Синтез и физико-химические свойства дисперсных порошков на основе La1-xAgyMnO3+δ для применения в магнитной гипертермии тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.21 ВАК РФ

На правах рукописи

005002684

МАРКЕЛОВА МАРИЯ НИКОЛАЕВНА

СИНТЕЗ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ДИСПЕРСНЫХ ПОРОШКОВ НА ОСНОВЕ Ьа, ^уМп03+5 ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В МАГНИТНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ

Специальность 02.00.21 -химия твердого тела

1 7 НОЯ 2011

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2011

005002684

Работа выполнена на Факультете наук о материалах и кафедре неорганической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Научный руководитель-. доктор химических наук,

профессор Кауль Андрей Рафаилович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

Доброхотова Жанна Вениаминовна

доктор физико-математических наук, Якубовский Андрей Юрьевич

Ведущая организация: Институт металлургии Уральского отделения РАН

Защита состоится "18" ноября 2011 года в 15:00 на заседании диссертационного совета Д 501.002.05 по химическим наукам при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские Горы, дом 1, МГУ, Лабораторный корпус Б (строение 73), Факультет Наук о Материалах, аудитория 235.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова

Автореферат разослан "18" октября 2011 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 501.002.05 кандидат химических наук

Еремина Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гипертермия - это способ интенсивной терапии, в первую очередь, онкологических заболеваний, при котором организм больного или отдельный орган искусственно разогревается до температур, превышающих 39°С. При этом происходит гибель раковых клеток (43°С) и возможное стимулирование иммунных клеток. В магнитной гипертермии локальный нагрев можно осуществлять за счет введения в организм ферромагнитных веществ, нагреваемых переменным магнитным полем. Перемагничивание ферромагнетиков в переменном магнитном поле приводит к их разогреву до температуры Кюри (Тк), выше которой частицы теряют свои ферромагнитные свойства и охлаждаются, понижение температуры ниже Тк приводит к повторному намагничиванию и нагреву. Таким образом происходит автоматическая стабилизация температуры биологической среды, в которую помещены ферромагнитные частицы в районе Тк. В литературе для этих целей предлагаются различные материалы, наиболее популярными являются суспензии, содержащие наночастицы магнетита Fe304 [1]. Однако использование ферромагнетиков с высокой Тк, каким является магнетит (Тк Fe304 = 585°С), в практике гипертермии крайне не желательно, т.к. в этом случае сложно точно поддерживать и контролировать температуру частиц на необходимом уровне вблизи 43°С. В то же время соблюдение температурного режима очень важно, т.к. недогрев опухолей приводит к интенсивному делению раковых клеток, тогда как перегревы чреваты ожогами и некрозами здоровых тканей. Применение в гипертермии материалов с Тк » 43-50°С призвано решить задачу автоматического разогрева и поддержания постоянной температуры в объеме опухоли в процессе лечения, поэтому в последнее время ведутся активные поиски таких веществ, а создание новых магнитных материалов на их основе является актуальной задачей.

Помимо Тк не менее важной характеристикой материала является удельная поглощенная мощность высокочастотного поля, так называемая величина SAR (specific absorption rate), которая характеризует то, как быстро материал будет нагревать окружающую среду. При гипертермии необходимо как можно скорее пройти опасный участок температур, при котором интенсифицируется деление раковых клеток, и выйти на необходимую рабочую температуру, поэтому необходимо синтезировать материалы с как можно более высоким значением SAR. Эксперименты с магнитными суспензиями, помещенными в переменное магнитное поле, позволяют установить, на какой температуре происходит автостабилизация температуры и с какой скоростью достигается это стационарное состояние.

В качестве веществ с Тк 43-48°С в работах [2,3] предлагается использовать твердые растворы со структурой перовскита на основе манганита лантана, легированного серебром (Lai.xAgyMn03+5). Легкость варьирования Тк манганитов за счет изменения катионного состава делает их привлекательными при создании магнитных ультрадисперсных порошков для медицинских целей, однако в высокодисперсном состоянии они практически не изучены.

Твердые растворы на основе La^AgyMnOj+g обладают достаточно широкой областью гомогенности, точное определение границ которой, важное для магнитной гипертермии, является сложной материаловедческой задачей не только в силу многокомпонентности составов, но и вследствие наблюдающихся явлений топотаксии в двухфазных областях. Подобные трудности характерны для многих неорганических систем, поэтому развитие косвенных методов определения границ твердых растворов, предпринятое в данной работе применительно к системе La-Ag-Mn-O, является актуальной фундамсч1талышн задачей. Определение границы твердых растворов Lai.xAgyMn03+5 актуально и в прикладном

отношении, т.к. в материалах, имеющих граничный состав, могут быть получены Тк вплоть до 5 ГС.

Не менее важной задачей, сопутствующей гипертермии, является мониторинг процессов, происходящих в организме на клеточном уровне в течение всего терапевтического сеанса. Одним из современных методом визуализации процессов в живых тканях является флюоресцентная томография. В последнее время многими исследователями ведутся работы по созданию гибридных дисперсных материалов, состоящих из ферромагнитного ядра и люминесцентной оболочки [4]. Создание подобного люминесцентного материала на основе манганита лантана-серебра актуально, поскольку позволит сочетать гипертермическое воздействие при строго контролируемой температуре с визуализацией его последствий на клеточном уровне.

Основной цслыо настоящей работы была разработка эффективного метода синтеза высокодисперсных порошков La].xAgyMn03+s для локальной гипертермии, уточнение пределов области гомогенности перовскитной фазы, исследование магнитных характеристик полученных порошков, а также создание на их основе магнитного люминесцентного материала.

Для достижения указанной цели решались следующие задачи:

- исследование границы области гомогенности перовскитного твердого раствора Lai.xAgyMn03+5 методом количественного фазового анализа с использованием корундовых чисел и методом Ритвельда для двухфазных образцов;

- разработка способа получения высокодисперсного порошка Lai.xAgyMn03+5, отвечающего требованиям магнитной гипертермии;

- разработка методики разделения полидисперсных порошков по размерам с использованием трековых мембран различной пористости и ультразвукового волновода;

определение температуры Кюри; проведение экспериментов, моделирующих гипертермический нагрев, для установления температуры автостабилизации и величины SAR в зависимости от условий синтеза порошков La|.xAgyMn03+5;

- разработка подхода к увеличению величины SAR порошков Lai_xAgyMn03+5, основанного на использовании лимонной кислоты в методе пиролиза аэрозолей;

- изучение стабильности твердых растворов La].xAgyMn03+5 в водных и физиологических растворах при длительном хранении;

- разработка метода получения магнитного люминесцентного материала на основе порошков Lai.xAgyMn03+5 и изотиоцианата флуоресцеина (ФИТЦ).

Научная новизна может быть сформулирована в виде следующих положений, выносимых на защиту:

1. Впервые показано, что вблизи с границей области гомогенности перовскитных твердых растворов Lai.xAgyMn03+6 в изобарно-изотермических условиях (800°С, р(02) = 1 атм) существует область, в которой в качестве второй фазы присутствует нестабильная при данных р(02)-Т условиях фаза гаусманита Мп304. Для объяснения данного явления предложена гипотеза об эффекте топотаксии, обусловленного близостью структурных мотивов строения кристаллических ячеек манганита и гаусманита.

2. Предложено два подхода для определения границы твердых растворов в системе La-Ag-Mn-O: исследование количественного фазового состава образцов по корундовым числам и метод Ритвельда для многофазных образцов. Показано, что метод Ритвельда для многофазных образцов позволяет определять состав граничного твердого раствора с высокой точностью. С целью уменьшения числа уточняемых параметров в методе Ритвельда для многофазных образцов предложен способ, основанный на уточнении структурных и профильных параметров однофазных соединений, составляющих данную фазовую смесь.

3. Методом пиролиза аэрозолей получены порошки La|.xAgyMn03+5, водные суспензии которых в высокочастотном магнитном поле показывают эффект автостабилизации температуры. Для повышения количественного выхода аэрозольного метода разработан прием улавливания высокодисперсных частиц порошка на электрофильтре высокого напряжения. Для фракционирования порошков с широким распределением по размерам предложен прием их разделения на трековых мембранах с использованием ультразвукового воздействия.

4. Установлены зависимости температуры Кюри, температуры автостабилизации и величины удельной поглощенной мощности (SAR) порошков La|.xAgyMn03+6 от температуры пиролиза, температуры и длительности окислительного отжига. Определены условия пиролиза аэрозолей для получения порошков с наибольшим значением SAR.

5. Впервые показано, что добавление лимонной кислоты в методе пиролиза аэрозолей позволяет получать высокие значения SAR (~ 30 Вт/г при Н = ЮкА/м, f = 800 кГц), отвечающие требованиям магнитной гипертермии и являющиеся максимальными среди известных из литературы значений для манганитов РЗЭ.

6. Показано, что порошки Lai.sAgsMn03+6 стабильны в водных суспензиях и физиологическом растворе в течение длительного времени.

7. Показана возможность создания люминесцентного магнитного материала на основе Lai.xAgyMn03+5 и изотиоцианата флуоресцеина посредством химического модифицирования поверхности кремнийорганическим соединением.

Практическая значимость настоящей работы заключается в фундаментальном обосновании и экспериментальной реализации синтеза новых материалов для магнитной гипертермии:

1. Высокодисперсные порошки сферических частиц La^AgjMnO^s с температурой Кюри, равной 43-50°С и высокими значениями удельной поглощенной мощности (SAR ~ 30 Вт/г) могут быть использованы в магнитной гипертермии.

2. Гибридный материал на основе Lai.sAgyMn03+5 и изотиоцианата флуоресцеина, проявляющий люминесцентные и магнитные свойства может быть применен для мониторинга процессов, происходящих на клеточном уровне во время сеанса гипертермии, методом флуоресцентной томографии.

На основе полученных результатов поставлена экспериментальная работа специального практикума по методу пиролиза аэрозолей, которая используется в процессе обучения студентов старших курсов химического факультета и факультета наук о материалах МГУ имени М.В. Ломоносова.

Работа частично поддержана проектами РФФИ №07-03-01019а, Human Frontier Science Program Organization RGP0047/2007 и Госконтрактом № 16.523.11.3008.

Лччиы» вклад автора заключается в разработке методов синтеза твердых растворов La^AgjMnO^s и материалов на их основе, выполнении анализа получаемых порошков, исследовании структуры и свойств полученных материалов. Автор самостоятельно разработал несколько вариантов установок по улавливанию высокодисперсных частиц в методе пиролиза аэрозолей, в том числе на основе электрофильтра высокого напряжения. Автор принимал активное участие в разработке программного обеспечения по определению распределения частиц по размерам по данным электронной микроскопии. Автор непосредственно участвовал в планировании, обработке и постановке физических измерений, выполненных в сотрудничестве с различными научными коллективами.

Публикации и апробация работы. Материалы диссертационной работы опубликованы в 25 работах, в том числе в 8 статьях (в российских и зарубежных научных

журналах) и тезисах 17 докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

Результаты работы доложены на Международной конференции «ICFM-2009» (Украина, Партенит, 2009); Конференциях «E-MRS 2009 Spring Meeting» (Франция, Страсбург, 2009) и «E-MRS 1С AM IUMRS 2011 Spring Meeting» (Франция, Ницца, 2011); Конференции «Hybrid Materials 2009» (Франция, Тур, 2009); Международных конференциях «CIMTEC 2008» (Италия, Сицилия, 2008) и «CIMTEC 2010» (Италия, Монтекатини-Терне, 2010); Международной конференции «Новое в магнетизме и магнитных материалах» (Москва, 2009); Международной конференции «Функциональные наноматериалы и высокочистые вещества» (Суздаль, 2008); Московском международном симпозиуме по магнетизму «MISM 2008» (Москва, 2008); Международной Плесской конференции по нанодисперсным магнитным жидкостям (Плес, 2008); Всероссийской научной конференции с международным участием «Нанотехнологии в онкологии 2008» (Москва, 2009); Международном форуме по нанотехнологиям «Rusnanotech 08» (Москва, 2008) и «Rusnanotech 09» (Москва, 2009); Школе-семинаре «Актуальные проблемы современного неорганического материаловедения" (Звенигород, 2008-2010) а также на Международных конференциях студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов», (Москва, 2008-2010).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 90 рисунками и 7 таблицами. Список цитируемой литературы содержит 135 наименований. Работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, результатов и их обсуждения, выводов, списка цитируемой литературы и приложения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы представленной работы, сформулирована цель исследования.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В обзоре литературы рассмотрены суть и физические основы магнитной гипертермии с использованием ферромагнитных частиц, а также основные материалы, перспективные для данного метода, включая манганиты РЗЭ. Детально обсуждены структура и свойства последних, более подробно рассмотрена система La-Ag-Mn-O. Рассмотрены методы получения порошков манганитов в высокодисперсном состоянии. В заключении сформулированы основные нерешенные проблемы в данной области и поставлены задачи исследования.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Синтез порошков Lai_xAgyMn 0J+¿ «Бумажный синтез». Нитраты лантана, марганца и серебра растворяли в дистиллированной воде, концентрации растворов уточнялись методом гравиметрии. На первом этапе данные растворы смешивались в необходимых соотношениях, затем полученным раствором пропитывались беззольные фильтры. Затем фильтры высушивались при 120°С и сжигались, а остаток дожигали при температуре 600°С в течении 30 мин. Синтез образцов проводился при 800°С в токе кислорода (30 ч), в алундовых тиглях. С

использованием этого метода синтеза были приготовлены образцы для установления границ области гомогенности твердых растворов в системе La-Ag-Mn-0.

Метод пиролиза аэрозолей. Получение порошков Ьа1.хАдуМп0з+5 производили на установке, разработанной автором. Смесь растворов нитратов Ag и Мп в

стехиометрическом соотношении помещали в камеру, из которой производилось диспергирование раствора ультразвуковым генератором аэрозолей с рабочей частотой 1,65 МГц (средний размер капель аэрозоля 0,5-5 мкм). Образовавшийся аэрозоль переносили потоком (18 л/ч) кислорода по широкой ПВХ трубке в кварцевый реактор, помещенный внутрь печи. Температуру печи поддерживали при 500-1000°С с помощью электронного регулятора с точностью ±5°С и контролировали хромель-алгамелевой термопарой, введенной внутрь печи. Сбор полученпых частиц проводили с помощью электрофильтра. В отдельных экспериментах с целью изменения морфологии поверхности получаемых частиц к исходному раствору нитратов добавляли лимонную кислоту. Полученные порошки подвергались дополнительному окислению при температуре 700-800°С в течение 5-100 часов в токе кислорода (р(Ог)=1 атм). Для получения порошков с размером, требуемым для биологического применения, частицы после дополнительного окисления подвергались фильтрации через трековые мембраны. Для этого суспензию обрабатывали в ультразвуковой ванне в течение 10 мин, а затем фильтровали через трековую мембрану с требуемым размером пор также под действием ультразвуковых колебаний, производимых волноводом, опущенным в суспензию. Обработка взвеси ультразвуком непосредственно в области фильтрации помогает разбить скопления мелких частиц. Очевидно, существенным является и кавитационное воздействие на саму мембрану, которое облегчает проникновение частиц по поровым каналам, что резко повышает результативность фильтрования. Размеры пор в трековых мембранах, использованных во время фильтраций, составляли 200 нм, 500 нм и ЮООнм.

Синтез гибридного материала Ьа^^уМпОз+ризотиоциапат флуоресцеина (ФИТЦ)

Для прочного химического связывания молекул люминесцирующего вещества с частицами Ьа^А^МпОз+б, поверхность последних предварительно химически модифицировали З-аминопропилтриэтоксисиланом (АПТС). Образцы помещались в раствор АПТС в СНС13, после испарения которого молекулы АПТС обволакивали частицы оксида. Затем проводили гидролиз в водно-спиртовом растворе (50% С2Н5ОН) в течение 2 ч, после чего образцы тщательно промывали дистиллированной водой для удаления несвязанного силана и помещали в сушильный шкаф на 3 ч при 110°С. В этом процессе происходит образование прочных связей АПТС с поверхностью и формирование мостиковых связей 810-51 между соседними хемосорбированными молекулами АПТС. Полученные образцы смешивали с рассчитанным количеством ФИТЦ, растворенного в этаноле, при постоянном перемешивании в течение 12 ч. Далее образцы промывали водой от непрореагировавшего ФИТЦ, после чего отделяли магнитные частицы от раствора с помощью магнита. На рис.1 показана схема получения гибридного материала La|.xAgvMn0з+5-ФИTЦ.

N11,

h2n h¡p>

\ I

(CII;)] (CHi)3

(CIIJ)J

ИП

OH

CjlljO—Si—ОС211,

но

манганита

он

Поверхность манганита

о

Рис.1. Схема создания гибридного материала Ьа1.хА§уМпОз+5-ФИТЦ.

Методы исследования

Концентрации исходных растворов для приготовления порошкообразных образцов были определены методом гравиметрии (в качестве весовых форм для лантана и марганца использовали оксиды - La203 и Мп203 соответственно, а для серебра - хлорид серебра). Химический состав порошкообразных образцов контролировали методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (МС-ИСП) на приборе Perkin-Elmer ELAN DRC II с использованием трех стандартных растворов, нестабильность плазмы учитывали введением в раствор внутреннего стандарта - иттрия. Мольные отношения La/Mn и Ag/Mn определялись с погрешностью 2-3%. Среднюю степень окисления марганца и кислородную стехиометрию устанавливали методом йодометрического титрования. Для повышения точности определения использовалась методика с разделенными процессами растворения навески керамики 50-100 мг в концентрированной НС1 и поглощением выделившегося хлора раствором KI. Статистическая ошибка трех определений значения индекса 8 составляла не более 0.01.

Катионный состав и его однородность контролировали при помощи рентгеноспектралыюго микроанализа (РСМА) на микроскопе JEOL JSM 840А (Япония). Условия анализа: ускоряющее напряжение 20 кВ, время накопления сигнала 120 с, анализ проводился с площади 100x100 мкм2 в 3-5 точках, с последующим усреднением. Микроструктуру образцов изучали методом сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) на микроскопе высокого разрешения LEO SUPRA 50VP (Carl Zeiss, Германия). Отдельные микрофотографии порошков, полученных методом пиролиза аэрозолей, обрабатывались для построения распределений по размерам в специально написанной программе полуавтоматическим методом по изменению интенсивности цвета.

Определение фазового состава и параметров элементарных ячеек проводили методом рентгеновской дифракции на дифрактометрах Rigaku D/MAX 2500 и Rigaku SmartLab, в обоих случаях использовалось излучение СиК„ и вторичный графитовый монохроматор. Съемку проводили с шагом 0.02° в интервале углов 10-120°. Идентификацию фаз проводили с использованием базы дифрактометрических данных JCPDS. Расчет параметров

элементарной ячейки осуществляли в программном пакете JANA2006. Для уточнения структуры граничных манганитов, находящихся в равновесии с оксидом марганца, съемку рентгеновского спектра в интервале углов 20 10-150° повторяли 5 раз, результаты в дальнейшем складывали для уменьшения соотношения сигнал/шум. Обработку всех рентгенограмм проводили в программном пакете JANA2006 путем полнопрофильного уточнения структуры методом Ритвельда.

Измерение удельной поверхности порошков проводили на приборе QuantaChrome NOVA 4200Е по методу БЭТ, проводя капиллярную адсорбцию азота при 77 К на синтезированных образцах. Расчет удельной площади поверхности проводили с помощью программы NovaWin-2/l.

Распределение частиц по размерам определяли на лазерных анализаторах HORIBA LA-950 (Япония), HELOS (Германия) и NANOPHOX (Германия). Все измерения проводились в дистиллированной воде. Измерения па приборах HELOS и NANOPHOX проведены при сотрудничестве с компанией Sympatec GmbH. Измерения на приборе HORIBA LA-950 были выполнены О.Н. Макаревич во ФГУП "ЦНИИчермет им. И.П.Бардина".

Исследование температуры Кюри полученных образцов проводилось па следующих приборах:

1. Определение температуры Кюри проводили путем измерений температурных зависимостей резонансной частоты и добротности измерительного резонансного контура, в катушку которого помещали исследуемый образец (ИРЭ РАН, Москва, д.ф.-м.н. В.А. Ацаркин и д.ф.-м.н. В.В. Демидов).Опыты проводились в частотном диапазоне 0.5^2.0 МГц, амплитуда измерительного высокочастотного магнитного поля составляла 1-М0 А/м. Измерения проводились в термостатированном контейнере с резистивным нагревателем. Температура внутри контейнера измерялась диодным термометром с ошибкой ±0.3°С.

2. Для некоторых образцов температуру Кюри измеряли по температурным зависимостям магнитной восприимчивости в интервале температур 77К 340К с помощью АС-магнетометра, собранного в Лаборатории химии координационных соединений, в поле 4.5 Э и частотой 73Гц. Охлаждение ниже комнатной температуры осуществлялось с помощью жидкого азота. Для минимизации погрешности, связанной с температурным градиентом, измерения одного образца проводили как в режиме нагрева, так и в режиме охлаждения. Результаты этих измерений усреднялись.

3. В качестве одного из альтернативных методов измерения температуры Кюри использовали термоанализатор Perkin Elmer Pyris (Perkin Elmer, США) с закрепленным над образцом магнитом для уменьшения давления образца на весы в ферромагнитном состоянии и последующим увеличением его при переходе Тк. Скорость нагрева составляла 10°С/мин в диапазоне температур 20 - 150°С.

Измерение спектров электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) в зависимости от температуры позволяет определять температуру перехода ферромагнетик-парамагнетик по изменению величины резонансного поля и расстояния между максимумами спектра. Получение спектров ЭПР проводилось на стандартном ЭПР-спектрометре Bruker ER-200 в диапазоне длин волн >.=3,1 см (ш/2л=9,58ГГц) при температурах 22-52°С.

Исследование эффекта стабилизации температуры в суспензиях частиц манганита в дистиллированной воде в переменном магнитном поле проводили на приборе, собранном в ИРЭ РАН (д.ф.-м.н. В.А. Ацаркин и д.ф.-м.н. В.В. Демидов). Образцы, представлявшие собой суспензии с концентрацией порошка 75 мг в 150 мг Н20, помещали в соленоид диаметром 44 мм, по которому пропускали ток с частотой 1.04 МГц, амплитуда магнитного поля при этом

составляла 53Э (« 4.2 кА/м). Датчиком температуры являлась тонкая термопара медь-константан, помещенная непосредственно в суспензию.

Съемка петель гистерезиса проводилась на вибрационном магнитометре Lake Shore 7400 A.C. Семисаловой (Физический факультет МГУ имени М.В. Ломоносова). Для каждого образца съемку проводили в двух режимах - с большим шагом в больших полях, чтобы определить намагниченность насыщения, и с малым шагом в малых полях для разрешения величины коэрцитивной силы.

Для проверки возможности вымывания серебра из порошков La|.sAgyMnC>3+6, помещенных в водную среду, применена методика прямой потенциометоии. В качестве измерительного электрода использовали серебряную проволоку, в качестве электрода сравнения стандартный хлорсеребряпый электрод. Кроме того, во избежание образования осадка AgCl, использовали электролитический ключ с насыщенным раствором KN03. Для определения изменения концентрации ионов Ag+ со временем хранения суспензий использовали метод градуировочного графика с использованием 6 стандартных растворов.

Эффективность модифицирования кремнийорганическим соединением (3-аминопропилтриэтоксисиланом) поверхности манганита оценивалась путем измерения угла смачивания поверхности тонких пленок манганита лантана-серебра дистиллированной водой.

Методом ИК-спектроскопии доказывали факт прививки органических молекул к поверхности порошкообразного образца. ИК-спектры получены для химически модифицированных порошков, суспензированных в сухом вазелиновом масле (для съемки в области 400-1200, 1500-2000 см"1) и гексахлорбутадиене (для съемки в области 1200-1500, 2000-4000 см"1), на фурье-спектрометре РЕ 1600 FTIR.

Спектры фотолюминесценции измеряли на люминесцентном спектрометре LS-55 (Perkin-Elmer). Источник возбуждения - ксеноновая лампа, работающая в пульсирующем режиме, с двумя кристаллическими монохроматорами. Спектры возбуждения снимали в интервале 200+600 нм с шагом 0.5 нм. Спектры фотолюминесценции снимали при напряжении на детекторе - 900 В, длине возбуждения - 240 нм, в диапазоне 470+800 нм с шагом 0.5 нм.

Для определения возможности использования частиц La1.KAgyMn03+5 в качестве контрастного агента в методе магнитно-резонансной томографии были проведены опыты по внедрению частиц LAMO в мозг мышей. Измерения проводились па приборе Varían с частотой 600 МГц в Биомедицинском Томографическом Центре (Университет Иллинойса, Урбана-Шампейн, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Фазы, сосуществующие в системе La-Ag-Mn-0 с учетом топотаксии на границе шпинель/перовскит.

I В рамках данной работы было продолжено изучение области гомогенности твердых

растворов Ьа1_,^уМп0з+5, начатое в работе [3]. Основным источником информации о фазовом составе образцов был рентгенофазовый анализ. Уточнены равновесные фазы находящиеся в системе La20з-Ag-Mn20з для условий Т=800 °С и р(Оз)=1 атм.

I

I

Область существования твердых-. растворов\ 1_а1.хАдуМпОз+5

! I

I

Область, Область, содержащая

содержащая фазы фазы манганита, МП3О4 манганита и Мп304 и Мп203

Рис.2. Фазы, сосуществующие в системе Ьа-А^-Мп-О с учетом эффекта топотаксии на границе шпинель/перовскит при фиксированных р(Ог)-Тусловиях.

I

Показано, что в двухфазной области манганит - Мп203, вблизи границы твердых растворов Ьа|.хА§уМпО?+г, существует область (рис.2), в которой в качестве второй фазы присутствует кубическая фаза гаусманита Мп304, что противоречит термодинамическим данным: в равновесном состоянии при данных р(02)-Т условиях синтеза устойчивым оксидом марганца является биксбиит Мп203 [5]. При дальнейшем движении по составу в область, обогащенную оксидом марганца, сосуществуют 3 фазы: манганит, Мп304 и МгьОз, относительные количества которых не меняются при продолжительном отжиге (50 часов). Этот результат противоречит правилу фаз Гиббса, согласно которому эта область составов должна быть двухфазной. Устойчивое существование Мп304 при данных р(02)-Т условиях ' может быть связано с частичной структурной когерентностью манганита (структура перовскита) и гаусманита (структура шпинели). Ранее подобный факт стабилизации I гаусманита наблюдался в тонкопленочных образцах, полученных на перовскитной подложке I БгТЮз и был объяснен эффектом эпитаксии [6]. В нашей работе нами предложена гипотеза аналогичного эффекта в объемных образцах. Поскольку обе эпитаксиально сопрягающиеся фазы имеют кубическую симметрию, то можно утверждать, что эпитаксия должна

осуществляться по всем трем ортогональным кристаллографическим направлениям. Такой эффект называется топотаксией, он реализуется вследствие сходства структурных мотивов двух структур и их параметрическом совпадении по некоторым плоскостям и направлениям. Построение решеток совпадающих узлов для структур гаусманита и манганита La0.80Ag0.15MnO3.ti по зпитаксиальным соотношениям, установленным в работе [6]

(001)[110] шпинель//(001 )[100] леровскит;

(101 )[010] шпинель//(001)[ 110]перовскит показало малую величину рассогласования параметров элементарных ячеек на границе раздела фаз (4-5%), что подтверждает возможность возникновения топотаксии при совместном образовании фаз гаусманита и La1.xAgyMnOз4í. Более низкая свободная энергия когерентных границ раздела этих фаз по сравнению с аналогичной величиной для некогерентных границ Lal_xAgyMn0з+6/Mn20з объясняет наблюдавшиеся нами фазовые отношения. Отметим, что правило фаз не учитывает термодинамические эффекты, связанные с различной энергией границ раздела равновесных фаз и возможность их эпитаксиальных отношений.

В работе в качестве методов определения границы твердых растворов Ьа1_,^уМпОз+б со стороны избытка оксида марганца предложено два подхода: исследование количественного фазового состава образцов (определение соотношения фаз манганита, МгьОз и МП3О4), лежащих на одной коноде, по корундовым числам и метод Ритвельда для многофазных образцов.

Исследование границы твердых растворов по корундовым числам

Для исследования границы существования твердых растворов были синтезированы четыре состава, лежащие на одной коноде (прямой, соединяющей Мп203 и точку на треугольнике, отвечающую составу манганита с соотношением LaУAg/Mn = 0.70/0.15/1), обозначенные как точки 1, 2, 3 и 4 на рис,2 соответственно. Показано, что содержание обоих оксидов марганца возрастает при движении по коноде в сторону образцов, обогащенных марганцем (рис.3).

20, град.

Рис.3. Рентгенограммы образцов, лежащих на одной коноде.

Полнопрофильный анализ данных рентгенограмм позволил определить относительные интегральные

интенсивности обоих оксидов марганца и провести математический расчет с использованием их корундовых чисел для определения границы твердых растворов. Рассчитанный таким путем состав граничного твердого раствора Lao7.)(i2)Ago.i7(3)Mn03 - надо рассматривать как оценочный, т.к. метод определения состава с использованием корундовых чисел имеет невысокую точность. С использованием данного метода построен график мольных долей фаз на данной коноде (рис.4), показывающий состав фазовой смеси в каждой точке коноды.

Исследование границы гомогенности твердых растворов методом Ритиелъда

Уточнение структуры манганитов лантана-серебра в многофазных образцах усложняется тем. что при движении от коноды к коноде в области, граничащей с Мгь03 и областью твердых растворов, меняется состав твердого раствора. В свою очередь, это приводит к необходимости каждый раз уточнять множество структурных параметров манганита, таких как тепловые параметры La, Ag, Мп и О, заселенность позиции лантана и координаты атома кислорода. Поэтому в работе предложено проводить на первом этапе уточнение структурных и профильных параметров для однофазного манганита, состав которого лежит вблизи границы гомогенности, и затем считать их неизменными для двухфазных образцов, лежащих на той же коноде.

Из-за отсутствия в литературе структурных параметров гаусманита в работе была отдельно поставлена и выполнена задача по уточнению структурных параметров МП3О4, который синтезировался в условиях, близких к условиям синтеза манганита: 1000°С, р02=0.21 атм, медленное охлаждение (Табл. 1).

Для решения задачи по определению граничного состава твердых растворов методом Ритвельда были приготовлены два образца, располагающихся на одной коноде: однофазный образец состава LaonuAgo 17МПО3+5 (точка А на рис.2) и двухфазный (точка А[ на рис.2), содержащий фазы манганита и оксида марганца, с отношением катионов La/Ag/Mn в продукте 0.68/0.15/1. Уточненные значения профильных и структурных параметров для однофазного образца (см. Табл.1), в частности гауссова компонента функции Псевдо-Войта, ассиметрия, тепловые параметры атомов лантана, марганца и кислорода принимались неизменными при уточнении структуры и соотношения фаз в двухфазном порошке. Таким образом, для двухфазного образца А были рассчитаны функция фона, параметры элементарной ячейки, лоренцева компонента функции Псевдо-Войта, заселенность позиции лантана, координата кислорода и соотношение фаз. Установленный в результате этого расчета количественный состав двухфазной смеси соответствует 96.4(12)% LAMO и 3.6(3)% МП3О4, а заселенность позиции лантана в манганите 0.1308(2), что позволяет определить граничный состав, лежащий на данной коноде, как Lao.78s(3)Ag0 пзщМпОз- Граничное положение этого состава подтверждено специальными проверочными синтезами: образцы,

Рис.4. Мольные доли М/13О4, Mn20¡ и манганита при движении по коноде.

лежащие левее данной точки на данной коноде являлись однофазными, а образцы, правее данной точки, - двухфазными.

X 0.4

У

JLJL

н и и i(i (I («пиния iiBii шш wmm

I II Ii INI

n

11

lf!s IM

20.0 40 0 60.0 80 0 100.3 120.0 140.0

20, град.

Рис.5. Уточненный профиль рентгенограммы двухфазного образца А ¡.

Таблица I. Результаты уточнения профильных и структурных параметров для гаусманита, однофазного образца А и двухфазного образца А] (см. рис.2). Серым тоном отмечены поля с

Параметры М113О4 Однофазный образец А Двухфазный образец А|

Гауссова компонента функции Псевдо-Войта 2.1(3) 19(4) 19

Лоренцева компонента функции Псевдо-Войта 3.18(8) 10.9(4) 14.89(13)

Угловая зависимость функции Псевдо-Войта 18.8(7) 114(14) 114

Ассиметрия по дивергенции 0.0366(4) 0.0341(17) 0.0341

Параметры элементарной ячейки, А а=5.76181(4) с=9.46935(10) а=5.4921(2) с=13.3363(8) Манганит: а=5.49046(13) с=13.3376(5) Мп30,: а=5.7595(16) с=9.453(5)

Тепловые параметры атомов, В|50 Мп1=0.53(4) Мп2=0.46(3) 01=0.44(7) La/Ag=0.71(4) Мп=0.43(7) 0=1.0(3) Манганит: La/Ag=0.71 Мп=0.43 0=1.0 Мп304: Мп1=0.53 Мп2=0.46 01=0.44

Координаты кислорода у=0.2230(7) z=0.3830(4) x=0.546(2) Манганит: x=0.5448(11)

Заселенности позиций атомов - - Манганит: La: 0.1308(2)

Соотношение фаз, % Mn¡04: 98.63(9) Mn20¡: 1.37(9) - Манганит: 96.4(12) Mn,04: 3.6(3)

Л-факторы: структурные (Кь мЯг) и профильные (Крь шЛр2) Mn¡04: R] = 1.78, coR2 = 2.89; Mn-20¡: R, = 5.78, mR2 = 4.36; R„,=7.83, coRo2=10.84 R, = 1.52, MR2 = 3.10; Rpi = 2.40, coRp2 = 5.42 Манганит: R,=1.67, coR2=2.96; Mn¡04: R,=3.99, Ü)R2=3.71; R„i=3.39, mRDj=4.50

Таким образом, применение обоих расчетно-экепериментальных методов к двухфазным смесям LAMO - МП3О4 позволило получить численные значения граничных составов перовскитной фазы: Lau.79(i2)Ag(U7(3)Mn03 и La,) 7Ka(3)Ag0 l75íi)Mn03 (для количественного фазового анализа с использованием корундовых чисел и по уточнению структуры двухфазного образца методом Ритвельда, соответственно). Данные значения получены для разных конод, но находящихся достаточно близко друг от друга: одна конода проходит через точку с отношением La/Ag/Mn = 0.70/0.15/1, а вторая - через точку La/Ag/Mn = 0.68/0.15/1 соответственно. Близость данных конод позволяет сравнивать результаты между собой и утверждать, что оба метода позволяют определять границу твердых растворов, однако метод Ритвельда дал значительно более точное численное значение.

Получение порошков для магнитной гипертермии методом пиролиза аэрозолей

(ПА).

Порошковые материалы для магнитной гипертермии получали методом пиролиза аэрозолей, т.к. данный метод позволяет получать сферические частицы, не травмирующие живые клетки при их биомедицинском применении. На рис.6 представлена микрофотография (СЭМ) порошка, полученного ПА, а на рис.7 - результаты ее статистической обработки. Видно, что выбранный нами метод синтеза позволяет получать субмикронные порошки с достаточно широким распределением по размерам. Такие полидисперсные порошки не подходят для биомедицинского применения, т.к. наиболее крупные частицы микронного размера могут вызывать закупорку пор и микрокапилляров тканей. Кроме того, частицы разных размеров могут переноситься кровотоком в организме на различные расстояния и в результате концентрироваться в различных органах. Поэтому в нашей работе решалась проблема разделения частиц по размерам. Традиционные седиментационные методы для аэрозольных образцов оказались неэффективными, что, по-видимому, связано с различием в плотности порошков разного размера: более крупные сферы могут быть более пористыми и даже полыми, тогда как мелкие частицы обычно не содержат крупных пор. Частично это подтверждается наблюдением в СЭМ чешуек крупных частиц (рис.6). Поэтому в работе предложено проводить разделение частиц по размерам при помощи трековых мембран с различным сечением пор. Для повышения эффективности фильтрования было применено ультразвуковое воздействие, производимое УЗ-волноводом, опущенным в суспензию и направленным перпендикулярно к поверхности мембраны. Применение ультразвука при фильтровании не допускает забивания пор трековой мембраны более крупными частицами, тем самым, приводя к эффективности разделения частиц по размерам. На рис.7 показаны

распределения по размерам исходного порошка, полученного методом пиролиза аэрозолей, и порошка, отфильтрованного с помощью трековой мембраны с размером пор 0.5 мкм.

Рис.6. Микроморфология порошка, получаемого методом пиролиза аэрозолей. Эллипсом выделены чешуйки разрушившихся полых сферических частиц.

Рис.7. Распределение частиц по размерам для исходного порошка и порошка, отфильтрованного на трековой мембране с размером пор 0.5 мкм (результаты статистической обработки

микрофотографий).

Свойства пиролизных образцов

Температуру Кюри в работе измеряли следующими методами (рис.8): из температурных зависимостей И Х"> из данных электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) и из данных по термогравиметрическому анализу с использованием магнита. Значение температуры Кюри, определенное для одного образца разными методами, составило 46±2°С. Такой расхождение в значениях температуры Кюри для применения в локальной гипертермии не является критичным, т.к. более важной характеристикой в этом случае являются эксперименты на суспензиях в переменном магнитном поле, позволяющие определять температуру автостабилизации и величину SAR. А определяемое значение температуры Кюри являлось лишь критерием того, подходит ли тот или иной состав для дальнейших исследований в виде суспензии в переменном магнитном поле. В дальнейшем обсуждении, если не указано иное, значения Тк приводятся по данным измерений температурной зависимости действительной части магнитной восприимчивости.

Температура, °С

Рис.8. Температурные зависимости действительной х' (°) и мнимой %" (о) частей магнитной восприимчивости, центра линии поглощения ЭПР (•) и кривая ТГА для образца Ьао^ШвлМпОз+з (-)■

Результаты исследования кинетики высокочастотного нагрева суспензий показывают (рис.9), что для многих образцов на начальном этапе наблюдаются два участка с разным наклоном: начальная скорость нагрева несколько замедляется, а затем резко усиливается перед выходом на плато автостабилизации. Это объясняется тем, что зависимость х"(Т) имеет пиковый характер (рис.8). Вследствие описанного явления в работе используются две величины: ЗАЯ^-с и 8А11тах, соответствующие начальному участку кинетической кривой и участку с максимальным наклоном касательной к данной кривой. Надо отметить, что во всех образцах величина 8АК.тах наблюдается в районе 37°С, близкой к температуре человеческого тела, поэтому измерение величины 8АЯтах наиболее информативно и для гипертермической терапии.

Образцы для магнитных исследований наряду с пиролизом аэрозолей получали т.н. «бумажным» методом синтеза (БМС). Хотя по форме и размеру частиц порошки, получаемые ПА, более перспективны для медицинского применения, однако оказалось, что по магнитным свойствам они значительно уступают порошкам БМС. На рис.10 показаны температурная зависимость магнитной восприимчивости порошков идентичного состава,

Рис.9. Кривая ЬамоАёо.иМпОз.

время, с

нагрева суспензии

полученных обоими методами, и кривая нагрева приготовленных из них суспензий в переменном магнитном поле. Видно, что порошок, полученный ПА, по сравнению с порошком БМС имеет существенно большую ширину магнитного перехода и меньшую величину SAR , которая качественно определяется по меньшему углу наклона кинетической кривой нагрева, а численно считается по формуле, приведенной в Разделе 2.1.2 литературного обзора диссертации).

Пиролиз аэрозолей

О ¿4 ё

Бумажный синтез

Пиролиз аэрозолей

40 45

Температура, °С

Рис.10. Температурная зависимость магнитной восприимчивости (слева) и кривые нагрева суспензии при помещении в переменное магнитное поле (справа) для образов Ьао.всАво.пМпОз-з, полученных методами ПА и БМС.

Е

а <

Для магнитной гипертермии величина SAR имеет очень большое значение, она характеризует то, как быстро ферромагнитные частицы будут разогревать окружающую биологическую среду, и в сильной степени определяет применимость данного материала в терапии. Поэтому для понимания причин низких значений SAR образцов, полученных методом ПА, и их улучшения было проведено детальное изучение зависимости магнитных свойств порошка от основных параметров синтеза: температуры пиролиза раствора нитратов, температуры и длительности

дополнительного окисления. Показано, что величина SAR существенно падает при температуре пиролиза, выше 900°С (рис.11), что связано с восстановлением части серебра при ПА и соответствующим уменьшением его содержания в структуре манганита; этот вывод подтверждается данными химического анализа и рентгеновской дифракции образцов, полученных при различных температурах пиролиза аэрозоля постоянного состава. Дополнительное окисление манганита при отжиге в кислороде (р(02)=1 атм, до 100 час) также несколько повышает величину SAR, но это влияние существенно меньше, чем влияние потерь серебра. Максимальное значение SAR,

Т пиролиза, С

Рис.11. Зависимость величины SAR от температуры пиролиза (дополнительное окисление - 800'С, 5 часов) для La0.80Ag0.i7MnO3.

которое удалось достичь за счет оптимизации параметров ПА (температура пиролиза — 700-800°С, дополнительное окисление - 750°С, 30 ч), составило «10 Вт/г, что в три раза меньше аналогичной величины для порошков идентичного состава, полученного БМС (SAR = 28-30 Вт/г). Исчерпав тем самым возможность повысить величину SAR ПА-порошков за счет оптимизации состава, мы поставили задачу увеличения SAR путем изменения дисперсности и морфологии ферромагнитных частиц.

Применении лимонной кислоты в методе пиролиза аэрозолей

В литературе [7] описан метод получения нанокристаллического оксидного порошка методом пиролиза с добавлением в исходную смесь нитратов лимонной кислоты (ЛК). В присутствии ЛК термическое разложение нитратов происходит более активно и сопровождается большим газовыделением, что способствует повышению дисперсности порошков. Данный метод был опробован нами на примере состава Lao 8oAgo.nMn03. Было показано, что добавление лимонной кислоты в методе ПА увеличивает удельную площадь поверхности (Sya) порошков LAMO от 1-3 м2/г (ПА) до 13-19 м2/г (ПА+ЛК). Возрастание Sya в данном случае в основном обязано не уменьшению размеров частиц, а увеличению открытой пористости сферических поликристаллических агломератов частиц нанометрового размера, что явствует из результатов измерений размера и объема пор методом БЭТ (рис.12) и сканирующей электронной микроскопии (рис.14). Величина SAR таких порошков с повышенной удельной поверхностью достигает я 30 Вт/г (рис.13), что сравнимо с аналогичной характеристикой порошков БМС. Объяснение столь сильного влияния морфологии порошков на величину SAR можно видеть в том, что высокая пористость сферических агломератов частиц, их более ажурный характер, дает возможность суспензионной среде заходить внутрь сфер и тем самым улучшает тепловой контакт ферромагнетика с окружающей жидкой средой. В результате скорость разогрева частицами окружающей среды при помещении их в переменное магнитное поле возрастает.

В дальнейшем было показано, что изменение концентрации Ж, добавленной к раствору нитратов в исследованных пределах (0,05-0,40 М), хотя и сказывается на микроморфологии агломератов, делая их еще более «открытыми» для проникновения жидкости, тем не менее, не приводит к дальнейшему росту SAR. Этот результат не противоречит предложенному объяснению взаимосвязи пористости агломератов и удельной поглощаемой мощности при высокочастотном нагреве.

0.08-

2 0 06

0.02

Л

Бумажный I синтез I

Пиролиз аэрозолей

Пиролиз аэрозолей

10 100 Диаметр пор, им

Порядковый номер образца

Рис. 12. Распределение пор по размерам для Рис.13. Сопоставление величины SAR для порошков, полученных методами ПА (о) и порошков состава La0S0Ag0j7MnO3, ПА +JIK (•) (С = 0.05М). полученных разными методами синтеза.

5 M *J

; V«

Ш

Рис.14. Микроморфология порошков, полученных методами TIA (а) и ПЛ+ЛК: С = 0.05М (б) и С = Q.40M (в).

Форма петель гистерезиса для образцов, полученных разными методами синтеза, является типичной для мягких ферромагнетиков (рис.15). Образец с крупными агрегированными частицами, каким является порошок БМС, демонстрирует наиболее высокое значение намагниченности насыщения по сравнению с образцами, синтезированными ПА, а добавление ЛК в методе ПА приводит к еще большему ослаблению намагниченности насыщения. Такая картина объясняется увеличением роли разупорядочениой поверхности в процессе намагничивания при уменьшении размера частиц. Кроме того, наблюдаемые отличия коэрцитивной силы от метода синтеза образцов (рис.16) согласуются с данными по измерению SAR, при этом значение SAR линейным образом зависит от коэрцитивной силы (рис. 17).

-бумажный синтез

----пиролиз аэрозолей

пиролиз аэрозолей -с лимонной кислотой

/

Ч ;

-20 0 20 Амплитуда поля, мТл

0.0

Амплитуда поля, Тл

Рис. 15. Петли гистерезиса для образцов разных методов синтеза.

I

I

синтез аэрозолей аэрозолей

лимонная кислота

Рис. 16. Зависимость коэрцитивной сипы от метода синтеза.

Коэрцтч1вная сила, Э

Рис./7. Зависимость SAR от коэрцитивной силы образца.

Важно отметить, что полученные значения SAR (~ 30 Вт/г при амплитуде поля Н = 10кА/м и частоте f = 800 кГц) для предлагаемых в работе манганитов лантана-серебра La^AgyMnOj+s являются рекордными среди манганитов, так как наибольшее значение SAR, опубликованное к настоящему времени и полученное для манганита лантана-стронция, составляет 23 Вт/г при тех же параметрах переменного поля [8]. Несмотря на различие условий высокочастотного нагрева в нашей и цитируемой работах (4.2 кА/м и 1 МГц - в данной работе; 13.9 кА/м и 425 кГц в [8]). сравнение этих результатов корректно, поскольку результаты пересчитаны к единым значениям Н и f по формуле SAR ~ f-H2, справедливой вплоть до амплитуды поля к 16 кА/м [9].

I

Устойчивость состава и свойств порошков Lau.8oAgo.isMn03+6 при длительном контакте с водной средой

Для практического применения ферромагнетиков в гипертермии важно, чтобы их водные суспензии были бы устойчивыми, а магнитные свойства оставались бы неизменными в течение долгого времени (физиологи и клиницисты должны пользоваться готовыми суспензиями с известными и неизменяющимися характеристиками Тк и SAR).В связи с тем, J что Тк манганитов La,.xAgvMn03+s зависит от величины у, то возможные потери серебра при 1 длительном выдерживании порошка в водной суспензии могут приводить к ухудшению j нагрева биологических тканей в переменном магнитном поле. Поэтому нами отдельно ( изучена возможность «вымывания» серебра из структуры манганита La(1 .eoAgo.isMnOj+ä, полученного БМС, в водных суспензиях и в физиологическом растворе (физрастворе). Для первой задачи применена методика прямой потенциометрии, а для второй - проведены исследования состава, структуры и магнитных свойств порошка после выдерживания в j физрастворе.

, Построение калибровочной кривой для стандартных растворов Ag показало, что

I линейная зависимость ЭДС концентрационного (нернстовского) элемента выдерживается вплоть до Cas+=1*10"4 М, а при концентрации 1*10"5 М наблюдается отклонение, что связанное с пределом чувствительности метода. Необходимо отметить, что потеря 1% j серебра из структуры La0 8llAgo |5Мп03+5 (т.е. если состав сдвинется до La0 S()Ago MMn03+ö) I привела бы в условиях потенциометрического эксперимента к образованию водного раствора

с Сдв+~ 1*10"3М. Данное значение принадлежит прямолинейному участку зависимости Е(^Са8+), что подтверждает применимость метода прямой потенциометрии для поставленной задачи. Измерение концентраций серебра в водной суспензии Ьао.мАво 15Мп03+5 в течении длительного времени (50 дней) показало, что СлЕ+не превышает 1*10" М, т.е. изменений состава ферромагнитных частиц при длительном нахождении их в водной суспензии практически не происходит и это является залогом стабильности их магнитных свойств при хранении.

На примере порошка Ьао.мАЕо.пМпОэ+в была изучена возможность «вымывания» серебра из структуры манганита при длительном выдерживании в изотоническом физрастворе, содержащем 0,9% ЫаС1 (Сс;. = 0.15 М). Показано, что при длительном выдерживании суспензии Ьа<,.8(>А^).пМп03+6 в физрастворе наблюдаются небольшие сдвиги рентгеновских рефлексов в сторону меньших углов, что свидетельствует об увеличении параметров элементарной ячейки манганита и может быть связано с возможным выходом серебра из твердой фазы в раствор. Данный факт подтверждается неизменностью параметров элементарной ячейки Ьа() 8()Мп03+5 при аналогичной выдержке в физрастворе. Кроме того, измерения Тк для Ьаи«(А&1.пМп03+8 после 50 дней выдерживания в физрастворе показали, что Тк понижается незначительно (Табл.2), тогда как величина БАИ,^ несколько возрастает, что не может быть связано только с потерями серебра, т.к. величины ЭАЯ, например, для образцов Ьа„ 8()А§о |7Мп03+5 и Ьао.ноА£0.]5МпОз+в совпадают. Такое увеличение значения ЭАЯ, возможно, связано с произошедшим ионным обменом: ионы Ыа+ из физраствора частично замещают ионы Ag+ в приповерхностном слое манганита. Количественное определение содержания № в твердой фазе оказалось невозможным из-за его малого количества и трудности отделения его от ионов, адсорбированных на поверхности. Тем не менее, гипотеза ионного обмена подтверждается наличием небольшой примеси хлорида серебра в порошке манганита после длительного выдерживания его в физрастворе; образование А£С1 определяет, по-видимому, движущую силу ионного обмена.

Таким образом, длительное хранение порошка манганита лантана-серебра в воде и в физрастворе не приводит к значимым негативным изменениям ферромагнитных свойств, что обеспечивает выполнение одного из условий применения этих магнитных материалов в практике гипертермии.

Таблица 2. Магнитные характеристики для порошков Lao.8oAgo.IsMn03+8 и Та,, 17Мп03+5, а также для Ьа<] 81|АЕо,[7Мп03+8 после длительного его хранения в

Состав Тс,°С т 1 ивтостлб, ^ 8А1*тэт (ГОкА/м, 800 кГц), Вт/г

Ьа0|М^0,15МпОз+б 47 45 30

Ьаода^опМпОз+б 48.5 47 30

Lao.g()Ago.l7Mn03^.5 через 50 дней в физрастворе 47 46.5 36

Получение люминесцентного магнитного материала

Выше отмечалась важность мониторинга процессов, происходящих в организме на клеточном уровне в течение терапевтических сеансов гипертермии. Одним из таких методов является флюоресцентная томография, для которой в данной работе синтезировался гибридный материал, проявляющий одновременно ферромагнитные и люминесцентные

свойства. Ферромагнитные свойства гибридного материала обусловлены неорганическим «ядром» с Тк = 43-47°С, а люминесцентные - органической оболочкой. В качестве i люминесцентной оболочки в литературе предлагается использовать изотиоционат i флуоресцеина (ФИТЦ), обладающий интенсивной зеленой люминесценцией [4].

Получение гибридного дисперсного материала Lao.nnAgu.isMnO^s -ФИТЦ состояло из двух этапов: 1) модифицирование поверхности LaU80Ag() |5Mn03+5 (LAMO) кремнийорганическим соединением (3-аминопропилтриэтоксисиланом) и 2) взаимодействие частиц с модифицированной поверхностью с ФИТЦ.

i Рис. 18. Спектры возбуждения (слева) и фотолюминесценции (справа) для ФИТЦ и

' синтезированного гибридного образца ЬАМО-ФНТЦ.

I

i Эффективность силанизации поверхности оценивалась путем измерения угла

' смачивания на модельных образцах, представляющих собой тонкие пленки манганита ¡ лантана-серебра на подложке SrTi03 (001). Лантан-дефицитные пленки Lan 8()Мп03+6, не содержавшие серебра, были вначале получены методом MOCVD и затем насыщены в парах ' металлического серебра при Т=800°С, Р(02)=1 атм и t=30 ч. Средние значения угла ' смачивания на пленке манганита до и после модифицирования кремнийорганическим соединением составили 75° и 46°, соответственно. Для доказательства хемосорбции на объемных образцах использовались данные ИК-спектроскопии, показавшие наличие характеристических линий метильных групп и групп Si-O и Si-C.

На втором этапе проводили взаимодействие модифицированной поверхности частиц манганита с ФИТЦ. Небольшие изменения спектра возбуждения (рис. 18 слева) для LAMO' ФИТЦ по сравнению со спектром ФИТЦ свидетельствуют об изменении длин связей в молекуле ФИТЦ, что является следствием образованием химической связи аминогруппы модифицированной поверхности частиц LAMO с изотиоцианатной группой молекулы ФИТЦ. Пик фотолюминесценции (рис.18 справа) для LAMO-ФИТЦ смещается в j коротковолновую сторону (521нм). Величина спектрального сдвига составила примерно 10 i нм, что хорошо согласуется с литературными данными [10].

' Таким образом, на данном примере показана возможность создания гибридных

материалов, обладающих одновременно магнитными и люминесцентными свойствами, на основе дисперсных порошков манганита лантана-серебра и изотиоцианата флуоресцеина.

выводы

1.Разработан метод получения высокодисперсных сферических порошков La|.xAgyMn03+5, основанный на пиролизе аэрозолей водных растворов нитратов. Для повышения количественного выхода разработан прием улавливания высокодисперсных частиц порошка на электрофильтре высокого напряжения. Для фракционирования порошков с широким распределением по размерам предложен прием их разделения на трековых мембранах с использованием ультразвукового воздействия. Показано, что водные суспензии полученных порошков в высокочастотном магнитном поле показывают эффект нагрева с автостабилизацией температуры, что может быть использовано в практике магнитной гипертермии.

2.Впервые показано, что вблизи с границей области гомогенности перовскитных твердых растворов Lai.xAgyMn03+5 в изобарно-изотермических условиях (800°С, р(02) = 1 атм) существует область, в которой в качестве второй фазы присутствует нестабильная при данных р(02)-Т условиях фаза гаусманита Мп304. Для объяснения данного явления предложена гипотеза об эффекте топотаксии, обусловленного близостью структурных мотивов строения кристаллических ячеек манганита и гаусманита.

3.Предложено два подхода для определения границы твердых растворов в системе La-Ag-Mn-O: исследование количественного фазового состава образцов по корундовым числам и метод Ритвельда для многофазных образцов. Показано, что метод Ритвельда для многофазных образцов позволяет определять состав граничного твердого раствора с высокой точностью. С целью уменьшения числа уточняемых параметров в методе Ритвельда для многофазных образцов предложен способ, основанный на уточнении структурных и профильных параметров однофазных соединений, составляющих данную фазовую смесь.

4.Установлены зависимости температуры Кюри, температуры автостабилизации и величины удельной поглощенной мощности (SAR) порошков Lai.xAgyMn03+5 от температуры пиролиза, температуры и длительности окислительного отжига. Определены условия пиролиза аэрозолей для получения порошков с наибольшим значением SAR.

5.1 [оказано, что добавление лимонной кислоты в методе пиролиза аэрозолей позволяет получать высокие значения SAR (~ 30 Вт/г при H = 10кА/м, f = 800 кГц), отвечающие требованиям магнитной гипертермии и являющиеся максимальными среди известных из литературы значений для манганитов РЗЭ.

6.Доказано, что порошки Lai.xAgyMn03(s стабильны в водных суспензиях и физиологическом растворе в течение длительного времени.

7.Продемонстрирована возможность создания люминесцентного магнитного материала на основе Lai.xAgvMn03+5 и изотиоцианата флуоресцеина с промежуточной прививкой на поверхность манганита кремнийорганического соединения.

Список цитированной литературы

[1] R. Hiergeist, et al. J. Mag. Mag. Mat., 1999, 201, 420-422.

[2] O.Yu. Gorbenko, et a!., Materials Science and Engineering B, 2005, 116, 64-70.

[3] O.B. Мельников, Дизайн материалов на основе твердых растворов Lai.xAgyMn03+a, Диссертация на соискание ученой степени кандидата наук, Москва, МГУ, 2008, с. 195.

[4] M. Kacenka, et al., J. Mater. Chem., 2011,21, 157-164.

[5] Ю.Д. Третьяков, Химия нестехиометрических окислов. M.: Изд-во МГУ, 1974. с. 364.

[6] O.Yu. Gorbenko, et al., Solid State Communications, 2002, 124, 15-20.

[7] D.S. Jung, et al., Journal of the Ceramic Society of Japan, 2008, 116 (1), 141-145.

[8] N.K. Prasad, et al., J. Biomedical Materials Research Part В: Applied Biomaterials, 2008, 85B(2), 409-416.

[9] E. Pollert, et al„ J. Mag. Mag. Mat., 2007, 316, 122-125.

[10] S. Santra, et al., Journal of Luminescence, 2006, 117, 75-82.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1) В.А. Ацаркин, А.А. Генералов, В.В. Демидов, М.Н. Маркелова, А.Р. Кауль. Высокочастотный нагрев и динамическая восприимчивость малых частиц Lai.xAgyMn03+5 в области магнитного фазового перехода. Радиотехника и электропика, 2010, 55(6), 702-714.

2) V.A. Atsarkin, A.A. Generalov, V.V. Demidov, А.Е. Mefed, M.N. Markelova. A.R. Kaul'. High-frequency heating and dynamic susceptibility of small La,_xAgyMn03+5 particles in the range of the magnetic phase transition. Journal of Communications Technology and Electronics , 2010, 55(6), 657-667.

3) O.V. Melnikov, O.Yu. Gorbenko, M.N. Markelova. A.R. Kaul, V.A, Atsarkin, V.V. Demidov, C. Soto, E.J. Roy, B.M. Odintsov. Ag-doped manganite nanoparticles: New materials for temperature-controlled medical hyperthermia. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2009, 91A(4), 1048-1055.

4) V.A. Atsarkin, A.A. Generalov, V.V. Demidov, A.E. Mefed, M.N. Markelova, O.Yu. Gorbenko, A.R. Kaul, E.J. Roy, B.M. Odintsov. Critical RF losses in fine particles of La|. xAgyMnOj+s-' Prospects for temperature-controlled hyperthermia. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 2009, 321, 3198-3202.

5) V.A. Atsarkin, L.V. Levkin, V.S. Posvyanskiy, O.V. Melnikov, M.N. Markelova. O.Yu. Gorbenko, A.R. Kaul. Solution to the bioheat equation for hyperthermia with Lai.xAgyMnOj.s nanoparticles: The effect of temperature autostabilization. Int. J. Hyperthermia, 2009, 25(3), 240247.

6) Горбенко 0.10., Маркелова M.H., Мельников О.В., Кауль А.Р., Ацаркин В.А., Демидов В.В., Мефёд А.Е., Рой Э.Дж., Одинцов Б.М.. Синтез, состав и свойства твердых растворов Lai.vAg,Mn03t5, перспективных материалов для клеточной гипертермии. Доклады Академии Наук, 2009, 424(1), 1-4.

7) O.Yu. Gorbenko, M.N. Markelova. O.V. Mel'nikov, A.R. Kaul, V.A. Atsarkin, V.V. Demidov, A.E. Mefed, E.J. Roy, B.M. Odintsov. Synthesis, composition, and properties of the solid solutions Lai-xAgyMn03+5, promising materials for cell hyperthermia. Doklady Chemistry, 2009, 424(1), 7-10.

8) Маркелова M.H.. Мельников О.В., Горбенко О.Ю., Кауль А.Р., Якубовская Р.И., Морозова Н.И., Панкратов А.А.. Оптимизация получения методом пиролиза аэрозоля высокодисперсных манганитных порошков для локальной гипертермии. Перспективные материалы, 2008, 6, 281-285.

9) Kushnir А.Е., Markelova M.N., Kaul A.R.. Study оГ magnetic properties of solid solutions Lab,AgyMn03. E-MRS ¡CAM IUMRS 2011 Spring Meeting & E-MRS / MRS Bilateral Conference on Energy, France, Nice, May 9-13, 2009, 275.

10) M.N. Markelova, A.E. Kushnir, A.R. Kaul, V.V. Demidov, V.A. Atsarkin, B.M. Odintsov, E.J. Roy, R.I. Yakubovskaya, N.I. Morozova, A.A. Pankratov. Disperse materials with adjustable Curie temperature for antitumor hyperthermia. CIMTEC 2010. 5th Forum on New Materials, Italy, Montecatini Terme, June 13-18, 2010, 133.

И) М.Н. Маркелова. A.E. Кушнир. Наноразмерные магнитные материалы для клеточной гипертермии рака. Второй международный конкурс работ молодых ученых в области нанотехнологий в рамках международного форума по нанотехнологиям, Россия, Москва, 6-8 октября, 2009, 902-903.

12) Markelova M.N., Kaul A.R., Odintsov В.М., Roy E.J., Demidov V.V., Atsarkin V.A., Yakubovskaya R.I., Morozova N.I., Pankratov A.A.. Disperse materials with adjustable Curie

temperature for antitumor hyperthermia. E-MRS 2009 Spring Meeting, France, Strasbourg, June 812, 2009, 87.

13) Marke lova M.N.. Kushnir A.E., Kaul A.R., Demidov V.V., Atsarkin V.A., Odintsov B.M., Soto C., Roy E.J. Magnetic materials based on Lai.xAgyMn03+6 solid states for application in localized hyperthermia. International Conference "Functional Materials" (ICFM- 2009), Ukraine, Crimea, Partenit, Oktober 5-9, 2009, 415.

14) В.А. Ацаркин, A.A. Генералов, B.B. Демидов, М.Н. Маркелова. А.Р. Кауль. Критическая динамическая восприимчивость и радиочастотный нагрев наночастиц La|.xAgj,Mn03+5. XXI Международная конференция «Новое в магнетизме и магнитных материалах». Россия, Москва, 28 июня - 4 июля, 2009, 395-396.

15) O.Y. Gorbenko, M.N. Marke lova, O.V. Melnokov, A.R. Kaul, B.M. Odintsov, E.J. Roy. Hybrid nanoparticles with controlled Curie temperature for local tumor hyperthermia and fluorescence imaging. Hybrid Materials 2009, France, Tours, March 15-19, 2009, Al.1.13.

16) М.Н. Маркелова, A.E. Кушнир. Создание нового гибридного наноматериала для лечения онкологических заболеваний методом локальной гипертермии. Международный конкурс научных работ молодых ученых в области нанотехнологий в рамках международного форума по нанотехнологиям, Россия, Москва, 3-5 декабря, 2008, 628-629.

17) Маркелова М.Н.. Мельников О.В., Горбенко О.Ю., Кауль А.Р., Ацаркин В.А., Демидов

B.В., Рой Э., Одинцов Б.М.. Новые подходы к синтезу материалов на основе Lai_sAgyMn0316 для локальной гипертермии. 13-ая международная плесская конференция по нанодисперсным магнитным жидкостям, Россия, Плес, 9-12 сентября, 2008, 310-316.

18) Markelova М„ Melnikov О., Gobenko О., Kaul A., Atsarkin V., Demidov V., Odintsov В. Magnetic properties of La^AgyMnO^s powders as materials for localized hyperthermia. Moscow International Symposium on Magnetism (MISM), Russia, Moscow, June 20-25, 2008, 637-638.

19) A.P. Кауль, М.Н. Маркелова. O.B. Мельников, О.Ю. Горбенко, В.А. Ацаркин, В.В. Демидов, Р.И. Якубовская, Н.Б. Морозова, A.A. Панкратов, Э. Рой, Б.М. Одинцов. Создание нового материала на основе манганита для лечения раковых опухолей методом локальной гипертермии. Всероссийская научная конференция с международным участием «Нанотехнологий в онкологии 2008», Россия, Москва, 6 декабря, 2008, 136.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает огромную благодарность своему научному руководителю Андрею Рафаиловичу Каулю за оказанную поддержку, теплое отношение, помощь в выполнении и обсуждении результатов работы. Автор благодарит весь коллектив лаборатории химии координационных соединений кафедры неорганической химии Химического факультета МГУ за помощь и полезные советы. Автор благодарит Факультет Наук о Материалах за междисциплинарное образование, которое позволило реализовать данную работу.

Автор благодарит научных коллег за большой вклад в развитие данной работы, полезные советы, обсуждение и внимательное отношение, а именно: д.ф.-м.и. В.А. Ацаркина, д.ф.-м.и. В.В. Демидова, д.ф.-м.н. Б.А. Одинцова. Отдельную благодарность автор выражает аспиранту ФНМ Дмитрию Цымбаренко за неоценимый вклад в развитие данной работы. Автор благодарит В.А. Амеличева, A.B. Кнотько,

C.B. Самойленкова, A.C. Манкевича, A.A. Каменева, A.A. Елисеева, A.C. Семисалову, И.В. Колесник, Т.Б. Шаталову, A.C. Вячеславова, В.В. Уточникову, О.Н. Макаревич, Д.С. Таусенева, В. Лёммле за помощь в выполнении анализа образцов различными методами, а также студента А.Е. Кушнира за помощь в экспериментальной работе.

Самую большую благодарность за безусловную помощь и терпение автор выражает своему мужу Маркелову Антону Викторовичу.

Подписано в печать:

14.10.2011

Заказ № 6038 Тираж -120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Московский Государственный Университет Факультет Наук о Материалах Кафедра неорганической химии Химического Факультета Лаборатория химии координационных соединения

04. 2. О 1 1 6 7 1 7 2 На правах рукописи

МАРКЕЛОВА МАРИЯ НИКОЛАЕВНА

Синтез и физико-химические свойства дисперсных порошков на основе Ьа1_хА§уМп03+5 для применения в магнитной гипертермии

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Специальность 02.00.21 — химия твердого тела

Москва 2011 г.

1. Введение................................................................................4

Лист основных сокращений...................................................................6

2. Обзор литературы........................................................................7

2.1. Гипертермия: определение и классификация............................................7

2.1.1. Локальная гипертермия...........................................................7

2.1.2. Физические основы магнитной гипертермии.........................................8

2.1.3. Основные требования к препаратам для гипертермии...............................11

2.1.4. Материалы, используемые для магнитной гипертермии..............................12

2.1.5. Материалы на основе манганитов РЗЭ для магнитной гипертермии...................15

2.2. Структура и свойства манганитов редкоземельных элементов...........................22

2.2.1. Структура перовскита...........................................................22

2.2.2. Структура и свойства легированных манганитов РЗЭ...............................23

2.3. Система La-Ag-Mn-0.................................................................30

2.4. Методы получения порошков манганитов РЗЭ...........................................34

2.4.1. Твердофазный синтез............................................................34

2.4.2. Золь-гель метод................................................................35

2.4.3. Криохимический синтез..........................................................37

2.4.4. «Бумажный» синтез..............................................................38

2.4.5. Пиролиз аэрозолей..............................................................38

2.5. Постановка задачи..................................................................46

3. Экспериментальная часть................................................................47

3.1. Исходные вещества..................................................................47

3.2. Синтез порошков Ьаі.хАдуМпОз+(5....................................................48

3.2.1. «Бумажный» синтез..............................................................48

3.2.2. Синтез из расплава с нитратом аммония..........................................48

3.2.3. Синтез в нанореакторах.........................................................48

3.2.4. Цитратный метод синтеза........................................................49

3.2.5. Метод пиролиза аэрозолей.......................................................49

3.3. Модифицирование поверхности манганита люминесцентными материалами..................51

3.4. Методы исследования................................................................53

3.4.1. Гравиметрический анализ растворов нитратов.....................................53

3.4.2. Рентгенофазовый анализ.........................................................54

3.4.3. Электронная микроскопия........................................................54

3.4.4. Йодометрическое определение окислительного эквивалента марганца................54

3.4.5. Элементный анализ порошков методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной

плазмой.............................................................................56

3.4.6. Термогравиметрический анализ................................................56

3.4.7. Измерение удельной поверхности..............................................57

3.4.8. Распределение частиц по размерам............................................57

3.4.9. Прямая потенциометрия.......................................................57

3.4.10. Измерение угла смачивания...................................................58

3.4.11. ИК-спектроскопия............................................................58

3.4.12. Исследование спектров фотолюминесценции.....................................59

3.4.13. Магнитные измерения.......................:.................................59

3.4.14. Магнитная резонансная спектроскопия.........................................61

3.4.15. Определение температуры Кюри по данным термогравиметрического анализа.......61

3.4.16. Тепловыделение порошков в переменном магнитном поле.........................62

4. Результаты и их обсуждение...........................................................63

4.1. Определение состава образцов (РСМА, МС ИСП)......................................63

4.2. Выбор метода синтеза материалов для локальной гипертермии........................64

4.3. Уточнение фазовой диаграммы четырехкомпонентной системы La-Ag-Mn-0...............66

4.3.1. Исследование границы твердых растворов по корундовым числам.................70

4.3.2. Исследование границы гомогенности твердых растворов методом Ритвельда.......75

4.3.2.1. Уточнение структуры МП3О4.............................................76

4.3.2.2. Уточнение структуры однофазных и двухфазных манганитов................78

4.4. Получение порошков для гипертермии методом пиролиза аэрозолей....................82

4.4.1. Магнитные свойства пиролизных образцов......................................85

4.4.2. Применение лимонной кислоты в методе пиролиза аэрозолей.....................95

4.4.3. Исследование сохранности состава и свойств порошков манганита лантана-серебра

при длительном хранении их в водных суспензиях......................................99

4.5. Получение люминесцентного магнитного материала..................................104

5. Выводы..............................................................................107

6. Список использованной литературы....................................................109

7. Приложение..........................................................................120

1. Введение

Локальная гипертермия (ЛГ) — это способ интенсивной терапии, в первую очередь, онкологических заболеваний, заключающийся в целенаправленном действии на раковые клетки температур в районе 43-44°С. В методе ЛГ локальный перегрев достигается за счет введения в организм ферромагнитных веществ с размером частиц порядка 100 нм, нагреваемых переменным магнитным полем, например, наночастиц Fe304 (ferrofluids). Однако использование ферромагнетиков с высокой температурой Кюри (Тк) крайне нежелательно (TK(Fe304) = 585°С), т.к; в этом случае сложно точно контролировать температуру частиц и окружающих тканей на необходимом уровне вблизи 43 °С. В то же время соблюдение температурного режима очень важно, т.к. недогрев опухолей приводит к интенсивному делению раковых клеток, тогда, как перегревы чреваты ожогами и некрозами здоровых тканей. Применение в гипертермии материалов с Тк « 43-50°С призвано решить задачу автоматического разогрева и-поддержания-постоянной температуры в. объеме опухоли в процессе лечения, поэтому в последнее время'ведутся активные поиски таких веществ, а создание новых магнитных материалов на. их основе является актуальной задачей. , ‘

Помимо Тк не менее важной характеристикой* материала является удельная■ поглощенная мощность высокочастотного поля; так называемая величина SAR (specific absorption rate), которая характеризует то, как быстро* материал будет нагревать окружающую среду. При гипертермии необходимо как можно скорее пройти опасный участок температур; при котором интенсифицируется деление раковых, клеток, и выйти на необходимую рабочую температуру, поэтому необходимо синтезировать материалы с как можно более высоким значением SAR. Эксперименты с магнитными суспензиями, помещенными в переменное магнитное поле, позволяют установить, на, какой температуре происходит, автостабилизация температуры и с какой скоростью достигается это стационарное состояние.

В качестве веществ с Тк 43-50°С в литературе предлагается использовать твердые растворы со структурой перовскита на основе манганита лантана, легированного серебром (Lai.xAgyMn03+5). Легкость варьирования- Тк манганитов за счет изменения катионного состава делает их привлекательными при создании магнитных ультрадисперсных порошков для медицинских целей. Несмотря на предварительные исследования [1] манганиты лантана, допированные серебром, в высокодисперсном состоянии изучены недостаточно.

Твердые растворы на основе Lai_xAgyMn03+5 обладают достаточно широкой областью гомогенности, точное определение границ которой, важное для магнитной гипертермии,

является сложной материаловедческой задачей, которая требует от исследователя проведения ряда длительных рутинных экспериментов. Подобные трудности характерны для многих неорганических систем, поэтому развитие косвенных методов определения границ твердых растворов, предпринятое в данной работе применительно к системе La-Ag-Mn-0, является актуальной фундаментальной задачей. Определение границы твердых растворов La1_xAgyMn0з+5 актуально и в прикладном отношении, т.к. на основе предельно легированных составов, лежащих на границе области гомогенности твердых растворов, возможно получение материалов с более высокими значениями Тк, вплоть до 51°С, что важно для нагрева опухолей органов синтенсивным кровотоком.

Не менее важной задачей, сопутствующей гипертермии, является мониторинг процессов, происходящих в организме на клеточном уровне в течение всего терапевтического сеанса. Одним из современных методом визуализации процессов в живых тканях является флюоресцентная томография. В последнее время многими исследователями ведутся работы по созданию гибридных дисперсных материалов, состоящих из ферромагнитного ядра и люминесцентной оболочки. Создание подобного люминесцентного материала на основе манганита лантана-серебра актуально, поскольку позволит сочетать гипертермическое воздействие при строго контролируемой температуре с визуализацией его последствий на клеточном уровне.

Основной целью настоящей работы была разработка эффективного метода синтеза высоко дисперсных порошков La1_xAgyMnOз+5 для локальной гипертермии, уточнение пределов области гомогенности перовскитной фазы, исследование магнитных характеристик полученных порошков, а также создание на их основе магнитного люминесцентного материала.

Лист основных сокращений

Тк — температура Кюри;

Тавтостаб ~ температура автостабилизации;

SAR — удельная поглощенная мощность (specific absorption rate); ОКР — область когерентного рассеяния;

РЗЭ — редкоземельный элемент;

ЩЭ — щелочной элемент;

ЩЗЭ — щелочноземельный элемент;

FI - ферромагнитный изолятор;

FM — ферромагнитный металл;

PI — парамагнитный изолятор;

РФА — рентгенофазовый анализ;

РСМА — рентгено-спектральный микроанализ;

ИК - инфракрасный;

ВЧ — высокочастотный;

ЭПР - электронный парамагнитный резонанс;

МС ИСП - масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой; LAMO - манганит лантана-серебра общей формулы La1.xAgyMn03+8; МНК - метод наименьших квадратов;

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия;

Зуд — удельная площадь поверхности;

МРТ - магнитно-резонансная томография;

ФИТЦ - изотиоцианат флуоресцеина.

2.1. Гипертермия: определение и классификация

Гипертермия - это искусственное повышение температуры организма при помощи специальных технологий, при котором температура тела или участка тела достигает 42°С и более. В последние годы основное применение гипертермия нашла в онкологии [1-10]. Методами гипертермии лечат разнообразные раковые опухоли. Использование гипертермии в онкологии обусловлено тем, что раковые клетки более чувствительны к нагреву (погибают при температуре 42.5°С), чем здоровые [11]. Кроме того, гипертермия активизирует также иммунные свойства организма и усиливает лечебное действие, противоопухолевых препаратов 'и лучевой терапии [12,14]. Однако необходимо отметить, что в настоящий момент тенденция такова, что индивидуально метод локальной гипертермии в медицине не используют, его используют в сочетании с химио- и радиотерапией, таким образом достигается наилучший результат в лечении онкологических заболеваний [13].

Гипертермия подразделяется на общую и локальную гипертермию. Общая гипертермия предусматривает распространение тепла на, весь организм ‘и поэтому применяется в первую очередь при далеко зашедших заболеваниях. Нагрев в данном методе производится путем помещения больного в водяные или парафиновые ванны с температурой 42°С; применяется также более локальный нагрев частей тела струями горячей воды. Недостатками данного метода являются' перегревы, преимущественно поверхностных тканей," ожоги и’некрозы кожи В’месте падения струи воды (водоструйная гипертермия), тогда как температура опухолей, залегающих глубже, не достигает 42°С. Поэтому более предпочтителен метод локальной гипертермии — нагрев только определённой требующей терапии области организма, при этом здоровые ткани нагреву не подвергаются.

2.1.1. Локальная гипертермия

Локальная гипертермия применяется при ограниченных и глубоколежащих опухолях. Нагрев в данном случае может достигать 42-48°С. Первые попытки применения локальной гипертермии производились с помощью большого, порядка 1 см х 1 мм2,, имплантата который вводился непосредственно в организм [15]. Нагрев такого имплантата можно производить либо прямым тепловым контактом (например, нагревать металлический стержень, один конец которого находится в организме), либо вводить в организм уже нагретый имплантат с высокой теплоёмкостью. Однако такой метод имеет серьёзные ограничения, например, нельзя ввести имплантат во внутренние органы. Со временем были

развиты такие методы прямого нагрева тканей, как: индукционный нагрев переменным магнитным полем с частотой 10-100 МГц, СВЧ нагрев [16,17], лазерный нагрев [18]. Однако, данные методы применимы в большей степени к подкожным образованиям.

Задача равномерного нагрева глубоколежащей опухоли до необходимой ьемпературы может быть решена с помощью новых технологий локальной магнитной гипертермии [19], сущность которой заключается в использовании веществ, испытывающих фазовый переход ферромагнетик-парамагнетик при температуре 42-48°С. Этот подход имеет неоспоримое преимущество в том, что позволяет решить задачу автоматического поддержания заданной температуры. Поэтому ведется активный поиск таких ферромагнитных веществ сТк = 42-48°С. В методе магнитной гипертермии нагрев отдельного органа или его части осуществляется воздействием на организм переменным магнитным полем частотой 100 кГц

- 1 МГц.

2.1.2. Физические основы магнитной гипертермии

Ферромагнитные частицы имеют гистерезисную зависимость намагниченности от приложенного магнитного поля (рис.2.1).

Рис.2.1. Петля гистерезиса для ферромагнитного вещества.

Вся произведенная в течение цикла работа по перемагничиванию спинов полностью превращается в тепло. Количество тепла, генерируемое единицей объема за один цикл перемагничивания, определяется формулой [20]:

рш =^/\нам,

где Цо — магнитная проницаемость вакуума, f — частота магнитного поля, Н — величина магнитного поля, М — намагниченность. Данная формула не учитывает другие возможные

механизмы нагрева магнитным полем: нагрева за счет индукционных токов Фуко, ферромагнитного резонанса, а также механизма, связанного с переориентацией анизотропных частиц, находящихся в вязкой среде и переменном магнитном поле. Данные факторы не играют значимой роли вследствии невысоких частот магнитного поля. При учете только гистерезисного вклада мощность, поглощаемая образцом, на единицу объема определяется формулой:

Р = цй7Гх”1Нг,

где х” ~ мнимая составляющая магнитной воспримчивости (магнитная восприимчивость имеет комплексный вид' % = %'—1%")- Зависимость %"{Т) — важный параметр для ферромагнитного материала, он влиет на форму (в том числе на начальный наклон) и температуру автостабилизации кривой нагрева в переменном магнитном поле (рис.2.2). Под понятием температуры автостабилизации Тавтоста6 (см. рис.2.2) в работе понимается температура, до которой нагревается суспензия магнитного материала при помещении в переменное магнитное поле при данной частоте и амплитуде магнитного поля.

Рис.2.2. Кинетическая кривая нагрева суспензии при помещении в переменное магнитное поле.

Также в литературе часто встречается параметр SAR (Specific Absorption Rate), являющийся коэфициентом удельного поглощения, т.е. мощностью, поглощенной образцом, на единицу массы образца. Величина SAR (измеряется в Вт/г) определяется формулой:

sar = L=B&W\

Р Р

где р - плотность магнитного материала. Чтобы разогрев больного органа в локальной гипертермии происходил эффективно, а главное быстро (чтобы поскорее пройти температуры ниже 39°С, когда происходит активный рост раковых клеток), необходимо чтобы материал обладал большим значением SAR. На настоящий момент самым эффективном в данном плане является магнетит Fe304, величина SAR для него составляет 120 Вт/г [21] (при частоте магнитного поля 300 кГц и амплитуде поля 15 кА/м), но, как будет сказано в разделе 2.1.4, данный материал имеет ряд существенных недостатков.

Гипертермическое воздействие на злокачественные новообразования осуществляется по следующей схеме (рис.2.3): частицы концентрируются в районе опухоли и, разогреваясь под действием электромагнитного поля до 42-43°С, воздействуют на раковые клетки. В точке Кюри частицы теряют свои ферромагнитные свойства. Понижение температуры приводит к повторному намагничиванию частиц, которые под действием внешнего магнитного поля вновь нагреваются до температур, подавляющих деятельность раковых клеток. Таким образом, решается проблема автоматического контроля температуры в методе магнитной гипертермии.

Рис.2.3. Принцип действия ферромагнитных веществ на раковую опухоль.

В лабораторных условиях (in-vitro) из опытов по разогреву суспензий в магнитном поле полу�