Разработка способов получения функционально замещенных карбонильных соединений из доступных СН-кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ОРДЕНА. ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО АН СССР

На правах рукописи

УДК 542.97:66.095.253.7 ;,547.484. 34:547.464:547.514.472

СИЗОВ АНДРЕЙ ЮРЬЕВИЧ

РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ ПОЛУЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЗ ДОСТУПНЫХ СН - КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1991

Работа выполнена б лаборатории тонкого органического синтеза Si. Н.Н.Нзззроьа Ордена ¿рудового - Краевого "Знамени Улссктута oprsHir-iecKcfi zsmzz 2?.;. Е. Д. йлизскогс Ш. СССР.

НйУЧЕЕ РКИВОДЕТЕЯЙ:

доктор химическзп: наук, профессор Л.А.Яновская езэдеезт zn?.2г~еских наук, доцент В.А.ЛОМбраЕСКЙ

оппза.jishhs оппоненты:

гоктор хгс.яческЕУ. наук, профессор С.К.Завьялов дгктср ааюжчёспа наук, профессор ?.Г.Есстяеэь:кв£

Московски? «нстету? -онг'.с^^о-.сгческсй: технологи ш. k'. S. Ломсно cos а

¿золте zl'coeotanzn coctoztcя '24^ -sU-liX zbil т. z 1i hs c^cszshx: спе:г1;-."з::о:'В2Е=сгэ соьетг К С—i.e." .С- но зрвзуггггз. yiir.lL rKiC KSKZIUOTS ZEMTiSCEZS Hsj'K I ЕНСПГГуГс С":Г5НГ4гС.::0Г. somei; K.Z.cej~!EOKcro AH CCC? ro ezpecy: II~?II,

Jshhhcke£ проспект, 47, Конференц-ззл.

С диссертацией можно ознакомиться ь СиЗдкотеке Института органической химеи им. Н.Д.5егянского ДЕ СССР.

Автореферат разослан O^yW'U jo^i г.

Уаешй секретарь Специализированного совета К 0C2.SZ.G2,

доктор хакическиХ неук ' Н. Я. Григорьева

иВЩАН ХАРАКТЕРИСТИКА FAEOT'ii Актуальность проблемы. Поиск простых и селективных методов синтеза замещенных малонових, ацетоуксуснгх и циануксуснык эфиров остается всегда актуальным в "органическом синтезе, поскольку указании СН-кислото чрезвычайно широко используются не только в лабораторных условиях, но и с промышленности как исходный соединения для получения разнообразных физиологически активных веществ, в частности, противоопухолевых препаратов, аналогов при-стаглацдомов, анальгетиков, шгшдепрэссентов, фунгицидов и многих других соединений.

Особенно актуальной яеляэтся разработка методов введешш и дальнейшего превращения функциональных груш в исходных, моно-и дизамещенных малонових, ацетоуксусных и циануксусних эфирах для целенаправленного синтеза модифицированных, производных на их основе. Однако, существующие способы синтеза функционально замещении Ш-кислот далеки от совершенства. Введение заместителей обычно осуществляют путем моно- или диалкилирования СН-кпс-лот классическими способами с использованием в качестве оснований пожарю- и, взрывоопасных реагентов (щелочных металлов, их алкоголятов, амидов, гидридов и пр.) в среде абсолютных растворителей, Поэтому, изучение и совершенствование.методов получения функционально замещенных малоновых, ацетоуксусных и цманук-сусных афиров, исключающих применение дорогостоящих и опасных реагентов, является несомненно актуальным. Padora выполнялась в соответствий о планом MP ЛОХ АН СССР на IS8S-I990 гг. по теме: "Создание- новых методов построения углерод-углеродной и углерол-гетероатомсй связей в ряду'алифатических соединении" (Гос. рог. №01800005203).

Нельм настоящей работа являлись: Г. FaapnOoTKo ьДО.кишмх си<>~ гобои синтеза моиозамеценинх СЯ-кислот RClffR* )С00П пуа-м м.т.»-

- г -

лирования исходных малонового, ацетоуксусного и цнануксусного эфиров функциональными галогенидами или присоединения СН-кислот к акрилатам. 2. Изучение возможности получения несимметрично ди-замешенных СН-нислот алкшшрованием монозймещеншх СН-кислот эфирэми галогенкислот, или прйсоедонением монозамещенных СН-кислот к акрилатам в двухфазных•каталитических системах. 3. Поиск новых путей практического использования полученных соединений в органическом синтезе^

Научная новизна, (а) Предложейы удобные способы моноалкшшровв-ния малойового, ацетоуксусного. и циануксусного эфиров функциональными галогенидами й присоединения указанных СН-кислот к акрилатам. в гетерофазной каталитической системе -"ДОАЛ^СОдДОН)/ > бенэилтриэтиламмонийхлорид (БТЭАХ)". (б) ПреДлс?жеш"высокоэффективные способы алкилирования монозамещенных СН-кислот и их при-соедейинения к акрилатам в гетерофазной каталитической/системе "ДОМ/КОН/БТЭАХ". (в) Впервые показана возможность применения метода Крапчо для дезэтоксикарфнилирования функциональных производных э$иров три- и тетракарбоновых кислот в гетерофазных условиях, (г) Впервые установлена возможность применения метода меясфазного катализа для циклизации эфиров СН-кислот по Дикману. (д) Разработаны еффективные метода синтеза да- и триэтоксикар-бокилциклопентанонов. (е) В процессе. изучения реакции алкилирования 3,4-даштш1фураз,ана эфирами-а- и »-галогенкислот обнаружено изменение репюнаправленности реакции в зависимости от строения алкилирувдего агента и разработан метод получения 3-ме-тид-4- (ы-алкоксикарбонилалкил)- и З-метил-4- (2-оксо-и>-гэлоген-алкил)фурэзанов.

Грпхтичоская ценность. (а) Разработаны простые и удобные для да-горного л промышленного масштабирования эффективные сггооой:

гетерофазного синтеза полифушсциональннх мода- и несимметрично дизамещенных СН-кислот. (б) Разработан оригинальный и простой двухстадийний метод синтеза левулиновоЯ кислоты из ацетоуксус-ного йфира, (в) Разработан эффективный метод синтеза 2,3-диэток-сикарбонилцшслопентанона т ключевого соединения в синтезе И-Доз -оксипростагландинов.

ПуОликации. По материалам диссертации'опубликовано 3 статьи, те-зисн 2-х докладов]

Апробация работы . Материалы работы доложены на 5-ой Московской конференции по органической химии и технологии (Москва, 1989г, 2-а стендорых доклада).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста; содержит введение; литературный обзор, посвященный алкилированш СН-кислот в условиях мвжфязно-го катализа (МФК); обсуждение результатов; экспериментальную часть и список цитируемой литературы (114 ссылок). Цатериал иллюстрирован 4 схемами и 20 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез мошзамещеншх СН-кислот в условиях МФК

1,1. Алкилирование ОН-кислот афирами галогенуксусной и р-бромпропионовой кислот .

На основании проведенных исследований: по алкилировашш СН-кислот (мплоновый, ацетоуксусннй и циануксусный зФиры) хлк их алкилирования зфирадаи моногплогенуксусной и (З-Оромщют'.оно-i'.oíí кислот была выбрана гатвро$-азная система "»ллкость/тг.чр^ил Флза" - наиболее оптимальная для данного типа реакций. Алкилирование протекает но схеме I.

_ 4 -

Схема I.

П=1

¿Я, + Нв1(СН2)пСЮ0Н -п=1 ,Й=Н

Е Е

¿НСН2СООН' + Н'ООССН2АСН2СООН'

¿ООН ¿ООН

I . V

Е ' ' ' Е

'¿Н(СН,)оСООЯп + й"ООС(СН.,)о^(

■ На1=С1,Вг I • 22 ' 2 2| 2

соои , сооя

IV .. II. VI

здесь и далее: Е=СООК(а),СОСНд(б),СЫ(в); И,И',Н"=СН3,С2Н5

Исследовано влияние различных факторов на; выход монозамещен-ных соединений (I) и (П). Катализаторы - БТЭАХ, 18-краун-е и ди-бёнзо~18-краун-6 - оказались одинаково Эффективными, однако, более целесообразно применять не краун-эфяфЫ, а относительно доступный и недорогой БТЭАХ. Во всех дальнейших .экспериментах использовали БТЭАХ в количестве 1 моль.Ж. Реакции протекают и в отсутствии ка- ■ тализатора межфазного переноса, однако, выходы целевых продуктов (I) и (П) при использовании последнего увеличиваются на 10-15%, и время реакции снижается от 6-8 до 1,5-2 часов. Максимальный выход продуктов моноалкилирования достигал 65-85% при использований в качестве депротоНирующих агентов гидроксида или карбоната калия. Замена катиона калия На йатрий в карбонатах и гидроксидах* а также применение гранулированных щелочей вместо измельченных снижает ьыхэд ЦелеЕых соединений-(I)'и (П) на 10-15Х. При использовании ьмэсто карбонатов гкдрокс-идов образуются относите,явно большие количества диалкильных производных (V) и (VI). Замена атома брома на хлор в шжидирую^зм агенте (IV, п=1) снижает выход (I) нэ 3-0?», н переход от п-1 ^и=2 в алкилирук&ем агенте (17,На1=Вг) не вл::л-

от на рыход и соотношение продуктов моно- и диалкшшровапия. Dee продукта реакций били выделены и охарактеризованы спектрилыю; Ajiíí • лнз состава продуктов проводился методом ГЖХ. В таблице I приьидени ьцхода продуктов моно- и диалкилирования в зависимости от тина до-протелгаруюшого' агента в рёакции алкилирования СН-кислот (111)' 6pot.ni дами (IV,гН ,2,На1=Вг),

Таблица I

Природа депротонирующего агента и выход продуктов моно-(1,П) и диалкилирования (V.VI) в оптимальных условиях (вквимолыше количества депротонирующего и алкилирущего агентов, растворитель - ДОФА, температура - 30-40°, время - I,5-2,0 ч)

Груша К.в Депротониру- Темпера- Выходи продуктов

Cff-кислоте нций агент Typa,°Q реакции

Ш i.n 1 V,VI

COCEt Ite2C03 35-40 60-65 3-5

COOEt K2C03 30-10 75-80 5-7

COOEt HOH 30-35 80-85 7-IQ

С0СН3 ^ ■ Na2C03 35-40, 60-65 5-7 ■

OOCHg KgOOg 30-40 • 70-75 ' 8-10

COCHg KOH 30-35 75-80 IQ-I2

CN Na2C03 35-40 26-30 55-G0

CH K2C03 • 30-40 25-30 55-60

ON KOH 30-35 30-35 . 60-65

CN 3 экв. Na2C03 35-40 50-55*) 35-40*>

Off 3 9KB. IC3C0g 30-40 55-60*> 30-35*'

CN 3 экв. KOH 30-35 60-65*> 30-35*)

* \

• Бцход дан в расчете на встутшший в рнгигщш галогишд .IV).

Проведенные исследования показали, что скорость перемешивания (2Б0-600 ой./мин) не оказывала влияния на выход продуктов алкшш-рования. Наиболее подходящими растворителями оказались ДМФА, ДМСО и диметилацетамид. Реакции протекают на начальных этапах слабоэкзо-термически и после завершения этого периода длй окончания реакции реакционную массу перемешивают в течение часа при температуре 3040°. Отметал, что при алкилироивнии ацетоуксусного эфира не 'зафиксировано, образования О-алкильных производных (данные ГЖХ и ПМР). Максимального выхода монозамещенных эфиров (1в) и (Пв) (6555) удалось добиться только при использовании в реакции трехкратного избытка циануксусного эфира (Шв). Не прореагировавший эфир (Шв) может

I ' *

бить регенерирован после окончания реакции. ; ' .

1.21 Новый способ синтеза левулиновой кислоты

Разработан оригинальный двухсгадийный метод синтеза левулиновой кислоты, основанный на влкилированда, ацетоуксусного вфирв эфиром монохлоруксусной кислоты в гетерофазной системе "ДМФА/КдСОд/ БТЭЛХ" (см. 1.1.) с последующим гидролизом образующегося Мира (16) 15%»ной соляной кислотой с одновременным декарбоксилированием. Выход левулиновой кислоты в расчете на исходнцй ацетоуксусшй эфир составляет 70%. Гидролиз (10) мокет быть осуществлен также Ю£-ным водным раствором щелочи. Выход леву'линовой кислоты по этому маршруту составляет 49%. ' ,

СОСНд ■

¿Н 2 + СЮИ^СООЕг

СН~С0СНлС1{,С00Н

1.3. Синтез монозвмещенных СН-кислот алкилированием мало'.юьогс, апетоуксуеного и ццануксусного ■эфиров хлорацетоно.м

Для алкшшроьашя малонового, ацотоуксусного и циинукоус^т-о вфнров хлораадтоном с .¡успехом применена гетерофшшад снса^ия "ДМФА/тьврчоа неорганическое ооносшие/ЕТЭАХскат,)", гда ь качест-ье оснований испольаоьали KgCOy, НОН, Ua^CO^ (см. 1.1).'

В Е | Ко0Сц (На.-.СО.-,, КОН) I СН, + CICIUCOCIU —s----^ СШ1-,С0СИ-,

I ~ ¿ d БпЭДХ I ~

COOR CÜ0R

Ш Vil (75-651.)

E-COOEt (a), E=COCHg (0), E=CN (в)

Реакция протекает слаОоэкзотермически даже в отсутствии катализатора, давая удовлетворительные выхода целевых продуктов (60-ОВ), однако, для ¡завершении реакции требуется нагревание смеси (40-50°0) в течение 8-IQ часов. Добавление Г моль.Ж катализатора (ЕТЭАХ) в этой реакции повышает выход (VII) до 75-65%, а также позволяет сократить время протекания реакции до 1,5-2,5 часов при оптимальной температуре 30-35°й. Для достижения максимального кгеоця мс.нозамвщешшк СН-кислот реакцию следует проводить в уелоышх одновременного добавления смеси СН-киодотн и хлорацетоиэ к диспергируемой суспензии твердого основания а ДМФА. Строение (Vil) билм подтверждено ИК-, ПНР-, ЯМР130- и масс-спектрами.

1. Л, Синтез монозьмещеннм СИ-кислот ирицоодиивпя^м малонового, ацэтоуксусного и пиануксуеного . по двойной сияаи акрщг:пов

С целью.разработки адьтерна'Ш.мноЦ игтоцлкн auri^'j foni i.-.-Щг'ИЬНХ. СН-КИСЛОТ (u; Ai.VMíHO I q.'i 1С О О .КК Я «1 ;L1 ^ t,"j.'K'!!Ob ■ ), .va-i':, м - ' .'/ . -

шго И циануксусного эфиров по двойной связи акрилатов в гетеро-Фязных каталитических условиях. Такие реакции в условиях МФК ранее практически не изучались.

Е Е Е

I КоСОо(КОН) I I

СНр + СНр=СНС00й -* СН(СНо)рС00И + ШОО (СНо )оО(ОНо)оС0011

Iй •ДМФА I г е., с г

СООИ ■ БТЭАХ ¿ооя . . . соон

111 1Х П (65-85») ■ VI

Установлено, что , в системе "ДМФА/КОН(КоСОт,МаоСОо)/БТЭАХ",

л» и ли

использованной вше для алкилирования . (см.1.1), вфири (Ш) гладко присоединяются по двойной связи (IX) с образованием монозамеценных

I

производных (П) с выходом 65-85%. Наряду с Целевыми продуктами (П)' зафиксировано образование симметрично дизамещенных соединений (VI). Реакции присоединения СН-кйслот (Ш) протекают аналогично реакциям алкилирования (см. 1.1) при температуре. 30-40°С и заканчиваются через 1,5-2,5 часа (соотношение реактантов и основания - зквимолыше) Уменьшение количества основания до 1/3 моля не снижало выхода целевых продуктов (П), однако, время реакции увеличивалось до 6-8 часов; Для получения максимального выхода монозамэшенного производного (П) (65%) необходимо использовать трехкратный избыток циаиук-сусшго эфира (Шв).

2. Синтез несимметрично дизамещенных СН-кисло.т в условиях МФК

.Изучены дьа возможных пути синтеза несимметрично дизамешенкнх.

СН-кислот (X). Первый способ .включает вторичное алкилирование- мо-

нозвмененных ,СН-кислот (П) эфироми моногалогенукеусгой пюлотн.

Е ' Е I КОН (N3011) [ п-'опаси. >„6Н + НаЮН^СООЙ' ■---* пЧЮС(СН0).,ССгиС1Хн;'

ВШЧБТЙЛХ

' ('гон/ С'-;

Ц / IV ,п=1 X

Реакции проводили в двухфазной каталитической системе "ДМФА/К0Н №0И)/БТЭАХ. Проведенные исследования показали, что алкилировыше монозамещешшх СН-кислот (П) эфирами моногалогенуксусной кислоты протекает аналогично реакциям алкилирования незамещенных СН-кислот, но требует использования ь качестве оснований только гидроксидов калия или натрия. Оптимальной является температура 30-40°С. Замена атома брома на хлор в алкилирующем агенте приводит к незначительному сшшзцию Г' 52) выхода соединений (X). При проведении реакции в отсутствии межфаьного катализатора не происходит снижения выхода целвьых продуктов, однако, для ев завершения требуется увеличить время до 0-8 часов. Основные результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Синтез несимметрично дизамещенных СП-кислот (X) алкилированием зфироь (П) галогенидаш Ка1СП2С00П (IV) в геткрофазных условиях.

СН-кис-лота Галогенид Температура,^ Время, ч Катализатор Основание Продукт реакции Выход %

Па 1У,НаЬВг 35-40 а,о — КОН Ха 85

Па П.ШиОг 35-40 2,5 БТЭАХ КОН Ха В5

Па IY.Hf.bCl 40-45 2,5 егэл' •КОН Ха , 60

Па 1У,На1-Вг 35-40 2,5 ЕТЗАХ НаОН Ха ' 70

Пб 1У,НаЬГСг 40 7,0 - - - КОН , лб 75

Пб ГМЫ'-Ог Г Г>- 40 2,0 етэах КОН ' хб 75

Пб 1 V ,Па1-01 40 , о гл БГЗЛА кон' .. Хб 70

Пб IV ЛШ-Вг 40 2,0 етолх НаГ.Ц 1 Хб 70

Ив 1У,Па1-Ьг 30 -35 С, 0 КГ,! л в .г, г

Пь ' 30-35 1,5 бтэах кги У в 95

Пи •10 2,0 ет'зах КиН иа

Пь ' 40 2,0 ПГн'л Хь

Второй путь синтеза (X) заключается в.присоединении моНозаме-

щенных СН-кислот (I) к,метил- иди этилакрйлату.

Е Е

Т KOH(NaOH) I

R'OOCCftjCH + Ciin=CHC00H" -1- R"000(CHo )оССНоС00П'

<4 ^ Д1ФА,БТЭАХ * лI ^

COOE ¿0

:оон

I IX X

Проведенные исследования показали, что. присоединение замещенного малонового эфира (1а) к эфирам (IX) протекает с образованием наряду с целевым (Ха) тризамещеншх циклопентанонов (XI) и (ХП), выход которых увеличивался с 10-15 до 40-45$ в зависимости от условий проведения реакции (см. табл.3)*

О О

la + CI^=CHÖ00R"

КОН

ДМФА БТЭАХ

Ха + R00 • R00

.C00R"

V"

.OOOR'

XI

-C00R

C00R

ХП

Таблица 3.

Влияние условий проведения реакции присоединения эфира (1а) к акрилатам (IX) на выход продуктов реакции (эквимольное соотношение реактантов, растворитель - ДМФА, основание - КОН)

Темпера- Время, Катали- Продукты реакции,(выход,' %)

тура,°С ч • затор

35-40 8,0 Ха (65), Х1+ХП (10-15)

35-40; 2,0 БТЭАХ Ха (65), Х1+ХП (10-15)

55-60 4,5 БТЭАХ Ха (15-20), Х1+ХП (40-45)

Присоединен!/'замещенного зцэтсуксусного эфира (16) к aicpiuia-

там приводило к образованию смаси разданных продуктов, из которой не удалось выделить индивидуальных соединений. Напротив, монозаме-ценный циануксусный эфир (1в) гладко присоединялся по двойной связи (IX). Единственный продукт реакции - несимметрично дизамещеннои производное (Хв) получено' с практически количественным выходом.

СИ

1в + СН =CHCOOH" -» rooccHgCttgici^cooH1

¿ООН

Хв

Сравнение обоих путей показало, что более предпочтительным способом синтеза несимметрично дизамещеншх производных (X) является алкилирование монозамещенных СН-кислот (П) эфирами моногалоген-уксусной кислоты. В этом случае целевые продукты (Ха-в) образуются с высокими выходами 75-90%. Второй споооб может быть с успехом применен только для синтеза дизамещенного циануксусного эфира (Хв).

3. Двзэтоксикарбонилирование СН-кислог в гетерофазных условиях

- Исследована возможность одностадийного перехода от соединений

(V,VI,X) к производным (ХШ-ХХ) в гетерофазных условиях, аналогичных

предложенным Крапчо, широко применяемым дли дезэтоксикарбонилироьа-

ния замещенных малоновык, ацетоуксусных и цивнуксусных эфиров,

Е Е

I ДМС0...Д .1

R00C ( СН, ) г С ( СН, ) „G00R -* ROOG ( СНо ) ( СН0 ) .„С00П

I ^ т MOI (MON) * п " ш COOEt

V,n=m=I M=Ll,Na,K XIll,n=1 ,m=2,E=C00Et,R=Et

VI,n=m=2 XIV,n=l ,ffl=2,E=COOEt,nn=Et,Bin-Me

X,n=I,m=2 XV,n=1 ,rn=2,E=CN,R=Et

E=C00Ët,COCHg,CN ' XVI,n=1 ,m=r,E=C00Et,R=Me

R=Me,Et XVH,n=1,m=i,E=CM,R=Et

XVIII, n=¿, m=2, E=C00Et, R--fiö

k' XIX, n=2, m=2, E=CN, R=Me • XX, n= 2, m=2, E=-CM, R=F t

СН-кислоты (V,V1,X) нагревали в ДМСО в присутствии хлоридов щелочных металлов. Цианида щелочных металлов, а также хлорид лития оказались мало эффективными в этой реакции. Для достижения максимальных выходов целевых продуктов следует использовать хлориды натрия или калия. Выбор соли зависел от какдой конкретной реакции и определялся экспериментально (табл. 4). Таким же образом подбиралась оптимальная температура протекания реакции, которая не должна превышать 190°, т.к. даже небольшое повышение температуры свыше 190° приводило к значительному снижению выхода целевых продуктов. В некоторых случаях эффективной добавкой являлась вода.

\ Таблица,4.,

Дезэтоксикарбонилирование замещенных СН-кислот в гетерофазных условиях

Исходное вещество Продукт реакции T-pa,°C Соль Время (ч) Вода БТЭАХ Выход {%)

1 г ■■ . 3 4. b fcS 7 8

1в Va , EtOOCCftjCHgCN Me00CCH2CHC00Et 170-175 180-185 KC1 KC1 2,5 3,5 - ' -f . 76 '90 '

R'=Ma ¿H2C00Me

V6 EtOOCCH2CK2COCH3 180-185 KC1 '2,5 - + 65

R'=Et 180-185 KC1 2,5 - - 57

Vb EtOOCCHoCHCN л 1 160-165 NaCl 4,0 f - 83

R'=Et Xa CHgCOOEt EtOOCCHoCHoCHCOOEt ¿i А» | 185-190 NaCl 5,5 + 81

R'=R"=Et CHnCOOEt <J

Xa MsOOOOH^CIFoCHCOOE t fj j 185-190 Ma CI 8,0 + . - 63

R'=Et CHgCOOEt г85-ГЭ0 NaCl 5,5 4- - ' 65.

R"=Ma /' / 135-190 KC1 II. 0 - ' +

Продолжение таблицы 4

I £ 3 4 1 5 ' е 7 8

Хв ЕШОССНоСН-СНСИ Л С. 1 180-185 КС1 1,5 - 4- 92

П'=Н"=Е1; СН2С00Е1 175-180 НаС1 2,0 + 81

VI а Ме00С0Л1?СН,СНССЮЕ1 185-190 ИаС1 5,5 +

МеООССН-^Н,

У1в Ме 00ССН-,СН9 СИСИ ^ о 1 1 185-190 КС1 : 8,0 - 80

Е''=Ме МеООССН.-ХН, Л/ V

VI в емоссн2сн?снси ■■ 165-190 к01 11,0 - ■ + . 77 '

ЕГ=Е1-,

2

Данные таблицы свидетельствуют о том, что в приведенных условиях СН-кислоты (У,'*'1Да,в) гладко дезэтоксикабоншшруготся, давая, целевые продукты (ХШ-ХХ) с высокими выходами. Исключение составляет лишь дизамещенный ацетоуксусный эфир, дезэтоксикарбонилирование 1 которого привело к образованию этилового эфира 'левулиновой кислоты (XXI) - продукту ретро'-Михаэлевского распада исходной .СН-кислоты.

соснд

дмсо, Д

ЕМОССНзАсНдСООЕг """"' " > ' Е+.00С (СЙ^ ^СОСНд

¿ооЕг. Уб

кс!

XXI

Все остальные реакции протекают с высокой степенью селективности (табл. 4). Следствием этого является возможность получения емешаных' эфиров (Х1У,ХУ1,ХУ1У), содержащих различные радикалы (П,Н\

На „примере производного циануксусного яфира (1в,Х=СМ,П=Е1) показана принципиальная возможность доьэтоксикарбощлирования моно-з-лметенннх СИ-кислот. целевой тпудукт реакции - этилсбнй эфмр р-пк-

• 14 -

энпропионовой кислоты (ХХП), Онл получен с выходом 76$ (табл. 4).

СН СИ

I ДМСО, А I

PtOOOCHgCHCOOEt. :-- Et00C(CHg)2CN + EtOOCCHjOHC^g

KOI

' ~ IB .. . ХХП (76£) XXIII (5%)

4.1, Синтез триалкоксикарбонилциклопвнтанонов циклизацией: несимметрично дизамещекных СН-кислот в гэтерофазных условиях

ИзучеЬа вазмоашость направленной циклизации несимметрично ди-замещенкых СН-кислот в гетерофазных каталитических условиях для получения функционально замещенных циклопектанонов (XI) и (ХП).

. В результате лроредеиных исследований был разработан оптимальный способ синтеза циклопектанонов '(XI,Е=ОООЕ1) и (ХП,Е=С00Ег) циклизацией тетраэфира (Ха,Е=С00Е1;) в среде ДМФА в присутствии 2,Б-З-х мольного избытка КОН и каталитического количества бтэах прц 55-60° в течение 5-6 часов. В приведенных условиях выход целевых, продуктов срставляет 60-658. Анализ полученной смеси методом ГЖ показал преобладание в ней (до 90%) 2,4,4-триэтокспкарбонил-циклопентанона (XI). строение которого подтверждено данными ПМР- и

ТГ1

ЯМР С-спектров. Установлено также, что несимметрично дизамещеМ-1-ный циануксусный эфир (Хв) не ииклизуется кй в ■ Гетерофазшх условиях, ни при использовании традиционных методик.,'

Б результате проведенных исследований разработан усовершенстг вованый двухстадийный метод синтеза триалкоксикарбонилциклопента-нонов (XI) и (ХП), основанный на алкйлировании малоноЬого эфи|а этиловым эфиром моногалогенуксусной кислоты с последующим присоединением образующегося соединения (1а) ш двбйной связи этилакрилата (IX) в присутствии 2,5-3-х кратного избытка КОН при Б5-60ЙС, когда промежуточно образующийся т'етразфир (Ха) сразу же циклизуется с образованием целевых циклопентаноноэ (XI) И (ХП). Общий Выход последних составлял Ъ2%, а выход основного компонента смеси (XI) достигал 47% в расчете на исходный малоновый эфир.

••О О

¡ООН А >СООН

HalCHpCOOR CH?=CHC00R vvn / V

Ша -й-, la —£-». ROOC. +

МФК МФК

3 ettBiKOH ROOC.

■С

-ÖOOR

¡ООН

н=Ег XI • "'ХП-

4.2. Синтез дизамещенных циклопента;}онсв Изучены пути синтеза дизамещешшх Циклопентаноноё циклизацией -по Дикману функционально замещенных СН-кяслот (ХШ-Х1У). ■ •

Ег00ССН2СН(СН2)2С00Н-—>

хшчЕ=сооЕг,н=Ег

ХГ/*,Е=С00Е1;,Н=Ме ' т1 ■ П>'Я

ХУ.Е^И.И^ - Е=СООЁ1 ' Е=СООЕ*

Установлено, что нитрил (XV) не циклизуется ни в гетере-

фазных каталитических, услощях, использованных ранее для синтеза Тризамещенных циклопентанонов (XI) и (ХЩ, ни в традиционных условиях, Напротив, триэффы (ХШ) ц (XIV) легко циклцзуются в гетеро-фазннх каталитических условиях ч системе "ДМФА/КОЩЗ экв.)/БТЗАХ" о образованием с общим выходом 85% 2,3- и 2,4-диалкоксикар0онилцшию-центанонов в саотношенш Э;1. При этом выход циклопентаноца (XXVI, " ■Е=С00Е1;) составляет ЧЬ%, а выход второго возможного изомера (XXVII, Е=С00Е1:) не превышает Б-108, Щкликщия смецтного метил- этилового триэфира (XIV) протекает аналогичным образом. Основной продукт реакции - £,3-даэтоксикарбонилциклот[ентанон (XXVI, Е-СООЕг) был получен с выходом 72%. Показано, что. при проведении реакции в предложенной гетерофазноой системе при отсутствии межфазного катализатора для ее завершения необходимо увеличить время с 6 до 12 часов,

4.3. Усовершенствованный способ синтеза 2,3-диэтоксикарбонилцшсло-пентанона - ключевого соединения в синтезе '11-дезоксипроотагландииоь

На рсноБэнии проведенных исследований по алкилироватш, присоединению, дезэтоксикэрбошивдроьанию и циклизации СН-кислот р. ге-дерофазних условиях удалось разработать усовершенствованный способ синтез? Й.З-диэтоксикарбонилциклопентанона (XXVI) - ключевого сое-динени^.в сртезе П-дезоксипростагдандинов (схема 2). • 'Г''' ." . ,•'-; Схема 2. ■ .

■-1 >¡1. еосжг

/' СН^СНССЩ КаЮНоСОСЩ I ЦаС1

щ —¿=---^ па ---^ вюоссн^соносярсооь —-г

МФК ' , 'МФК ' ^ ~ m■,''v• •

R-te.pt

с00е|

Е СООСОН^ШЕпСН.-.СООН

| КОН, Б'ГЗАХ ••ХШЕпСН.-.СООН--:--►

дам •

хш ' xxvi

. Несимметрично дизамепютшй тетравфир . (Ха) получали по. оптимальной методике, описанной в гл»2.» присоединением малонового эфира (Illa) по двойной связи екрилатов'о последующим алкилированием об-разувшегося монозамещенного производного (Па) вфирами моногалоМнук-сусной кислоты (IV,n=I)_. Дззвтоксикарбонилировмшем соединения ,(Ха) (см. 3) получали триыфир (XLI), который цикдизовали в среди. ДОШ iipw 55-G0°C в присутствии избытка КОН и каталитических количеств Б?ЭАХ в целевой й^З-диэтоксикарбогШлциклопентайон.''Общий'в^ход синтона (XXVI) составил 40-44% в расчете на исходный эфир (III).. По сравнению с описанным в литературе, разработанный Способ синтеза позволяет? увеличить выход целевого продукта ка 15Ж, а использование реакции дезэтоксикарбонилировяйия при переходе оТ (Ха) к (ХШ) позволяет сократить синтез на одну стадию. Все реакции протекают с высокой степенью селективности. Вместо этилакрилат'а возможно использовать в процессе синтеза метилакрилат. 1 ; .

5. Ацилирование СП-кисло? в условиях МФК'

С целью выяснения возможности Получения функционально замещенных циклоалкандпснов типа (XXVIII) нанй йссяедовано ацилирование мз-лонового, ацетоуксуспого и ци.ачуксусного эфиров (Ша-в) дихлорангид-.ридами малоновой, янтарной и глутаровой кислот (ХХ1Х,п=1-3) к условиях МФК.

Е . .0-0 \ ' \

С10С(СН2)Г1С0С1 + ECI^COOEt ---Г! (CIL,^

EtOOC Vo

XXIX, n=I-3 • ¿'п-в ХХ7Шэ--в'

. E=C00Eí (a); CtCffj (б»; Ш (в)

И-лйдучшей «сягалась гитерофзкная каталическач система (ТГ-5)/Ж'И(иячйльч.)/БТЭАХ Опт.)". Ацилирование ь'ялсшоього r-T'-tp«

дшслоравгидрвдом »«гарной крлоты протекает в указанной системе с образованием енольного лактоза (XXX),

• ИК СН£(СООЕ1;)2 '+ 0100 (СНд) £,0001 ■ --

о // ~ \

о

/ Л\ С(С00ЕП2

ВД

'Ацшшрование цадсдюзо^о эфир^ диадорангидридами (ШХ,п=1,3) и ¡¿цетоуквуенога эфира длхлорангидридами (XXIX,гЫ-З) в гетерофаа-ных каталитически* условиях приводила к образованию сложных смесей продуктов, Цианукоуснцй яфир достаточно гладко взаимодействовал о дцхлорангидридами мадоновой, янтарной в глутароьой кислот, образуя, однако, не желаемые кагбощщлц (ХЩ1в), а соответствующие енолыше формы диацильннх производных (XXXI-ХШ1). Отроение всех полученных

• '" • ••' ' , НС ОН НО СИ

МФК \ I I I

. ИСШ2С00Е1; + . 0100(0^,^0001 —6=С-(С'£^)П-С=С

' ' ' \ ¿00Е1". ¿00ЕГ,

. ' Шв ' ' ЗрЦХ • . Ш1,П=1;ТОД,п«2;ШШ,Г1-й

производных подтв^ржено спектральным^ данными.

6-'Ринуев функционально замещенных гетероциклических соединении

. 1 целью расширения границ применения разраОртнгршх методов была, исследована'Бозмошорть алкилироваш'я в условиях МФК гетероциклических СН-кислот. - производных фуразака (1,2,5»оксадййзо,|щк Поскольку соедаензд атогр ряда могли бы быть использованы в синтезе новых гетероциклических анажнсш простагландинов.

Первоначально быра изучена возможность а лидирования легкодоступного 3,4-Дйметилфуразана различными алкенилгадогенидами и ифи-рами галогенкислот в гетерофазшх каталитических условиях, с успе-

хои использованных ранее Для реакций алгаишрования (!Н~кислот. Однако, МФК условия оказались в данном случав неэффективными» Проведённые Исследования-показали, что высокий выход продуктов реакции (8090!?.) наблюдается при алкилировании литиевого, производного 3,4-димв-тилфуразана различными элкепилгалогенидамиу '

н3с.

тт

ЧУ

ЕНа!

НаЬС1,БС

XXXIV, Я= -СН2СН=СН,, 1 Г "' ' ■ XXXV, Я= -СН2С(СНз^^СНл, • •; XXXVI, -СН2СН=0'(СН3)2, ХШП, -0К^СН=С(СКз)СЯ2ОН2СН=О(СН3)2

Взаимодействие монолигиевого производного 3,4-диметйлфураза-на с эфирами а-галогенкислот протекает о образованием двух типов производных (схема 3). ' V ..

Схема 3. ■ -

н3сч

п

чк

1 .п-ВиЫ

2.На1(СН^)пС00Н

1У;п=1,6;

На1=С1,Вг,I

/Ш^СНр^СООП

(ХХХШ,п=1 ,П=Е1:) (Х1„11=1,Я=М9) (ХШ.пьб.П^)

Н3а • >01^00 (СНд-уГа!

п

• • - МУ

. (XXXIX,П=1 ,Ка1-Ег)"

сш.пилы-с]) ■ ■ (ХЬШ.п^б.На^П

При использовании в качестве злнилнрунаого агентз брс:л:из (11, п=1, На]=Гг) основным продуктом реакции '(6В") является уела-

- го - :

емий;3-мешп-4-(2-атокар8рбонвдэтил)фур£|зац (XXXVIU, R-Et). а ьцхид второго продукта реакции - 3-М£»тил-4т (2~рксо-3-бром{1роиил)фуразана (XXXIX) не превышает 1И, При исюльзоранвд в качестве алкилмрукщо-го агента »'iwpa. моцоулоруксусной кислоты (IV,n=I, Haldol) выход це-. дорого соединения ; (XL) снижался до ирц одновременном уьеличе-.Ш!и до 47%-выхода другого продукта реакции (XII), . • '• Особый интерес представлял для нас синтез замещенного фураза-аа, содержащего длинну» боковую ueik о концеьой этоксикарбонилъной группой. атого в качестве алкшгарующего агента использовали втиловый эфир 7-иодгецтановой кислотп. Желаемый 3-метшь4-(7~атрк-сикс'фбогшлгвитйл)фуразан (XIiI,ns6,R-Et) получен с выходом 11%, а выход .соединидая (ХШ,п=6,На1-1) соотавил 54Ж. Оба соединения могут представлять интерес для'синтеза гетероциклических аналогов проста-гландшгав, ■• '

выводи '

I, Газряботенц удобные, ф&фэктшш метода х-егерофауного синтеза функционально замощенных ОН-кпслот - полупродуктов для получения практически полезных функционально ^вмещенных кислот и цикло-.ренгаяряое fiß, fix основе.

: 2. '¡Усовершенствованы метода получения функционально замещенных ' продуктов С-алкилированин малонового, ацетоуксусного и циадк-оусного вфирст на основе их реакций о афирами галогетшслот и хлор-ацетоном или присоединения к акрилат&м в системе ДЬ№А/К2С03(К0Н)/ БТЗАХ.

' , 3. Предложенц'и разработаны общие методы синтеза несимметрично замещенных СН-кирлот в. гетерэфазной каталитической системе ДМФА/К0!Г'КГЭА!{ ^лкилированием монозвмещенных СН-кислот или их присоединением к акрплятвм.

4i Систематически изучено дезэтоксйкар'бойшшроЕйние дизаме-' щонных СН-кислот, в том числе, впервые, - афиров три-'to тетракар-бг'ногых кислот; показана синтетическая Ценность втогй варианта.

Б. Предложен оригинальный двухстадийный метод синтеза левулиповой -кислоты из ацетоуксусного эфира, превосходящий по 'выходам известные ранее способы. , • -."" -.

6. Впервые обнаружена возможность внутримолекулярной.циклизации по Дикману эфирой +ри- и тетракарбоновых кислот в' условиях мекфппног<э катализа. Разработанным методом получены да- й триал-Коксикарбонйлцшмопентаноны.

7. Разработан эффективный метод синтеза 2,3-диэтоксикарбонил-циклопеитанона - ключевого соединения в синтэзе Н-дезоксипроста-гландинов, Исходя из легкодоступного .малойового эфира.

Ö. Исследована реакция ацилировани^ СН-кислот дихлорантдри-домя малиновой, ян тарной и глут'аровой кислот в гето[>офэзншс каталитических условиях. Показано, что ацилирование циануксусного вфи-ра приводи к образованию енольных форм диацильных производных.

9. Разработан новый метод синтеза Функционально моно- и диза-мещеншх 1,2,5-оксадиаголов , алкилйрованием литйев.чх производннх . .1,4-диметилфуразанов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих, публикациях:

Г. Сизов А.Ю., Каденцев В.И., Богданов B.C., Яновская I.A., Досовский В.А.'Ашшфование циануксусного эфира дихлоразгилрпдя-vi; 0100)jjC0C1 в условчях мекфчзяого катайгзя. // Изв. АН СОСТ. Сп-р. -им. - J987. - jf II. - С. 2934

- в? -

2. Сизов А.Ю., Яновская ДомОровский В.А.,Синтоз ьфироь

2-рг)мащещвд 4-кетоцецтаноыд кислот алкилированием СН-киолот хлор-ацетоном в условиях межфазного катализа, // Изв. АН СССР. Сер. хш.1. г- 1930, - » 2, - С. 473-474,

. З.'Сцзов АЛ)., Яновская Домбровский Б.А, Новый епоак'

синтеза ^евулщоБйй кислоты, // Иав. АН СССР. Сер. хим. - 1990. -» 2. - С, 4V4-475. '' , '

4, Сизов А.Ю,, Яновская Л.А, Реакции алкилирования и присоединения СН-киолот в условиях межфазного катализа - общий усовершенствований метод синтеза .шлифункциональдах алифатических соединений. // Тез. докл. на б Московской конференции по органической химии и технологии, - Москва, 1939. С. 153,

5, Сизов А.Ю,, Шеремет А.В,: Алкилирование 3-матил-4-И-1>у-разанов. // Тез. докл. на Б Московской конференции по органической ХИМ1Н и технологии. - Москва, 1Э39, С. 209.