Разработка новых подходов к синтезу алкалоидов из ẇ-фталимидоалкановых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

МИТРОФАНОВ РОМАН ЮРЬЕВИЧ

РАЗРАБОТКА НОВЫХ ПОДХОДОВ К СИНТЕЗУ АЛКАЛОИДОВ ИЗ ю-ФТАЛИМИДОАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ

Специальность 02 00 03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Барнаул 2007

003162227

Работа выполнена на кафедре биотехнологии Бийского технологического института (филиала) Алтайского государственного технического университета им ИИ Ползунова

Научный руководитель

кандидат химических наук, доцент

Севодин Валерий Павлович

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор

Ившин Виктор Павлович

доктор химических наук, профессор

Буянов Владимир Никитович

Ведущая организация Белгородский Государственный университет, г Белгород

Защита состоится 12 ноября 2007 года в 15°°_часов в ауд № 304

на заседании диссертационного совета К 212 004 06 в Алтайском государственном техническом университете им И И Ползунова по адресу 656038, г Барнаул, пер Некрасова 64 (химический корпус)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного технического университета им И И Ползунова

Автореферат разослан « 12 » октября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

к х н , доцент

Напилкова О А

1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы К настоящему времени накоплен большой опыт синтеза новых физиологически активных соединении, в том числе аналогов природных веществ, и определены закономерности взаимосвязи их фармакологической активности с химической структурой Несмотря на это, арсенал методов синтеза таких соединений постоянно расширяется и особое место среди них принадлежит получению производных а-декарбоксилированных аминокислот - биогенных аминов

В связи с этим, исследования в области методов химического синтеза биогенных аминов и путей биосинтеза алкалоидов с их участием являются весьма актуальными

Особенность биосинтеза алкалоидов заключается в том, что все многообразие их структуры возникает в результате превращений всего нескольких продуктов а-декарбоксилирования аминокислот, ряд алкалоидов образуется из лизина и его гомологов орнитина и аргинина, самая многочисленная группа - производные триптофана (трип-таминовые алкалоиды)

Целью работы является разработка новых рациональных путей синтеза производных (»-фталимидоалкановых кислот в качестве предшественников природных соединений и способов получения на их основе триптаминов, алкалоидов полиметиленаминового ряда, а так же других биогенных аминов

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи

— разработка новых препаративных методов получения со-фталимидоалкановых кислот,

— превращение карбоксиметильной группы в альдегидную группу с укорочением цепи на один атом углерода во фталимидо-алкановых кислотах,

— синтез нитрилов из фталимидокислот с укорочением цепи на один атом углерода,

— разработка усовершествованного способа получения поли-метилендиаминового алкалоида хапламидина и его гомолога,

— синтез триптаминов и гомотриптаминов из ш-фталимидоал-кановых альдегидов

Научная новизна настоящей работы состоит в том, что впервые у-фталимидомасляный и 8-фталимидовалериановый альдегиды были получены окислением соответствующих а-оксикислот перйодной кислотой

Показана применимость реакции Смушкевича для получения со-фталимидо- и ш-карбометокси- нитрилов из соответствующих бифункциональных Кислот с уменьшением длины углеродной цепи на один атом

Впервые показана высокая каталитическая эффективность системы трифторуксусная кислота - вода для циклизации гидразонов 5-фталимидовалерианового и у-фталимидомасляного альдегидов в индолы по реакции Фишера

Разработан новый метод синтеза алкалоида хапламидина и его гомолога

Практическая значимость состоит в том, что разработаны универсальные методы синтеза гомологического ряда со-фталимидо-альдегидов и на их основе осуществлен синтез триптаминов и гомо-триптаминов Исходя из со-фталимидокислот, осуществлен синтез со-фтшшмидонитрилов — простых исходных соединений для синтеза мо-нофталоильных производных таких аминов, как путресцин и кадаверин Разработан способ синтеза алкалоида хапламидина из монофта-лоил путресцина

Положения, выносимые на защиту.

1 Разработка новых подходов к синтезу ю-фталимидоолиго-метиленбифункциональных соединений

2 Синтез ряда биогенных аминов на основе со-фталимидо-олягометиленФйфункциональных соединений

Апробация работы. Результаты работы представлены в докладах Всероссийской научно-практической конференции "Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов" г Бийск, 1998, Международной научной конференции "International conference on natural products and physiologically active substances (ICNFAS-98)" Novosibirsk, Russia, 1998, Региональной научно-практической конференции "Наука и технологии реконструкция и конверсия предприятий" г Бийск, 1999, Всероссийской научно-технической конференции "Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья" г Бийск, 2001, Всероссийской научно-технической конференции "Новые химические технологии производство и применение" г Пенза, 2007

■ Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 7 работах, из них статей в изданиях, рекомендованных ВАК - 2

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и изложена на 120 страницах, включающих 10 таблиц, списка литературы из 146 наименований и приложения

Достоверность результатов подтверждается применением современных химических и физико-химических методов исследования, выполненных на оборудовании с высоким классом точности

2 КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении кратко сформулированы актуальность, цель, задачи исследования и научная новизна работы

В первой главе представлено обобщение результатов исследований по методам синтеза биогенных аминов трипгаминового и оли-гометилендиаминового ряда, выполненных как зарубежными, так и отечественными авторами

Во второй главе представлены результаты собственных исследований, их обсуждение и анализ

В третьей главе приведены характеристики используемых в работе веществ, описаны методики синтезов и исследования свойств а-Ы-фталоил-ю-замещенных олигометиленбифункциональных соединений и синтез биогенных аминов на их основе

В приложении приведены ИК- и ЯМР-спектры синтезированных соединений

3 ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 3 1 Постановка задачи

Ряд биогенных аминов - вторичных метаболитов триптофана, орнитина, лизина и аргинина, а так же полиметиленаминовые алкалоиды играют важную роль в жизнедеятельности четовека

н

В качестве исходных соединений нами был выбран ряд алифатических карбоновых кислот с концевой фталимидной группой Фталоильная защитная группировка использовалась нами как наиболее устойчивая в условиях, предполагавшихся в дальнейшем синтезов При необходимости она может быть удалена затем, гидразинолизом кипячением в метанольном растворе

Соединения обшей формулы 1 использовались нами как показано ниже в синтезах ряда природных соединений

,, Я)Х-— с=м,„ = 3

\Л ЛГХ б)\=—С=М,п = 4 В)Х=—сн=0 П = 3 1 а-г О г) X = СН=0 п = 4

Для получения соединений 1 предлагается использовать доступные со-аминокислоты или их гидрохлориды 2 с числом углеродных атомов от 4 до 7, которые с высокими выходами получаются гидролизом соответствующих лактамов Лактамы, за исключением С4, могут быть получены перегруппировкой Бекмана соответствующих оксимов, а а-пирролидон и е-капролактам являются крупнотоннажными продуктами

Для защиты первичной аминогруппы используется фтало-ильная группировка Ее введение проводится на ранних стадиях синтеза ацилированием соответствующей со-аминокислоты фталевым ангидридом в расплаве Формирование второй функциональной группы предлагается проводить трансформацией -СН2-С02Н группировки путем введения заместителя в метиленовую группу с последующим укорочением углеродной цепи на один атом углерода

Для решения поставленной задачи были выбраны 2 метода для получения нитрилов - синтез Смушкевича и соавт (схема 3 1), для получения альдегидов - синтез Януки и соавт (схема 3 3)

(СР,С0)20 + №Ш2

Схема 3 1

В свою очередь, бифункциональные нитрилы могут служить исходными соединениями для получения аминов (реакция восстановления), карбоновых кислот (омыление нитрилов) с сохранением длины углеродного скелета (схема 3 2)

И _ н2о ?, к ын _- я-с=ы -

к он

Схема 3 2

Для получения со-фталимидоальдегидов нами был использован метод Януки и соавт (схема 3 3) Метод заключается в последовательном проведении трех реакций ес-бромирование, гидролиз а-бром кислоты в а-оксикислоту и окисление оксикислоты в альдегид с укорочением цепи на один атом углерода Обычно для окисления а-окси-и а-кетокислот используют тетраацетат свинца, перекись водорода в щелочной среде или другие реагенты

Схема 3 3

Янука и соавторы впервые описали успешное применение ЫаЮ4 для получения альдегидов желчных кислот, хотя ранее считалось, что а-гидрокси- и а-кетокислоты не расщепляются под действием N3104

3 2 Синтез ш-фталимидоалкановых кислот

Известно, что реакция образования гидрохлоридов аминов обратима, что давало основания надеяться на получение со-фталимидокислоты непосредственно нагреванием гидрохлорида со фталевым ангидридом (схема 3 4) Такое проведение процесса при температуре 200-225°С позволяет получать кислоты За-г с выходами более 75% 5-Фталимидовалериановая и у-фталимидомасляная кислоты были синтезированы по аналогичному способу с той лишь разницей, что температура реакции была снижена до 180-190°С во избежание циклизации

а)п = 2,б)п = 3,В)п = 4 г)п = Т

Схема 3 4

Использование на стадии сплавления эквимолярнйх количеств фталевого ангидрида и со-аминокислоты позволяет получать достаточно чистый продукт, котс?рый можно использовать без дополнительной очистки на следующих стадиях

Структура полученных соединений подтверждена данными ИК-спектроскопии

В качестве исходного соединения для получения 6-фталимидовалериановой кислоты использовался пиперидин По методу Шоттена была получена кислота с выходом 82,5% (на вступивший в реакцию 1М-бензоилпиперидин)

В ИК-спектре 8-фталимидовалериановой кислоты присутствуют характерные полосы поглощения функциональных групп

Гидролизом 5-]М-бензоиламиновалериановой кислоты был получен гидрохлорид 8-аминовалериановой кислоты, из которого нагреванием с эквимолярным количеством фталевого ангидрида была получена 5-фтапимидовалериановая кислота с выходом 76% (в пересчете на 6-М-бензоиламиновалериановую кислоту) ИК-спектр продукта идентичен спектру соединения, полученного по схеме 3 4

Для сокращения количества стадий и повышения общего выхода 5-фталимидовалериановой кислоты нами впервые было использовано в аналогичных условиях окисление Ы-фталоилпиперидина 4 Последний был получен реакцией пиперидина с фталевым ангидридом с выходом 90% (схема 3 5)

Схема 3 5

В ИК-спектре присутствуют характерные полосы поглощения функциональных групп

При окислении Ы-фталоилпиперидина при 50°С по методу Шоттена была получена Ы-(4-карбоксибутил)фталаминовая кислота 5 с выходом 2-4% наряду с фталевой кислотой выход которой составил 86%, из чего следует, что протекает конкурирующая реакция гидролиза исходного соединения

Для снижения скорости гидролиза температура реакции была снижена до 20-30°С Исходное соединение 5 в реакцию было взято в виде калиевой соли Для устранения защелачивания реакционной массы выделяющимся в ходе реакции КОН в массу был добавлен М§804 в количестве 0,5 моль/моль взятого в реакцию КМп04, который связывает КОН с образованием малорастворимого М§(ОН)2 В результате была получена Ы-(4-карбоксибутил)фталаминовая кислота 5 с выходом 39% (65% на вступивший в реакцию Ы-фталоилпиперидин) После перекристаллизации из четыреххлористого углерода был получен аналитически чистый образец с Тпл = 124-126°С

Методом обратного потенциометрического титрования в ДМФ было установлено наличие двух кислых водородов, что подтверждает наличие двух карбоксильных групп

В ИК-спектре соединения 5 присутствуют характерные полосы поглощения функциональных групп

Общий выход 5-фталимидовалериановой кислоты по этой схеме составил 79,2%

ИК-спектр 5-фталимидовалериановой кислоты, полученной по схеме 3 5, идентичен спектру соединения, полученному по схеме 34

3 3 Синтез нитрилов (»-замещенных алкановых кислот

Как отмечалось выше (схема 3 2), нитрилы могут быть превращены в другие классы органических веществ При условии доступности алифатических карбоновых кислот, очень удобным с препаративной точки зрения является метод получения нитрилов, впервые предложенный Смушкевичем и соавт Метод позволяет перейти от карбоновых кислот типа КСН2С02Н к их ближайшим низшим гомологам 11С02Н Реакция протекает через промежуточное образование смешанных ангидридов типа КСН2С02С0СР3, их нитрозирование, переход нитрозосоединений в оксимы или их производные и расщепление последних по схеме перегруппировки Бекмана второго рода

Эта реакция (схема 3 6) впервые нами была использована для получения следующих бифункциональных соединений 8-фталимидо-валеронитрила 6а, у-фталимидобутиронитрила 66 и карбометоксика-прилонитрила 6в, которые были получены с выходом около 80%

ЫаЫ02

к " П • Я " ^С^ + 2 + СТ,СО;Н

О 12 ,

О 6 а-в

~ (I п = 5 б) Я- // п-4 в) II- —С02СН, ,1-9

О

Схема 3 6

В ИК-спектрах полученных нитрилов присутствуют характерные полосы поглощения функциональных групп

Монометилсебацинат служит исходным соединением в синтезе со-аминопеларгоновой кислоты Последовательность превращений включает получение хлорангидрида под действием тионил хлорида, который затем без выделения превращается в амид Амид под действием брома и метилата натрия переходит в метилкарбомоильное про-

изводное, кипячением которого в соляной кислоте получают 2г, последний по схеме 3 4 превращают в Зг и используют синтезе производного бетулоновой кислоты 7, обладающего высокой противовирусной активностью

J

Нами был проверен более короткий путь синтеза вышеназванной кислоты, который удалось осуществить по схеме с сохранением длины углеродного скелета (схема 3 7) В качестве исходного соединения в синтезе использовалась азелаиновая кислота 8

° 8 ° С02 I 9

Схема 3 7

Выход 8-цианкаприловой кислоты 9 колеблется от 20 до 30%

На заключительной стадии проводили гидрирование 9 при атмосферном давлении в метаноле с добавлением соляной кислоты (схема 3 8)

_"_-

Д ра/с сн,он Д

° не: ю

|)Я»н б)1*. = сн,

Схема 3 8

Выход эфира 10 был не стабилен и колебался в широких пределах

Наилучшим методом получения гидрохлорида <а-аминопеларгоновой кислоты является метод Смушкевича и соавт, по которому монометилсебацинат превращают в нитрил под действием №!\Ю2 в смеси СРяС02Н и (СР3С0)20 Полученный метиловый эфир 8-цианкаприловой кислоты гидрируют до гидрохлорида эфира аминокислоты, который гидролизуют в 2г кипячением в соляной кислоте

Было установлено, что гидрирование метилового эфира 8-цианкаприловой кислоты, в отличие от кислоты, протекает со стабильно высокими выходами

Для селективного гидролиза нитрила до кислоты был применен метод А В Домбровского, заключающийся в кипячении нитрила, в смеси соляной (d=l,19 г/см3) и 85%-й муравьиной кислот в соотношении 1 1,5 V/V Реакция полностью заканчивалась за 6 часов Выход целевой кислоты составил около 80% ИК-спектр полученного образца идентичен спекгру соединения, полученного по схеме 3 4

3 4 Синтез (й-фталимидо альдегидов алкановых кислот

Бромирование алифатических карбоновых кислот, как правило, осуществляется через промежуточное получение хлорангидридов В большинстве случаев хлорангидриды не подвергаются очистке, а бромируются непосредственно после получения (схема 3 9) В качестве хлорирующего агента наиболее удобен SOCl2 В нашем случае мы использовали 2,5-кратное количество, так как при использовании меньшего соотношения реакционная масса к завершению процесса сильно загустевает, а использование растворителя приводит к необходимости его удаления на стадии гидролиза хлорангидрида Целевые а-бромкислоты IIa,б выделялись путем выливания реакционной массы на лед

Схема 3 9

Для отработки гидролиза а-бромкислоты был испытан ряд оснований карбонат, бикарбонат натрия, гидроксиды натрия и калия, а так же варьировались температурный режим и время гидролиза Наилучшие результаты получены при использовании 5%-го раствора NaHCO-j при Т = 95-100°С При этом целевые оксикислоты 12а,б образуются с выходами около 75% и, что очень важно, не содержат примесей побочных продуктов (данные ТСХ) Именно это преимущество позволило использовать их на следующей стадии без очистки

Для получения у-фталимидомасляного 1в и 8-фталимидо-валерианового 1г альдегидов нами был адаптирован метод, предло-

женный Януки и соавторами, которые впервые описали успешное применение реакции Малапрада для синтеза альдегидов желчных кислот

По описанной в литературе методике, реакция окисления а-оксикислот желчного ряда проводится в смешанном растворителе ацетон уксусная кислота вода (4 2 1) при 40-50°С в течение 24 часов В качестве окислителя используется избыток перйодата натрия

При окислении а-окси-со-фталимидоапкановых кислот в этих условиях мы установили, что выходы 1в и 1г составляют от 40 до 50% При замене смеси растворителей на 50%-ую уксусную кислоту выход альдегидов увеличился до 80%

В ходе дальнейшего исследования этой реакции нами было установлено, что окисление в водной среде протекает с выходом 90% Для этого сначала проводили нейтрализацию оксикислоты бикарбонатом натрия Затем к полученному нейтральному раствору натриевой соли оксикислоты прибавляют эквимолярное количество Н5Ю6 Реакция заканчивается за 24 часа при температуре 40-45°С Во время протекания реакции образующийся альдегид выпадал в виде масла, что предотвращало протекание побочных реакций и давало достаточно чистый продукт Содержание основного вещества, определенное титрованием по оксимному методу, составляет 96-98% Соединения 1в и 1г были охарактеризованы в виде 2,4-динитрофенилгидразонов, температуры плавления которых 183-184°С и 169-171 °С соответственно

В ИК-спектрах 2,4-динитрофенилгидразонов присутствуют характерные полосы поглощения функциональных групп

3.5 Синтез циклических аминокислот

Метод Смушкевича, в предлагаемом нами варианте, может быть использован в синтезе гомологов диамино- или циклических аминокислот, например й?,/-пролина 13 и <5?,/-пипеколиновой кислоты 14 по Фишеру, который в оригинальной работе описал получение оптически неактивного пролина из 5-аминовалериановой кислоты В данном случае использование фталевой защиты целесообразнее как с экономической, так и с технологической точки зрения Нами установлено, что снятие защиты (по данным ТСХ) практически полностью завершается при кипячении в соляной кислоте (с! = 1,19 г/см3) в течение 20 часов Фталевая кислота, в отличие от бензойной, выделяется при охлаждении реакционной смеси полностью и необходимость в ее экстракции отпадает Для циклизации остаток после упаривания кипятят в течение 2-х часов с 17% раствором №ОН (3 кратным избытком по молям) Полученный раствор подкисляют уксусной кислотой и

упаривают Полученная пипеколиновая кислота после перекристаллизации из метанола имеет Тпл = 262-2б4°С и не дает депрессии температуры плавления с аутентичным образцом

о

он

1 БОС!.

2 Вг2

3 Н20

ОС/Н^ЩйО-со.н^»."

№)ЧСг| (СР,С0)20 ' СР,С02Н

нпс

НС1

нсо,н

90-100 С

*нтус

14

13

I НС!

2 №ОН

3 АсОН

1 БОС!;

2 Вг2

3 Н,0

Вг

Схема 3 10

В ИК-спектрах с/,/-пипеколиновой кислоты присутствуют характерные полосы поглощения функциональных групп

3.6 Синтез полиметиленаминовых алкалоидов хапламидина и гомохапламидина

Алкалоид хапламидин 19, впервые выделенный из Нар1орку1-1ит Ьаи/окит С Ю Юнусовым и соавт, был синтезирован ими из 1Ч,ЬР-дибензош]-1,4-бутилендиамина с общим выходом 3-4%

Нами осуществлен новый синтез этого алкалоида, с общим выходом около 40%, заключающийся в использовании в качестве исходного соединения у-фталимидобутиронитрила 1а, который может быть получен как по схеме 3 6, так и из доступного 15 (схема 3 11)

ЭОС!; ДМФА

Р

Н-г

15

О

1а

ра/с

спирт НС1

н2ы-мн,

СН,ОН

16

ВгС1 Ру

¡1

17

н н

"нг

19

Схема 3 ] 1

: - , Дегидратация амида 15 смесью тионилхлорида и ДМФА приводит к образованию нитрила 1а с выходом 75-77%

Гидрирование последнего проводили при температуре 25-27°С газообразным водородом в спирте с добавлением соляной кислоты при атмосферном давлении Монофталоилпутресцин был выделен в виде гидрохлорида с выходом 54-56%

Бензоилирование гидрохлорида монофталоилпутресцина 16 проведено бензоилхлоридом в пиридине

1Ч-бензоил-М'-фталимидобутилдиамин 17 был получен в виде белых кристаллов с Тпл = 118-119°С Выход на стадии составил 8587%

Снятие фталоильной защитной группировки было проведено действием гидразингидрата в метаноле с количественным выходом Физико-химическими методами было подтверждено строение моно-бензоилпутресцина 18 и установлено, что реакция обладает высокой селективностью и не затра! ивает бензоильную группировку

Наряду с хапламидином, был синтезирован гомохапламидин 21с выходом 87% (схема 3 12)

После перекристаллизации из 70%-го водного спирта полу-

Проведенные физико-химические исследования подтвердили структуру хапламидина и гомохапламидина

3 7 Синтез триптаминов и гомотриптаминов

Мы впервые осуществили синтез ТЯ-фтал и м идогомо-триптаминов по схеме 3 13 По этой же схеме были синтезированы соответствующие фталимидотриптамины В качестве исходных соединений использовался «-замещенный фенилшдразин 22 и со-фталимидо альдегид 1в,г

Схема 3.13

Известно, что успех проведения синтеза индолов, не имеющих заместителей в положении 2, по Э. Фишеру зависит от целого ряда факторов: растворителя, в котором проводится циклизация, кислотного катализатора, времени и температуры реакции, вида заместителей в бензольном кольце и в положении 3 индольного цикла.

Гидразоны соответствующих альдегидов 23 могут использоваться как исходные вещества или получаются непосредственно перед реакцией в том же растворителе и после прибавления кислого катализатора циклизуются в индол. Мы выбрали второй вариант как наиболее простой и не сопряженный с потерями вещества при выделении.

В качестве растворителей нами были проверены спирты (метиловый и этиловый) и уксусная кислота. Катализаторы приведены в таблице 3.1

Таблица 3.1 - Условия циклизации ^'-фталилгомотриптамина

Растворитель Катализатор Условия Выход,

реакции %

1. Метанол — кипячение 12 ч Следы

2. Метанол h2so4 кипячение 6 ч Следы

3. Уксусная кислота — кипячение 6 ч Следы

4. Этанол ZnCl2 кипячение 10 ч Следы

5. Этанол HCl кипячение 4 ч Следы

6. Этанол Уксусная кислота кипячение 10 ч Следы

7. Этанол Н3Р04 (85%) кипячение 5 ч 60

Как видно из таблицы 3.1, из изученных комбинаций только комбинация этиловый спирт - фосфорная кислота при температуре кипения смеси позволила получить целевой продукт с достаточно высоким выходом.

При уточнении условий циклизации мы установили, что соотношение исходный гидразон фосфорная кислота должно быть не ниже I 3-4 При меньшем соотношении реакция (по данным ТСХ) не заканчивается даже при кипячении в течении 72 часов

Фталоильное производное гомотриптамина в наших исследованиях было получено с выходом 60%, однако выделить его удалось только методом колоночной хроматографии на окиси алюминия, используя в качестве элюента бензол Температура плавления полученного N-фтапимидо-гомотриптамина 128-130°С (из метанола)

Фталоильное производное 5-бромгомотриптамина получено в условиях, аналогичных синтезу N-фталимидогомотриптамина Выход составил 57%, Тпл = 200-203°С (из метанола)

Фенилгидрозон у-фталимидомасляного альдегида получали из альдегида и фенилгидразина в растворителе (таблица 3 1) при кипячении Реакция заканчивается в течение 2-3 часов К полученному раствору гидразона добавляли катализатор и раствор кипятили до исчезновения в массе фенилгидразона (по ТСХ) После обработки реакционной массы получали продукт в виде масла с выходом 60% По данным ТСХ, наряду с N-фталимидотриптамином, в масле присугствовал ряд неидентифицированных примесей Выделение продукта перекристаллизацией из различных растворителей не позволило получить желаемый продукт в виде индивидуального соединения Триптамин был выделен хроматографией на колонке с окисью алюминия. Полученный N-фталимидотриптамин перекристаллизовывапи из метанола Выход продукта с Тпл = 161-163°С составил 23%

При использовании в качестве циклизующих агентов водных растворов кислот, фенилгидразон получали нагреванием у-фталимидомасляного альдегида со свежеперегнанным фенилгидразином без растворителя при температуре 50°С с периодическим перемешиванием Контроль за полнотой протекания реакции проводили методом ТСХ

К полученному таким образом гидразону прибавляли катализатор в соотношении 1 100 Реакционную смесь нагревали при 85-90°С в течение 10 ч при интенсивном перемешивании При использовании в качестве катализаторов 8% растворов Н3РО4 и HCl сколько нибудь заметного образования целевого продукта не наблюдалось (по данным ТСХ)

Использование для циклизации 4%-й серной кислоты дает в течение 6 ч N-фталимидотриптамин с выходом 69%, содержащий (по данным ТСХ) ряд прйМесей Очистка продукта проводилась хроматографией на окиси алюминия После перекристаллизации из метанола выход N-фталимидотриптамина с Тпл = 160-163°С составил 35%

Лучшие результаты были получены, когда для синтеза гидра-зона соотношение гидразин : альдегид составляло 1 : 1,2, а в качестве циклмзующего агента использовался 8%-й раствор трифторуксусной кислоты. Ы-Фталимидотриптамин был получен нами с выходом 80%. После перекристаллизации из бензола, а затем из метанола, общий выход целевого продукта составил 67%, аТпл = 162-163°С.

Таблица 3.2 - Условия синтеза N - фталимидотриптамина

Растворитель Катализатор, % Время реакции, ч Выход, %

Этанол Н3Р04 (85) 5 60

Вода Н,Р04 (8) 10 Следы

Вода Ь^О, (4) 6 69

Вода НС1 (8) 12 Следы

Вода СР3С02Н (8) 1 80

Вода СР^С02Н (8) 1,5 79,5

Вода СР3С02Н (8) 2 81

При использовании в качестве катализатора 8%-й трифторуксусной кислоты были получены М-фталимидотриптамин, >1-фталимидогомотриптамин, 5-бром-М-фталимидотриптамин, 5-бром-М-фталимидогомотриптамин, 5-метил-М-фталимидотриптамин, 5-метил-N -фтал и м и догомотр иптами н.

Образцы не давали температурной депрессии с заведомыми образцами, синтезированными по методу Манске-Робинсона из 2-карбокси-3-(2'-фталимидоэтил)индола на кафедре Органической химии РХТУ им. Менделеева. ИК-спектры соединений идентичны.

Было установлено, что увеличение загрузок в 3-9 раз не сказывается на выходе целевого продукта, а небольшие расхождения не превышают 2%.

ВЫВОДЫ

1. Впервые у-фталимидомасляный и 5-фталимидовалериано-вый альдегиды были получены окислением соответствующих а-окси-кислот перйодной кислотой.

2. Для циклизации гидразонов 5-фталимидовалерианового и у-фталимидомасляного альдегидов в индолы по реакции Фишера впервые использована система вода-трифторуксусная кислота.

3. Расширена область применения реакции Смушкевича и показана ее применимость для получения о-фтаДимидо- и ш-карбо-метокси- нитрилов из соответствующих бифункциональных кислот с уменьшением длины углеродной цепи на один атом.

4 Разработана принципиально новая схема синтеза хаплами-дина через ш-фталимидонитрилы и впервые получен его гомолог — гомохапламидин

5 Предложены новые способы синтеза 5-фталимидо-валериановой кислоты окислением N-фталоилпиперидина и селективным гидролизом 8-фталимидовалеронитрила

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1 Севодин П.В Синтез а-окси-ш-фталимидоалкановых кислот / П В Севодин, Р.Ю. Митрофанов, A J1 Верещагин, В П Севодин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов» -Ч 1 -Бийск, 1998 - С 56-60

2 Sevodin Р V Convenient preparation of the co-phtahmidoaliphatic aldehydes General approach to the synthesis of tryptamines and homo-tryptamines / P V. Sevodin, R Y. Mitrofanov, A L Veieshchagin, V P Sevodin // International conference on natural products and physiologically active substances (ICNPAS-98) - Novosibirsk, Russia, 1998 -P 160

3 Митрофанов P Ю Рациональная схема синтеза 0,Ь-пролина и Б,Ь-пипеколиновой кислоты / Р Ю Митрофанов, В П Севодин // Материалы региональной научно-практической конференции «Наука и технологии' реконструкция и конверсия предприятий» -Бийск, 2000 - С 127-131

4 Митрофанов Р Ю Синтез 5-фтапимидовалериановой кислоты окислительным расщеплением N-замещенных пиперидинов / Р Ю Митрофанов, В П Севодин, Е В Дегтярева // Материалы Всероссийской научно-технической конференции «Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья» - Бийск, 2001 -С 82-86

5 Митрофанов Р Ю Новый синтез полиметиленаминового алкалои-дахапламидина и его гомолога / Р Ю Митрофанов, В П Севодин // Химия в интересах устойчивого развития - 2007 — № 4 - С 487-489

6 Митрофанов Р Ю Синтез N-бензоилпутресцина - исходного соединения для получения алкалоидов Haplophyllum Latifohum / Р Ю Митрофанов, В П Севодин // Материалы Всероссийской научно-технической конференции «Новые химические технологии производство и применение» - Пенза, 2007 - С 37-40

7 Митрофанов Р Ю Синтез триптаминов и их гомологов из со-фталимидоалкановых кислот / Р Ю Митрофанов, В П Севодин // Современные проблемы науки и образования - 2007 - № 6 http //www science-education ru/number_2007_06 html

Подписано в печать 09 10 07 г Формат 60><84 1/16 Печать - ризография Услпл 1,39 Тираж 100 экз Заказ 2007-46

Издательство Алтайского государственного технического университета, 656038, г Барнаул, пр-т Ленина, 46

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ.

1 СИНТЕЗ ТРИПТАМИНОВ, ГОМОТРИПТАМИНОВ И АЛКАЛОИДОВ ПОЛИМЕТИЛЕНАМИНОВОГО РЯДА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Методы синтеза триптаминов и гомотриптаминов с циклизацией индольного кольца по Фишеру.

1.1 Л Метод Абрамовича-Шапиро.

1.1.2 Метод Манске-Робинсона.

1.1.3 Метод Грандберга.

1.1.4 Синтез через со-аминоальдегиды.

1.2 Методы синтеза полиаминовых алкалоидов.

1.3 Методы получения 1,4- и 1,5- бифункциональных соединений для синтеза триптаминов и гомотриптаминов.

1.3.1 Синтез З-карбэтоксипиперидона-2 из малонового эфира.

1.3.2 Синтез со-фталимидопропил- и ю-фталимидобутил ацетоуксусных эфиров.

1.3.3 Синтезы со-фталимидоальдегидов.

1.3.4 Синтез со-цианальдегидов.

1.3.5 Синтез со-галогенальдегидов.

1.3.6 Синтез пиперидеина и пирролина.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Исходные соединения.

2.2 Синтез со-фталимидоалкановых кислот.

2.3 Синтез нитрилов со-замещенных алкановых кислот.

2.4 Синтез ю-фталимидо альдегидов алкановых кислот.

2.5 Синтез циклических аминокислот.

2.6 Синтез полусинтетических производных бетулоновой кислоты.

2.7 Синтез полиметиленаминовых алкалоидов хапламидина и гомохапламидина.

2.8 Синтез триптаминов и гомотриптаминов.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Синтез исходных соединений.

3.2 Синтез промежуточных соединений.

3.3 Синтез триптаминов и гомотриптаминов.

3.4 Синтез полиметиленаминовых алкалоидов.

3.5 Синтез циклических аминокислот.

ВЫВОДЫ.

К настоящему времени накоплен большой опыт синтеза новых физиологически активных соединений, в том числе аналогов природных веществ, и определены закономерности взаимосвязи их фармакологической активности с химической структурой. Несмотря на это, арсенал методов синтеза таких соединений постоянно расширяется и особое место среди них принадлежит получению производных а-декарбоксилированных аминокислот - биогенных аминов.

В связи с этим, исследования в области методов химического синтеза биогенных аминов и путей биосинтеза алкалоидов с их участием являются весьма актуальными.

Особенность биосинтеза алкалоидов заключается в том, что все многообразие их структуры возникает в результате превращений всего нескольких продуктов а-декарбоксилирования аминокислот; ряд алкалоидов образуется из лизина и его гомологов орнитина и аргинина, самая многочисленная группа -производные триптофана (триптаминовые алкалоиды).

Большое число чисто гипотетических путей биосинтеза алкалоидов впоследствии при экспериментальной проверке подтвердилось. Так же поразительно, что все многообразие продуктов вторичного метаболизма (часть которого является биосинтез алкалоидов) достигается с помощью простых, почти шаблонных реакций, чего нельзя сказать о реакциях образования продуктов первичного метаболизма. Поэтому реакции вторичного метаболизма легко могут быть интерпретированы с помощью обычных представлений органической химии. Именно это обстоятельство способствовало тому, что большинство гипотез о биосинтезе алкалоидов подтверждалось. Оно же, очевидно, является причиной успешного моделирования путей биосинтеза алкалоидов при их химическом синтезе.

Все сказанное выше в полной мере относится к поиску биологически активных веществ методом структурной аналогии, где для введения определенных группировок используется свой подход.

Целью работы является разработка новых рациональных путей синтеза производных со-фталимидоалкановых кислот в качестве предшественников природных соединений и способов получения на их основе триптаминов, алкалоидов полиметиленаминового ряда, а так же других биогенных аминов.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработка новых препаративных методов получения со-фталимидо-алкановых кислот;

- превращение карбоксиметильной группы в альдегидную группу с укорочением цепи на один атом углерода во фталимидоалкановых кислотах;

- синтез нитрилов из фталимидокислот с укорочением цепи на один атом углерода;

- разработка усовершествованного способа получения полиметилендиа-минового алкалоида хапламидина и его гомолога;

- синтез триптаминов и гомотриптаминов из со-фталимидоалкановых альдегидов.

Научная новизна настоящей работы состоит в том, что впервые у-фталимидомасляный и 5-фталимидовалериановый альдегиды были получены окислением соответствующих а-оксикислот перйодной кислотой.

Показана применимость реакции Смушкевича для получения со-фталимидо- и ю-карбометокси- нитрилов из соответствующих бифункциональных кислот с уменьшением длины углеродной цепи на один атом.

Впервые показана высокая каталитическая эффективность системы: трифторуксусная кислота - вода для циклизации гидразонов 8-фталимидо-валерианового и у-фталимидомасляного альдегидов в индолы по реакции Фишера.

Разработан новый метод синтеза алкалоида хапламидина и его гомолога.

Практическая значимость состоит в том, что разработаны универсальные методы синтеза гомологического ряда ю-фталимидоальдегидов и на их основе осуществлен синтез триптаминов и гомотриптаминов. Исходя из со-фталимидокислот, осуществлен синтез ш-фталимидонитрилов - простых исходных соединений для синтеза монофталоильных производных таких аминов, как путресцин и кадаверин. Разработан способ синтеза алкалоида хапламидина из монофталоил путресцина.

Достоверность результатов подтверждается применением современных химических и физико-химических методов исследования, выполненных на оборудовании с высоким классом точности.

Апробация работы. Результаты работы представлены в докладах Всероссийской научно-практической конференции "Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов" г. Бийск, 1998; Международной научной конференции "International conference on natural products and physiologically active substances (ICNPAS-98)" Novosibirsk, Russia, 1998; Региональной научно-практической конференции "Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий" г. Бийск, 1999; Всероссийской научно-технической конференции "Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья" г. Бийск, 2001; Всероссийской научно-технической конференции "Новые химические технологии: производство и применение" г. Пенза, 2007.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трёх глав, выводов и изложена на 120 страницах, включающих 10 таблиц, списка литературы из 146 наименований и приложения.

105 ВЫВОДЫ

1. Впервые у-фталимидомасляный и 5-фталимидовалериановый альдегиды были получены окислением соответствующих а-оксикислот перйодной кислотой.

2. Для циклизации гидразонов 5-фталимидовалерианового и у-фталимидомасляного альдегидов в индолы по реакции Фишера впервые использована система вода-трифторуксусная кислота.

3. Расширена область применения реакции Смушкевича и показана ее применимость для получения со-фталимидо- и со-карбометокси- нитрилов из соответствующих бифункциональных кислот с уменьшением длины углеродной цепи на один атом.

4. Разработана принципиально новая схема синтеза алкалоида хаплами-дина через ш-фталимидонитрилы и впервые получен его гомолог - гомохапла-мидин.

5. Предложены новые способы синтеза 5-фталимидовалериановой кислоты окислением М-фталоилпиперидина и селективным гидролизом 5-фталимидовалеронитрила.

106

1. Abramovitch R.A. A convenient synthesis of tryptamines and tetrahydro-ß-carbolines /R.A. Abramovitch, D. Shapiro //Chemistry and Industry. 1955. - № 41. -P. 1255

2. Abramovich R.A. Tryptamines, Carbolines, and Related Compounds. Part II. A Convenient Synthesis of Tryptamines, and ß-Carbolines /R.A. Abramovich, D. Shapiro //Journal Chemical Society. 1956. - P. 4589-4592.

3. Abramovich R.A. Tryptamines, Carbolines, and Related Compounds. Part III. 1-Methyl and 1 ,N-Dimethyltryptamines /R.A. Abramovich // Journal Chemical Society.- 1956.-P. 4593-4602.

4. Pelchowicz Z. 5-Fluorotryptamine /Z. Pelchowicz, E.D. Bergmann //Journal Chemical Society 1959. - P. 847-848.

5. Horner J.K. The synthesis of 5-mercaptotryptamine, the thiol analog of serotonin /J.K. Horner, W.A. Skinner //Canadian Journal of Chemistry. 1964. - Vol. 42. - P. 2904-2906.

6. Pelchowicz Z. Substituted tryptamines and their derivatives /Z. Pelchowicz, E.D. Bergmann //Journal Chemical Society. 1960. - Vol. 11. - P. 4699-4701.

7. Protiva M. 5-Fluortryptamin und weitere neue Bz-substituierte Tryptamine /М. Protiva, E. Adlerovâ, Z.J. Vejdëlek, L. Novâk, M. Rajsner, J. Ernest //Naturwissenschaften. 1959. - V. 46. - № 8. - P. 263.

8. Гордеев E.H. Синтез 5-алкилтриптаминов и 5-алкил-а-метилтриптаминов /E.H. Гордеев, Л.Н. Лаврищева, И.А. Морозова, О.Ф. Болтовская, H.H. Суворов //Труды МХТИ. 1972. - Выпуск LXX. - С. 110-115.

9. Суворов H.H. Производные индола. CI. Синтез и биологическая активность некоторых триптаминов /H.H. Суворов, E.H. Гордеев, М.В. Васин //Химия гетероциклических соединений.- 1974.-№ И.- С. 1496-1501.

10. Heath-Brown В. Studies in the indole series. Part I. Indolylalkylamines /В. Heath-Brown, P.G. Philpott //Journal Chemical Society. 1965. - P. 7165-7178.

11. Преображенская M.H. Син-анти-изомерия 3-арилгидразонов 6-метилпиперидиндиона-2,3 /М.Н. Преображенская, H.B. Уварова, Ю.Н. Шейн-кер, H.H. Суворов //Доклады академии наук СССР. 1963. - Т. 148. - С. 10881090.

12. Суворов H.H. Производные индола. XIII. Новый метод синтеза а-метилтриптамина /H.H. Суворов, М.Н. Преображенская, Н.В. Уварова //Журнал общей химии. 1962. - Т. 32. - Выпуск 5. - С. 1567-1572.

13. Noväk L. dl-10-Fluordeserpidin. /L. Noväk, М. Protiva //Naturwissenschaften. -1959. V. 46.-№ 20. - P. 579-580

14. Akabori S. Synthetische Versuche in der Indol-Gruppe VIII. Synthese von Har-man und Harmin /S. Akabori, К. Saito //Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1930. - Bd. 63. - S. 2245-2248.

15. Späth E. Synthese der Harmala-Alkaloide: Harmalin, Harmin und Harman /Е. Späth, E. Lederer //Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1930. - Bd. 63.-S. 120-125.

16. Horner J.K. The synthesis of 5-mercaptotryptamine, the thiol analog of serotonin /J.K. Homer, W.A. Skinner //Canadian Journal of Chemistry. 1964. - Vol. 42. - № 12.-P. 2904-2906.

17. Органические реакции. Сборник 10: пер. с англ. /Под ред. И.Ф. Луценко. -М.: Иностранная литература, 1963. 555 с.

18. DeGraw J.I. Substituted 1,2,3,4-tetrahydro-ß-carbolines /J.I. DeGraw, W.A. Skinner //Canadian Jornal of Chemistry. 1967. - Vol. 45. - P. 63-66.

19. Abramovich R.A. Tryptamines, Carbolines, and Related Compounds. Part V. 3-(a-Alkyl-ß-aminoethyl)indoles /R.A. Abramovich, J.M. Muchowski //Canadian Journal of Chemistry. 1960. - Vol. 38. - P. 554

20. Horner J.K. The preparation of 5-alkylthio, branched tryptamines /J.K. Horner, J.I. DeGraw, W.A. Skinner //Canadian Journal of Chemistry. 1966. - Vol. 44. - № 3.-P. 307-313.

21. Bretherick L. A convenient alternative synthesis of 5-hydroxytryptamine /L. Bre-therick, K. Gaimster, W. R. Wragg // Journal Chemical Society. 1961. - P. 29192922.

22. Суворов H.H. Производные индола. 101. Синтез и биологическая активность некоторых триптаминов /Н.Н. Суворов, Е.Н. Гордеев, М.В. Васин //Химия гетероциклических соединений. 1974. - № 11. - С. 1496-1501.

23. Гордеев Е.Н. Синтез 5-алкокситриптаминов /Е.Н. Гордеев, Н.С. Кобец, Н.Н. Суворов //Труды МХТИ. 1975. - Выпуск LXXXVI. - С. 38-41.

24. Szantay Cs. A new route to tryptamines /Cs. Szantay, L. Szabo, Gy. Kalaus //Syntheses. 1974. - Vol. 5. - P. 354-356.

25. Strandtmann M. Acyltryptamines. III. 5-acetyltryptophan and related compounds /М. Strandtmann, C. Puchalski, I. Shavel //Journal of medicinal chemistry. 1964. -Vol. 7.-№2.-P. 141-146.

26. Грандберг И.И. Новый метод синтеза важнейших биогенных аминов /И.И. Грандберг, Т.И. Зуянова, Н.И. Афонина, Т.А. Иванова //Доклады академии наук СССР. 1976. - Т. 176. - № 3. - С. 583-585.

27. Суворов Н.Н. Исследование в области синтеза биологически важных производных индола: Автореф. дис. . д-ра. хим. наук: 02.00.03. -М., 1962. 54 с.

28. Грандберг И.И. Триптамины и родственные структуры из у- и 5-галогенкарбонильных соединений и арилгидразинов //Журнал органической химии. 1983. - Т. XIX. - Выпуск 11. - С. 2439-2452.

29. Грандберг И.И. Индолы. I. Новый метод синтеза 2-замещенных триптами-нов /И.И. Грандберг, Т.И. Зуянова //Химия гетероциклических соединений. -1968.-№5.-С. 875-877.

30. Грандберг И.И. Новый метод синтеза биогенных аминов ряда индола /И.И. Грандберг, Т.И. Зуянова, Н.И. Афонина, Т.А. Иванова //Доклады ТСХА. 1967. -Выпуск 124.-С. 325-329.

31. A.c. № 196852 СССР, МКИ С 07 D 209/32. Способ получения триптаминов /И.И. Грандберг, Т.И. Зуянова (СССР). № 1081149/23-4. Заявлено 03.06.66; Опубл. 31.05.67, Бюл. №12.

32. A.c. 201412 СССР, МКИ С 07 D 209/52. Способ получения гомотриптами-нов или 3-(Р-аминоэтил)-индолов /И.И. Грандберг, Н.И. Афонина, Т.И. Зуянова (СССР). -№ 1086846/23-4. Заявлено 28.06.66; Опубл. 08.09.67, Бюл. № 18.

33. Грандберг И.И. Индолы. II. Новый путь синтеза 1-замещенных триптаминов /И.И. Грандберг, Н.И. Афонина, Т.И. Зуянова. //Химия гетероциклических соединений. 1966.-№ 6. - С. 1038-1040.

34. Грандберг И.И. Индолы. XVII. Метод синтеза 2-метил-1,7-ди- и -триметилентриптаминов и -гомотриптаминов /И.И. Грандберг, Т.И. Зуянова //Химия гетероциклических соединений. 1971. - № 1. - С. 51-53.

35. Грандберг И.И. Индолы. XXXVI. Метод синтеза 2-незамещенных триптаминов /И.И. Грандберг, Н.И. Боброва. //Химия гетероциклических соединений. 1973.-№2.-С. 213-218.

36. Грандберг И.И. Индолы. XIV. Метод синтеза 2-замещенных гомотриптаминов /И.И. Грандберг, Т.И. Зуянова //Химия гетероциклических соединений. -1970. -№ 11.-С. 1495-1498.

37. Грандберг И.И. Индолы. XVIII. Новый путь синтеза 2-незамещенных гомотриптаминов /И.И. Грандберг, С.Б. Никитина //Химия гетероциклических соединений 1971. -№ 1.-С. 54-57.

38. Грандберг И.И. А'-Пиперидеин и его тример /И.И. Грандберг, С.Б. Никитина, Н.Г. Ярышев //Известия ТСХА 1970. - Выпуск 2. - С. 196-202.

39. Грандберг И.И. Метод синтеза 2-незамещенных гомотриптаминов /И.И. Грандберг, С.Б. Никитина //Доклады ТСХА 1971. - Выпуск 162. - С. 374-379.

40. Грандберг И.И. Индолы. XXV. Циклические енамины в синтезе триптами-нов и гомотриптаминов /И.И. Грандберг, С.Б. Никитина //Химия гетероциклических соединений. 1971.-№9.-С. 1201-1203.

41. Грандберг И.И. Индолы. XXXI. Несимметричные циклические енамины в синтезе индолилалкиламинов /И.И. Грандберг, С.Б. Никитина //Химия гетероциклических соединений. 1972. -№ 9. - С. 1216-1219.

42. А.с. № 248689 СССР, МКИ С 07 D 209/16. Способ получения 3-алкиламиноиндолов или их моно- или дизамещенных /И.И. Грандберг, Н.М. Пржевальский, Т.А. Иванова (СССР). № 1222813/23-4. Заявлено 04.03.68; Опубл. 18.07.69, Бюл. № 24.

43. Shaw Е. The synthesis of nitro- and aminoindoles analogous to serotonin /Е. Shaw, D.W Woolley //Journal American Chemical Society 1953. - Vol. 75. - № 8. -P. 1877-1881.

44. Desaty D. Indole Compounds. III. The Direct Indolization to 5-Metoxy- and 5-Benzyloxy-N, N-Disubstituted Tryptamines /D. Desaty, D. Keglevic //Croatica Che-mica Acta. 1964. - Vol. 36. - P. 103-109.

45. Klaver W.H. Synthesis and absolute configuration of the Aristotelia alkaloid pe-duncularine /W.H. Klaver, H. Hiemstra, W.N. Speckamp //Journal American Chemical Society. 1989. - Vol. 111. - № 7. - P. 2588-2595.

46. Виноград JI.X. Производные индола. 126. Замещенные нитротриптамины /Л.Х. Виноград, Н.Н. Суворов //Химия гетероциклических соединений 1984. -№9.-С. 1206-1210.

47. A.c. 992513 СССР, МКИ С 07 D 209/16. Способ получения замещенных нитротриптаминов или их гидрохлоридов /J1.X. Виноград, H.H. Суворов (СССР). -№ 3220109/23-04; Заявлено 18.12.80; Опубл. 30.01.83, Бюл. № 4.

48. Грандберг И.И. Новый метод синтеза важнейших биогенных аминов /И.И. Грандберг, Т.Н. Зуянова, Н.И. Афонина, Т.А. Иванова //Доклады Академии наук СССР. 1967. - Т. 176. - № 3. - С. 583-585.

49. Грандберг И.И. Индолы. И. Новый путь синтеза 1-замещенных триптаминов /И.И. Грандберг, Н.И. Афонина, Т.И. Зуянова //Химия гетероциклических соединений. 1968. - № 5. - С. 1038-1040.

50. Грандберг И.И. Индолы. XXXVI. Метод синтеза 2-незамещенных триптаминов /И.И. Грандберг, Н.И. Боброва //Химия гетероциклических соединений. 1973.-№2.-С. 213-218.

51. Грандберг И.И. Индолы. VIII. Электронные и конформационные факторы в реакции синтеза триптаминов /И.И. Грандберг, Т.И. Зуянова, Н.М. Пржевальский, В.И. Минкин //Химия гетероциклических соединений. 1970. - № 4. - С. 750-755.

52. Грандберг И.И. Механизм и кинетика реакции синтеза триптаминов /И.И. Грандберг, Н.М. Пржевальский //Известия ТСХА. 1972. - Выпуск 2. - С. 192203.

53. Schopf С. Über die Polymeren des A'-Piperideins /С. Schopf, A. Komzak, F. Braun, E. Jacobi //Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1948. - Bd. 559. - S. 1-42.

54. Schopf C. Die Einwirkung von salpetriger säure auf A'-piperidein und Tetrahy-droanabasin sowie dessen überfuhrung in racem Lupinin /С. Schopf, H. Arm, H. Koop. Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1968. - Bd. 712. - S. 168-178.

55. Грандберг И.И. А'-Пиперидеин и его тример /И.И. Грандберг, С.Б. Никитина, Н.Г. Ярышев //Известия ТСХА. 1970. - Выпуск 2. - С. 196-202.

56. Robinson В. The Fischer Indole Synthesis //Chemical Reviews. 1963. - Vol. 63.-№ 4.-P. 373-401.

57. Грандберг И.И. Индолы. XL VI. Соли арилгидразинов и бисульфитные производные у-галогенкарбонильных соединений в синтезе триптаминов /И.И.

58. Грандберг, Н.И. Боброва //Химия гетероциклических соединений 1974. - №8. -С. 1085-1088

59. Грандберг И.И. Индолилалкиламины из арилгидразинов и у- или 5-галогенкарбонильных соединений //Химия гетероциклических соединений. -1974.-№5.-С. 579-590.

60. Sletzinger M. New synthesis of Woolleys benzyl antiserotonin compounds (BAS) /М. Sletzinger, W.A. Gaines, W.V. Ruyle //Chemistry and Industry. 1957. - № 36. -P. 1215.

61. Pat. 3014043 USA. Serotonin Antogonist /G.A. Walter, M. Sletzinger, W. Ruyle (USA). -№ 638909; Filed 08.02.57; Patented 19.12.61.

62. Грандберг И.И. Синтез и свойства у-хлормасляного альдегида /И.И. Грандберг, Н.И. Боброва //Известия ТСХА. 1974. - Выпуск 6. - С. 198-204.

63. The chemistry of heterocyclic compounds. Indoles. Part two /Ed. W.J. Houlihan.- New York: John Wiley & Sons, 1972. 607 p.

64. The chemistry of heterocyclic compounds. Indoles. Part three /Ed. W.J. Houlihan.- New York: John Wiley & Sons, 1979. 586 p.

65. Рогоза JI.H., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков Г.А. Синтез линейных производных полиметиленаминов природного происхождения и их аналогов //Химия в интересах устойчивого развития. 2006. - № 14. - С. 497-521.

66. Несмелова Е.Ф. Алкалоиды Haplophyllum Latifolium. Строение и синтез ха-пламида и хапламидина /Е. Ф. Несмелова, И. А. Бессонова, С. Ю. Юнусов //Химия природных соединений 1978. - № 6. - С. 749-752

67. Рябинин А.А. О строении алкалоида субафиллина /А.А. Рябинин, Е.М. Ильина //Доклады академии наук СССР. 1951. - Т. LXXVI. - № 5. - С. 689-691.

68. Рубенштейн М.М. Исследование алкалоидов Sphaerophysa salsula. И. Строение сферофизина и частичный синтез дигидросферофизина и изогидросферофезина /М.М. Рубенштейн, Г.П. Меньшиков //Журнал общей химии. 1944. - Т. XIV. - Вып. 3.-С. 172-180

69. Рубцов М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты: Справочник /М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков. М.: Медицина, 1971. - 328 с.

70. Гордеев Е.Н. Синтез триптаминов с применением реакции Джеппа- Клин-гемана: Дисс. . канд. техн. наук: 02.00.03. -М., 1977. 181 с.

71. Виноград JI.X. Производные индола. 126. Замещенные нитротриптамины /JI.X. Виноград, Н.Н. Суворов //Химия гетероциклических соединений. 1984. -Т. 20.-№9.-С. 1206-1210.

72. Кукаленко С.С. Химия органических пестицидов. III. Синтез 4-фталимидобутановых кислот /С.С. Кукаленко, Н.А. Грачева, Л.Г. Чиликин //Журнал прикладной химии. 1973. - Т. IX. - Выпуск 7. - С. 1401-1404.

73. Кацнельсон М.Г Кинетические закономерности реакции гидроформилиро-вания акрилонитрила в метаноле /М.Г. Кацнельсон, В.Б. Дельник, С.Ш. Кагна, В.В. Кашина, Е.И. Леенсон //Нефтехимия. 1982. - Т. XXII, - №5. - С.683-688.

74. Синтезы органических препаратов. Сборник 1: пер. с англ. /Под ред. Б.А. Казанского. М.: Иностранная литература, 1949. - 604 с.

75. Рубцов М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты: Справочник /М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков. М.: Медицина, 1971. - 328 с.

76. Kharasch M.S. The Peroxide Effect in the Addition of Reagents to Unsaturated Compounds. I. The Addition of Hydrogen Bromide to Allyl Bromide /M.S. Kharasch, F.R. Mayo //Journal American Chemical Society. 1933. - Vol. 55. - № 6. - P. 2468-2496.

77. Гололобов Ю.Г. 1-Хлор-З-бромпропан /Ю.Г. Гололобов, Э.Б. Гуськова, Л.З. Соборовский //Методы получения химических реактивов и препаратов. 1965. - Вып. 12. - М.: ИРЕА. - С.121-122

78. Derick С.G. Studies of trimethylene oxide. I. Preparation and characterization /С.G. Derick, D.M. Bissel //Journal American Chemical Society. 1916. - Vol. 38. -№ 11.-P. 2478-2486.

79. Reboul P.M. Recherches sur l'isomérie dans la série du propylène //Annales de chimie et de physique. 1878. - T. XIV. - P. 453-511.

80. Norris J.F. The reaction between alcohols and aqueous solutions of hydrochloric and hydrobromic acids. II. /J.F. Norris, R.S. Mulliken //Journal American Chemical Society. 1920. - Vol. 42. - № 10. - P. 2093-2098.

81. Fried Sh. Preparation of tetramethylene bromide /Sh. Fried, R.D. Kleene //Journal American Chemical Society. 1940. - Vol. 62. - № 11. - P. 3258-3258.

82. Wilson Ch.L. Reactions of fiiran compounds. Part II. Fission of the tetrahydrofu-ran and the tetrahydropyran ring //Journal Chemical Society. 1945. - P. 48-51.

83. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии: пер. с нем. /К. Вейганд, Г. Хильгетаг под ред. Н.Н. Суворова. М.: Химия, 1968. - 944 с.

84. Kaluszyner A. Preparation of tetramethylene dibromide and chlorobromide //Journal Organic Chemistry. 1957. - Vol. 22. - № 7. - P. 834-835.

85. Starr D. Reduction of Furan and the Preparation of Tetramethylene Derivatives /D. Starr, R. M. Hixon //Journal American Chemical Society. 1934. - Vol. 56. - № 7.-P. 1595-1596.

86. Караханов Э.А. Каталитическое гидрирование гетероциклических соединений /Э.А. Караханов, А.Г. Дедов. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1986. - 196 с.

87. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. Том I: пер. с анг. /под ред. Ю.К. Юрьева. М.: Изд-во иностранной литературы, 1953. - 555 с.

88. Fuhlhage D.W. Studies on the formation and reactions of 1-pyrroline /D.W. Fuhl-hage и C.A. VanderWerf //Journal American Chemical Society 1958. - V. 80. - № 23.-P. 6249-6254

89. Knorr L. Ueber die Umwandlung der Pyrrole in Pyrroline /L. Knorr and P. Rabe //Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1901. - Bd. 34. - S. 3491-3502.

90. Andrews L.H. Gamma-pyrrolidino- and gamma-pyrrolinopropyl benzoates /L.H. Andrews and S.M. McElvain //Journal American Chemical Society. 1929. - Vol. 51. -№ 3. - P. 887-892.

91. Treibs A. Über die Konstitution des Pyrrolins /А. Treibs and D. Dinelli //Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1935. - Bd. 517.-S. 170-172.

92. Pat. 3853855 USA. C07b 29/20. 2-Azacycloalkylmethyl substituted vinylene car-binols and ketones /J.M. Grisar, G.P. Claxton (USA). Appl. № 354205; Filed 25.04.73; Patented 10.12.74.

93. Claxton G.P. 2,3,4,5-Tetrahydropyridine /G P. Claxton, L. Allen, J.M. Grisar. //Organic Syntheses. 1977. - Vol. 56. - P. 118-122.

94. Bock H. Cycloalkanimine 2H-Azirin, 1-Azetin, 1-Pyrrolin, 1-Piperidein und 3, 4, 5, 6-Tetrahydro-2H-azepin: Darstellung und Photoelektronen-Spektren /Н. Воск, R. Dammel //Chemische Berichte. 1987. - Bd. 120. - S. 1971-1985.

95. Bender D.B. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of beta-lactams /D.B.Bender, L.F.Bjeldanes, D.R.Knapp, H.Rapoport //Journal Organic Chemistry. 1975. - Vol. 40. - № 9. - P. 1264-1269.

96. Quick J. A convenient synthesis of pelletierine (2-piperidylpropanone) /J. Quick, R. Oterson //Synthesis. 1976. - Vol. 1976. - Issue 11. - P. 745-746.

97. Quick J. The pelletierine condensation. Mechanistic studies /J. Quick, C. Meltz //Journal Organic Chemistry. -1979. Vol. 44. - № 4. - P. 573-578.

98. Fuchigami Т. Electrochemical generation of reactive nitrogen species. 10. Anodic amination of tetrahydrofuran /Т. Fuchigami, T. Sato, T. Nonaka //Journal Organic Chemistry. 1986. - Vol. 51. -№ 3.-P. 366-369.

99. Castro C.E. Ligation and reduction of iron(III) porphyrins by amines. A model for cytochrome P-450 monoamine oxidase /С.Е. Castro, M. Jamin, W. Yokoyama, R. Wade //Journal American Chemical Society. 1986. - Vol. 108. - № 14. - P. 41794187.

100. Schopf С. Das Verhaltender Trimeren des A'-Piperideins bei der Destillation /С. Schopf, H. Arm and H. Krimm //Chemische Berichte. 1951. - Bd. 84. - S. 690-699.

101. Kijenski J. Synthesis of cyclic amines and their alkyl derivatives from amino alcohols over supported copper catalysts /J. Kijenski, P.J. Niedzielski, A. Baiker //Applied catalysis.- 1989.-Vol. 53.-№ l.-P. 107-115.

102. Швехгеймер М.-Г.А. 2,3,4,5-Тетрагидропиридин (Д^пиперидеин) и его производные. Синтез и химические свойства //Успехи химии. 1988. - Т. 67. -№ 12.-С. 1133-1163.

103. Schopf С. Zur Frage der Biogenese des Vasicins (Peganins). Die Synthese des Desoxyvasicins unter physiologischen Bedingungen /С. Schopf, F. Oechler //Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1936. - Bd. 523. - S. 1-36.

104. Willoughby ChA. Catalytic Asymmetrie Hydrogenation of Imines with a Chiral Titanocene Catalyst: Scope and Limitations /ChA. Willoughby, S.L. Buchwald. //Journal American Chemical Society. 1994. - Vol. 116. - № 20. - P. 8952-8965.

105. Fry D.F. Synthesis of cyclic imines by addition of Grignard reagents to co-bromonitriles /D.F. Fry, C.B. Fowler, R.K. Dieter //Synlett. 1994. - Vol. 1994. -Issue 10.-P. 836-838.

106. Heyns К. Über Selective Katalytische Oxidationen. XXXVII. Platin-Katalyse als Hydridmechanismus: Die Katalytische Oxidation Stickstoff und Sauerstoffhaltiger Heterocyclen /К. Heyns, H. Buchholz //Chemische Berichte. 1976. - Bd. 109. - S. 3707-3711.

107. Матерн А.И. Прогресс в исследовании окисления дигидропиридинов и их аналогов /А.И. Матерн, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин //Успехи химии. 2007. -Т. 76.-№ 1. - С.27-45.л

108. Richard J.C. Н NMR spectroscopy as a probe of the stereochemistry of enzym-ic reactions at prochiral centres: Diamine oxidase /J.C. Richard, I.D. Spenser //Tetrahedron. 1983. - Vol. 39. - Issue 21. - P. 3549-3568.

109. Pat. 2110227 BRD. C07d 4/38. Verfahren zur Herstellung von fünf- order sech-sgliedrigen Heterocyclen /А. Botta (BRD). Aktenzeichen P 21 10 227.2. Anmeldetag 4.03.71. Offenlegungstag 26.10.72.

110. Botta A. Ringöffnende Aminolyse von Lactamen. Ein einfacher Zugang zu 2-(co-aminoalkyl)substituierten, fünf- und sechsgliedrigen //Justus Liebigs Annalen der Chemie.- 1976. S. 336-347.

111. Wanner M.J. Biomimetic synthesis of nazlinin: a structural revision /M.J. Wanner, A.W. Velzel, G.-J. Koomen // Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. 1993. - P. 174-175.

112. Смушкевич Ю.И. Превращение карбоновых кислот в нитрилы с укорочением алифатической цепи на метиленовую группу /Ю.И. Смушкевич, М.И. Усоров, H.H. Суворов //Журнал органической химии. 1975. - Т. XI. - Выпуск 5.-С. 656.

113. Yanuka Y. Bile acid chemistry. III. Stepwise side-chain shortening by way of sodium per-iodate oxidation of a-hydroxy bile acids into corresponding aldehydes /Y. Yanuka, R. Katz, S. Sarel //Tetrahedron Letters. 1968. - № 14. - P. 1725-1728.

114. Зильберман E.H. Реакции нитрилов М.: Химия, 1972.-448 с.

115. Серрей А. Справочник по органическим реакциям. Именные реакции в органической химии: пер. с англ. М.: ГОНТИ Химической литературы, 1962. -299 с.

116. Марч Дж. Органическая химия. Том 4: пер. с анг. /под. ред. И.П. Белецкой. -М.: Мир, 1988.-468 с.

117. Mehltretter C.L. An electrolytic process for making sodium metaperiodate /С.L. Mehltretter, C.S. Wise //Industrial and Engineering Chemistry. 1959. - Vol. 51. -№4.-P. 511-514.

118. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2006. - 1200 с.

119. Куценко Т.А. Синтетические ингибиторы протеолиза, Физиологически активные вещества /Т.А. Куценко, А.Д. Грабенко, Л.И. Шевченко, А.Г. Караванов, П.С. Пелькис. //Республиканский межведомственный сборник. 1979. -Вып. 11.- Киев: Наукова Думка.

120. Мецлер Д. Биохимия. Том 3: пер. с анг. /под ред. А.Е. Браунштейна, Л.М. Гинодмана, Е.С. Северина. М.: Мир, 1980. - 488 с.

121. Синтезы органических препаратов. Сборник 2: пер. с англ. /Под ред. Б.А. Казанского. М.: Иностранная литература, 1949. - 645 с.

122. Общая органическая химия. Том 4: пер. с анг. /под ред. Н.К. Кочеткова, Э.И. Нифантьева, М.А. Членова. М.: Химия, 1983. - 728 с.

123. Horning Е.С. Beckman Rearrangements. A New Method /Е.С. Horning, V.L. Stromberg //Journal American Chemical Society. 1952. - Vol. 74. - № 10. - P. 2680-2681.

124. Pat. 2721199 USA. C07D201/04. Production of amides or lactams from oximes ML. Huber, N.J. Pitman (USA). Appl. № 398417; Filed 15.12.53; Patented 18.10.55.

125. Huenig S. /S. Huenig, W. Graessmann, V. Meuer, E. Lueke, W. Brenninger //Chemische Berichte. 1967. - Bd. 100. - S. 3039-3042.

126. Schotten C. Ueber die Oxydation des Piperidins //Chemische Berichte. 1884. -Bd. 17.-S. 2544-2547.

127. Досон P. Справочник биохимика: пер. с анг. /Досон Р., Эллиот Д., Эллиотт У., Джонс К. -М.: Мир, 1991.-334 с.

128. Карер П. Курс органической химии: пер. с нем. 13-е изд., перераб. - Л.: Химия, 1960.- 1216.

129. Fischer Е. Neue Synthese der inaktiven a,5-Diaminovaleriansaure und des Prolins /Е. Fischer, G. Zemplen //Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. -1909. -Bd 42. S. 1022-1026.

130. Несмелова Е.Ф. Алкалоиды Haplophyllum latifolium. Строение и синтез ха-пламида и хапламидина /Е.Ф. Несмелова, И.А. Бессонова, С.Ю. Юнусов //Химия природных соединений. 1978. - № 6. - С. 749-752.

131. Виноград JI.X. Производные индола. 126. Замещенные нитротриптамины /Л.Х. Виноград, H.H. Суворов //Химия гетероциклических соединений. 1984. -Т. 20.-№9.-С. 1206-1210.

132. Deorha D.S. Cyclic Products from Hydrazines. I. Nitroindoles, Nitrotetrahydro-carbazoles, Nitroindolenines and Nitrotetrahydrocarbazolenines /D.S. Deorha, S.S. Joshi //Journal Organic Chemistry. 1961. - Vol. 26. - № 9. - P. 3527-3530.

133. Desaty D. Indole Compounds. IV. Substituent Effects on the Cyclization of Phenylhydrazines with Acetals into Bz,3-Disubstituted Indoles /D. Desaty, D. Keg-levic //Croatica Chemica Acta. 1965. - Vol. 37. - P. 25-36.

134. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии. Ч 2. Методы синтеза: пер. с нем. /под ред. В.Н. Белова. М.: Изд-во иностранной литературы, 1952.-736 с.

135. Губен И. Методы органической химии. Том IV. Выпуск 1. Книга 1: пер. с нем. /под. ред. А.Я. Берлина и др. М.-Л: Госхимиздат, 1949. - 770 с.

136. Жунгиету Г.И. Препаративная химия индола /Г.И. Жунгиету, В.А. Буды-лин, А.Н. Кост. Кишинев.: Штиинца, 1975. - 264 с.

137. Справочник химика. Том II / под ред. Б.П. Никольского. Л.-М.: Государственное научно-техническое издательство химической литературы, 1963. -1168 с.121