Развитие методов магнитно-резонансной томографии в исследовании самодиффузиии температурных полей в живых системах

Ильясов, Камиль Ахатович

Развитие методов магнитно-резонансной томографии в исследовании самодиффузиии температурных полей в живых системах тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.11 ВАК РФ

Ильясов, Камиль Ахатович АВТОР

доктора физико-математических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

01.04.11 КОД ВАК РФ

Диссертация по физике на тему «Развитие методов магнитно-резонансной томографии в исследовании самодиффузиии температурных полей в живых системах»

Автореферат диссертации на тему "Развитие методов магнитно-резонансной томографии в исследовании самодиффузиии температурных полей в живых системах"

На правах рукописи

ИЛЬЯСОВ КАМИЛЬ АХАТОВИЧ '

РАЗВИТИЕ МЕТОДОВ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ В ИССЛЕДОВАНИИ САМОДИФФУЗИИ И ТЕМПЕРАТУРНЫХ ПОЛЕЙ В ЖИВЫХ СИСТЕМАХ

01.04.11 - физика магнитных явлений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

2 О ОПТ 2011

Казань-2011

4857653

Работа выполнена на кафедре общей физики физического факультета Казанского (Приволжского) федерального университета

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Аганов Альберт Вартанович

Официальные доктор физико-математических наук,

оппоненты: профессор Пирогов Юрий Андреевич

доктор физико-математических наук, профессор Аииспмов Александр Васильевич доктор физико-математических наук, профессор Матухин Вадим Леонидович

Ведущая организация: Международный томографический центр СО РАН, г. Новосибирск-

Защита состоится « 7У» наАор-Я _ 2011 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 002.191.01 при Учреждении Российской академии наук Казанский физико-технический институт им. Е.К. Завойского КазНЦ РАН, по адресу: 420029, Казань, ул. Сибирский тракт, 10/7

Отзывы на автореферат (два заверенных экземпляра) просим отправлять по адресу: 420029, Казань, ул. Сибирский тракт, 10/7

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии наук Казанский физико-технический институт им. Е.К. Завойского КазНЦ РАН,

«¿251

Автореферат разослан <лУЭ » Цл-ги'ОИ -г 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

•¿г-«'*..

Шакнрзянов М.М.

//Ю

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) основана на явлении ядерного магнитного резонанса (ЯMP) и позволяет проводить интроскопию непрозрачных для видимой области света объектов на основе измерений пространственной локализации сигналов ЯМР. Теория магнитного резонанса и его широкие методические приложения были развиты еще в 60-х годах XX в. Создание импульсного ЯМР и многомерной спектроскопии существенно расширили возможности метода. Основополагающая концепция магнитно-резонансной томографии была разработана П. Лаутербуром [1] с использованием, с одной стороны, идей импульсного и многомерного ЯМР, а с другой стороны, принципов работы рентгеновских компьютерных томографов. Существенный вклад в становление МРТ был сделан П. Мансфельдом [2]. Развитие началось с внедрения и адаптации уже известных методов ЯМР. Примером этому могут служить методы сканирования с использованием последовательности1 стимулированного эхо или мульти-спин-эхо [3], в основе которых лежали классические импульсные ЯМР последовательности.

Однако уже с первой половины 80-х годов стало ясно, что прямое использование известных идей из ЯМР недостаточно: задачи МРТ и специфика реализации, особенно для исследования живых систем, требуют новых подходов, а некоторые задачи, ранее сформулированные и решенные в приложение к ЯМР, требуют рассмотрения при других условиях. В частности, для многоимпульсной последовательности турбо-спин-эхо (RARE - rapid acquisition with relaxation enhancement) [4] было показано, что, за исключением частных случаев, анализ получаемых результатов становится настолько сложным, что численное решение с помощью ЭВМ 90-х годов было невозможно. В связи с этим были введены новые концепции фазовых графов [5, 6], которые базировались на идеях из ЯМР [7], но решали задачи, специфичные для МРТ. Затем эта концепция была развита и, по

1 Под последовательностью в МРТ подразумевают последовательность радиочастотных и градиентных импульсов строго определенных амплшуд И длительностей (далее по тексту «МРТ последовательность»)

мере совершенствования возможностей аппаратуры и методов МРТ, были реализованы еще более сложные методы, теоретическое описание которых оказывается в ряде случаев достаточно сложным.

При анализе получаемых изображений в МРТ существует два подхода. В одном случае, абсолютная интенсивность сигнала не учитывается и анализ изображений производится в зависимости от гипо- или гипер-интенсивности сигнала на изображениях, взвешенных по разным МРТ параметрам, в том числе по временам релаксации протонов Т, и Т2. Такой подход часто используется в приложении к задачам медицинской диагностики.

В другом случае, производится количественный анализ интенсивностей сигналов МРТ, что позволяет более полно использовать весь спектр информации, которую можно получить с помощью МРТ. Сигнал от каждого элемента изображения - воксела является суммой сигналов от многих компонент, включая различные ткани и клетки, внутри- и межклеточные жидкости и внутриклеточные структуры. Более того, магнитные ядра каждой из компонент имеют свои типичные времена релаксации, коэффициенты диффузии и другие параметры, в результате чего вклад каждой из компонент меняется от того, при каких условиях измеряется сигнал МРТ. Методы ЯМР, используемые для изучения биологических молекул и препаратов живых тканей (ex vivo), в большей части нереализуемы ввиду меньшей чувствительности аппаратуры МРТ. Это связано, как с более низкой напряженностью статического магнитного поля, используемого в МРТ, так и на порядки большим размером и меньшим коэффициентом заполнения радиочастотных катушек и, как следствие, их более низкой эффективностью. Кроме того, многие современные методы ЯМР с длительностью накопления сигнала от нескольких часов до нескольких суток не могут быть реализованы на живых объектах и в связи с этим требуются совершенно другие подходы.

С другой стороны, метод МРТ дает уникальные возможности исследовать строение и физиологические процессы в живом организме. Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, МРТ обследования можно проводить многократно без вреда и опасности для здоровья обследуемого человека. При этом удается получить многоплановую информацию не только о строение организма, но и о его химическом составе и протекающих физиологических процессах.

Важность решаемых методами МРТ задач в исследованиях живых организмов предполагает максимальное использование всего спектра возможностей метода для изучения структуры и биохимических и биофизических процессов, протекающих в живом организме, создание таких условий измерений, когда изучаемый процесс будет наиболее сильно влиять на измеряемый сигнал, чтобы обеспечить наибольшую достоверность полученных данных и возможность их однозначной и адекватной интерпретации.

В настоящее время основное направление развития физических методов магнитно-резонансной томографии для исследования живых организмов состоит в развитии методов визуализации, позволяющих получить изображения с наилучшим пространственным и временным разрешением, с одной стороны, а с другой - в оптимальном использовании многопланового характера информации, получаемой методом МРТ с тем, чтобы максимально глубоко разобраться в сложных физико-химических процессах, протекающих в живых организмах. Совершенствование радиотехнических компонент МРТ аппаратуры решает только часть задач. Применительно к измерениям на человеке, максимальная скорость изменения градиентов магнитного поля и тепловая нагрузка, создаваемая радиочастотными импульсами, ограничены физиологическими факторами. Эти ограничения возможно преодолеть за счет использования более эффективных методов. С позиций концепции фазовых графов [6] в любой импульсной последовательности серия радиочастотных импульсов генерирует различные когерентности (поскольку частото-селективные импульсы по своей природе не могут быть идеально 180 или 90-градустными). Число создаваемых когерентностей растет как 3N_1, где N -количество радиочастотных импульсов [5, 6]. Градиентные импульсы помимо кодирования сигнала по пространственным координатам позволяют проявиться в момент регистрации ЯМР сигнала тем или иным когерентностям. Несоответствия в фактических амплитудах и длительностях градиентов, вызванные, как неудачным построением импульсной последовательности, так и накапливающейся ошибкой в фактических величинах, вызванной, в том числе и радиотехническими эффектами (например, токами Фуко) или движением живого объекта, могут привести к различию фаз между когерентностями и появлению зон интерференционного усиления и уменьшения сигнала на МРТ изображениях. Очевидно, что в таком

случае количественный анализ и интерпретация изображений становятся невозможными.

С другой стороны, оптимальное построение и последующая юстировка МРТ последовательности позволяют увеличить чувствительность к тому или иному процессу и получить МРТ изображение с желаемым контрастом и большим отношением сигнал-шум. На основе такой оптимизации возможно наблюдать и интерпретировать более слабовыраженные эффекты, регистрация которых была неудовлетворительной из-за недостаточной чувствительности МРТ измерений.

Одним из таких важных направлений является измерение тепловых полей в живых организмах. Эмпирически было установлено, что при нагреве зоны, пораженной раком, до температуры около 43°С раковые клетки начинают погибать. Здоровым клеткам такая температура не причиняет вреда, они погибают при более высоких температурах. Полностью реализовать возможности такого способа лечения до настоящего времени было затруднительно из-за сложности измерения температуры в живых организмах. Измерение температурных полей инфракрасными методами происходит только на поверхности, а введение термозондов травмирует ткани, и получаемая локальная информация не дает точной картины тепловых полей. Измерение тепловых полей с помощью МРТ привлекательно ввиду неинвазивности метода, однако, из-за малости эффекта требует специальных методических подходов для надежной регистрации эффекта.

Среди других важных направлений в методических разработках МРТ -изучение структуры и строения живых тканей на основе измерения самодиффузии молекул воды. Живые организмы более чем на 90% состоят из воды, а ЯМР является уникальным методом, позволяющим изучать процессы ее самодиффузии. Более того, средняя длина диффузии молекул НгО за время измерения МРТ сигнала именно того же порядка величины, что и размер самих клеток, в результате чего такие измерения становятся весьма чувствительными к любым изменения иа клеточном уровне. В плане разработки МРТ методов для измерения диффузии в живых организмах, важно решить аналогичную проблему - измерить соответствующие МРТ изображения с достаточным отношением сигнал-шум, на основе которых возможно получение заложенной в измеряемых параметрах

самодиффузин молекул Н20 информации о структуре, организации и функционировании живых систем.

Цель данной работы состояла в оптимизации количественных методик МРТ измерений и разработке подходов для решения весьма актуальных для МРТ проблем'.

• неинвазнвного определения температурных полей в живых системах (тепловизоры на основе МРТ для контроля температуры в процессе термолечения);

• измерение самодиффузии молекул воды в живых организмах и получение информации о микроструктуре тканей мозга и внутренних структурных связях между отделами мозга.

Научная новизна работы заключается в следующем:

• впервые экспериментально продемонстрирована возможность использования МРТ-тепловидения на основе коэффициента диффузии для мониторинга температуры в теле человеке;

• впервые показано, что методом МРТ-тепловидения возможно не только определять температуру, но также неинвазивно определять параметры поглощения и рассеяния тепла в живом организме и предсказать картину распределения температуры для серии тепловых импульсов;

• впервые в экспериментах на клиническом МРТ приборе продемонстрирована возможность использования термолипосом для мониторинга температуры;

• на основе разработанных импульсных МРТ последовательностей по диффузии с высоким угловым разрешением (HARDI - high angular resolution diffusion imaging) впервые измерены параметры тензора самодиффузии молекул воды в головном мозге детей разного возраста (от новорожденных до 17 лет) и установлены их нормативные зависимости от возраста;

возможность визуализировать те проводящие пути в головном мозге, которые ранее в живых системах не визуализировались.

Научпо-практическая значимость работы заключается в следующем:

Разработанные методы количественного измерения карт по параметрам самодиффузии молекул воды открывают новые возможности для глубокого изучения процессов самодиффузии в живых тканях.

В совокупности с разработанными методами визуализации проводящих путей (аксональных пучков) в головном мозге они открывают новые возможности для фундаментальных медико-биологических исследоваЕшй и позволяют проводить диагностику заболеваний человека.

Разработанные методики для картирования по параметрам диффузии и трактографии внедрены в практику и используются для проведения клинических исследований.

Создана программа DTI&FiberTools для анализа диффузионных данных и визуализации проводящих путей, которая была передана для использования в более чем 40 исследовательских групп.

На основе проведенных работ в области МРТ термометрии могут быть созданы МРТ тепловизоры для наблюдения тепловых полей в теле живых организмов и, в комбинации с предложенным методом определевшя параметров рассеяния тепла, возможен точный контроль температуры при тепловом воздействии (в том числе и при термотерапии), как в теле человека, так и в другом объекте, визуализируемом методом МРТ.

Цикл экспериментальных работ с использованием термочувствительных липосом открывает новое направление для мониторинга термотерапии и для адресной доставки лекарственных препаратов в заданный участок тела пациента

Апробация работы. Основные результаты работы, приведенные в диссертации, были представлены и обсуждались на Международных конференциях по магнитно-резонансной томографии: на ежегодных конференциях общества магнитного резонанса в медицине (ISMRM - International Society for Magnetic Resonance in Medicine) с 1996 no 2008 гг.; на ежегодных конференциях европейского общества магнитного резонанса в медицине и биологии (ESMRMB -

European Society for Magnetic Resonance in Medicine and Biology) в 1993, 1996, 1997, 1999, 2002. 2004 п ., на конференциях «Modern Developments of Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy. Basic Physics and Applications in Medicine and Biology», r. Казань в 1997, 2001, 2007 гг.; на 3 Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская фнзика-2010», Москва 2010 г., па Всероссийской конференции «Структура и динамика молекул», Москва-Казань-Уфа, в 2009 г., на V Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях», г. Казань 2011г.

Публикации. Основные результаты работы изложены в 25 статьях в российских и международных журналах, в 3 коллективных монографиях, а также в трудах и тезисах перечисленных конференций.

На защиту выносятся следующие результаты:

1. Результаты экспериментальных разработок импульсных методов быстрого измерения МРТ в живых системах и соответствующие методики их калибровки и коррекции артефактов для МРТ измерений температурных полей и самодцффузии молекул воды в тканях живых систем.

2. Результаты разработки методов трактографии проводящих путей в головном мозге с использованием мультитепзорной модели и «безмодельной глобальной оптимизации», основанной на поиске проводящих путей в головном мозге итеративной процедурой оптимизации к измеренным диффузионно-взвешеиным МРТ данным. Это позволило решить проблему неоднозначности определения направления аксонов в зоне пересечения аксональных пучков.

3. Результаты экспериментальных разработок МРТ методов визуализации температурных полей в живых системах и методов контроля температуры в процессе термолечения, основанных на способах предсказания температурного отклика на серию тепловых импульсов и определения параметров поглощения и рассеяния тепла.

органах ex vivo и точного измерения температуры вблизи температуры фазового перехода липидной мембраны.

Личный вклад автора. Постановка целей и задач, их осуществление и решение, включая разработку экспериментальных методик, дизайн и подбор необходимых компонент для их реализации, выполнение экспериментов, в том числе программирование МРТ последовательностей, оптимизация протоколов и разработка программ для обработки результатов измерений выполнены автором. В части исследований принимали участие иностранные коллеги. Программирование части программы "DTI& Fiber Tools" под руководством автора данной работы было выполнено Б.В. Крегером в рамках выполнения его кандидатской диссертационной работы. Теоретический анализ результатов по не-биэкспонициальной диффузии выполнен к.ф.-м.н. В.Г. Киселевым. Синтез липосом и их химический анализ были проведены докторами С.Д. Фоссхайм, У.Н. Вигген, А. Рогстад и А. Бьернеруд. В процессе выполнения работы по многим вопросам автор консультировался с проф. Ю. Хеннигом (Фрайбургский университет, Германия).

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, заключения, списка литературы, включающего 308 наименований, и приложения. Работа изложена на 280 страницах, содержит 67 рисунков и 8 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении кратко рассмотрено развитие метода МРТ, обоснован выбор темы диссертации, ее актуальность и сформулированы цели работы. Приведено краткое содержание диссертации и основные результаты, описанные в каждой из глав.

В первой главе дан краткий исторический обзор пути развития физических методов получения МРТ изображений и обзор современного состояние ЯМР томографии. В настоящее время одно из основных направлений развития метода в приложении к измерениям живых объектов состоит в разработке быстрых методов формирования изображений. Адаптация методов импульсного ЯМР к условиям и

задачам MPT позволила в сочетании с совершенствованием радиотехнических компонент аппаратуры достичь существенных успехов в развитии этой области. Однако по многим параметрам уже достигнуты физиологические и технические пределы, и для дальнейшего совершенствования требуется поиск новых решений, специфичных именно для МРТ. Так, например, на определенном этапе развития скорость измерения МРТ, требуемая для наблюдения ряда быстропротекающих процессов, была достигнута за счет оптимального заполнения матрицы сырых данных, так называемого k-пространства (например, технология k-hole). Дальнейшее развитие методов МРТ визуализации и расширение пределов его пространственного и временного разрешения состоит, как в разработке новых более эффективных принципов и технологий сканирования, так и в поиске новых инженерно-технических решений по совершенствованию аппаратуры, а также новых способов коррекции иеидеалыюстей аппаратуры, устранения артефактов, обработки и анализа данных.

Во второй главе кратко излагаются основные принципы получения МРТ изображений и методы быстрого получения изображений. Рассматриваются градиенты магнитного поля и селективные радиочастотные импульсы. Описывается метод получения изображения, основанный на преобразовании Фурье, и вводится понятие k-пространства. Рассматриваются методы получения изображения с контрастом по различным параметрам, и возможности быстрого получения изображений. В оригинальной части главы рассмотрена импульсная последовательность турбо-спин-эхо (англ. RARE) за одно возбуждение с взвешиванием сигнала по диффузии. Наиболее эффективно МРТ изображения с контрастом по параметрам диффузии можно получить, используя центрированную схему фазового кодирования. Измерение сигнала начинается с центра к-пространства, а фазокодирующий градиент увеличивается по амплитуде и чередуется по знаку. Такое измерение позволяет получить наиболее высокое отношение сигнал-шум, однако требует корректировки артефактов, возникающих за счет вариации амплитуд и фаз первых эхо сигналов. Данная проблема была решена с использованием калибровочного измерения и последующей корректировки амплитуд и фаз соответствующих сигналов в k-пространстве. Взвешивание сигнала по диффузии требует определенного времени. При измерениях на клинических МРТ

приборах амплитуды градиентов ограничены, и за время диффузионного взвешивания происходит значительный спад сигнала за счет эффектов релаксации. Поскольку в магнитных полях 1,5-3 Т время спин-спиновой релаксации протонов Т2 в биологических объектах значительно короче времени спин-решеточной релаксации Т|, диффузионное взвешивание по схеме стимулированного эхо может несмотря на потерю 50% сигнала за счет механизма стимулированного эхо быть предпочтительнее с точки зрения отношения сигнал-шум, чем последовательность диффузионно-взвешенного спин-эхо. При известных величинах Т, и Т2 и ограничениях на максимальные амплитуду и длительность градиента выбор между данными схемами диффузионного взвешивания, дающими лучшее отношение сигнал-шум, может быть проведен на основе аналитических расчетов.

В разделе 2.2.5 данной главы рассмотрена последовательность Fast Fourier Flow для измерения скорости кровотока и скорости пульсовой волны в артериях.

Рис. 1. Последовательность Fast Fourier Flow для количественного измерения скорости кровотока. Пара двух идентичных градиентов Fl и F2 с противоположной полярностью

выполняет роль фазокодирующего градиента. Для неподвижных спинов конечное изменение фазы от пары градиентов Fl и F2 равна нулю, а для спинов, движущихся вдоль оси z, фаза сигнала зависит от скорости и параметров градиентов согласно уравнению (2). Соответственно сигнал от неподвижных спинов проецируется в линию, проходящую через центр относительно оси у вдоль оси х.

Биполярные градиенты модулируют фазу сигнала от движущихся спинов и этот эффект может быть использован для количественного измерения скорости

90°_ТЕ

1 ЛЛПЛЛ

4 J / ■,V»vv1- • ;Х =GRead 1

jy = GPhase

i ; F1 : \Z = G slice : 1 1 T

i 8 F2

повтор. N PhaseEnc

кровотока в сосудах. Для спинов, движущихся с постоянной скоростью V вдоль направления г, изменение фазы сигнала можно определить как:

TF.

Аср = у jz(t)Gz(t)dt (1)

В случае биполярных градиентов с амплитудой Gn, длительностью г и интервалом 8 между градиентными импульсами противоположной полярности изменение фазы сигнала описывается зависимостью:

A<p=~yVzGn{x2 + xS) (2)

Повторяя измерения N раз, инкрементируя при этом амплитуду Gf l от -GA.raax до Gfniax на постоянную величину AGFI, получим модуляцию сигнала в к-

пространстве, зависящую не от координаты, а от скорости. Разрешение по скорости Vpmpcui (измеряется в [(м/с)/пиксел]) находится как:

К 77" 7Т у _ z max __^_____/--14

Применив биполярные градиенты вместо фазокодирующих градиентов, можно получать изображения, где сигналы от неподвижных спинов не смещаются, а сигналы от движущихся спинов смещаются от центральной линии пропорционально скорости кровотока и таким образом можно измерить скорость кровотока. Кровеносные сосуды обладают эластичностью и при увеличении скорости кровотока при сокращении мышц сердца вдоль сосудов идет пульсовая волна, скорость которой измерить напрямую методами МРТ затруднительно ввиду недостаточного временного разрешения метода. Скорость пульсовой волны возможно измерить, если последовательность для измерения скорости кровотока модифицировать для одновременного измерения скорости в нескольких параллельных срезах. Линейная композиция селективных РЧ импульсов с центрами на нескольких частотах позволяет получить одновременно сигнал от нескольких параллельных срезов. Если по разному модулировать фазы каждого из импульсов, входящих в возбуждающий составной импульс, то можно добиться того, что сигналы от разных срезов будут смещены от базовой линии на расстояние - долю поля зрения, определяемому модуляцией фазы импульса на соответствующей срезу

частоте. Таким образом, возможно измерять скорость потока одновременно в нескольких срезах (Рис. 2)

Рис. 2. Измерение скорости кровотока одновременно в нескольких срезах. На правом фрагменте приведена зависимость скорости кровотока от времени после выброса крови сердцем. Временная задержка в скорости кровотока в различных срезах обусловлена эластичностью сосудов и позволяет определить скорость распространения пульсовой волны.

В приложении к задаче измерения скорости кровотока, из-за задержки изменения скорости кровотока после выброса крови сердцем можно определить скорость распространения пульсовой волны, которая зависит от эластичности сосудов. Исследования здоровых добровольцев и высококвалифицированных спортсменов показали, что скорость пульсовой волны составляет около 6 м/с, а у пациентов с диагностированной кальцификацией стенок сосудов скорость пульсовой волны была на порядок величины больше, и задержка в скорости распространения пульсовой волны была слишком мала для количественного измерения этим методом. Приведенный пример иллюстрирует, что многие параметры и процессы в живых системах, которые затруднительно измерить непосредственно ввиду тех или иных ограничений аппаратуры, тем не менее возможно измерить с помощью МРТ выбором более эффективного метода измерения.

В третьей главе рассмотрены методические аспекты измерения диффузии в живых системах методом ЯМР томографии. Во введении дается краткий обзор

ключевых работ в данной облает». Во втором разделе рассматриваются основные теоретические концепции и экспериментальные методы измерения параметров диффузии в МРТ.

Интенсивность сигнала I, измеряемого МРТ последовательностью с диффузионно-взвешивающими градиентами, описывается следующей формулой:

I = /0 ехр(-ЬТ • DT) = 1а схр(-{ £"/>,!)„ + Ъ^}. (4)

' <4/

В данном уравнении DT - тензор диффузии 2-го ранга, Ц( - его элементы; b:j -

элементы матрицы третьего порядка ЬТ, обычно называемой ¿-матрицей. В общем случае элементы ¿-матрицы находятся как: ТЕ t I

b,j - у2 f i j[G,-(г)]Л \[G) (v)}ch\dt, (5)

oo о

где Gr(r) - эффективный градиент магнитного поля вдоль направления /', i - одно из направлений д-, у или z. Очевидно, что fy, = h,j. Для нахождения 6 независимых элементов тензора диффузии DT и начальной интенсивности 10 необходимы, как минимум, 7 измерений с различными ¿»-матрицами.

В приложении к МРТ живых объектов для характеристики диффузии наиболее часто используется след тензора, называемый в литературе также средним коэффициентом диффузии D' (mean diffusivity), соотношение для которого имеет вид:

Da + Di7+Ds Jb +^+¿3)

3 3 1

и параметром анизотропии FA (fractional anisotropy index), который находится как:

где Я,_3 - собственные значения тензора диффузии. Эти величины инвариантны относительно выбора системы координат. Параметр РА безразмерен и равен нулю в случае изотропной диффузии и стремится к 1, если один из собственных векторов много больше двух остальных.

В разделе 3.3 излагаются методические разработки автора в области развития методики измерения диффузии в МРТ. Показано, что за счет выбора оптимальных значений b-фактора можно получить максимально возможную точность определения коэффициента диффузии D. Так при соотношении при bD ~ 1,1 и при соотношении сигнал-шум 100 в изображениях с миннмальным Ь-фактором погрешность ed , создаваемая шумами, составляет 2,9 %. Достаточно часто в опубликованных исследованиях b-фактор рассчитывается без учета взаимодействия диффузионно-взвешивающих градиентов и градиентов для формирования изображения. Для параметров, характерных для измерений на МРТ аппаратах для человека, такое приближение создает значительные ошибки, как и в параметрах диффузии, так и в направлении собственных векторов тензора диффузии. Предложен наглядный геометрический способ расчета результирующего Ь-фактора. Вычисление диагональных элементов b-матрицы имеет очень простую геометрическую аналогию - вычисляемые величины пропорциональны объему фигуры, образуемой при вращении вокруг оси времени графика для нулевого

момента эффективного градиента МО; = у Jg'( (r)c/r

ТЕ

Volume = я J (МОД/))2 Л . о

На Рис. 3 показана последовательность спин-эхо, состоящая из двух диффузионно-взвешивающих (ДВ) градиентных импульсов и градиентов для формирования изображения (показан только градиент выбора слоя). Результирующий Ь-фактор пропорционален фигуре вращения кривой M0(t) вокруг оси времени - очевидно, что небольшой градиент во время 180-импульса значительно влияет на результирующий b-фактор. Недиагональные элементы b-матрицы также имеют геометрическую аналогию. В таком случае величина будет пропорциональна не

(8)

Рис. 3. Геометрический метод расчета Ь-фактора. Пояснения в тексте

цилиндрической фигуре, а фигуре с эллипсовидным сечением, где радиус по одной оси определяется нулевым моментом одного градиента, а по другой перпендикулярной оси - нулевым моментом другого градиента.

При измерениях диффузионно-взвешенных изображений с помощью эхо-планарной последовательности остаточные токи Фуко могут приводить к значительным искажениям изображений. Показано, что эти искажения можно скорректировать по калибровочным данным, измеренным на тестовом образце (Рис.

Рис. 4. Поперечный срез головного мозга пациента с абсцессом головного мозга, карта по параметру FA. Слева - до коррекции искажений токами Фуко. Справа - после коррекции. Стрелками показаны артефакты, которые могут быть приняты за патологию.

В присутствии внутренних градиентов магнитного поля в самом образце измерения последовательностью Стейскала-Таннера приводят к значительным ошибкам в измерении параметров диффузии. Экспериментально показано, что с помощью импульсной последовательности, состоящей из комбинации чередующихся по амплитуде ДВ-градиентов и считывающей последовательности RARE за одно возбуждение (Рис. 5), эти ошибки можно значительно уменьшить и получать МРТ изображения и, соответственно, карты по параметрам диффузии в тех случаях, когда внутренние градиенты магнитного поля значительны, и стандартные методы дают существенные погрешности.

Верификация данных при измерении диффузии и калибровка МРТ системы также являются существенным факторами, обеспечивающими корректность измеряемых величин. Проводя прецизионные измерения диффузии в изотропном калибровочном фантоме с известным коэффициентом самодиффузии молекул воды последовательностью для измерения тензора диффузии вдоль большого количества направлений, можно по отклонениям интенсивности измеренного сигнала 1к от

TE/2 90°

181

TE TE TE TE

0° 180" 18p° 180"

'TE/2 TE/21

180' l4o

-GE

-ЮЕ

loop

N times

Рис. 5. Импульсная последовательность, для измерения диффузионно-взвешеняых МРТ изображений при значительных внутренних градиентах магнитного поля в образце.

величины, ожидаемой для предполагаемого «номинального» ¿-фактора, вычислить все фактические (в том числе и внедиагональные) элементы Ь-матрицы. Поправки

b¡¡1 к диагональным элементы b¡fH b-матрицы могут быть найдены из

соотношения:

111(4 //0)/D = -( X b?w + A*bcJ + Akyb% +■

(9)

где А^, Аку, - амплитуды диффузионно-взвешивающих градиентов вдоль х-, у-, и г-направлений при к измерении, а /0 - амплитуда сигнала измеренного без диффузионного взвешивания. Поправки к внедиагональным элементам 6-матрицы рассчитываются по формуле = 1/2 + ) .

,£496

S 494 ci

g 492

к CE

■8-490 a

'5 488 §486

-484

■] "а "I 1)

Сопоставление измеренных

внедиагональных элементов й-матрицы с номинальными позволяет

скорректировать погрешности системы градиентов, в том числе их нелинейность и паразитное

взаимовлияние между каналами

v 432___,___

-60 -40 -20 0 20 40 градиентов. Результаты калибровки, Расстояние от изоцентра магнита, мм

Рис. 6. Зависимость эффективного Ь-фактора от положения аксиального среза относительно изоцентра магнита.

проведенные для клинического сканера (Siemens Trio ЗТ, амплитуда градиентов 40 мТ/м, скорость нарастания 200 Т/м/с), приведены на Рис. 6.

В разделе 3.4 обсуждаются результаты МГТ исследований человека с использованием вышеописанных методик. Применение разработанных методик быстрого измерения диффузионно-взвешенных изображений с высоким угловым разрешением позволило получить нормативную базу данных по параметрам тензора диффузии в головном мозге детей от момента рождении до достижения возраста 17 лет. Установлено, что параметры тензора диффузии сильно меняются в младенческом возрасте, а затем скорость изменения уменьшается и

параметры тензора диффузии достигают стационарного значения. Причем возраст, для которого достигается уровень «плато», хорошо корреллирует с известными временными рамками развития той ли иной зоны головного мозга, отвечающей за ту или иную функции жизнедеятельности. Так, на участках головного мозга, отвечающих за обработку визуальной информации

или моторику, уровень плато Рие. 7. Изменение следа тензора О' и параметра достигается в первые годы жюни. д анизотропии БА диффузии молекул Н20 во ^ фронТ£Шьно.височньк зонах> фронтально-височных зонах белого вещества

отвечающих по современным

головного мозга.

представлениям нейроанатомии за ассоциативные связи и абстрактное мышление, вплоть до предельного возраста наблюдалось изменение параметров тензора диффузии. При интерполяции данных экспоненциальной зависимостью уровню «плато» соответствовал возраст около 25 лет. С другой стороны, при сопоставлении данных, измеренных на пациентах, имеющих заболевания, вызывающие изменения тканей головного мозга, наблюдались отличия в параметрах тензора диффузии от значений, измеренных на здоровых добровольцах.

Сопоставление параметров для тензора диффузии, измеренных на приборах с различной напряженностью статического магнитного поля в 1,5 и 3 Т, выявило

.о

Возраст (месяцы)

небольшие изменения параметра тензора диффузии с напряженностью поля. Тщательно проведенные калибровки приборов и верификация идентичности импульсных последовательностей не позволяют объяснить этот эффект погрешностями измерений и, предположительно, он связан с изменением относительных долей сигнала от протонов, относящихся к различным компонентам тканей вещества головного мозга человека. Поскольку при увеличении напряженности магнитного поля до 3 Т времена спин-спиновой релаксации значительно укорачиваются, относительные доли различных компонент, дающих результирующий диффузионно-взвешенный МРТ сигнал, отличаются, и, соответственно, их вклад в наблюдаемые параметры диффузии тоже будет различен. Экспериментальную проверку данной гипотезы в рамках измерений на клинических приборах провести нельзя и более детальное исследование данного эффекта требует дальнейших экспериментов на МРТ оборудовании для исследования животных.

В разделе 3.5 обсуждается проблема интерпретации измеряемых данных по диффузии в живых системах. Зависимость диффузионно-взвешенного сигнала 5 от величины b-фактора часто интерпретируют как сумму двух экспонент с различными величинами коэффициента диффузии:

sbic*р = Щ ехр(-бД) + w2 ехр(-Ш,). (Ю)

Такое уравнение предполагает, что вода находится в двух различных окружениях (компартментах) в тканях головного мозга, однако попытки идентифицировать их гистологически были безуспешны. С другой стороны, зависимость диффузионно-взвешенного сигнала S от величины b-фактора можно описать как:

In = ln£0-bDapp + ~Kapp(bDapp)2, (1,)

где Карр- 3X0 коэффициент эксцесса (англ. kurtosis). Индекс арр указывает на то,

что измерения проводятся с использованием «длинных» градиентных импульсов и на неоднородность тканей живого организма. Как было получено из анализа экспериментальных данных, измеренных в головном мозге здоровых добровольцев, описание моделью, задаваемой ур. (10), статистически оправдано в зонах, где в пределах воксела действительно имеются два компартмента, как, например, на

границе серого вещества и спшшо-мозговой жидкости. В самом сером веществе данные, измеренные на стандартном клиническом сканере, статистически лучше соответствуют модели, описываемой ур. (11).

В четвертой главе рассматривается метод трактографии головного мозга, позволяющий локализовать ироводящие пути в головном мозге и определять структурные связи между отделами мозга. В первом разделе рассмотрена суть метода и приведен обзор состояния проблемы. Предполагая, что в белом веществе направление собственного вектора соответствующего максимальному собственному значению (СВМЗ) тензора диффузии совпадает с направлением волоконного тракта, состоящего из пучка аксонов, покрытых миелиновыми слоями, возможно получить информацию о локальных направлениях проводящих путей. Анализируя эти направления от воксела к вокселу, возможно проследить траекторию когерентного упорядоченного непрерывного волоконного тракта в головном мозге.

Рис. 8. Схематическое представление алгоритма трактографии аксональных пучков. Каждый квадратик соответствует пикселю МРТ изображения, а стрелками показаны направления СВМЗ. Сплошные линии - найденные тракты.

Проблема такого метода состоит в том, что предположение о совпадении направления прохождения проводящих путей и направления СВМЗ не выполняется, если в пределах одного воксела находятся несколько волоконных трактов, идущих в разных направлениях. Число таких вокселов по оценкам, приведенным в литературе, составляет от 5 до 10%, однако поскольку «традиционные» методы трактографии прослеживают направление тракта последовательно от пиксела к пикселю, они ошибку направления накапливают, и большинство существующих алгоритмов трактографии многих проводящих путей не находили, или находили их с ошибками. В этом же разделе рассматриваются условия получения диффузионно-взвешенных данных, оптимизированных для дальнейшего проведения трактографии проводящих путей в головном мозге. Измерения следует проводить с диффузионным взвешиванием вдоль большого числа направлений (HARDI -high

angular resolution diffusion weighting - ДВ измерения с высоким угловым разрешением) и желательно получать изображения с изотропным разрешением во всех направлениях. Показано, что широко распространенное приближение, при котором взаимовлияние диффузионно-взвешивающих и градиентов для формирования изображений не учитывается, может приводить к большим ошибкам в вычислениях траектории аксональных трактов.

Во втором разделе рассмотрены вопросы верификации данных трактографии и описан фантом, разработанный для такой цели. В результате анализа различных объектов растительного и искусственного происхождения были найдены материал и способ изготовления волоконного фантома, обладающего достаточной анизотропией диффузии и структурой аналогичной нервным пучкам в головном мозге.

В третьем разделе рассмотрен предложенный метод мультитензорного анализа. В зоне пересечения проводящих путей диффузионно взвешенный сигнал возможно моделировать не тензором, а комбинацией тензоров, каждый из которых соответствует своему пучку аксонов. Как следует из результатов исследования, таким образом можно значительно лучше анализировать зоны пересечения пучков и возможно детектировать часть из проводящих путей, наличие которых известно из нейроанатомических исследований, но стандартными методами трактографии они не детектируются. Таким способом теоретически можно детектировать пересечение в одном вокселе многих пучков аксонов, однако для данных, измеряемых на человеке с пространственным разрешением и отношением сигнал-шум, достижимым на серийных клинический МРТ аппаратах, хорошо обнаруживаются пересечения не более чем двух волоконных трактов. Отличить пересекаются тракты или они только соприкасаются в рамках ДВ МРТ невозможно, и такими образом, возникают «лишние» проводящие пути.

Рассмотренный далее метод на основе модели «случайного блуждания» и расширение этого метода для случая пересечения волоконных трактов позволяют найти наиболее вероятный путь прохождения проводящих путей. В отличие от предыдущего метода, такой подход менее чувствителен к локальным ошибкам и позволяет обнаружить проводящие пути даже в случае наличия мелких локальных артефактов при несовпадении направлений СВМЗ и волоконных трактов в зоне

пересечения. Данный метод можно еще более усовершенствовать, если при проведении трактографии учитывать направления «случайного блуждания», и сопоставляя движения из зоны А в зону В и из В в А, можно выделить участки, где «случайное блуждание» происходит именно между этим зонами, исключить те участки, где «блуждания» идут от этих стартовых зон А и В к каким-то другим зонам.

В пятом разделе четвертой главы рассмотрен разработанный метод «безмодельной» глобальной оптимизации. В основе этой модели лежат следующие предположения:

• волоконные тракты начинаются и обрываются на границе серого и белого вещества или пучок аксонов продолжается в спинной мозг;

• наблюдаемая угловая зависимость дпффузионно-взвешенного сигнала в вокселе может быть описана как комбинация произвольного числа трактов со строго параллельно упорядоченными волокнами и изотропной составляющей - фактически это развитие мультитензорной модели для случая неограниченного числа анизотропных компонент;

• анизотропная составляющая, соответствующая волоконному тракту с параллельным направлением аксонов в нем, моделируется цилиндрами, параметры диффузии для которых принимаются равными какому-то определенному значению, например, измеренному в мозолистом теле на участке с наиболее параллельными направлениями аксонов и отсутствием других компонент в вокселе;

• в заданный объем случайным образом помещаются цилиндры, моделирующие участки волоконного тракта, число которых может быть произвольным в каждом вокселе. Эти цилиндры стремятся объединиться в цепочки с другими цилиндрами, причем «выживают» только цепи, которые начинаются и заканчиваются на границе белого и серого вещества;

• данная модель оптимизируется таким образом, чтобы смоделированный набор всех диффузионно-взвешешшх трехмерных изображений, измеренных вдоль большого числа направлений диффузионно-взвешивающего градиента (HARDI), наилучшим образом соответствовал экспериментально измеренным данным.

граница воксела

Расчитанный ДВ-сигнал

Цилиндры ЗЩЦВ моделирующие анизотопную

компоненту диффузии

Рис. 9. Принцип моделирования HARDÏ диффузионно-взвешенного сигнала для произвольного распределения цилиндров. Для каждого цилиндра угловая зависимость диффузионно-взвешенного HARDI сигнала задана тензором диффузии. Суммарный сигнал для каждого воксела находится как суммы сигналов от всех цилиндров внутри воксела. Цилиндры, попадающие в несколько вокселов, учитываются с весом, соответствующим доле объема цилиндра в данном векселе.

Математически такая задача решается с помощью алгоритмов оптимизации, основанных на принципах Монте-Карло оптимизации. Эти методы в настоящее время широко используются для расшифровки и моделирования структуры генома и для анализа данных аэрофотосъемки. В нашей работе оптимизация проводилась по алгоритмам , которые были разработаны для решения похожих задач поиска дорог из данных космической аэрофотосъемки, В исходной версии программы расчеты для данных, полученных на головном мозге человека, число итераций составило 5-109, что соответствовало примерно ) месяцу вычислений на стандартном персональном компьютере. Сопоставление результатов трактографии этим и другими существующими методами показало, что этот метод дает наилучшие результаты, успешно детектируя пути прохождения трактов через зону пересечения пучков (Рис. 10). Последующая оптимизация алгоритма позволила значительно увеличить скорость вычислений, и в настоящее время проведение

2 Математическое обоснование оптимальности данного алгоритма и подробности сто реализация приведены в кандидатской диссертационной работе Б.В. Крехера [8] на соискание ученой степени кандидата наук по вычислительной математике.

трактографии таким методом может быть выполнено всего за несколько часов расчетов на стандартном персональном компьютере.

Рис. 10. Результаты трактографии способом «глобальной оптимизации»: слева

корональная проекция, справа - увеличенный фрагмент рисунка в зоне пересечения аксоналышх пучков. CF - часть комиссуральных пучков, проходящих к участку коры головного мозга, отвечающего за двигательно-моторные функции, CST -кортикоспинальный тракт, малиновым цветом - поясной факт (cingulum), темно-синий -дугообразный пучок (arcuate fasciculus). ROI A. ROI В и ROI С - участки головного мозга, по прохождению через которые детектировались данные пучки аксонов.

В пятой главе рассматривается развитие методов измерения температурных полей с помощью ЯМР томографии. Ряд ЯМР параметров зависит от температуры и, измеряя карты изменения этих параметров, можно получить ЯМР томограммы по температуре. Наиболее удобно это делать по изменению скорости спин-решеточной релаксации Ть по коэффициенту самодиффузии молекул воды D или по сдвигу частоты резонанса протонов воды. Изменение этих параметров с температурой очень мало. Изменение Т| и D не превышает 2,6% на 1°С, что в биологических объектах меньше локальных вариаций этих параметров даже в пределах одного органа. Таким образом, необходимо использовать разностные методы, где изменения Т, или D находятся относительно исходного измерения и соответственно находится изменение температуры относительно исходного измерения. Для получения надежных результатов и обеспечения достаточного пространственного и

временного разрешения важно измерять температурно-зависящие параметры с высоким отношением сигнал-шум. Последнее возможно только за счет оптимизации импульсной последовательности включающей, как и выбор наиболее эффективной импульсной последовательности для визуализации по данному параметру, гак и подбор оптимальных параметров измерения.

s 123456 789

Положение, см

Рис. 11. Изменение температуры в мышце коровы in vitro, а - карта по коэффициенту диффузии до начала нагрева; b — изменение температуры вдоль сечения, отмеченного на фрагменте а\ с - карты изменения температуры в зависимости от времени.

Сдвиг частоты резонанса протонов воды с температурой составляет всего 0.01 ррт/"С, но он одинаков для большинства тканей, как и в живом организме, так и на извлеченных образцах тканей. Измерить карту по столь малым изменениям частоты, которые в магнитном поле 1,5 Т составляют 0,63 Гц/°С, возможно на основе сопоставления фаз сигналов относительно исходного изображения. Поскольку стабильность системы и дрейф основной частоты РЧ канала тоже порядка 10"8, может потребоваться коррекция дрейфа по фазе опорных сигналов. С другой стороны, данный метод позволяет получить карты температуры

с наиболее высоким пространственным и временным разрешением. Анализ распределения температуры с учетом теплопереноса потоком жидкости (крови) в живой системе может быть произведен на основе следующего уравнения [9]:

dT о

рс— - кЧ Т + Wch (Г-Г0) = д, (12),

где р, с, /с, Т - плотность, удельная теплоемкость, коэффициент теплопроводности и температура ткани соответственно, V2 - оператор лапласиана, f. и Г0 - удельная теплоемкость и температура протекающей жидкости (или крови в живом организме), W - параметр перфузии, определяемый как масса жидкости, протекающей в секунду на единицу массы ткани, a q - удельный коэффициент поглощения РЧ или лазерного излучения.

Анализируя карты температурных полей, полученных методами МРТ термометрии, и их изменение в ответ на тепловой импульс или изменение скорости кровотока, можно оценить параметры поглощения и рассеяния тепла в тканях живого организма. Оценка этих параметров в модельной системе перфундированной почки позволила определить локальные коэффициенты теплопроводности, коэффициенты поглощения РЧ или лазерного излучения и долю рассеяния тепла за счет переноса потоком жидкости (или крови в живом организме). Кроме того, профиль распределения тепла в результате серии тепловых импульсов можно предсказать на основе измеренного теплового отклика на единичный тепловой импульс,

16 14 12 10 8 6 4 2

Рис. 12. PRF карты температурных полей. На карте температурных полей Л относительная температура, показывающая разницу температурных полей между исходным состоянием до начала нагрева и после 4-х лазерных импульсов в условиях

охлаждения потоком жидкости. Карта температурных полей Б показывает изменение температуры между измерениями непосредственно до и после одного лазерного импульса при условии отсутствия кровотока. Провал температуры на карте А обусловлен охлаждением за счет кровотока в близко расположенном сосуде. При остановленной перфузии область нагрева шире и провал температуры около сосуда не наблюдается (карта Б). Приведенные на картах значения А Т измерены термометром и они в хорошем согласии с данными, полученными методом PRF.

В шестой главе рассмотрены парамагнитные термочувствительные липосомы для МРТ мониторинга температуры при термометрии.

Рис. 13. Схематический вид липосомы. Скорость обмена молекулами воды между внутренним и внешним объемом липосомы зависит от температуры и влияет на скорость релаксации Ть

Экспериментально на модельных фантомах и экстрагированных органах, подключенных к системе искусственного кровоснабжения, продемонстрирована возможность использования термочувствительных парамагнитных липосом для мониторинга температурных полей. Достоинство такого метода, состоит в том, что при эффективных концентрациях парамагнитного вещества, характерных для МРТ обследований человека, участки, где температура фазового перехода липосом достигнута, легко визуализировать импульсными последовательностями, реализуемыми на любом клиническом сканере, причем с высоким пространственным и временным разрешением. Особенность использования термочувствительных липосом в том, что они являются индикатором типа «да-нет», т.е. резкое изменение интенсивности Тг взвешенного сигнала свидетельствует о том, что температура фазового перехода достигнута. Во многих случаях такого рода информации достаточно для целей мониторинга температуры при термотерапии пациентов. Однако в узком участке температур вблизи температуры фазового перехода можно соотнести измеренную скорость релаксации и температуру, и таким образом возможно измерение температурных полей с высокой точностью (см. Рис. 14). Кроме того, при заполнении внутренности липосомы одновременно контрастирующим агентом и медикаментом возможна адресная доставка этого лекарственного вещества в зону,

Н20 н,0

где путем локального нагрева оно будет высвобождаться из внутренности липосомы, а сама эта зона будет контрастировагься на МРТ изображениях (Рис. 15).

Т,°С 40,0

Рис. 14. Карта температуры, рассчитанная на ^д д основе измеренной зависимости 39 2 релаксивности —1/Т[ от температуры. 38,8

Заметим, что такая карта может быть '

38,0

рассчитана только в центральной части

37,6

фантома содержащей липосомы. ^у о

Рис. 15. Ti-w GRE МРТ изображения лерфундированных почек с контрастом по Ть Корональный срез. Слева -исходное изображение до начала нагрева, справа - через 17 мин. нагрева лазером. Гиперинтенсивная область, отмеченная стрелкой, показывает участок, где температура достигла температуры активации липосом и время релаксации Т1 сильно уменьшилось. Два гиперинтенсивных сигнала в верхней части изображения — фантомы для коррекции PRF данных на дрейф аппаратуры.

В заключении сформулированы основные выводы по диссертационной работе:

1. Разработаны и оптимизированы быстрые МРТ последовательности для картирования по параметрам диффузии в живых организмах. Предложены методики корректировки искажений МРТ изображений, калибровки этих последовательностей и настроек прибора.

2. Предложен новый подход для анализа зависимости сигнала от фактора диффузионного взвешивания и проведена оценка правомерности применимости «биэкспонециальной модели диффузии» для такой зависимости в головном мозге человека.

3. Разработаны новые методы МРТ для визуализации проводящих путей (аксональных пучков) в головном мозге человека. Решена проблема визуализации проводящих путей в зоне их пересечения на основе мультитензорной модели и метода «безмодельной глобальной оптимизации». Метод состоит в решении обратной задачи итеративной процедурой расчета всех проводящих путей в головном мозге па основе Монте-Карло оптимизации к измеренным диффузионно-взвешенным МРТ данным с высоким угловым разрешением.

4. Реализован метод измерения температурных полей на базе сдвига частоты резонанса протонов и экспериментально продемонстрировано влияние скорости кровотока на распределение температуры при термовоздействии. Показано, что распределение температур в результате серии тепловых (лазерных) импульсов можно рассчитать на основе измеренного отклика на единичный тепловой импульс.

5. Показано, что решение обратной задачи для уравнения теплопроводности на основе МРТ измерений температурных полей позволяет неинвазивно определить в живом организме локальные параметры поглощения, теплопередачи и переноса тепла кровотоком.

6. Впервые в in vitro моделях и на перфундированных органах продемонстрирована применимость парамагнитных термочувствительных липосом для мониторинга температуры. Показано, что такие липосомы являются индикатором достижения заданной температуры типа «да-нет», а вблизи температуры фазового перехода возможно измерение температурных полей с точностью выше, чем другими методами МРТ.

Список основных научных трудов автора по теме диссертации

1. Ильясов К.А. Количественное измерение диффузии in vivo методом магнитно-резонансной томографии / К.А.Ильясов //Ученые записки КГУ. Серия: Физико-математические науки.- 2011,- Т. 153, №1.- С. 17- 38.

2. Differential diagnosis of intracranial ring enhancing cystic mass lesions—role of diffusion-weighted imaging (DWI) and diffusion-tensor imaging (DTI) / W.Reiche, V.Schuchardt, K.A.Il'yasov, et al. //Clin Neurol Neurosurg.- 2010 - Vol. 112, No. 3,-P. 218-225.

3. Ильясов K.A. Парамагнитные липосомы для MPT мониторинга температуры при термотерапии / К.А.Ильясов. - М.: Наука, - 2010.-Гл. 4.2,- С. 476- 495.

4. Reduced interhemispheric structural connectivity between anterior cingulate cortices in borderline personality disorder / N.Rusch, T.Bracht, K.A.Il'yasov, et al. //Psychiatry Res.-2010.-Vol. 181, No. 2,-P. 151-154.

5. Extraction of prefronto-amygdalar pathways by combining probability maps / T.Bracht, O.Tuscher, K.A.Il'yasov, et al. //Psychiatry Res.- 2009.- Vol. 174, No. 3.-P. 217-222.

6. A Paramagnetic Liposomes as Thermosensitive Probes for MRI-Guided Thermal Treatment - In Vitro Feasibility Studies /K.A.Il'yasov, S.L.Fossheim, U.N.Wiggen, et al. //Applied Magnetic Resonance.- 2008 - Vol. 33, No.4 .- P. 469-480

7. Connecting and merging fibres: pathway extraction by combining probability maps / B.W.Kreher, S.Schncll, K.A.Il'yasov, et al. //Neuroimage.- 2008.- Vol. 43, No. 1,-P. 81-89.

8. Anisotropic Phantoms for Quantitative Diffusion Tensor Imaging and Fiber-Tracking Validation / R.Lorenz, M.E.Bellemann, J.Hennig, K.A.Il'yasov //Applied Magnetic Resonance.- 2008,- Vol. 33, No. 4,- P. 419-429.

9. Inferior frontal white matter microstructure and patterns of psychopathology in women with borderline personality disorder and comorbid attention-deficit hyperactivity disorder / N.Rusch, M.Weber, K.A.Il'yasov, et al. //Neuroimage.-2007,- Vol. 35, No. 2.- P. 738-747.

10. Contribution of diffusion tensor MR imaging in detecting cerebral microstructural changes in adults with neurofibromatosis type 1 / S.L.Zamboni, T.Loenneker, K.A.Il'yasov, et al. // Am J Neuroradiol.- 2007.- Vol. 28, No. 4.- P. 773-776.

11. Diffusion tensor imaging in Joubert syndrome / A.Poretti, E.Boltshauser, K.A.Il'yasov, et al. // Am J Neuroradiol.- 2007.- Vol. 28, No. 10.- P. 1929-1933.

12. Kiselev V.G. Is the "biexponential diffusion" biexponential? / V.G.Kiselev, K.A.Il'yasov //Magn Reson Med.- 2007.- Vol. 57, No. 3,- P. 464-469.

13. Osteosarcoma: preliminary results of in vivo assessment of tumor necrosis after chemotherapy with diffusion- and perfusion-weighted magnetic resonance imaging / M.Uhl, U.Saueressig, K.A.Il'yasov, et al. //Invest Radiol.- 2006,- Vol. 41, No. 8,-P. 618-623.

14. Evaluation of tumour necrosis during chemotherapy with diffusion-weighted MR imaging: preliminary results in osteosarcomas / M.Uhl, U.Saueressig, K.A.Il'yasov, et al.//Pediatr Radiol.- 2006.-Vol. 36, No. 12,- P. 1306-1311.

15. Quantitative diffusion tensor MR imaging of the brain: field strength related variance of apparent diffusion coefficient (ADC) and fractional anisotropy (FA) scalars / T.A.Huisman, T.Loenneker, K.A.Il'yasov, et al. //Eur Radiol.- 2006.- Vol. 16, No. 8,- P. 1651-1658.

16. Il'yasov K.A. Importance of Exact b-Tensor Calculation for Quantitative Diffusion Tensor Imaging and Tracking of Neuronal Fiber Bundles / K.A.Il'yasov, G.Barta, B.W.Kreher, et al. //Applied Magnetic Resonance.- 2005.- Vol. 29, No.l.- P. 107122.

17. Multitensor approach for analysis and tracking of complex fiber configurations / B. W.Kreher, J.F.Schneider, K.A.Il'yasov, et al. //Magn Reson Med.- 2005.- Vol. 54, No. 5,-P. 1216-1225.

18. Fast quantitative diffusion-tensor imaging of cerebral white matter from the neonatal period to adolescence / J.F.Schneider, K.A.Il'yasov, J.Hennig, E.Martin //Neuroradiology.- 2004.- Vol. 46, No. 4.- P. 258-266.

19. Charakterisierung von Thalamuskernen mittels Diffusions-Tensor-Bild- gebung (DTI) / I.Mader, R.Tetzlaff, K.A.Il'yasov, et al. //Clin Neuroradiol.- 2004,- Vol. 14, No.3-P. 194-201.

20. Heating sources for Interstitial Hyperthermia /G.Braggmoser, R.Steberl, K.A.Il'yasov, et al.- Muenchen Wien New York, W.Zuckschwerdt Verlag GmbH, 2003.-Chap.-P. 38-43.

21. Diffusion tensor imaging in cases of adrenoleukodystrophy: preliminary experience as a marker for early demyelination? / J.F.Schneider, K.A.Il'yasov, E.Boltshauser, et al. // Am J Neuroradiol.- 2003,- Vol. 24, No. 5.- P. 819-824.

22. Il'yasov K.A. The Effect of Perfusion on the Temperature Distribution during Thermotherapy: Study on Perfused Porcine Kidneys / K.A.Il'yasov, B.Eissner, J.Hennig //Applied Magnetic Resonance.- 2003,- Vol. 24, No. 2..- P. 215-224.

23. Il'yasov K.A. Measurements methods for Non-Invasive Magnetic Resonance Thermometry /K.A.Il'yasov, J.Hennig.- Muenchen Wien New York, W.Zuckschwerdt Verlag GmbH, 2003.-Chap. 10.- P. 52 - 57.

24. MRI-diffusion imaging of neuroblastomas: first results and correlation to histology / M.Uhl, C.Altehoefer, K.Il'yasov, et al. //Eur Radiol.- 2002,- Vol. 12, No. 9,-P.2335-2338.

25. Assessment of arterial blood flow characteristics in normal and atherosclerotic vessels with the fast Fourier flow method / E.Nesbitt, A.Schmidt-Trucksass, K.A.Il'yasov, et al. //Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine.- 2000,- Vol. 10, No. 1,- P. 27-34.

26. Thennosensitive paramagnetic liposomes for temperature control during MR imaging-guided hyperthermia: in vitro feasibility studies / S.L.Fossheim, K.A.Il'yasov, J.Hennig, A.Bjornerud //Acad Radiol.- 2000.- Vol. 7, No. 12,-P. 1107-1115.

27. MRI Study of Spatial Distribution of Photochemical Reactions Products / A.A.Obynochny, A.G.Maryasov, K.A.Il'yasov, et al. //Applied Magnetic Resonance.- 1999,- Vol. 17, No.4.- P. 609-614.

28. Il'yasov K.A. Single-shot diffusion-weighted RARE sequence: application for temperature monitoring during hyperthermia session / K.Ail'yasov, J.Hennig //J Magn Reson Imaging.- 1998,- Vol. 8, No. 6,- P. 1296-1305.

Список цитированной литературы

1. Lauterbur P.C. Image Formation by Induced Local Interactions: Examples Employing Nuclear Magnetic Resonance / P.C.Lauterbur //Nature.- 1973.- Vol. 242, No. 1 - P. 190-191.

2. Мэнсфилд П. Быстрая магнитно-резонансная томография (перевод на русский) / П.Мэнсфилд //Успехи физических наук,- 2005.- Т. 175, № 10,- С. 1044-1052.

3. Сороко Л.М. Интроскопия на основе ядерного магнитного резонанса. /Л.М.Сороко,- М.: Энергоатомиздат, 1986,- 168 с.

4. Hennig J. RARE imaging: a fast imaging method for clinical MR / J.Hennig, A.Nauerth, H.Friedburg //Magn Reson Med.- 1986,- Vol. 3, No. 6,- P. 823-833.

5. Hennig J. Echoes - how to generate, recognize, use or avoid them in MR-imaging sequences. Part II: Echoes in imaging sequences / J.Hennig //Concepts in Magnetic Resonance.- 1991,- Vol. 3, No. 4.- P. 179-192.

6. Hennig J. Calculation of flip angles for echo trains with predefined amplitudes with the extended phase graph (EPG)-algorithm: principles and applications to hyperecho and TRAPS sequences / J.Hennig, M.Weigel, K.Scheffler //Magn Reson Med.- 2004,- Vol. 51, No. 1,- P. 68-80.

7. Woessner D.E. Effects of Diffusion in Nuclear Magnetic Resonance Spin-Echo Experiments / D.E.Woessner //Journal of Chemical Physics.- 1961,- Vol. 34, No. 6,-P. 2057-2061.

8. Kreher B.W. Detektion von Hirnnervenfasera auf der Basis von diffusionsgewichteten Magnetresonanzdaten. Dis... Phd in computer sciences /B.W.Kreher; Albert-Ludwigs-Universitat; Freiburg im Breisgau, 2007.- 165 p.

9. Pennes H. Analysis of tissue and arterial blood temperatures in the resting human forearm / H.Permes //J Appl Physiology.- 1948,- Vol. 1, No. 1 .- P. 93-122.

Бумага офсетная. Печать ризографическая. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times New Roman». Усл. печ. л. 2,0 Уч.-изд. л. 2,2. Тираж 125 экз. Заказ 30/9

Отпечатано с готового оригинала-макета в типографии Издательства Казанского университета

420008, г. Казань, ул. Профессора Нужина, 1/37 тел. 233-73-59, 292-65-60

Содержание диссертации автор исследовательской работы: доктора физико-математических наук, Ильясов, Камиль Ахатович

Введение.

1. Современное состояние MPT томографии.

2. Методы МРТ визуализации.

2.1. Обзор основных принципов получения МРТ изображения.

2.2. Оригинальная часть.

2.3. Выводы и перспективы.

3: Количественное измерение диффузии in vivo методом магнитно резонансной томографии.

3 Л. Введение.:.

3.2. Обзор основ теория и техники измерений.

3;3. Развитие методики измерения диффузии в МРТ.

3i4. Медицинские приложения ¿количественного измерения диффузия.

3-.5. Интерпретация измеряемых^параметров;диффузии

3.6. Выводы к главе «Количественное измерение диффузии in vivo методом МРТ».i.

4. Трактография - метод локализации проводящих путей в головном мозге

4.1. Суть метода и обзор состояния проблемы.

4:2. Фантом для верификации данных.

4.3. Мультитензорное моделирование пересечений.

4.4. Усовершенствованный метод случайного блуждания.

4.5. «Безмодельный» метод глобальной оптимизации.

4.6. Выводы по результатам разработок новых методов трактографии.

5. Развитие методов МРТ для измерения температурных полей.

5.1. Обзор состояния MP томографии для неинвазивного определения температуры и визуализации температурных полей.

5.2. Развитие MP методов измерения температурных полей.

5.3. Расширение возможностей метода для контроля процессов термотерапии.

6. Парамагнитные термочувствительные липосомы для МРТ мониторинга температуры при термометрии.

6.1. Введение.

6.2. Принцип действия.

6.3. Механизм релаксации.

6.4. Результаты испытаний in vitro.

6.5. Проверка на перфундированных органах и на in vivo моделях.

6.6. Достоинства и сложности мониторинга температурных полей с использованием термочувствительных липосом.

6.7. Выводы и перспективы.

Введение диссертация по физике, на тему "Развитие методов магнитно-резонансной томографии в исследовании самодиффузиии температурных полей в живых системах"

Магнитно-резонансная томография (МРТ), основана на явлении ядерного магнитного резонанса (ЯМР), позволяет проводить интроскопию непрозрачных для видимой области света объектов на основе измерений пространственной локализации сигналов ЯМР. Теория магнитного резонанса и его широкие методические приложения были развиты еще в 60-х годах XX в. Создание импульсного ЯМР и многомерной спектроскопии существенно4-расширили возможности метода. Основополагающая концепция магнитно-резонансной томографии была разработана П. Лаутербуром [1] с использованием, с одной стороны, идей импульсного и многомерного ЯМР, а с другой стороны, принципов работы рентгеновских компьютерных томографов. Существенный вклад в становление МРТ был сделан П. Мансфельдом [2]. Развитие началось с внедрения и адаптации уже известных методов ЯМР. Примером этому могут служить методы сканирования с использованием последовательности1 стимулированного-эхо или мульти-спин-эхо [3], в основе которых лежали классические импульсные ЯМР последовательности.

1 Следует отметить, что под последовательностью в МРТ подразумевают последовательность радиочастотных и градиентных импульсов строго определенных амплитуд и длительностей (далее по тексту -«МРТ последовательность») сложным, что численное решение с помощью ЭВМ 90-х годов было невозможно. В связи с этим ввелись новые концепции фазовых графов [5, 6], которые базировались на идеях из ЯМР [7], но решали задачи, специфичные для МРТ. Затем эта концепция была развита и по мере совершенствования возможностей аппаратуры и методов МРТ были реализованы еще более сложные методы, теоретическое описание которых оказывается в ряде случаев достаточно сложным.

При анализе получаемых изображений в МРТ существует два подхода. В одном случае, абсолютная интенсивность сигнала не учитывается, и анализ изображений производится в зависимости от гипо- или гипер-интенсивности сигнала на изображениях, взвешенных по разным МРТ параметрам, в том числе по временам релаксации протонов Ti и Тг. Такой подход часто используется в приложении к задачам медицинской диагностики.

В другом случае производится количественный анализ интенсивностей сигналов МРТ, что позволяет более полно использовать весь спектр информации, которую можно получить с помощью МРТ. Сигнал от каждого элемента изображения - воксела является суммой сигналов от многих компонент, включая различные ткани и клетки, внутри- и межклеточные жидкости и внутриклеточные структуры. Более того, магнитные ядра каждой из компонент имеют свои типичные времена релаксации, коэффициенты диффузии и другие параметры, в результате чего вклад каждой из компонент меняется от того, при каких условиях измеряется сигнал МРТ. Методы ЯМР, используемые для изучения биологических молекул и тканей ex vivo, в большей части нереализуемы ввиду меньшей чувствительности аппаратуры МРТ. Это связано с более низкой напряженностью статического магнитного поля, используемого в МРТ и на порядки большим размером и меньшим коэффициентом заполнения радиочастотных катушек и, как следствие, их более низкой эффективностью. Кроме того, многие современные методы ЯМР с длительностью накопления сигнала от нескольких часов до нескольких суток не могут быть реализованы на живых объектах и поэтому требуются совершенно другие подходы.

С другой стороны, метод МРТ дает уникальные возможности исследовать строение и физиологические процессы в живом организме. Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, МРТ обследования можно проводить многократно без вреда и опасности для здоровья обследуемого человека [10]. При этом удается получить многоплановую информацию не только о строение организма, но и о его химическом составе и о протекающих физиологических процессах.

Важность решаемых методами МРТ задач в исследованиях живых организмов предполагает максимальное использование всего спектра возможностей метода для изучения структуры и биохимических и биофизических процессов, протекающих в живом организме; создание таких условий измерений, когда изучаемый процесс будет наиболее сильно влиять на измеряемый сигнал, чтобы обеспечить наибольшую достоверность полученных данных и возможность их однозначной и адекватной интерпретации.

В настоящее время основное направление развития физических методов магнитно-резонансной томографии для исследования живых организмов состоит в развитии методов визуализации, позволяющих получить V максимально качественные изображения с наилучшим пространственным и временным разрешением, с одной стороны, а с другой - в оптимальном использовании многопланового характера информации, получаемой методом МРТ с тем, чтобы максимально глубоко разобраться в сложных физико-химических процессах, протекающих в живых организмах. Совершенствование аппаратуры и техники MP-сканирования с целью повышения пространственно-временного разрешения и качества изображения решает только часть задач. Оптимизация аппаратуры ограничена достижимостью максимальной скорости изменения градиентов магнитного поля и тепловой нагрузкой, создаваемой радиочастотными импульсами. Эти ограничения возможно преодолеть за счет использования более эффективных методов. С позиций концепции фазовых графов [6] в любой импульсной последовательности серия радиочастотных импульсов генерирует различные когерентности (поскольку частото-селективные импульсы по своей природе не могут быть идеально 180 или 90-градусными). Число создаваемых когерентностей в серии из N любых радиочастотных импульсов растет как 3N1 [5, 6]. Градиентные импульсы помимо кодирования сигнала по пространственным координатам позволяют проявиться в момент регистрации ЯМР сигнала тем или иным когерентностям. Несоответствия в фактических амплитудах и длительностях градиентов, вызванные, как и неудачным построением импульсной последовательности, так и накапливающейся ошибкой в фактических величинах, вызванной, в том числе и радиотехническими эффектами (например, токами Фуко) или движением живого объекта, могут привести к различию фаз между когерентностями и появлению зон интерференционного усиления и уменьшения сигнала на МРТ изображениях. Очевидно, что в таком случае количественный анализ и интерпретация изображений становятся невозможными.

С другой стороны, оптимальное построение и последующая юстировка МРТ последовательности позволяют увеличить чувствительность к тому или иному процессу и получить МРТ изображение с большим отношением сигнал-шум. На основе такой оптимизации возможно наблюдать и интерпретировать более слабовыраженные эффекты, регистрация которых была неудовлетворительной из-за недостаточной чувствительности МРТ измерений.

Одним из таких важных направлений является измерение тепловых полей в живых организмах. Эмпирически было установлено, что при нагреве зоны, пораженной раком, до температуры около 43 °С раковые клетки начинают погибать. Здоровым клеткам такая температура не причиняет вреда, но при более высоких температурах они тоже погибают. Полностью реализовать возможности такого способа лечения до настоящего времени было затруднительно из-за сложностей измерения температуры в живых организмах. Измерение температурных полей инфракрасными методами происходит только на поверхности, а введение термозондов травмирует ткани и получаемая локальная информация не дает точной картины тепловых полей. Измерение тепловых полей с помощью МРТ привлекательно ввиду неинвазивности метода, однако из-за малости эффекта требует специальных методических подходов для надежной регистрации эффекта.

Среди других важных направлений в методических разработках МРТ -изучение структуры и строения живых тканей на основе измерения самодиффузии молекул воды. Живые организмы более чем на 90% состоят из воды, а ЯМР является уникальным методом, позволяющим изучать процессы ее самодиффузии. Более того, средняя длина диффузии молекул воды за время измерения МРТ сигнала именно того же порядка величины, что и размер самих клеток, в результате чего такие измерения становятся весьма чувствительными к любым изменения на клеточном уровне. С точки зрения разработки МРТ методов для измерения диффузии в живых организмах, важно решить сходную проблему - измерить соответствующие МРТ изображения с достаточным отношением сигнал-шум, на основе которых возможно получение заложенной в измеряемых параметрах самодиффузии молекул воды информации о структуре, организации и функционировании живых систем.

Цель данной работы состояла в оптимизации количественных методик МРТ измерений и разработке подходов для решения весьма актуальных для МРТ проблем:

• неинвазивного определения температурных полей в живых системах (тепловизоры на основе МРТ для контроля температуры в процессе термолечения);

Научная новизна работы заключается в следующем:

• на основе разработанных методов трактографии, основанных на использовании мультитензорной модели и метода безмодельной глобальной оптимизации, была решена задача нахождения проводящих путей (аксональных пучков) в зоне их пересечения и, тем самым, открыта возможность визуализировать те проводящие пути в головном мозге, которые ранее в живых системах не визуализировались.

Научно-практическая значимость работы заключается в следующем:

В совокупности с разработанными методами визуализации проводящих путей (аксональных пучков) в головном мозге они открывают новые возможности для фундаментальных медико-биологических исследований и позволяют проводить диагностику заболеваний человека.

Разработанные' методики для картирования по параметрам диффузии и трактографии внедрены в практику и используются для проведения клинических исследований.

Создана программа DTI&FiberTools для анализа диффузионных данных и визуализации проводящих путей, которая была передана для использования более чем в 40 исследовательских групп.

На основе проведенных работ в области МРТ термометрии могут быть созданы МРТ тепловизоры для наблюдения тепловых полей в теле живых организмов и, в комбинации с предложенным методом определения параметров рассеяния тепла, возможен точный контроль температуры при тепловом воздействии (в том числе и при термотерапии), как в теле человека, так и в другом объекте, визуализируемом методом МРТ.

Цикл экспериментальных работ с использованием термочувствительных липосом открывает новое направление для- мониторинга термотерапии и для адресной доставки лекарственных препаратов в заданный участок тела пациента

Апробация работы. Основные результаты работы, приведенные в диссертации, были представлены и обсуждались на Международных конференциях по магнитно-резонансной томографии: на ежегодных конференциях общества магнитного резонанса в медицине (ISMRM -International Society for Magnetic Resonance in Medicine) с 1996 no 2008 гг.; на ежегодных конференциях европейского общества магнитного резонанса в медицине и биологии (ESMRMB - European Society for Magnetic Resonance in

Medicine and Biology) в 1993, 1996, 1997, 1999, 2002, 2004 гг., конференциях «Modern Development of Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy. Basic Physics and Applications in Medicine and Biology», г. Казань в 1997, 2001, 2007 гг.; на 3 Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010», Москва 2010 г., на Всероссийской конференции «Структура и динамика молекул», Москва-Казань-Уфа, в 2009 г., на V Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях», Казань 2011 г.

Публикации. Результаты диссертации изложены в 25 статьях в российских и международных журналах, в 3 коллективных монографиях, а также в трудах и тезисах перечисленных конференций.

На защиту выносятся следующие результаты:

1. Результаты экспериментальных разработок импульсных методов быстрого измерения МРТ в живых системах и соответствующие методики их калибровки и коррекции артефактов для МРТ измерений температурных полей и самодиффузии молекул воды в тканях живых систем.

2. Результаты разработки методов трактографии проводящих путей в головном мозге с использованием мультитензорной модели и «безмодельной глобальной оптимизации», основанной на поиске проводящих путей в головном мозге итеративной процедурой оптимизации к измеренным диффузионно-взвешенным МРТ данным. Это позволило решить проблему неоднозначности определения направления аксонов в зоне пересечения аксональных пучков.

4. Результаты экспериментальных исследований термочувствительных парамагнитных липосом для МРТ мониторинга температуры, демонстрацию их применимости для мониторинга температуры in vitro, на перфундированных органах ex vivo и точного измерения температуры вблизи температуры фазового перехода липидной мембраны.

Личный вклад автора. Постановка целей и задач, их осуществление и решение, включая разработку экспериментальных методик, дизайн и подбор необходимых компонент для их реализации, выполнение экспериментов, в том числе программирование МРТ последовательностей, оптимизация протоколов и разработка программ для обработки результатов измерений выполнены автором. В части исследований принимали участие иностранные коллеги. Программирование части программы "DTI&Fiber Tools" под руководством автора данной работы было выполнено Б.В. Крегером в рамках выполнения его кандидатской диссертационной работы. Теоретический анализ результатов по не-биэкспонициальной диффузии выполнен к.ф.-м.н. В.Г. Киселевым. Синтез липосом и их химический анализ были проведены докторами С.Д. Фоссхайм, У.Н. Вигген, А. Рогстад и А. Бьернеруд. В процессе выполнения работы по многим вопросам автор консультировался с проф. Ю. Хеннигом (Фрайбургский университет, Германия).

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, заключения, списка литературы, включающего 308 наименования, и приложения. Работа изложена на 280 страницах, содержит 67 рисунков и 8 таблиц.

Заключение диссертации по теме "Физика магнитных явлений"

Основные выводы по диссертационной работе состоят в следующем:

2. Предложен новый подход для анализа зависимости сигнала от фактора диффузионного взвешивания и проведена оценка правомерности применимости «биэкспонециальной модели диффузии» для- такой зависимости в головном мозге человека.

3. Разработаны новые методы МРТ для визуализации проводящих путей (аксональных пучков) в головном мозге человека. Решена проблема визуализации проводящих путей в зоне их пересечения на основе мультитензорной модели и метода «безмодельной глобальной оптимизации». Метод состоит в решении обратной задачи итеративной процедурой расчета всех проводящих путей в головном мозге на основе Монте-Карло оптимизации к измеренным диффузионно-взвешенным МРТ данным с высоким угловым разрешением.

4. Реализован метод измерения температурных полей на базе сдвига частоты резонанса протонов и экспериментально продемонстрировано влияние скорости кровотока,на распределение температуры при термовоздействии. Показано, что распределение температур в результате серии тепловых (лазерных) импульсов можно рассчитать на основе измеренного отклика на единичный тепловой импульс.

8. Благодарности

Автор выражает свои благодарности проф. Ю.Хеннигу, под руководством и в лаборатории которого была выполнена большая часть данной работы. Бывшим коллегам по университетской клинике Фрайбурга, и особенно Д-ру Б. Крехеру, проф. О. Спеку, д-ру В. Киселеву, д-ру М. Зайцеву, д-ру М. Бюхерту, д-ру X. Фишеру, Г. Варта и всем остальным коллегам тесное сотрудничество с которыми и обсуждение научных проблем и результатов в значительной мере способствовало успешному решению задач поставленной в данной работе.

Коллегам из детской клиники Цюрихского университетского госпиталя в сотрудничестве с которыми была проделана огромная экспериментальная работа по накопления данных по диффузии в головном мозге новорожденных и детей до 17 лет (проф. Мартин, д-р Шнайдер, проф. Хойсман, д-р Лоэннекер) и врачам различных подразделений университетской клиники г.Фрайбурга сотрудничество с которым способствовало внедрению и адаптации разработанных автором подходов для нужд практической клинической диагностики и научных исследований человека.

Автор выражает так же благодарности Аганову А.В и всем сотрудникам кафедр общей физики, физики молекулярных систем и радиоспектроскопии, долгие обсуждения с которыми способствовали завершению данной работы. Автор признателен всем коллегам по Республиканской клинической больнице №2, работа с которым способствовала^ выбору темы и постановке целей данной работы и поддержка которых также способствовала написанию данной работы.

Автор благодарен фонду А.ф.Гумбольдта, со стипендии которого была начата эта работа, а также DFG и KrebstForschung Stiftung (Германия) на гранты которых была выполнена часть данной работы.

7. Заключение

Список источников диссертации и автореферата по физике, доктора физико-математических наук, Ильясов, Камиль Ахатович, Казань

1. Lauterbur Р. С. Image Formation by Induced LocaHnteractions: Examples Employing Nuclear Magnetic Resonance / P. C. Lauterbur //Nature.- 1973.-Vol. 242, No.-P. 190-191.

2. Мэнсфилд П. Быстрая магнитно-резонансная томография (перевод на русский) / П. Мэнсфилд //Успехи физических наук.- 2005.- Vol. 175, No. 10.- P. 1044-1052.

3. Сороко JI. М. Интроскопия на основе ядерного магнитного резонанса. /Л. М. Сороко.- Москва, Энергоатомиздат, 1986,- 168 р.

4. Hennig J. RARE imaging: a fast imaging method for clinical MR / J. Hennig, A. Nauerth, H. Friedburg //Magn Reson Med.- 1986.- Vol. 3, No. 6.- P. 823-833.

5. Hennig J. Echoes how to generate, recognize, use or avoid them in MR-imaging sequences. Part II: Echoes in imaging sequences / J. Hennig //Concepts in Magnetic Resonance.- 1991.- Vol. 3, No. 4.- P. 179-192.

6. Woessner D. E. Effects of Diffusion in Nuclear Magnetic Resonance SpinEcho Experiments / D. E. Woessner //Journal of Chemical Physics.- 1961.-Vol. 34, No. 6- P. 2057-2061.

7. Абрагам А. Ядерный магнетизм /А. Абрагам.- Москва, Иностранная литература, 1963.-р.

8. Ernst R. R. Application of Fourier Transform Spectroscopy to Magnetic Resonance / R. R. Ernst, W. A. Anderson //Review of Scientific Instruments.- 1966.- Vol. 37, No.P. 93-102.

9. Эрнст P. ЯМР в одном и двух измерениях. Перевод с англ. под ред. д.ф.-м.н. СалиховаК.М. /Р. Эрнст, Д. Боденхаузен, А. Вокаун.-Москва, "Мир", 1990.-р.

10. Wuthrich К. NMR in Structural Biology /К. Wuthrich.- Singapore, World Scientific 1995.- 760 p.

11. Damadian R. Tumor detection by nuclear magnetic resonance / R. Damadian //Science.- 1971.-Vol. 171, No. 976.-P. 1151-1153.

12. Hennig J. Echoes how to generate, recognize, use or avoid'them in MR-imaging sequences. Part I: Fundamental and not'so fundamental properties of spin echoes / J. Hennig //Concepts in Magnetic Resonance.- 1991.- Vol'. 3, No. 3.- P. 125-143.

13. Hennig J. Burst Imaging / J. Hennig, M. Hodapp //MAGMA.- 1993.- Vol. 1, No.- P. 39-48.

14. Frahm J. Rapid NMR imaging of dynamic processes using the FLASH technique / J. Frahm, A. Haase, D. Matthaei //Magn Reson Med.- 1986.-Vol. 3, No. 2.- P. 321-327.

15. Scheffler R. Is TrueFISP a gradient-echo or a spin-echo sequence? / K. Scheffler, J. Hemiig //Magn Reson Med.- 2003i- Vol. 49, No; 2.- P. 395-397.

16. Stejskal E. O. Spin Diffusion Measurements: Spin Echoes in the Presence of a Time-Dependent Field Gradient / E. O. Stej skal; J1 E. Tanner //The Journal1 of Chemical Physics.- 1965.- Vol. 42, No. 1.- P. 288-292.

17. Line scan diffusion imaging / H. Gudbjartsson, S: E. Maier, R. V. Mulkern, I. A. Morocz, et al: //Magn Reson Med:- 1996.- Vol. 36, No. 4.- Fl 509-519.23: Design and evaluation of shielded gradient coils / J. W. Carlson, K. A.

18. Derby, K. C. Hawryszko, M: Weideman //Magn Reson Med.- 1992.- Vol. 26, No. 2.-P. 191-206.

19. Schmithorst V. J. Schmithorst Automatic gradient preemphasis adjustment: a 15-minute journey to improved diffusion-weighted echo-planar imaging / V. J. Schmithorst; B: J. Dardzinski //Magn Reson Med.- 2002.- Vol. 47, No. 1.-P. 208-212.

20. Gradient preemphasis calibration in diffusion-weighted echo-planar imaging /N. G. Papadakis, K. M. Martin, J. D. Pickard, L. D. Hall, et al. //Magn Reson Med:- 2000:- Vol. 44, No. 4.- P: 616-624.

21. Bernstein M; A. Handbook of MRI Pulse Sequences /M: A. Bernstein, K. F. King, X. J. Zhou.-New York, Academic Press, 2004.-p.

22. Magnetic Resonance Imaging: Physical Principles and Sequence Design /E. M. Haacke, R. W. Brown, M. R. Thompson , R. Venkatesan New York, Wiley-Liss, 1999.- p.

23. MRI Study of Spatial Distribution of Photochemical Reactions Products / A. A. Obynochny, A. G. Maryasov, K. A. Il'yasov, O. I. Gnezdilov, et al. //Applied Magnetic Resonance.- 1999.-Vol. 17, No.-P. 609-614.

24. Vlaardingerbroek M. T. Magnetic Resonance Imaging /M. T. Vlaardingerbroek, J. A. Boer, J. A. den Boer.- Berlin, Springer, 2002.- p.

25. Meiboom S. Modified spin-echo method for measuring nuclear relaxation times / S. Meiboom, D. Gill //Review of Scientific Instruments.- 1958.-Vol. 29, No. 8.- P. 688-691.

26. Hennig J. Generalized MR interferography / J. Hennig //Magn Reson Med.-1990.- Vol. 16, No. 3.- P. 390-402.

27. Hennel F. Image-based reduction of artifacts in multishot echo-planar imaging. / F. Hennel //J Magn Reson.- 1998.- Vol. 134, No. 2.- P. 206-213.

28. Hennel F. Two-dimensional deghosting for EPI / F. Hennel //Magma.-1999.- Vol. 9, No. 3.- P. 134-137.

29. Il'yasov K. A. Single-shot diffusion-weighted RARE sequence: application for temperature monitoring during hyperthermia session / K. A. Il'yasov, J. Hennig//J Magn Reson Imaging.- 1998.-Vol. 8, No. 6.-P. 1296-1305.

30. Echo-planar imaging of intravoxel incoherent motion / R. Turner, D. Le Bihan, J. Maier, R. Vavrek, et al. //Radiology.- 1990.- Vol. 177, No. 2.- P. 407-414.

31. Decomposition of inflow and blood oxygen level-dependent (BOLD) effects with dual-echo spiral gradient-recalled echo (GRE) fMRI / G. H. Glover, S.

32. K. Lemieux, M. Drangova, J. M. Pauly //Magn Reson Med.- 1996.- Vol. 35, No. 3.- P. 299-308.

33. Fast perfluorocarbon imaging using 19F U-FLARE / P. Bornert, D. G. Norris, H. Koch, W. Dreher, et al. //Magn Reson Med.- 1993.- Vol. 29, No. 2.- P. 226-234.

34. On the application of ultra-fast RARE experiments / D. G. Norris, P. Bornert, T. Reese, D. Leibfritz //Magn Reson Med.- 1992,- Vol. 27, No. 1.-P. 142-164.

35. Hennig J. Multiecho Imaging Sequences with Low Refocusing Flip Angles / J. Hennig //J.Magn.Reson. 1988.- Vol. 78, No.- P. 397-407.

36. Aldefeld B. Effects of gradient anisotropy in MRI / B. Aldefeld,P. Bornert //Magn Reson Med.- 1998.- Vol. 39, No. 4.- P. 606-614.

37. Terpstra M. Localized eddy current compensation using quantitative field mapping / M. Terpstra, P. M. Andersen, R. Gruetter //J Magn Reson.-1998.-Vol. 131, No. l.-P. 139-143.

38. A programmable eddy-current compensation system for MRI and localized spectroscopy / M. E. Fry, S. Pittard, I. R. Summers, W. Vennart, et al. //J Magn Reson Imaging.- 1997.- Vol. 7, No. 2.- P. 455-458.

39. Wysong R. E. A simple method of measuring gradient induced eddy currents to set compensation networks / R. E. Wysong, I. J. Lowe //Magn Reson Med.- 1993.-Vol. 29, No. l.-P. 119-121.

40. Norris D. G. Norris Ultrafast low-angle RARE: U-FLARE / D. G. Norris //Magn Reson Med.- 1991.-Vol. 17, No. 2.-P. 539-542.

41. Hennig J. Clinical applications and methodological developments of the RARE technique / J. Hennig, H. Friedburg //Magn Reson Imaging.- 1988.-Vol. 6, No. 4.- P. 391-395.

42. Le Roux P. Stabilization of echo amplitudes in FSE sequences / P. Le Roux,R. S.Hinks//Magn Reson Med.- 1993.- Vol. 30, No. 2.-P. 183-190.

43. Speck O. Correction of artifacts in DWI and BOLD single shot RARE images with centered phase encoding / O. Speck, K. Il'yasov, J. Hennig

44. Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine.- 1996.-Vol. Suppl. to Vol. IV, No. 2.- p 71.

45. Busse R. F. Reduced RF power without blurring: Correcting for modulation of refocusing flip angle in FSE sequences / R. F. Busse //Magnetic Resonance in Medicine.- 2004.- Vol. 51, No. 5.- P. 1031-1037.

46. Quantitative flow measurement with the fast Fourier flow technique / J. Hermig, M. Muri, P. Brunner, H. Friedburg //Radiology 1988.- Vol. 166 No.- P. 237-240.

47. Hennig J. Simultaneous quantitative flow measurements in multiple sections. / J. Hennig,R. Schillinger //IXth Ann.Meeting SMRM.- 1990.-New York. Vol*, No.- p 163.

48. Hennig J. Chemical shift imaging with phase-encoding RF pulses'/ J. Hennig //Magn Reson Med.- 1992.- Vol. 25, No. 2.- P. 289-298.

49. Dumoulin C. L. Quantitative measurement of velocity at multiple positions using comb excitation and Fourier velocity encoding / C. L. Dumoulin, D. J. Doorly, C. G. Caro //Magn Reson Med.- 1993.- Vol. 29; No. 1.- P. 44-52.

50. Il'yasov K. A. Single Shot RARE Sequence.with Multipulse Diffusioni

51. Weighted Preparation Period: Reduction of the Artifacts and the Sensitivity to Background Gradients. / K. A. Il'yasov, J. Hennig //Proceedings of International Society for Magnetic Resonance in Medicine. .- 1998.- Sydney Vol. 6, No.- p 657

52. Schneider J. F. Fast quantitative diffusion-tensor imaging of cerebral'white matter from the neonatal period to adolescence / J. F. Schneider, K. A. Il'yasov, J. Hennig, E. Martin //Neuroradiology.- 2004.- Vol. 46, No. 4.- P. 258-266.

53. Le Bihan D. MR imaging of intravoxel incoherent motions: application to diffusion and perfusion in neurologic disorders / D. Le Bihan, E. Breton, D. Lallemand, P. Grenier, et al. //Radiology.- 1986.- Vol. 161, No. 2.- P. 401407.

54. Beaulieu C. The basis of anisotropic water diffusion in the nervous system -a technical review / C. Beaulieu //NMR Biomed.- 2002.- Vol. 15, No. 7-8.-P. 435-455.

55. Acute human stroke studied by whole brain echo planar diffusion-weighted magnetic resonance imaging / S. Warach, J. Gaa, B. Siewert, P. Wielopolski, et al. //AnnNeurol.- 1995.- Vol. 37, No. 2.- P. 231-241.

56. Diffraction-like effects in NMR diffusion studies of fluids in porous solids / P. T. Callaghan, A. Coy, D. MacGowan, K. J. Packer, et al. //Nature.- 1991.-Vol. 351, No. 6326 P. 467-469.

57. Validation of diffusion tensor MRI-based muscle fiber tracking / B. M. Damon, Z. Ding, A. W. Anderson, A. S. Freyer, et al. //Magn Reson Med.-2002.- Vol. 48, No. 1.- P. 97-104.

58. S. Sinha In vivo diffusion tensor imaging of the human calf muscle / S. Sinha, U. Sinha, V. R. Edgerton //J Magn Reson Imaging.- 2006.- Vol. 24, No. l.-P. 182-190.

59. Evaluation of tumour necrosis during chemotherapy with diffusion-weighted MR imaging: preliminary results in osteosarcomas / M. Uhl, U. Saueressig,

60. K. A. Il'yasov, et al. //Pediatr Radiol.- 2006.- Vol. 36, No. 12.- P. 13061311.

61. Diffusion tensor imaging in Joubert syndrome / A. Poretti, E. Boltshauser, T. K. A. Il'yasov, et al. //AJNR Am J Neuroradiol.- 2007.- Vol. 28, No. 10.-P. 1929-1933.

62. Contribution of diffusion tensor MR imaging in detecting cerebral microstructural changes in adults'with neurofibromatosis type 1 / S: L. Zamboni, T. Loenneker, K. A. Il'yasov, et al. //AJNR Am J Neuroradiol.-2007.- Vol. 28, No. 4.- P. 773-776.

63. H'yasov K. A. Importance of Exact b-Tensor Calculation for Quantitative Diffiision Tensor Imaging and Tracking of Neuronal Fiber Bundles / K. A. Il'yasov, G. Barta, B. W. Kreher, ct al. //Applied Magnetic Resonance.-2005.- Vol. 29, No.- P. 107-122.

64. Il'yasov K. A. On Correction of Eddy Current Induced Distortions in Diffusion Weighted Echo Planar Images with a Calibration on a Reference

65. Phantom / К. A. Il'yasov, P. Zhilkin //PROC. Int. Soc. Magn. Res. Med.-2003.-. Vol. 11, No.-p 2116.

66. Ильясов К. А. Количественное измерение диффузии in vivo методом магнитно-резонансной томографии / К. А. Ильясов //Ученые записки КГУ. Серия Физико-математические науки.- 2011.- Vol. 153, No.- P. 017- 038.

67. Diffusion MRI: precision, accuracy and flow effects / Т. E. Conturo, R. C. McKinstry, J. A. Aronovitz, J. J. Neil //NMR Biomed.- 1995.- Vol. 8, No. 7-8.- P. 307-332.

68. Basser P. J. Estimation of the effective self-diffusion tensor from the NMR spin echo / P. J. Basser, J. Mattiello, D. LeBihan //J Magn Reson В.- 1994.-Vol. 103, No. 3.-P. 247-254.

69. Basser P. J. MR diffusion tensor spectroscopy and imaging / P. J. Basser, J. Mattiello, D: LeBihan //Biophys J.- 1994.- Vol. 66, No. 1.- P. 259-267.

70. Jones D. K. Optimal strategies for measuring diffusion in anisotropic systems by magnetic resonance imaging / D. K. Jones, M. A. Horsfield, A. Simmons //Magn Reson Med.- 1999.- Vol. 42, No. 3.- P. 515-525.

71. Diffusion tensor imaging: concepts and applications / D. Le Bihan; J. F. Mangin, C. Poupon, et al. //J Magn Reson Imaging.- 2001.- Vol. 13, No. 4.-P. 534-546.

72. Pierpaoli C. Toward a quantitative assessment of diffusion anisotropy / C. Pierpaoli, P. J. Basser //Magn Reson Med.- 1996.- Vol. 36, No. 6.- P. 893906.

73. Bastin M. E. A theoretical study of the effect of experimental noise on the measurement of anisotropy in diffusion imaging / M. E. Bastin, P. A. Armitage, I. Marshall //Magn Reson Imaging.- 1998.- Vol. 16, No. 1- P. 773-785.

74. Kingsley P. B. Contrast-to-noise ratios of diffusion anisotropy indices / P. B. Kingsley,W. G. Monahan //Magn Reson Med.- 2005.- Vol. 53, No. 4.- P. 911-918.

75. Hahn E. L. Spin echoes / E. L. Hahn //Phys. Rev.- 1950.- Vol. 80, No.- P. 580-594.

76. Carr H. Y. Effects of diffusion on free precession in nuclear magnetic resonance experiments. / H. Y. Carr, E. M. Purcell //Phys. Rev.- 1954.- Vol. 94, No.- P. 630-638.

77. MR line-scan diffusion imaging of the spinal cord in children / R. L. Robertson, S. E. Maier, R. V. Mulkern, et al. //AJNR Am J Neuroradiol.2000.- Vol. 21, No. 7.- P. 1344-1348.

78. Stejskal E. O. Use of Spin Echoes in a Pulsed Magnetic-Field Gradient to Study Anisotropic, Restricted Diffusion and Flow / E. O. Stejskal //The Journal of Chemical Physics.- 1965.- Vol. 43, No. 10.- P. 3597-3603.

79. Norris D. G. Implications of bulk motion for diffusion-weighted imaging experiments: effects, mechanisms, and solutions / D. G. Norris //J Magn Reson Imaging.- 2001.- Vol. 13, No. 4.- P. 486-495.

80. Norris D. G. Online motion correction for diffusion-weighted imaging using navigator echoes: Application to RARE imaging without sensitivity loss / D. G. Norris, W. Driesel //Magn Reson Med.- 2001.- Vol. 45, No. 5.- P. 729733.

81. Finsterbusch J. Diffusion-weighted single-shot line scan imaging of the human brain / J. Finsterbusch, J. Frahm //Magn Reson Med.- 1999.- Vol. 42, No. 4.- P. 772-778.

82. Maier S. E. Slab scan diffusion imaging / S. E. Maier //Magn Reson Med.2001.- Vol. 46, No. 6.-P. 1136-1143.

83. Cohen M. S. Ultra-fast imaging / M. S. Cohen, R. M. Weisskoff//Magn Reson Imaging.- 1991.- Vol. 9, No. l.-P. 1-37.

84. Merboldt K. D. Diffusion imaging using stimulated echoes / K. D. Merboldt, W. Hanicke, J. Frahm //Magn Reson Med.- 1991.- Vol. 19, No. 2.- P. 233239.

85. Diffusion imaging of the human brain in vivo using high-speed STEAM MRI / K. D. Merboldt, W. Hanicke, H. Bruhn, et al. //Magn Reson Med.-1992.-Vol. 23, No. l.-P. 179-192.

86. Bornert P. Single-shot-double-echo EPI / P. Bornert, D. Jensen //Magn Reson Imaging.- 1994.-Vol. 12, No. 7.-P. 1033-1038.

87. Johnson G. Single-shot GRASE imaging with short effective TEs / G. Johnson, D. A. Feinberg, V. Venkataraman //J Magn Reson Imaging.-1996.- Vol. 6, No. 6.- P. 944-947.

88. Alsop D. C. Phase insensitive preparation of single-shot RARE: application to diffusion imaging in humans / D. C. Alsop //Magn Reson Med.- 1997.-Vol. 38, No. 4.-P. 527-533.

89. Li T. Q. ADC mapping by means of a single-shot spiral MRI technique with application in acute cerebral ischemia / T. Q. Li, A. M. Takahashi, T. Hindmarsh, //Magn Reson Med.- 1999.-Vol. 41, No. l.-P. 143-147.

90. Improved diffusion-weighted single-shot echo-planar imaging (EPI) in stroke using sensitivity encoding (SENSE) / R. Bammer, S. L. Keeling, M. Augustin, K. P. Pruessmann, et al. //Magn Reson Med.- 2001,- Vol. 46, No. 3.- P. 548-554.

91. Bammer R. Basic principles of diffusion-weighted imaging / R. Bammer //Eur J Radiol.- 2003.- Vol. 45, No. 3.- P. 169-184.

92. Eis M. Correction of Gradient Crosstalk and Optimization of Measurement Parameters in Diffusion MR Imaging. / M. Eis, M. Hoehn-Berlage //J. Magn. Reson. .- 1995.- Vol. B107, No. 222-234.

93. Souza S. Uncertainties in temperature mapping via diffusion imaging / S. Souza //Proceedings of the 11th Annual meeting of the Society of magnetic Resonance in Medicine.- 1992.- Vol. 11, No.- p 1214.

94. Alexander D. C. Optimal imaging parameters for fiber-orientation estimation in diffusion MRI / D. C. Alexander,G. J. Barker //Neuroimage.-2005.- Vol. 27, No. 2.- P. 357-367.

95. Jezzard P. Characterization of and correction for eddy current artifacts in echo planar diffusion imaging / P. Jezzard, A. S. Barnett, C. Pierpaoli //Magn Reson Med.- 1998.- Vol. 39, No. 5.- P. 801-812.

96. Haselgrove J. C. Correction for distortion of echo-planar images used to calculate the apparent diffusion coefficient / J. C. Haselgrove,J. R. Moore //Magn Reson Med.- 1996.- Vol. 36, No. 6.- P. 960-964.

97. Bastin M. E. On the use of water phantom images to calibrate and correct eddy current induced artefacts in MR diffusion tensor imaging / M. E. Bastin,P. A. Armitage //Magn Reson Imaging.- 2000,- Vol. 18, No. 6.- P: 681-687.

98. Karlicek R. F. A modified pulsed gradient technique for measuring diffusion in the presence of large background gradients / R. F. Karlicek,I. J. Lowe //Journal of Magnetic Resonance (1969).- 1980.- Vol. 37, No. 1.- P. 75-91.

99. Jara H. Determination of background gradients with diffusion MR imaging / H. Jara,F. W. Wehrli //J Magn Reson Imaging.- 1994.- Vol. 4, No. 6.- P. 787-797.

100. Reese T. G. Reduction of eddy-current-induced distortion in diffusion MRI using a twice-refocused spin echo / T. G. Reese, O. Heid, R. M<. Weisskoff, V. J. Wedeen //Magn Reson Med.- 2003.- Vol. 49, No. 1.- P. 177-182.

101. Kiselev V. G. Calculation of diffusion effect for arbitrary pulse sequences / V. G. Kiselev //Journal of Magnetic Resonance.- 2003.- Vol. 164, No. 2.- P. 205-211.

102. SENSE-DTI at 3 T / T. Jaermann, G. Crelier, K. P. Pruessmann, X. Golay, et al. //Magn Reson Med.- 2004.- Vol. 51, No. 2.- P. 230-236.

103. Jezzard P. Correction for geometric distortion in echo planar images from B0 field variations / P. Jezzard, R. S. Balaban //Magn Reson Med.- 1995.-Vol. 34, No. l.-P. 65-73.

104. Correction of off resonance-related distortion in echo-planar imaging using EPI-based field maps / P. J. Reber, E. C. Wong, R. B. Buxton, L. R. Frank //MagnResonMed.- 1998.- Vol. 39, No. 2.- P. 328-330.

105. Zaitsev M. Automated Correction of EPI Geometric Distortions Applied to Diffusion Tensor Imaging / M. Zaitsev, J. Hennig, K. A. Il'yasov //Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med.- 2006.-. Vol. 14 No.- p 1024.

106. Developing a quality control protocol for diffusion imaging on a clinical MRI system /1. Delakis, E. M. Moore, M. O. Leach, J. P. De Wilde //Phys Med Biol.- 2004.- Vol. 49, No. 8.- P. 1409-1422.

107. A phantom for diffusion-weighted imaging of acute stroke / H. J. Laubach, P. M. Jakob, K. O. Loevblad, et al. //J Magn Reson Imaging.- 1998.- Vol. 8, No. 6.- P. 1349-1354.

108. Test liquids for quantitative MRI measurements of self-diffusion coefficient in vivo / P. S. Tofts, D. Lloyd, C. A. Clark, et al. //Magn Reson Med.-2000.- Vol. 43, No. 3.- P. 368-374.

109. Holz M. Temperature-dependent self-diffusion coefficients of water and six selected molecular liquids for calibration in accurate 1H NMR PFG measurements / M. Holz, S. R. Heil, A. Sacco // Phys Chem.- 2000.- Vol., No. 2.- P. 4740-4742.

110. Echo planar magnetic resonance imaging of anisotropic diffusion in asparagus stems / S. Boujraf, R. Luypaert, H. Eisendrath, M. Osteaux //Magma.- 2001.- Vol. 13, No. 2.- P. 82-90.

111. DTI measurements of isotropic and anisotropic media / D. Gullmar, T. Jaap, M. E. Bellemann, et al. //Biomed Tech (Berl).- 2002.- Vol. 47 Suppl 1 Pt 1, No.- P. 420-422.

112. A flexible hardware phantom for validation of diffusion imaging sequences / E. Fieremans, S. Delputte, K. Deblaere, et al. //Proceeding of ISMRM 13th International Scientific Meeting, Miami, USA,.'- 2005.- Vol., No. 1301.

113. Lorenz R. Anisotropic Phantoms for Quantitative Diffusion Tensor Imaging and Fiber-Tracking Validation / R. Lorenz, M. E. Bellemann, J. Hennig, K. A. Il'yasov //Applied Magnetic Resonance.- 2008.- Vol. 33, No. 4.- P. 419429.

114. Kreher B. W. DTI&FiberTools: A Complete Toolbox for DTI Calculation, Fiber Tracking, and Combined Evaluation / B.W. Kreher, J. Hennig, K. A. Il'yasov //Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. .- 2006.-. Vol. 14, No.- p 2758.

115. White matter plasticity in the corticospinal tract of musicians: a diffusion tensor imaging study / A. Imfeld, M. S. Oechslin, M. Meyer, et al. //Neuroimage.- 2009.- Vol. 46, No. 3.- P. 600-607.

116. Reduced interhemispheric structural'connectivity between anterior cingulate 1 cortices in borderline personality disorder. / N. Rüsch, T. Bracht, K. A.1.'yasov, et al. //Psychiatry Res.- 2010.- Vol. 181, No. 2.- P. 151-154.

117. Extraction of prefronto-amygdalar pathways by combining probability maps / T. Bracht, O. Tuscher, K. A. Il'yasov, et al. //Psychiatry Res.- 2009.- Vol. 174, No. 3:-P. 217-222.

118. Sukstanskii A. L. Effects of permeable-boundaries on the diffusion-attenuated MR signal: insights from a one-dimensional model / A. L. Sukstanskii, D.- A. Yablonskiy, J'. J. Ackerman //J Magn Reson.- 2004.- Vol. 170, No. l.-P. 56-66.

119. Characterization of continuously distributed cortical water diffusion rates with a stretched-exponential model / K. M. Bennett, K. M. Schmainda, R. T. Bennett, et al. //Magn Reson Med.- 2003.- Vol. 50, No. 4.- P. 727-734.

120. Kiselev V. G. Is the "biexponential diffusion" biexponential? / V. G. Kiselev,K. A. Il'yasov //Magn Reson Med.- 2007.- Vol. 57, No. 3.- P. 464469.

121. Diffusion-tensor MR imaging at 1.5 and 3.0 T: initial observations / S. Hunsche, M. E. Moseley, P. Stoeter, M. Hedehus //Radiology.- 2001.- Vol. 221, No. 2.- P. 550-556.

122. MRI-diffiision imaging of neuroblastomas: first results and correlation to histology / M. Uhl, C. Altehoefer, K. Il'yasov, et al. //Eur Radiol.- 2002,-Vol. 12, No. 9.- P. 2335-2338.

123. Osteogenic sarcoma: noninvasive in vivo assessment of tumor necrosis with diffusion-weighted MR imaging / P. Lang, M. F. Wendland, M. Saeed, et al. //Radiology.- 1998.- Vol. 206, No. 1.- P. 227-235.

124. Baur A. Diffusion-weighted imaging of the musculoskeletal system in humans / A. Baur,M. F. Reiser //Skeletal Radiol.- 2000.- Vol. 29, No. 10.- P. 555-562.

125. Diffusion-weighted echo-planar MR imaging in differential diagnosis of brain tumors and tumor-like conditions / K. Okamoto, J. Ito, K. Ishikawa, et al. //Eur Radiol.- 2000.- Vol. 10, No. 8.- P. 1342-1350.

126. New methods in diffusion-weighted and diffusion tensor imaging / R. Bammer, S. J. Holdsworth, W. B. Veldhuis, S. T. Skare //Magn Reson Imaging Clin N Am.- 2009.- Vol. 17, No. 2.- P. 175-204.

127. Whole-body MRI for detecting metastatic bone tumor: diagnostic value of diffusion-weighted images / K. Nakanishi, M. Kobayashi, K. Nakaguchi, et al. //Magn Reson Med Sci.- 2007.- Vol. 6, No. 3.- P. 147-155.

128. Feasibility of whole body diffusion weighted imaging in detecting bone metastasis on 3.0T MR scanner / X. Xu, L. Ma, J. S. Zhang, et al. //Chin Med Sci J.- 2008.- Vol. 23, No. 3.- P. 151-157.

129. Schaefer A. O. Schaefer Continuously moving table MRI in oncology / A. O. Schaefer, M. Langer, T. Baumann //Rofo.- 2010.- Vol. 182, No. 11.- P. 954-964.

130. Koh D. M. Diffusion-weighted MRI in the body: applications and challenges in oncology / D. M. Koh, D. J. Collins //AJR Am J Roentgenol.- 2007.- Vol. 188, No. 6.-P. 1622-1635.

131. Diffusion-weighted whole-body imaging with background body signal suppression (DWIBS): features and potential applications in oncology / T. C. Kwee, T. Takahara, R. Ochiai, et al. //Eur Radiol.- 2008.- Vol. 18, No. 9.- P. 1937-1952.

132. Whole-body magnetic resonance imaging and positron emission tomography-computed tomography in oncology / G. P. Schmidt, H. Kramer, M. F. Reiser, C. Glaser //Top Magn Reson Imaging.- 2007.- Vol. 18, No. 3.-P.193-202.

133. Separation of diffusion and perfusion in intravoxel incoherent motion MR imaging / D. Le Bihan, E. Breton, D. Lallemand, et al. //Radiology.- 1988.-Vol. 168, No. 2.-P. 497-505.

134. Biexponential diffusion attenuation in various states of brain tissue: implications for diffusion-weighted imaging / T. Niendorf, R. M. Dijkhuizen, D. G. Norris, et al. //Magn Reson Med.- 1996.- Vol. 36, No. 6.-P. 847-857.

135. Multi-component apparent diffusion coefficients in human brain / R. V. Mulkern, H. Gudbjartsson, C. F. Westin, et al. //NMR Biomed.- 1999.- Vol. 12, No. 1.-P. 51-62.

136. Clark C. A. Clark Water diffusion compartmentation and anisotropy at high b values in the human brain / C. A. Clark, D. Le Bihan //Magn Reson Med.-2000.- Vol. 44, No. 6.- P. 852-859.

137. Biexponential parameterization of diffusion and T2 relaxation decay curves in a rat muscle edema model: decay curve components and water compartments / Z. Ababneh, H. Beloeil, C. B. Berde, et al. //Magn Reson Med.- 2005.- Vol. 54, No. 3.- P. 524-531.

138. Lee J. H. Lee Effects of equilibrium exchange on diffusion-weighted NMR signals: the diffusigraphic "shutter-speed" / J. H. Lee, C. S. Springer, Jr. //Magn Reson Med.- 2003.- Vol. 49, No. 3.- P. 450-458.

139. The existence of biexponential signal decay in magnetic resonance diffusion-weighted imaging appears to be independent of compartmentalization / A. Schwarcz, P. Bogner, P. Meric, et al. //Magn Reson Med.- 2004.- Vol. 51, No. 2.- P. 278-285.

140. Mitra P. P. Mitra Effects of microgeometry and surface relaxation on NMR pulsed-field-gradient experiments: Simple pore geometries / P. P. Mitra, P. N. Sen //Phys RevB Condens Matter.- 1992.- Vol. 45, No. 1.- P. 143-156.

141. Stepisnik J. Analysis of NMR self-diffusion1 measurements by density matrix calculation / J. Stepisnik //Physica B.- 1981.- Vol. 104 No.- P. 350- 361.

142. Diffusional kurtosis imaging: the quantification of non-gaussian water diffusion by means of magnetic resonance imaging / J. H. Jensen, J. A. Helpern, A. Ramani, et al. //Magn Reson Med.- 2005.- Vol. 53, No. 6.- P. 1432-1440.

143. Stepisnik J. Averaged propagator of restricted motion from the Gaussian approximation of spin echo / J. Stepisnik //Phys B 2004.- Vol. 344, No.- P. 214-223.

144. Frahlich A. F. Frahlich Effect of impermeable boundaries on diffusion-attenuated MR signal. / A. F. Frahlich, L. Ostergaard, V. G. Kiselev //J Magn Reson.- 2006 Vol. 179, No. 2.- P. 223-233.

145. Motor and language DTI Fiber Tracking combined with intraoperative subcortical mapping for surgical removal of gliomas / L. Bello, A. Gambini, A. Castellano, et al. //Neuroimage.- 2008.- Vol. 39, No. 1.- P. 369-382.

146. Advanced new neurosurgical procedure using integrated system of intraoperative MRI and neuronavigation with multimodal neuroradiological images / T. Wakabayashi, M. Fujii, Y. Kajita, et al. //Nagoya J Med Sci.-2009.- Vol. 71, No. 3-4.- P. 101-107.

147. Prediction of visual field deficits by diffusion tensor imaging in temporal lobe epilepsy surgery / X. Chen, D. Weigel, O. Ganslandt, et al. //Neuroimage.- 2009.- Vol. 45, No. 2.- P. 286-297.

148. Brain injury due to ventricular shunt placement delineated by diffusion tensor imaging (DTI) tractography / M. M. Gold, K. Shifteh, S. Valdberg, et al. //Neurologist.- 2008.- Vol. 14, No. 4.- P. 252-254.

149. Introduction to tractography-guided navigation: using 3-tesla magnetic resonance tractography in surgery for cerebral arteriovenous malformations / K. Kikuta, Y. Takagi, K. Nozaki, N. Hashimoto //Acta Neurochir Suppl.-20081-Vol. 103, No.-P. 11-14.

150. Preoperative DTI and probabilistic tractography in an amputee with deep brain stimulation for lower limb stump pain / S. L. Owen, J. Heath, M. L. Kringelbach, et al. //Br J Neurosurg.- 2007.- Vol. 21, No. 5.- P. 485-490.

151. Surgical treatment of paraventricular cavernous angioma: fibre tracking for visualizing the corticospinal tract and determining surgical approach / K. Niizuma, M. Fujimura, T. Kumabe, et al. //J Clin Neurosci.- 2006.- Vol. 13, No. 10.-P. 1028-1032.

152. White matter reorganization after surgical resection of brain tumors and vascular malformations / M. Lazar, A. L. Alexander, P. J. Thottakara, et al. //AJNR Am J Neuroradiol.- 2006.- Vol. 27, No. 6.- P. 1258-1271.

153. Arfanakis K. Arfanakis Optimization of white matter tractography for pre-surgical planning and image-guided surgery / K. Arfanakis, M. Gui, M. Lazar //Oncol Rep.- 2006.- Vol. 15 Spec no., No.- P. 1061-1064.

154. Diffusion tensor tractography in patients with cerebral tumors: a helpful technique for neurosurgical planning and postoperative assessment / C. S.

155. Yu, K. C. Li, Y. Xuan, et al. //Eur J Radiol.- 2005.- Vol: 56, No. 21- P. 197204.t

156. Stroke patients' evolving symptoms assessed by tractography / K. Yamada, H-. Ito, I-I. Nakamura, et al. //J Magn Reson Imaging.- 2004.- Vol. 20, No. 6;-P.923-929.

157. Schlaug G. Evidence for plasticity in white-matter tracts of patients with chronic Broca's aphasia undergoing intense intonation-based speech therapy / G. Schlaug, S. Marchina, A. Norton //Ann N Y Acad Sci.- 2009.- Vol. 1169, No.- P. 385-394.

158. Long-term monitoring of post-stroke plasticity after, transient cerebral ischemiainmice using invivo and ex vivo diffusion tensor MRI7 C. Granziera,H. D'Arceuil, L. Zai, et al: // Op en Neuroimag J. 2007.- Vol. 1, No.- P. 10-17.

159. Visuallrecoveryafter perinatal stroke:evidenced»by functionalland diffusion; -MRI: case report / M:.E.Seghieri F: Eazeyras, S; Zimine, et al://BMC Neurol.- 2005.- Vol. 5, No.- p 17.

160. Evidence of cerebral reorganization following perinatal stroke demonstrated with fMRlandTXFLtractography / S;.E. Heller,L. A. I leier, R. Watts, et al. //Clin Imaging.-2005.-Vol: 29^ No: 4.-P. 283-287,

161. White matter alterations in deficit schizophrenia / L. M. Rowland, E. A. Spieker, A. Francis, et al. //Neuropsychopharmacology.- 2009.- Vol. 34, No. 6.-P. 1514-1522.

162. The corpus callosum in schizophrenia-volume and connectivity changes affect specific regions / A. Rotarska-Jagiela, R. Schonmeyer, V. Oertel, et al. //Neuroimage.- 2008.- Vol. 39, No. 4.- P. 1522-1532.

163. Combined analyses of thalamic volume, shape and white matter integrity in first-episode schizophrenia / A. Qiu, J. Zhong, S. Graham, et al. //Neuroimage.- 2009.-Vol. 47, No. 4.-P. 1163-1171.

164. Fiber tractography reveals disruption of temporal lobe white matter tracts in schizophrenia / O. R. Phillips, K. H. Nuechterlein, K. A. Clark, L. S. Hamilton, et al. //Schizophr Res.- 2009.- Vol. 107, No. 1.- P. 30-38.

165. Recent diffusion tensor imaging findings in early stages of schizophrenia / M. Kyriakopoulos,S. Frangou //Curr Opin Psychiatry.- 2009.- Vol. 22, No. 2.-P. 168-176.

166. The application of DTI to investigate white matter abnormalities in schizophrenia / M. Kubicki, C. F. Westin, R. W. McCarley, M. E. Shenton //Ann N Y Acad Sci.- 2005.- Vol. 1064, No.- P. 134-148.

167. MRI study of white matter diffusion anisotropy in schizophrenia / B. A. Ardekani, J. Nierenberg, M. J. Hoptman, et al. //Neuroreport.- 2003.- Vol. 14, No. 16.-P. 2025-2029.

168. Development of cerebral fiber pathways in cats revealed by diffusion spectrum imaging / E. Takahashi, G. Dai, R. Wang, et al. //Neuroimage.-2010.- Vol. 49, No. 2.- P. 1231-1240.

169. Microstructural correlates of infant functional development: example of the visual pathways / J. Dubois, G. Dehaene-Lambertz, C. Soares, et al. //J Neurosci.- 2008.- Vol. 28, No. 8.- P. 1943-1948.

170. Diffusion tensor imaging detects abnormalities in the corticospinal tracts of neonates with infantile Krabbe disease / M. L. Escolar, M. D. Poe, J. K. Smith, et al. //AJNR Am J Neuroradiol.- 2009.- Vol. 30, No. 5.- P. 10171021.

171. Diffusion tensor tractography quantification of the human corpus callosum fiber pathways across the lifespan / K. M. Hasan, A. Kamali, A. Iftikhar, et al. //Brain Res.- 2009- Vol. 1249, No.- P. 91-100.

172. Evidence of rapid-ongoing brain development beyond 2 years of age detected by fiber tracking / X. Q. Ding, Y. Sun, H. Braass, et al. //AJNR Am J Neuroradiol.- 2008.- Vol. 29, No. 7.- P. 1261-1265.

173. Quantitative diffusion tensor MRI fiber tractography of sensorimotor white matter development in premature infants / J. I. Berman, P. Mukherjee, S. C. Partridge, et al. //Neuroimage.- 2005.- Vol. 27, No. 4.- P. 862-871.

174. Extensive piano practicing has regionally specific effects on white matter development / S. L. Bengtsson, Z. Nagy, S. Skare, et al. //Nat Neurosci.-2005.- Vol. 8, No. 9.- P. 1148-1150.

175. Disconnection's renaissance takes shape: Formal incorporation in group-level lesion studies / D. Rudrauf, S. Mehta, T. J. Grabowski //Cortex. -2008.- Vol. 44, No. 8.- P. 1084-1096.

176. Automated fiber tracking of human brain white matter using diffusion tensor imaging / W. Zhang, A. Olivi, S. J. Hertig, et al. //Neuroimage.- 2008.- Vol. 42, No. 2.- P. 771-777.

177. Fiber tract-based atlas of human white matter anatomy / S. Wakana, H. Jiang, L. M. Nagae-Poetscher, et al. //Radiology.- 2004.- Vol. 230, No. 1.- P. 77-87.

178. Regularization of diffusion-based direction maps for the tracking of brain white matter fascicles / C. Poupon, C. A. Clark, V. Frouin, et al. //Neuroimage.- 2000,- Vol. 12, No. 2.- P. 184-195.

179. Preservation of diffusion tensor properties during spatial normalization by use of tensor imaging andfibre tracking on a normal brain database / H. P. Muller, A. Unrath, A. C. Ludolph, J. Kassubek //Phys Med Biol.- 2007.-Vol. 52, No. 6.- P. N99-109.

180. White matter tractography using diffusion tensor deflection / M. Lazar, D. M. Weinstein, J: S. Tsuruda, et al. //Hum Brain Mapp.- 2003.- Vol. 18, No. 4.- P: 306-321.

181. Non-invasive assessment of axonal fiber connectivity in the human brain via diffusion tensor MRI / D; K. Jones, A. Simmons, S. G. Williams, M: A. Horsfield//Magn Reson Med.- 1999.-Voh 42, No. 1.-P. 37-41.

182. Tracking neuronal fiber pathways in theiiving human.brainV T. E. Conturo, N. F. Lori, T. S. Cull, et al. //Proc Natl Acad.Sci U S A.- 1999.- Vol: 96, No. 18:-P: 10422-10427.

183. Parker G. J. Probabilistic anatomical connectivity derived from the microscopic persistent angular structure of cerebral tissue / G. J. Parker,D. C. Alexander //Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.- 2005.- Vol. 360, No. 1457.- P. 893-902.

184. FLAIR diffusion-tensor MR tractography: comparison of fiber tracking with conventional imaging / M. C. Chou, Y. R. Lin, T. Y. Huang, et al. //AJNR Am J Neuroradiol.- 2005.- Vol. 26, No. 3.- P. 591-597.

185. Preliminary Experience with Visualization of Intracortical Fibers by Focused High-Resolution Diffusion Tensor Imaging / T. Jaermann, N. De Zanche, P. Staempfli, et al. //AJNR Am J Neuroradiol.- 2008.- Vol. 29, No. l.-P. 146-150.

186. Jones D. K. Determining and visualizing uncertainty in estimates of fiber orientation from diffusion tensor MRI / D. K. Jones //Magn Reson Med.-2003.- Vol. 49, No. 1.- P. 7-12.

187. Frank L. R. Characterization of anisotropy in high angular resolution diffusion-weighted MRI / L. R. Frank //Magn Reson Med.- 2002.- Vol. 47, No. 6.-P. 1083-1099.

188. Frank L. R. Anisotropy in high angular resolution diffusion-weighted MRI / L. R. Frank //Magn Reson^Med.- 2001.- Vol. 45*, No. 6,- P. 935-939.

189. Alexander D. C. Detection and modeling of non-Gaussian apparent diffusion coefficient profiles in human brain data / D. C. Alexander, G. J. Barker, S. R. Arridge //Magn ResonMed.- 2002.- Vol. 48, No. 2.- P. 331-340.

190. Jansons K. M. Persistent Angular Structure: new insights from diffusion^ MRI data. Dummy version / K. M. Jansons, D. C. Alexander //Inf Process Med Imaging.- 2003.- Vol. 18, No.- P. 672-683.

191. Assaf Y. Structural information in neuronal tissue as revealed by q-space diffusion NMR spectroscopy of metabolites in bovine optic nerve / Y. Assaf, Y. Cohen //NMRBiomed.- 1999.- Voh 12, No. 6.- P. 335-344.

192. Validation of diffusion tensor magnetic resonance axonal fiber imaging with registered manganese-enhanced optic tracts / C. P. Lin, W. Y. Tseng, H. C. Cheng, J. H. Chen//Neuroimage.- 2001.- Vol. 14, No. 5.- P. 1035-1047.

193. Validationof diffusion spectrum magnetic resonance imaging with manganese-enhanced rat optic tracts and ex vivo phantoms / C. P. Lin, V. J. Wedeen, J. H: Chen, etal.//Neuroimage.-2003.-Vol. 19, No. 3.-P. 482495.

194. Validation of in vitro probabilistic tractography / T. B. Dyrby, L. V. Sogaard, G. J. Parker, et al: //Neuroimage.- 2007.- Vol. 37, No. 4.- P. 12671277.

195. From1 diffusion tractography to quantitative white matter tract measures: a reproducibility study / O. Ciccarelli, G. J. Parker, A. T. Toosy, et al.- //Neuroimage.- 2003.- Vol. 18, No. 2.- P. 348-359.

196. Parker G. J. Estimating distributed: anatomical connectivity using fast marching methods and diffusion tensor imaging / G. Ji Parker, ,C. A. Wheeler-Kingshott, G. J. Barker//IEEE Trans Med Imaging.- 2002:- Vol. . 21,No.5;-P. 505-512.

197. Multitensor approach for analysis and tracking of complex fiber configurations / B; W. Kreher, J. F. Schneider, K. A. Il'yasov, et al. //Magn Reson Med.- 2005.- Vol. 54, No. 5.- P. 1216-1225.

198. Skare S. Skare Condition number äs a.measure of noise performance of diffusion tensor data acquisition schemes with MRI / S. Skare, M; Hedehus, M. E. Moseley, T. Q. Li //J Magn Reson.- 2000.-Vol. 147, No. 2.- P; 340352.

199. Connecting-and merging fibres: pathway extraction by combining probability maps / B. W. Kreher, S. Schnell, K. A. Il'yasov, et al. //Neuroimage.- 2008.- Vol. 43, No. 1.- P. 81-89.

200. Kreher B. W. MDT Based Fiber Tracking in Complex Crossing Regions by Using a Spatial Point Process. / B. W. Kreher, J. Hennig, K. A. Il'yasov //Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. .- 2007.-. Vol. 15 No.- p 898.

201. Global fiber reconstruction becomes practical / M. Reisert, I: Mader, C. Anastasopoulos, et al. //Neuroimage.- Vol. 54, No. 2.- P. 955-962.

202. Charakterisierung von Thalamuskernen mittels Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) /1. Mader, R. Tetzlaff, K. A. Il'yasov, et al. //Klin • Neuroradiol.- 2004.- Vol. 14, No.- P. 194-201'.

203. Ventral and dorsal pathways for language / D. Saur, B. W. Kreher, S. Schnell, et al. //Proc Natl Acad ScrU S A.- 2008.- Vol. 105, No. 46.- P. 18035-18040.

204. Il'yasov K. A. Measurements methods for« Non-Invasive Magnetic

205. Resonance Thermometry /K. A. Il'yasov, J. Hennig.- Muenchen Wien New York, W.Zuckschwerdt Verlag GmbH, 2003.-Chap. 10.- P. 52 57.

206. Temperature distribution measurements in two-dimensional NMR imaging / D. L. Parker, V. Smith, P. Sheldon, et al. //Med Phys.- 1983.- Vol. 10, No. 3.- P. 321-325.

207. Nelson T. R. Temperature dependence of proton relaxation times in vitro / T. R. Nelson,S: M. Tung //Magn Reson Imaging.- 1987.- Vol. 5, No. 3.- P. 189-199.

208. A precise and"fast temperature mapping using water proton chemical shift / Y. Ishihara, A. Calderon, H. Watanabe, et al. //Magn Reson Med.- 1995.-Vol. 34, No. 6.- P. 814-823.234". Simpson J. H. Diffusion and.Nuclear Spin Relaxation in Water / J. H.

209. Simpson,H. Y. Carr//Physical.Review.- 1958.-Vol. Ill, No. 5.-p 1201.

210. Le Bihan D. Temperature mapping with MR imaging of molecular diffusion: application to hyperthermia / D. Le Bihan, J. Delannoy, R. L. Levin//Radiology.- 1989.- Vol. 171, No. 3.- P! 853-857.

211. Lewa C. J. Temperature relationships of proton spin-lattice relaxation-time T1 in biological tissues / C. J. Lewa, Z. Majewska //Bull Cancer.- 1980.-Vol. 67, No. 5.- P. 525-530.

212. Observation by MR imaging of in vivo temperature changes induced by radio frequency hyperthermia / A. S. Hall, M. V. Prior, J. W. Hand, et al. //J Comput Assist Tomogr.- 1990.- Vol. 14; No. 3.- P. 430-436.

213. Further observations on the measurement of tissue T1 to monitor temperature in vivo by MRI /1. R. Young, J. W. Hand; A. Oatridge, et al. //Magn Reson Med.- 1994.- Vol. 31, No. 3.- P. 342-345.

214. Temperature monitoring in fat with MRI / K. Hynynen, N. McDannold, R. V. Mulkern, F. A. Jolesz //Magn Reson Med.- 2000.- Vol. 43, No. 6.- P: 901-904.

215. On the accuracy of noninvasive thermometry using molecular diffusion magnetic resonance imaging / Y. Zhang, T. V. Samulski, W. T. Joines, et al. //Int J Hyperthermia.- 1992.- Vol. 8, No. 2.- P. 263-274.

216. Temperature dependence of canine brain tissue diffusion coefficient measured in vivo with magnetic resonance echo-planar imaging / J. MacFall, D. M. Prescott, E. Fullar, T. V. Samulski //Int J Hyperthermia.- 1995.- Vol. 11, No. l.-P. 73-86.

217. Simultaneous temperature and regional blood volume measurements in human muscle using an MRI fast diffusion technique / D. Morvan, A. Leroy-Willig, A. Malgouyres, et al. //Magn Reson Med.- 1993.- Vol. 29, No. 3.- P. 371-377.

218. Cheng К. H. Magnetic resonance diffusion imaging detects structural damage in biological tissues upon hyperthermia / К. H. Cheng, M. Hernandez //Cancer Res.- 1992.- Vol. 52, No. 21.- P. 6066-6073.

219. Peters R. D. Ex vivo tissue-type independence in proton-resonance frequency shift MR thermometry / R. D. Peters, R. S. Hinks, R. M. Henkelman//Magn Reson Med.- 1998.- Vol. 40, No. 3.- P. 454-459.

220. Сликтер Ч. Основы теории магнитного резонанса /Ч. Сликтер.- М., Мир, 1981.-448 р.

221. Evaluation of the susceptibility effect on the phase images of a simple gradient echo / N. Yamada, S. Imakita, T. Sakuma, et al. //Radiology. -1990.- Vol. 175, No. 2.- P. 561-565.

222. Noninvasive MRI thermometry with the proton resonance frequency (PRF) method: in vivo results in human muscle / J. De Poorter, C. De Wagter, Y. De Deene, et al. /IMagn Reson Med.- 1995.- Vol. 33, No. 1.- P. 74-81.

223. Némethy G. Structure of Water and Hydrophobic Bonding in Proteins. I. A Model for the Thermodynamic Properties of Liquid Water / G. Némethy, A. S. Harold //The Journal of Chemical Physics.- 1962.- Vol. 36, No. 12.- P. 3382-3400.

224. Hindman J. C. Proton Resonance Shift of Water in the Gas and Liquid States / J. C. Hindman //The Journal of Chemical Physics.- 1966.- Vol. 44, No. 12.-P. 4582-4592.

225. Hall L. D. Mapping of pH and temperature distribution using chemical-shifi-resolved tomography / L. D. Hall, S. L. Talagala //Journal of Magnetic Resonance.- 1985.- Vol. 65, No. 3.- P. 501-505.

226. Von Hermann A. Die Absolute Magnetische Suszeptibilitat des Wasssers und ihre Temperaturabhangigkeit / A. Von Hermann //Ann. Physik.- 1933.-Vol. 18, No.-P. 593-612.

227. Poorter J. De Noninvasive MRI thermometry with the proton resonance frequency method: study of susceptibility effects / J. De Poorter //Magn Reson Med.- 1995.- Vol. 34, No. 3.- P! 359-367.

228. An evaluation of the effects of susceptibility changes on the water chemical shift method of temperature measurement in human peripheral muscle /1. R. Young, J. V. Hajnal, I. G. Roberts, et al. //Magn Reson Med.- 1996.- Vol. 36, No. 3.- P. 366-374.

229. Peters R. D. Heat-source orientation and geometry dependence in proton-resonance frequency shift magnetic resonance thermometry / R. D: Peters, R. S. Hinks, R. M. Henkelman //Magn Reson Med.- 1999.- Vol. 41, No. 5.-P. 909-918.

230. Bulk magnetic susceptibility shifts in nmr studies of compartmentalized samples: use of paramagnetic reagents / S. K.-C. Chu, Y. Xu, J. A. Balschi, C. S. Springer //Magnetic Resonance in Medicine.- 1990.- Vol. 13, No. 2.-P. 239 262.

231. A functional MRI technique combining principles of echo-shifting with a train of observations (PRESTO) / G. Liu, G. Sobering, J. Duyn, C. T. Moonen //Magn Reson Med.- 1993.- Vol. 30, No. 6.- P. 764-768.

232. Fast lipid-suppressed MR temperature mapping with echo-shifted gradientecho imaging and spectral-spatial excitation / J. A. de Zwart, F. C. Vimeux, C. Delalande, et al. //Magn Reson Med.- 1999.- Vol. 42, No. 1.- P. 53-59. ^

233. Henkelman R. M. Thermal Imaging and Technological Aspects for MR-Guided Thermotherapy. / R. M. Henkelman, R. Peters //Proc. Int. Soc. Mag. Reson. Med.- 2000.- Vol. 8, No.- p 2.

234. Peters R. D: Proton-resonance frequency shift MR'thermometry is affected by changes in the electrical conductivity of tissue / R. D. Peters, R. M. Henkelman //Magn Reson Med.- 2000.- Vol. 43", No. 1.- P. 62-71.

235. Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood* oxygenation / S: Ogawa, T. M. Lee, A. R. Kay, D. W. Tank //Proc Natl Acad Sci U S A.- 1990.- Vol: 87, No. 24.- P. 9868-9872.

236. Effect of profound ischaemia on human'muscle: MRI, phosphorus MRS and^ near-infrared studies / J. V. Hajnal, I. Roberts, J. Wilson,, et al. //NMR Biomed.- 1996.- Vol. 9> No. 7.- PI 305-314'.

237. The estimation of local brain temperature by in vivo 1H'magnetic resonance spectroscopy / E. B*. Gady, P.® C. D'Souza, J. Penrice, A. Lorek //Magn Reson Med.- 1995.- Vol. 33, No. 6.- P.' 862^867.

238. Temperature mapping using the water proton chemical shift: self-referenced method with echo-planar spectroscopic imaging / K. Kuroda, R. V. Mulkern, K. Oshio, et al. //Magn ResonMed.- 2000.- Vol. 43, No. 2.- P. 220-225.

239. Fast spectroscopic imaging for non-invasive thermometry using the PrM0E-D03A. complex / M. Hentschel, W. Dreher, Pi Wust, et al. //Phys Med Biol.- 1999.- Vol. 44, No. 10.- P. 2397-2408.276

240. Thermometry by measuring the chemical shift of lanthanide complex.;/ P.

241. Konstanczak, P. Wust, B. Sander, et al. //Strahlenther Onkol.- 1997.- Vol;173, No. 2.-P. 106-116.2691 Paramagnetic Liposomes as Thermosensitive Probes for MRI In Vitro

242. Feasibility Studies. / S. L. Fossheim, K. A. Il'yasov, U. N. Wiggen, et al.

243. Proc. Intl. Soc. MagmReson. Med:- 1999.- Vol; 7, No:- p 725.270:. Thermosensitive paramagnetic liposomes for temperature control during MRimaging-guided hyperthermia: in vitro feasibility studies / S. L. Fossheim,

244. K. A. Il'yasov, JiHennig- A; Bjornerud //Acad Radiol:- 2000:-Vol; 7, No;12.-P. 1107-1115.

245. Perfusion-modulated MR imaging-guided radioirequency ablation of the kidney in a porcine model / A. Ji Aschofi^ A: Sulman; M: Martinez, et ah //AJR Am J Roentgenol.-2001;-Vol. 177, No. l.-P. 151-158. '

246. Ильясов К. А. Парамагнитные липосомы для МРТ мониторингатемпературы при термотерапии /К. А. Ильясов.- Москва, Наука 2010.-Chap. 4.2.- Р. 476- 495.286: Paramagnetic Liposomes as Thérmosensitive Probes for MRI-Guided

247. Thermal Ablation: Feasibility Study on the Perfused Porcine Kidney. / К. A. Il'yasov, A. Bjomerud, A. Rogstad, et al. //Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med.- 2001.- Vol. 9, No.- p 324.

248. Соединения металлов как магнитно-релаксационные зонды для высокоорганизованных сред. Применение в MP-томографии, и химии растворов. /Р. Р. Амиров.-Казань, ЗАО "Новое знание", 2005.- 316 р.

249. Paramagnetic liposomes as MRI contrast agents: influence of liposomaL physicochemical properties on the in.vitro relaxivity / S. L. Fossheim, A. K. Fahlvik, J; Klaveness,. R. N. Muller//Magn Reson Imaging.- 1999.-Vol. 17, No. 1.- P. 83-89.

250. Experimental application of thermosensitive paramagnetic lip osomes for monitoring magnetic resonance imaging guided'thermal ablation / L. Frich, A. Bjornerud, S. Fossheim, et al. //Magn Reson Med.- 2004.- Vol. 52, No. 6.- P. 1302-1309.

251. Thermosensitive liposomes: extravasation and release of contents in tumor microvascular networks / M. H. Gaber, N. Z. Wu, K. Hong, et al. //IntJ Radiat Oncol Biol Phys.- 1996.- Vol. 36, No. 5.- P. 1177-1187.

252. Needham D: The development and testing of a new temperature-sensitive drug delivery system for the treatment of solid tumors / D. Needham,M. W. Dewhirst //Adv Drug Deliv Rev.- 2001.- Vol. 53, No. 3.- P. 285-305.

253. Gregoriadis G. Control of the rate of hepatic uptake and catabolism of liposome-entrapped proteins injected into rats. Possible therapeutic applications / G. Gregoriadis,D. E. Neerunjun //Eur J Biochem.- 1974.- Vol. 47, No. l.-P. 179-185.

254. Jonah M. M. Tissue distribution of EDTA encapsulated within liposomes of varying surface properties / M. M. Jonah, E. A. Cerny, Y. E. Rahman //Biochim Biophys Acta.- 1975:- Vol. 401, No. 3.- P: 336-348.

255. Blume G. Liposomes for-the sustained drug release in vivo / G: Blume,G. Cevc //Biochim«Biophys Acta.- 1990.- Vol. 1029, No. 1.- P. 91-97.

256. Sterically stabilized liposomes: a hypothesis on the molecular, origin of the extended'circulation times / D: D. Lasic, F. J'. Martin, A. Gabizon, et al. //BiochimBiophys Acta.- 1991.-Vol. 1070,No. l.-P. 187-192.

257. Allen T. M. Long-circulating (sterically stabilized) liposomes for targeted drug delivery / T. M. Allen//Trends Pharmacol Sci.- 1994.- Vol. 15, No. 7.-P. 215-220.

258. Controlling the physical behavior and biological performance of liposome formulations through use of surface grafted poly(ethylene glycol) / C. Allen, N. Dos Santos, R. Gallagher, et al. //Biosci Rep.- 2002.- Vol. 22, No. 2.- P. 225-250.

259. Novel temperature-sensitive liposomes with prolonged circulation time / L. H. Lindner, M. E. Eichhorn, H. Eibl, et al. //Clin Cancer Res.- 2004.- Vol. 10, No. 6.- P. 2168-2178.

260. Allen T. M. Drug delivery systems: entering the mainstream / T. M. Allen,P. R. Cullis //Science.- 2004.- Vol. 303, No. 5665.- P. 1818-1822.

261. Optimizing Liposomes for Delivery of Chemotherapeutic Agents to Solid Tumors / D. C. Drummond, O. Meyer, K. Hong, et al. //Pharmacol Rev.-1999.- Vol. 51, No. 4.- P. 691-744.

262. Anti-HER2 immunoliposomes: enhanced efficacy attributable to targeted delivery / J. W. Park, K. Hong, D. B. Kirpotin, et al. //Clin Cancer Res.-2002.- Vol. 8, No. 4.- P. 1172-1181.

263. Efficacy of liposomes and hyperthermia in a human tumor xenograft model: importance of triggered drug release / G. Kong, G. Anyarambhatla, W. P. Petros, et al. //Cancer Res.- 2000.- Vol. 60, No. 24.- P. 6950-6957.

264. Pulsed-High Intensity Focused Ultrasound and Low Temperature Sensitive Liposomes for Enhanced Targeted Drug Delivery and Antitumor Effect / S. Dromi, V. Frenkel, A. Luk, et al. //Clin Cancer Res.- 2007.- Vol. 13, No. 9.-P. 2722-2727.

265. Magnetic Resonance Imaging of Temperature-Sensitive Liposome Release: Drug Dose Painting and Antitumor Effects / A. M. Ponce, B. L. Viglianti, D. Yu, et al. //J. Natl. Cancer Inst.- 2007.- Vol. 99, No. 1.- P. 53-63.

266. Hynynen K. MRI guided and monitored focused ultrasound thermal ablation methods: a review of progress / K. Hynynen,N. McDannold //Int J Hyperthermia.- 2004.- Vol. 20, No. 7.- P. 725-737.