Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных 4Н-имидазол-3-оксида и пирролин-N-оксида и их применение в синтезе нитроксильных радикалов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

004600786 " /

Морозов Денис Александрович

РЕАКЦИИ 13-ДИПОЛЯРНОГОЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4//-ИМИДАЗОЛ-Э-ОКСИДА И ПИРРОЛИН-Л'-ОКСИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ НИТРОКСИЛЬНЫХ РАДИКАЛОВ

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 5 ДПР 2010

Новосибирск - 2010

004600786

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН и Новосибирском государственном университете

Научные руководители: доктор химических наук, профессор

Григорьев Игорь Алексеевич

кандидат химических наук, доцент Кирилюк Игорь Анатольевич

Официальные оппопепты:

доктор химических наук, профессор Ткачев Алексей Васильевич

кандидат химических наук, доцент Просенко Александр Евгеньевич

Ведущая организация:

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится «23» апреля 2010 г. в 915 на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 в Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентье-

ва, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан « f* марта 2010 г.

Л

Ученый секретарь диссертационного совета д. х. н. ' Петрова Т. Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальпость темы.

Небольшие молекулы нитроксильных радикалов с легко варьируемой структурой и простым ЭПР-спсктром, чувствительным к различным параметрам окружения, представляют собой уникальный набор молекулярных зондов (инструментов) для исследования сложных молекулярных систем. Важнейшей областью применения таких зондов является биофизика, где нитроксильные радикалы используются для шучения строения и механизмов взаимодействия сложных биомолекул и исследования процессов, обеспечивающих различные аспекты жизнедеятельности клеток. Наличие неспаренного электрона позволяет использовать нитроксильные радикалы и в ЯМР-томографии в качестве т.н. контрастирующих агентов, ускоряющих спиновую релаксацию, что позволяет усилить сигнал и увеличить разрешение. Другое направление применения в биологии связано с их способностью чрезвычайно легко взаимодействовать с активными радикалами, образующимися в результате протекания различных окислительных процессов в живых системах. Благодаря этому нитроксильные радикалы блокируют развитие цепных радикальных процессов с участием активных форм кислорода, с которыми связывают развитие различных патологий.

Недостатком нитроксильных спиновых зондов является их быстрое восстановление в диамагнитные соединения в тканях живых организмов. Возможность восстановления радикалов оказывает негативное влияние и па перспективы фармакологического применения. Например, в ходе экспериментов на клеточных культурах показано, что нитроксиды являются активными радиопротекторами, а продукты их восстановления - нет.

Попытки найти решение проблемы устойчивости НР в биологических объектах неоднократно предпринимались различными группами исследователей. Для этого предложено использовать биодеградирующие полимеры, заключение НР во внутренние полости липосом или микрокапсул, комплексы или ковалс!гтные соединения с циклодскстринами, кукурбит[п]урилами. Но предложенные методы лишь несколько увеличивают время жизни НР в биологических объектах, при этом ограничивают контакт спинового зонда с исследуемой средой и могут менять динамику спинового зонда, что затрудняет интерпретацию спектров.

Альтернативное решение указанной проблемы лежит через изменение структуры нитроксильного радикала. Установлено, что увеличение объема заместителей вблизи нитроксильного центра заметно затрудняет его восстановление аскорбатом и другими биогенными восстановителями.

Поиск эффективных методов синтеза нитроксильных радикалов с объемными заместителями вблизи радикального центра, обеспечивающими повышенную устойчивость к восстановлению, является важной и актуальной задачей.

Цель работы.

Целью диссертационной работы было исследование возможности использования реакции 1,3-диполяриого циклоприсоединения для получения нитроксильных радикалов с повышенной устойчивостью к восстановлению биогенными восстановителями, в том числе радикалов с рН-зависимым спектром ЭПР. В качестве исходных соединений были выбраны циклические нитроны - произ-

водные 4#-имидазол-3-оксида, как наиболее перспективные для получения рН-чувствигельных нитроксильных радикалов, и оптически активный нитрон пир-ролинового ряда для синтеза пространственно затрудненных нитроксидов, устойчивых к восстановлению аскорбатом.

Научная попита и практическая значимость.

В результате проведённых исследований предложена новая оригинальная последовательность превращений, позволяющая конструировать нитроксильные радикалы с объёмными спироциклическими фрагментами у а-атомов углерода нитроксильной группы. Для этого к а-атому углерода нитронной группы посредством конденсации или через присоединение реактива Гриньяра вводится заместитель, содержащий диполярофильный фрагмент (С=С - связь) на спейсе-ре определённой длины. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоеди-нение в таком алкенилнитроне приводит к образованию трициклического производного. Последующее селективное раскрытие изоксазолидинового цикла приводит к образованию у атома азота спиро-циклического фрагмента. Дальнейшее окисление полученных аминов позволяет с хорошими выходами получать нитроксильные радикалы.

Для восстановительного раскрытия изоксазолидинового цикла впервые использована система Т1(0-1'Рг)4/ЕЛ%Вг, которая в мягких условиях с высокими выходами позволяет селективно получать 1,3-амипоспирты.

Показано, что при использовании оптически активных нитронов с трет-бутокси группами вблизи реакционного центра, реакция присоединения реактива Гриньяра и реакция внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоеди-нения проходят стереоспецифично.

В процессе решения поставленной задачи был получен ряд новых производных 4//-имидазол-3-оксида с различными по характеру заместителями в положениях 2 и 5. Был предложен новый способ проведения стадии нитрозиро-вания 5-метид-4#-имидазол-3-оксидов, позволяющий проводить реакцию при комнатной температуре с приемлемым выходом соответствующих оксимов. Было показано, что 5-циано-4№имидазол-3-оксиды способны вступать в реакцию замещения нитрильной группы как с алифатическими аминами (диметила-мин и пирролидин), так и с ароматическими (анилин, я-нитроанилин и 4-(диметиламипо)анилин).

Подробно изучено поведение производных 4//-имидазол-3-оксида в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с различными диполярофилами: фе-нилизоцианатом, фенилизотиоцианатом, акршюнитрилом, диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты, ацетилфенилацетиленом, № фенилмалеимидом и норборненом. Установлено, что реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных 4//-имидазол-3-оксида с № фенилмалеимидом и фенилизоцианатом обратимы.

Таким образом, результаты, полученные в данной работе, вносят значительный вклад в развитие химии гетероциклических азотсодержащих соединений, в том числе нитроксильных радикалов.

Практическая значимость работы состоит в разработке нового метода синтеза стабильных нитроксильных радикалов, в том числе с рН-зависимым спектром ЭПР. Предложенный метод является важным дополнением к классическим

методам синтеза нитроксидов. Наличие функциональных групп в образовавшемся спироциюшческом фрагменте у а-атома(ов) углерода нитроксильной группы предполагает, с одной стороны, возможность синтеза новых производных, например, спиновых меток, а с другой - возможность дальнейшего уменьшения стерической доступности нитроксильного фрагмента за счет введения дополнительных заместителей. Всё это позволяет рассчитывать на широкое применение разработанных синтетических методов в химии нитроксильных радикалов в будущем.

Аппобапии работы.

Основные результаты обсуждены на Объединенном семинаре НИОХ СО РАН; отдельные части работы были представлены на Российских и Международных конференциях (Красноярск 2002, Новосибирск 2003, 2004, 2007, Саратов 2003, Лиссабон, Португалия 2003, Анкона, Италия 2008, Кисловодск 2009).

Публикации.

Основной материал диссертации опубликован в 4 статьях, 1 сборнике материалов конференции и тезисах 11 докладов.

Обьем и структура работы.

Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста, и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (177 наименований). Работа содержит 126 схем, 5 таблиц, 16 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы, показаны научная новизна и практическая значимость, выбор объектов и цель исследования.

Первая глава является обзором литературных данных, в которой рассмотрены некоторые аспекты стереоселективности в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения различных алкенов и алмдаов к нитронам.

Вторая глава - обсуждение полученных результатов, включает разделы: синтез новых производных 4//-им идачол-3-оксида - предшественников рН-чувствительных нитроксильных радикалов; реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 4#-имидазол-3-оксидов с различными диполярофилами; использование последовательности циклоприсоединение - раскрытие цикла - окисление аминогруппы в синтезе рН-чувствительного нитроксильного радикала.

Третья глава - обсуждение полученных результатов, включает разделы: синтез оптически активного (35,4Л')-3,4-дитрстбутокси-3,4-дигидро-2//:пиррол-1-оксида; взаимодействие нитронов ряда (35,45)-3,4-дитретбутокси-3,4-дигидро-2Я-пиррол-1-оксида с бутен-З-олом-1 в условиях СВЧ-излучения; синтез нитроксильных радикалов ряда пирролидина с использованием реакции внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединения.

В экспериментальной части представлены данные по использованным материалам, оборудованию, методикам проведения экспериментов, синтеза соединений.

Приложение содержит таблицы с данными ЯМР, УФ-, ИК-спекгров, температуры плавления и данные элементного анализа.

Синтез новых производных 4//-гошдазол-3-окслда - предшественников рН-чувствительпых шггроксильпмх радикалов.

Новые 4//-имцдазол-3-оксиды 3-6, различающиеся по электронному характеру заместителей в положении 5 гетероцикла и по стерической затрудненности нитронной группы (содержащие или не содержащие заместитель в положении 2) получали по общей схеме:

>=0

N04

Лм

ш-ю

ЫН3

МНОН-НС!

1а(^=Ме) 16 (ГС=РЪ)

(а, и), Ме (б), а (в,к), РЪ (1\л) 2-НОС6Н, (Д), 2-АПОС6Н4 (е) 2-НСССН20СвН4 (ж) 4-М02С6Н4(з) №=Ме (а-а), РЬ (и-л)

ТэС1

ЕЫЧ

N0

о

5а-з

СН2С12

№=Ме2М, (СН2Ж HN(CH2CH2)2N, ФМе^-С^Ж,

РИ1МН

Ми

(

О

ба-л

1-Гидрокси-З-имидазолины 2а-л получали конденсацией 1,2-гидроксиаминокетонов 1а,б с альдегидами в этаноле в присутствии водного раствора аммиака. Реакция сопровождается побочным процессом - образованием 2,5-дигидропиразин-1,4-диоксидов. В некоторых случаях выход этого побочного продукта достигает 10-15 %.

' NHOH

АсН МН3

*НС1

ОН

<

о

1а

26

Оптимальный выход имидазолина 2а достигается при выдерживании реакционной массы в течение трёх часов при 20-25 СС. При соблюдении этого условия выход целевого продукта достигает 80%. При уменьшении либо увеличении времени реакции выход существенно уменьшается. Аналогичные корреляции проявляются и в синтезах имидазолинов 26 и 2в.

Окисление 1-гидрокси-2,5-дигидроимидазолов 2г-л двуокисью свинца гладко приводит к образованию соответствующих 4#-имидазол-3-оксидов Зг-л.

Окисление гидроксиламинов 2а-в двуокисью свинца или марганца, в отличие от производных, содержащих ароматические заместители, не всегда проходит гладко. Например, попытки провести окисление 2а в соответствующий 4Я-имидазол-3-оксид приводят к сложной смеси окрашенных продуктов, в которой не содержится целевое соединение. При очень осторожном окислении с

помощью двуокиси свинца 2,4,5,5-тетраметил-2,5-дигидроимидазола 26 и 2-этил-4,5,5-тримстил-2,5-дигидроимидазола 2в в реакционной массе образуются соответствующие нитроны 36 и Зв. Следует отмстить крайнюю неустойчивость 4#-имидазол-3-оксидов 36 и Зв: уже через несколько часов методом ТСХ в реакционной смеси наблюдается образование большого количества веществ. При окислении имидазолинов 26 и 2в с использованием большого количества двуокиси свинца выход целевых нитронов существенно снижается и наблюдается образование интенсивного окрашивания. Известно, что окисление 4//-имидазол-3-оксидов, содержащих этоксикарбонилметильный или бензоилметильный фрагмент в положении 5 гетероциоа, может приводить к образованию винили-минонитрокеильных радикалов, которые затем превращаются в димеры этано-вого или этиленового типа. Очевидно, что подобные процессы могут протекать и при окислении нитронов 36 и Зв. При окислении имидазолина 26 большим избытком двуокиси свинца был выделен димерный продукт 8.

Нитрозирование 4#-имидазол-3-оксидов Зб-п нзопропилнитритом в присутствии основания с высоким выходом приводит к образованию соответствующих 5-гидроксиминометил-4,4-диметил-4#-имидазол-3-океидов 45-з - кристаллических веществ желтого или оранжевого цвета.

Как правило, наилучший выход соответствующих оксимов достигается при использовании в качестве основания раствора изопропилата натрия в изо-пропиловом спирте. Для получения оксима 4з в качестве основания был использован раствор метилата натрия в метаноле, поскольку исходный нитрон имеет ограниченную растворимость в изопропаноле. Наилучший выход оксима 4ж наблюдается при использовании тризтиламина в качестве основания.

Для получения оксимов За-в был использован другой метод. Обработка 1-гидрокси-2,5-дигидроимидазолов 2а-в 3-4 кратным избытком изопропилнитри-та при комнатной температуре в присутствии каталитического количества тризтиламина приводит к соответствующим оксимам За-в. При этом изопропил-нитрит выступает в роли окислителя и нитрозирующего агента.

Обработка полученных оксимов 4а-з ТзС1 в присутствии тризтиламина гладко приводит к образованию соответствующих нитрилов 5а-з.

ОН 26

8

МЭН

о

36-и

о

4а-з

N04

// N0.

Л* "5г

1 3 ( 2-НСССН2ОС6Н4 (Ж), 4-ЫОгС6Н»(з)

' о

1}= Н (а), Ме (б), Е1 (в), РЬ (г), 2-НОСбШ (Д), 2-А!ЮСбН4 (е).

О

4а-з 5а-з

Наличие гидроксильной группы в оксиме 4д не осложняет процесса, и во всех случаях соответствующие нитрилы получаются с высокими выходами.

Эффективное сопряжение нитрилыюй группы с акцепторной системой кратных связей в 4 //-и м идазол -3 -о кс идах обуславливает высокую реакционную способность этих производных к атаке нуклеофильным агентом положения 5 в гетероцикле. Взаимодействие нитрилов 5а-з в хлороформе с аминами проходит с замещением циано-группы и приводит исключительно к продуктам замещения ба-л.

МС НиН ми

>=N1 СН2С12 )=М Ми=Ме2М(а-д), (СН2)4М(е-ж), НМ(СН2СН2ЬМ(з),

4-Ме2М-С6Н4МН(и), РЬЖ(к) 4-М02-СбН4 N1-1(11)

/=11 ОП2<~|2 гач -*

* » R=Et(a,e),Ph(б,ж-л), 2-АНОС6Н4(в),

0 0 2-НСССН2ОСбН4 (г), 4-1\Ю2С6Н4(Д)

ба-з ба-л

Полученные нитроны в дальнейшем были использованы для изучения их поведения в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения.

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 4£Г-имидазол-3-оксидов с различными дилолярофилами.

В работе мы использовали диполярофилы, отличающиеся высокой реакционной способностью: фенилизоцианат, фенилизотиоцианат, акрилонитрил, диметиловый и диэтиловый эфиры ацетилендикарбоновой кислоты, ацетилфе-нилацетилен, Аг-фенилмалеимид и норборнсн.

При взаимодействии кетонитронов Зг и 6ж с фенилизоцианатом были выделены соответствующие циклоаддукгы 9а,б:

Зг, 6ж R=CHз <Эа)

Ы(СН2)4 (96)

Интересно отметить, что выдерживание соединения 96 в спирте или хлороформе приводит к накоплению 4#-имидазол-3-оксида 6ж.

Для установления возможного пути образования 4Я-имидазол-3-оксида 6ж из 96, к раствору циклоаддукта в хлороформе был добавлен С-фенил-ТУ-трет-

бутилнитрон. При выдерживании этого раствора, в реакционной массе происходит накопление описанного циклоаддукта 10 и нитрона 6ж.

Q.. рГ\ , - Ov

N Ph Ph b

Ч У"1 ' оЧ

0 о

96 10 6ж

Взаимодействие полученных нитронов, производных 4Л-имидазол-3-оксида, с фенилизотиоцианатом, как правило, приводит либо к образованию сложных трудноразделимых смесей, либо реакция не идет совсем. Только при взаимодействии нитрона Зв с фенилизотиоцианатом был выделен циклоаддукг 11.

.. /=4 PhNCS

,Ph

Ph -- ^NXN'ph

ГЧ 1 >

♦ °ч

О

Зв 11

Другим активным диполярофилом является диметиловый эфир ацетилен-дикарбоновой кислоты (ДМАД). В реакции с ним были выделены соответствующие циклоаддукты 12а-ж:

Л* ДМАД

AN^R1 " У-м-^-ССЬСНз

Ph (г, д), N(CH3)2(e),

\ Г N(CH2)4 (ж)

0-\ R1=H (a), Et (г),

t

СО2СН3 Ph(6, в, д-ж)

12а-ж

При вьщерживаюш циклоаддукта 12а в дейгерометаноле, содержащем воду, в течение нескольких часов происходит образование ковалентного гидрата 13а:

■С02Ме

С0з°0 мг ЯН<°' D,0/H20 гп-Мв

2 2 . y-NH(D) P°2Me

нгци; ! <-

R=CN ^

И^Н Н(0) Ъ—С02Ме

СОгМе

5а 12а 13а

Удовлетворительные выходы циклоаддуктов производных 47/-имидазол-3-оксида с АГ-фенилмалеимидом и норборненом удалось получить только для соединений, содержащих альдонитронную группу.

При использовании в качестве диполярофила ЛЦюнилмалеимида циклоаддукг удалось получить только при взаимодействии с нитроном 5а. При реак-

ции нитрона Зи с норборненом получен циклоаддукт 15, структура которого была подтверждена данными рештенострукгурного анализа.

к РЬ N0

Р=Р(1 7 ) К=СМ Х^-РИ

I

15 Зи, 5а 14

Выше мы уже упоминали о возможности протекания реакции обратной циклоприсоединению для циклоаддукта 96. Было обнаружено, что при выдерживании в течение недели раствора циклоаддукта 14 в хлороформе в присутствии диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты происходит накопление Л'-фенилмалеимида, о чем свидетельствует появление в спектре

ЯМР 1Н

синглетного сигнала с хим.сдвигом 6.73 м.д. Кроме того, появляются сигналы, характерные для циклоаддукта 12а и его ковалентного гидрата 13а.

N0,

-СОзМе +

!Т £

РГ1 "С02Ме

14 12а

Известно, что присоединение акрилонитрила к нитронам преимущественно приводит к образованию 5-циано-изоксазолидинов. Нами было обнаружено, что в зависимости от строения нитрона образуются изомерные продукты 16 и 17 в различном соотношении (Табл. 1). Как уже упоминалось выше, получить соответствующий нитрон окислением имидазолина 2а двуокисями свинца или марганца не удается вследствие неустойчивости такого 4#-имидазол-3-оксида. Тем не менее, при мягком окислении с помощью 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила в присутствии акрилонитрила удалось получить соответствующий циклоаддукт.

Р1 \

Г н Ч ь-Г &

О СМ I.

16а-д 17а-в О 2а

Структуры изоксазолидинов 16а и 17а подтверждены с помощью РСА. Данные таблицы 1 показывают, что преимущественному образованию циклоаддукгов 17 способствуют донорные заместители в положении 5 4Н-имидазол-3-оксида.

ft? содержание, % no данным ЯМР время реакции (часы) препаративный выход, %

16 17

5а CN H 100 (16a) - 40 55

2а Me H 100 (166) - 100 75

36 Me Me >99 (16b) <1 100 64

Зи Me Et 100 (16r) - 300 60

Зг Me Ph 25 (1бд) 75 (17a) 400 12 (16д), 36 (17а)

ба NMej Et - 100(176) 250 55

бе N(CH2)4 Et - 100(17в) 250 55

Несимметричный 4-фенилбут-3-ин-2-он 18 реагирует с иитронами Зг и Зл с высокой региоселективносгыо, приводя к единственному региоизомеру 19а,б.

К. ^О

♦

О

Ph

100 °С

Ph

Зг, л 18 19а, б

При выдерживании нитронов Зе и 6в в толуоле при +110°С в течение нескольких часов происходит внутримолекулярная реакция 1,3-диполярного цик-лоприсоединения с образованием соответствующих тетрациклических изокса-золидинов 20а,б.

110°С

PhCH3

20а (R=CH3) 206 (R=N(CH3)2)

Использование последовательности циклоприсоединеиие - раскрытие цикла - окисление аминогруппы в синтезе рИ-чувствительного нитро-ксильного радикала.

Для циклоаддукгов 16, 17 и 20 был опробован ряд классических методов разрыва связи N-0 в изоксазолиновом и изоксазолидиновом цикле: ЫаВН4, Н2/И, гп/ПС1, гп/АсОН, Ь1А1Н4, Н202/Ка^04. Было обнаружено, что изоксазо-лидиновый цикл в этих веществах не раскрывается под действием указанных реагентов. При использовании активного агента .и-хлорнадбензойной кислоты было показано, что реакция идет деструктивно и образуется большое количество неидентифицированных продуктов.

Использование системы Т1(0-!'Рг)4/Й1^Вг позволило получить 1,3-аминоспиргы 21а,б с выходами около 70-80%. Строение аминоспирта 216 доказано с помощью РСЛ.

20а (Я=СНз) 21а (1?=СН3)

206 (Р=Ы(СН3)2) 216 (Р=М(СНз>2)

Окисление 216 с помощью л»-хлорнадбензойной кислоты приводит к нит-роксилыгому радикалу 22 с выходом 87%.

Наличие основной группировки вблизи нитроксильного центра обуславливает чувствительность спектра ЭПР к изменениям кислотности среды. График зависимости константы СТВ на атоме азота нитроксильной группы в спектре ЭПР радикала 22 от рН приведен на рисунке 4. Значение рК полученного радикала равно 5.09±0.05. При исследовании устойчивости НР 22 к восстановлению аскорбатом было получена константа скорости этого процесса (к=6.7±0.3М"1с"1).

рН Время, с

Взаимодействие нитронов ряда (35,45)-3,4-днтрстбутокси-3,4-дпгидро-2//-ниррол-1-оксида с бутен-З-олом-1 в условиях СВЧ-излучения.

Взаимодействие нитрона 23 с бутен-З-олом-1 описано ранее. При этом авторами фиксируется образование трех изомеров 5-замещенного изоксазолидина в соотношении 10:2:1 при 100% конверсии исходного нитрона. Мы проводили реакцию циклоприсоединения бут-З-енола-1 в условиях СВЧ-излучения. Было

обнаружено, что при проведении реакции при +130°С в толуоле при мощности излучения 150 ватт время реакции значительно сокращается (с 2х суток до 20 минут) и образуются только два диастереомера 24 и 24а в соотношении 10:1 в пользу 24 при 100% конверсии.

Обработка циклоаддукта 24 раствором .w-хлорнад бензойной кислоты в хлористом метилене гладко приводит к образованию альдонитрона 25 в качестве единственного продукта.

V

\

Присоединение молекулы бутен-З-ола-1 к нитрону 25 в условиях микроволнового синтеза проходит более селективно, чем взаимодействие бутен-3-ола-1 и нитрона 23. Контроль с помощью ТСХ показал присутствие в реакционной массе только следовых количеств одного побочного продукта, по-видимому, диастереомера 26а.

Повышение стереоселскгивности связано, очевидно, с увеличением стсри-ческих затруднений при взаимодействии бутенола с нитроном 25.

Обработка раствора изоксазолидина 26 .м-хлорнадбензойпой кислотой гладко приводит к нитрону 27 в качестве единственного продукта. Этот факт подтверждает правильность установленного строения 26, поскольку если бы циклоадцукг 26 имел иное пространственное расположение атомов, следовало бы ожидать образования двух изомерных нитронов.

Нитрон 27 снова подвергали воздействию диполярофилов. Однако, при выдерживании нитрона 27 с бутенолом, либо диметиловым эфиром ацетиленди-карбоновой кислоты на протяжении 5 часов в условиях микроволнового излучения при 150 Вт и 130°С, либо при кипячении в толуоле на протяжении 24 часов продуктов циклоприсоединения не наблюдается. При использовании акри-

лонитрила в аналогичных условиях происходит полимеризация последнего. По-видимому, объемные заместители в окружении нитронной группы не позволяют молекуле диполярофила приблизиться к нитронной группе на расстояние, которое необходимо для эффективного взаимодействия. В связи с этим, была предпринята попытка ввести недостающие два заместителя с помощью реакции с металлорганическими соединениями. К сожалению, при обработке СНэМ§Вг, СН31л происходит металлирование нитрона 27 по гидроксильным группам, что приводит к образованию нерастворимых осадков. Чтобы предотвратить этот эффект, был проведен синтез нитрона 28, содержащего ацетонидную защиту. Нитрон 27 обрабатывали 2,2-диметоюсипропаном в присутствии пиридиниевой соли ТэОН.

Оказалось, что нитрон 28 также не способен подвергаться нуклеофильной атаке по нитронной группе. По-видимому, и в этом случае стерические затруднения играют ключевую роль. Попытки вовлечения во взаимодействие с метил-магний бромидом, этилмагний бромидом, аллилмапшй бромидом, метиллитием и этиллитием не увенчались успехом. Во всех случаях был выделен исходный нитрон 28.

Синтез нитроксильных радикалов ряда пирролидниа с использованием реакции внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединення.

Реакции внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединення, как правило, идут значительно легче и, при условии удачного выбора субстрата, с высокой регио- и стереоселективностью. Преимущества внутримолекулярного процесса становятся более очевидными при получении пространственно-затруднённых нитроксильных радикалов, когда реакционная способность нитронной группы понижена из-за стерических факторов. При условии введения в молекулу нитрона алкенильного фрагмента, такая циклизация позволила бы получить бициклический (спиро-бициклический) нитроксильный радикал, в котором фрагменты циклической системы обеспечивают пониженную стериче-скую доступность нитроксильной группы наряду с заместителями.

Для проверки перспективности этого подхода, был использован модельный нитрон 29.

На первом этапе было осуществлено присоединение реактива Гриньяра, полученного из 5-бромпентена, к нитрону 29. Обработка полученного гидро-ксиламина 30 двуокисью свинца гладко приводит к образованию нитрона 31, который при выдерживании в толуоле при +110°С в течение 10 часов превращается в циклоаддукг 32 в качестве единственного продукта.

27

28

рьо2

о

29

ОН 30

31

о

МСРВА

Т1(ОР04 ЕЙ\ЛдВг

34

33а

ОН

32

Использование л(-хлорпадбензойной кислоты для раскрытия изоксазоли-динового цикла с целью получения нитроксильного радикала не привело к ожидаемому результату: реакция проходит несслекгивно и образуется трудноразделимая смесь из большого числа соединений. В связи с этим, был использован удобный способ восстановительного раскрытия циклоадаукта с помощью системы Т1(0-/Рг)4/Ш1^Вг, который мы ранее успешно применили для раскрытия циклоадцуктов 20а,б.

В результате было выделено соединение 33 в виде бесцветных кристаллов. Однако было обнаружено, что при выдерживании 33 в растворителе, содержащем небольшое количество воды, происходит выпадение белого мелкокристаллического осадка. Упаривание растворителя приводит к образованию светло-желтой маслянистой жидкости. При этом несколько меняется вид спектров -ЯМР. На основании наблюдаемых явлений и данных микроанализа был сделан вывод, что первоначально выделенный осадок представляет собой комплекс или коваленгное соединение аминоспиргга 33а с оксидом титана примерного состава СИН21М0*Т102, при разложении которого происходит выпадение неорганического оксида и образование чистого 33а. С этим согласуется факт изменения вида спектров ЯМР.

Попытки окисления аминоспирта 33а с помощью классической системы Н202/№2\ЛГО4 не увенчались успехом. Даже при выдерживании реакционной смеси при +40°С в течении нескольких суток реакция не протекает и исходное соединение выделяется в чистом виде. Использование более активного окислителя - .м-хлорнадбензойной кислоты - позволило получить нитроксильный радикал 34.

33а

34

Соединение 34 было выделена в виде оранжевого масла, темнеющего при хранении на воздухе. Этот радикал имеет характерный триплетный спектр ЭПР. В ИК-спекгре полученного радикала наблюдается интенсивная полоса поглощения в области 1725 см'1, соответствующая колебаниям карбонильной группы. Данные микроанализа также соответствуют предложенной структуре нитро-ксильного радикала 34. Следует заметить, что трициклический циклоаддукт 32 получается в виде энантиомерной смеси, что приводит в конечном итоге к радикалу 34 также в виде оптически неактивной смеси двух энантиомеров. Образование карбонильного фрагмента, по-ввдимому, является результатом окисления нитроксильной группы в оксоаммониевый катион, который, как известно, способен селективно окислять первичные спиртовые группы.

Подход с применением внутримолекулярной реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения был использован в синтезе нитроксильного радикала из оптически активного нитрона 23. Было обнаружено, что взаимодействие нитрона 23 с 4-пентенилмагний бромидом проходит стереоселективно с образованием гидроксиламина 35 в качестве единственного продукта.

/ \ СН2=СН(С112),М8Вг

О он

23 35

Последующее окисление циклического гидроксиламина 35 приводит к образованию двух изомерных нитронов 36 и 37. Полученные нитроны могут быть легко разделены с помощью колоночной хроматографии.

Соотношение региоизомеров мало зависит от используемого окислителя (РЬ02, Мп02 либо 02/Си2+) и находится в пределах от 5:1 до 8:1, в пользу альдо-нитрона 37,

О,,_р -л— о —

[О] ">—<

N I

ОН

35

Окислитель 36 37

РЮ2 1 6

Мп02 1 8

02/Си^ 1:5

Известно, что окисление гидроксиламина в нитрон может проходить либо через образование нитроксильного радикала, либо оксоаммониевой соли. Радикальный механизм подразумевает бимолекулярное взаимодействие нитроксиль-ных радикалов с отрывом атома водорода в р-положении. В этом случае предпочтительным является отрыв с менее затрудненной стороны молекулы, что в

свою очередь приводит к образованию альдонитрона. С другой стороны, элиминирование атома водорода из оксоаммониевого катиона должно контролироваться электронными эффектами заместителей в молекуле. Акцепторное влияние вицинального заместителя, как было показано ранее, облегчает отрыв протона в транс-положении. Следовательно, элиминирование атома водорода в положении 2, находящегося в ^мс-положении по отношению к трет-бутоксилыюй группе, является менее выгодным, чем отрыв протона в положении 5 гстсроцикла. Таким образом, оба пути образования нитрона должны приводить к альдонитрону в качестве основного продукта.

При выдерживании кстоншрона 36 в толуоле в течение нескольких часов при +110°С образуется единственный продукт 38. Как и в случае межмолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединсния бутенола (см. выше), внутримолекулярное присоединение двойной углерод-углеродной связи к нитрону проходит стереоселективно.

При обработке циклоаддукта 38 л«-хлорнадбензойной кислотой в хлороформе происходит раскрытие изоксазолидииового цикла и окисление промежуточного соединения в нитрон 39. Реакция протекает быстро и с высоким выходом.

Нитрон 39 снова обрабатывался 2х-кратным избытком 4-пентенилмагний бромида и образовавшийся гидроксиламин 40 без выделения окислялся в соответствующий нитрон 41.

РЬОг

Строение 41 подгверждено спектральными данными, а также встречным синтезом из нитрона 37.

При обработке альдонитрона 37 1.5-кратным избытком 4-пентенилмагний бромида в качестве единственного продукта с выходом 70% был получен симметричный гидроксиламин 42, что подтверждается данными спектров ЯМР: и в спектрах ЯМР 'Н, и в ЯМР 13С имеется только «половинный» набор сигналов. Такая картина может наблюдаться только при образовании молекулы, которая имеет симметричное строение, что лишний раз подтверждает стереоспецифич-ность присоединения реактивов Гриньяра. При последующем окислении с использованием двуокиси свинца с высоким выходом получен нитрон 43, спектральные характеристики которого также соответствуют предложенной структуре.

Нагревание 43 в толуоле приводит к единственному циклоаддукту 44, строение которого подтверждено данными РСА. Поскольку при обработке циклоаддукта 44 л«-хлорпадбензойной кислотой можно ожидать потерю двойной связи и образование эпоксида, для раскрытия изоксазолидинового цикла был использован метод, ранее опробованный нами при получении соединения 33а из циклоаддукта 32 (см. выше). При обработке изоксазолидина 44 системой Т1(0-¿Рг)4/ЕМ^Вг с последующим гидролизом был выделен 13-аминоспирт 45.

—О,_

Окисление ачиноспирга 45 системой Н202/Ка2Ш04 дает нитрон, спектральные характеристики которого идентичны ранее описанному соединению 41. Таким образом, использованные последовательности превращений изомерных нитронов 36 и 37 привели к одному и тому же соединению 41 в качестве единственного продукта, что указывает на стереоспецифичность проведенных преобразований с нитроном 23.

Нагреванием соединения 41 в толуоле при +110°С удалось получить соответствующий полициклический циклоаддукг 46.

+110°С

45 41 46

Аналогично описанному выше для соединения 32, применение м-хлорнадбензойной кислоты с целью раскрытия изоксазолидинового цикла 46 и окисления в нитроксильный радикал не дало удовлетворительного результата. По-видимому, процесс усложняется побочными процессами, обусловленными высокой активностью надкислоты. По данным ТСХ происходит образование большого количества продуктов. Однако, использование восстановительного метода, который был успешно применен для циклоаддукта 44, позволило выделить кристаллический аминодиол 47. Аналогично описанному для соединения 42, в спектрах ЯМР 'Н и 13С имеются сигналы только половины имеющихся атомов, что однозначно указывает на наличие симметрии (оси второго порядка)

в молекуле. При окислении амина 47 с помощью стандартной системы НгОу'Ыаг^'О! получить нитроксильный радикал 48 с приемлемым выходом не удалось. Удовлетворительные результаты были получены при использовании м-хлорнадбензойной кислоты. Интересно, что окисления спиртовых групп, как при окислении соединения 33а, при этом не происходит. По-видимому, акцепторные трет-бутокси группы повышают потенциал окисления нитроюсида в оксоаммонисвый катион.

47 48

Полученный нитроксильный радикал 48 имеет характерный спектр ЭПР. Наблюдаемое уширение линий в спектре - типичная особенность нитроксиль-ных радикалов с объемными заместителями у а-атома(ов) углерода нитроксиль-ной группы.

Строение радикала 48 подтверждено данными микроанализа и РСА. Следует отмстить, что и нитроксильный радикал 48, и все промежуточные соединения, полученные в ходе его синтеза, обладают оптической активностью. Более того, нитроксильный радикал 48 получен в виде единственного энантиомера. Эта особенность может оказаться важной при использовании производных этого нитроксида в качестве спиновых меток в биофизике, поскольку взаимодействие энаптиомеров с оптически активными белковыми молекулами может происходить по-разному.

юа

3460 3470 3480 3490 3500 3510

5 7а

о

X

и

3 60

н

X X

50

тМ

.100 200 тМ

500 тМ

0 100 209 30О Время, с

Важной характеристикой нитроксильных радикалов, которые можно использовать в биофизических исследованиях, является их устойчивость к восстановлению биогенными антиоксидантами. Полученный радикал 48 был передан в ИХКиГ СО РАН для измерения скорости его восстановления аскорбатом. Было обнаружено, что радикал восстанавливается крайне неохотно: полученное значение константы восстановления к ~ 8*Ю"3 М"1«"1. Концентрация радикала во времени стремится не к нулю, а к некой равновесной концентрации, что, в соот-

ветствии с литературными данными, может служить свидетельством обратимости первой стадии реакции.

ВЫВОДЫ

1. Предложена принципиально новая стратегия синтеза пространственно затрудненных нитроксильных радикалов, заключающаяся во введении подходящего алкенильного фрагмента к атому углерода нитронной группы с последующим внутримолекулярным 1,3-диполярным циклоприсоединснием, раскрытием изоксазолидинового цикла и окислением получаемого амина в нитро-ксильный радикал,

2. Предложен удобный метод нитрозирования производных 5-метил-4//-имидазол-3-оксида, с использованием которого получены новые функциональные производные.

3. Исследована реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения к АН-имидазол-3-оксидам, найдены закономерности в региоселекгквности процесса. Показано, что введение акцепторного заместителя в 4#-имидазол-3-оксид понижает активность нитрона в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. Обнаружено, что в реакции циклоприсоединения 4//-имидазол-3-оксидов с ак-рилошприлом при увеличении донорного характера заместителя в положении 5 гетероцикла увеличивается доля 4-замещенного изоксазолидина. Показано, что реакции 4#-имидазол-3-оксидов с фенилизоцианатом и N-фенилмалеимидом обратимы.

4. Предложен новый способ для селективного разрыва связи N-O в изокса-золидиновом цикле, основанный на использовании системы Ti(0-iPr)4/EtMgBr. На примере производных 3,б,ба,7-тетрагидрохромено[4,3-с]имидазо[1,2-6]изоксазола, окгагидроциклопента[с]пирроло[1,2-Ь]изоксазола, и гексагидро-1Я-спиро[спиро[с]пирроло[1,2-6]изоксазал-3,Г-циклопентана] показана высокая эффективность этого метода.

5. Показано, что в оптически активных 3,4-ди-трет-бугоксип ир роли ir-iV-оксидах присоединение реактива Гриньяра и внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение неакгивированного 4-пентенилыюго фрагмента проходят стереоспецифично.

6. Получены перспективные соединения для биофизических исследований, в том числе, нитроксильный радикал пирролидинового ряда, который обладает исключительной устойчивостью к восстановлению, и pH-чувствительный спиновый зонд ряда имидазолина.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Kiiilyuk I.A., Morozov DA., Shevelev T.G., Khromovskih E.L., Skuridin N.O., Khramtsov V.V., Grigor'ev I.A. Grignard Reagent Addition to 5-Alkylamino-4#- Imidazole 3-Oxides: Synthesis of New pH-Sensitive Spin Probes // Synthesis - 2003. - V. 6. - P. 871-878.

2. Чуканов H.B., Морозов ДА., Казанцев М.С., Попов С.А., Григорьев И.А., Резников В.А Превращение производных 3,7а-

дигндроимиидазо[1,2-Ь]изоксазола в изоксазолы // Буглеровские сообщения. - 2007. - Т. 11,№2.-С. 7-11.

3. Кирилюк ИА., Морозов Д.А., Табатчикова Ю.С., Медведев B.C., Лебедев А.В., Романенко Г.В., Рыбалова Т.В., Григорьев ИА. Синтез 4Я-имидазол-5-карбальдоксим-З-оксидов и 4Я-имидазол-5-карбонитрил-3-оксидов // Известия АН Сер. Хим. - 2008. - №7. - С. 1487-1503.

4. Morozov DA., Kirilyuk I.A., Gatilov Yu.V., Bagryanskaya I. Yu., Bozhko J. Yu, Komarov D.A., Grigor'ev I.A. Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition of Alkcnylnitrones of the 4//-Imidazo!e Series: Synthesis of a New Nitroxide pH-Sensitive Spin Probe // Synthesis. - 2010. - V.42. - P. 343-348.

5. Морозов ДА. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединиия новых производных 4Я-имидазол-3- оксида // Сборник материалов международной конференции «Молодежь и химия» Красноярск, 2-7 декабря 2002. -С.150-155.

Результаты диссертации доложены на международных и отечественных конференциях:

1. Морозов ДА, Кирилюк И.А. Синтез новых рН-чувствительных спиновых меток // IV Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»: Сборник тезисов. - Саратов, 23-25 июня 2003г. - С. 89.

2. Морозов ДА., Кирилюк И.А. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоеди-нения 4Я-имидазол-3-оксидоп // Молодежная научная школа - конференция по органической химии «Актуальные проблемы органической химии»: Сборник тезисов. - Новосибирск, 29 сентября - 3 октября 2003.

- www.nioch.nsc.ru/ school/03/file/219.pdf.

3. Grigor'ev I.A., Kirilyuk I.A., Voinov MA., Reznikov V.A., Morozov D.A., Polienko J.F., Khramtsov V.V. New Approaches to the Synthesis of pH-Sensitive Spin Labels and Probes // 5th Meeting of the European Federation of EPR Groups (EFEPR): Book of Abstracts. - Lisbon, Portugal. - September 711,2003.

4. Kirilyuk I.A., Morozov DA., Shcvelev T.G., Medvedcv V.S., Lebedev A.V., Grigor'ev I.A. Synthesis and Reactions of 4#-Imidazole-5-Carbonitrile 3-Oxides // 314 EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (EAHM-2004): Book of Abstracts. - Novosibirsk, Russia. - September 12-17,2004. - P. 41.

5. Butakov V.V., Khlestkin V.K., Morozov DA, Kirilyuk I.A, Reznikov VA. Double Aminomethylation - Elimination Reaction of 4#-Imidazole 3-Oxides // 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Hcterocycies in Organic and Combinatorial Chemistry" (EAHM-2004): Book of Abstracts. -Novosibirsk, Russia.

- September 12-17,2004. -P. 141.

6. Morozov DA., Kirilyuk I.A., Grigor'ev I.A. Reaction of 4#-Imidazole 3-Oxides with Acrylonitrile // 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (EAHM-2004): Book of Abstracts. -Novosibirsk, Russia. - September 12-17,2004. - P. 183.

7. Бороздина Ю.Б., Морозов ДА., Кирилюк ИА., Григорьев ИА. LVT-реагенты для селективного раскрытия изоксазолидинового цикла // Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии", посвященная 100-летию со дня рождения академика Н. Н. Во-рожцова: Сборник тезисов. - Новосибирск, 5-9 июня 2007. - С. 131.

8. Кирилюк И.А., Морозов ДА., Медведев B.C., Григорьев И А. 4Н-имидазол-3-оксиды: синтез, свойства, применения // Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии", посвященная 100-летию со дня рождения академика Н. Н. Ворожцова: Сборник тезисов. - Новосибирск, 5-9 июня 2007. - С. 136.

9. Морозов ДА., Кирилюк И.А., Григорьев ИА. Региоселективность в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения акрилонитрила к производным 4Я-имидазол-3-оксида // Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии", посвященная 100-летию со дня рождения академика Н. Н. Ворожцова: Сборник тезисов. - Новосибирск, 5-9 июня 2007. - С. 143.

10. Morozov DA., Kirilyuk I A., Komarov DA., Goti A., Grigor'ev I.A. Synthesis of chiral sterically hindered nitroxide radicals via intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition // 5th International conference on nitroxide radicals "SPIN-2008": Book of Abstracts - Ancona, Italy, September 7-11,2008. - P. 36.

11. Морозов ДА., . Использование реакции 1,3-диполяриого циклоприсоединения в синтезе рН-чувствительного 3'-гидроксиметил-5,5-диметил-4-диметиламино-2,5-дигидроспиро[имидазол-2,4'-хроман]-1-оксила // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений»: Сборник материалов. - Кисловодск, 3-8 мая 2009. - С. 389.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объём печати 1 печ. лист. Тираж 110 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии им. Н.Н Воронцова СО РАН 630090, г.Новосибирск 90, пр. ак. Лаврентьева 9

Введение.

Список используемых сокращений

Глава 1. Особенности стереохимии реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов с соединениями, содержащими кратную связь углерод-углерод. (Литературный обзор).

1.1. Хиральные нитроны

1.1.1. Ациклические хиральные нитроны

1.1.2. Циклические хиральные нитроны

1.2. Хиральные диполярофилы.

1.3. Катализ 1,3-диполярного циклоприсо единения

1.4. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение

1.5. Циклоприсоединение алкинов

Глава 2. Синтез нитроксильных радикалов ряда имидазолина - рН-чувствительных спиновых зондов.

2.1. Синтез новых производных 4Н-имидазол-3-оксида - предшественников рН-чувствительных нитроксильных радикалов

2.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 4Н-имидазол-3-оксидов с различными диполярофилами.

2.3. Использование последовательности циклоприсоединение - раскрытие цикла — окисление аминогруппы в синтезе рН-чувствительного нитроксильного радикала

Глава 3. Получение нитроксильных радикалов пирролидинового ряда--------------ВО

3.1. Синтез оптически активного (38,48)-3,4-дитретбутокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол-1-оксида.

3.2. Взаимодействие нитронов ряда (38,48)-3,4-дитретбутокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол-1 -оксида с бутен-З-олом-1 в условиях СВЧ-излучения

3.3. Синтез нитроксильных радикалов ряда пирролидина с использованием реакции внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединения

3.3.1. Синтез 2',2'-диметил-спиро[циклопентан-1,5'-пирро лидин]-2карбаль деги д-1 '-оксила

3.3.2. Синтез (18,211,3,8,4,8,5,8,2"К)-диспиро[(2-гидроксиметил)1щклопентан

1,2''-(3V4'-дитретбутокси)пирролидин-5Г'-(2"-гидроксиметил)циклопентан]-Г-оксила

К нитроксильным радикалам относятся химические соединения, содержащие •

N-o группу, состоящую из атомов азота и кислорода с неспаренным электроном.

Небольшие молекулы нитроксильных радикалов (HP) с легко варьируемой структурой и простым ЭПР-спектром, чувствительным к различным параметрам окружения, представляют собой уникальный набор молекулярных зондов (инструментов) для исследования сложных молекулярных систем. Важнейшей областью применения таких зондов является биофизика, где нитроксильные радикалы используются для изучения с помощью спектроскопии ЭПР строения и механизмов взаимодействия сложных биомолекул и исследования процессов жизнедеятельности клеток. Наличие неспаренного электрона позволяет использовать HP и в ЯМР-томографии в качестве т.н. контрастирующих агентов, ускоряющих спиновую релаксацию, что позволяет усилить сигнал и увеличить разрешение. Другое направление применения HP в биологии связано с их свободно-радикальной природой и, следовательно, способностью к одноэлектронному окислению и восстановлению. Из-за этой особенности HP чрезвычайно легко взаимодействуют с активными радикалами, образующимися в результате протекания различных окислительных процессов в живых системах. Благодаря этому HP блокируют развитие цепных радикальных процессов с участием активных форм кислорода (АФК), с которыми связывают развитие различных патологий. Реагируя с активными радикалами, HP могут образовывать устойчивые аддукты, либо претерпевать одноэлектронное восстановление или окисление с образованием производных гидроксиламина или оксоаммониевого катиона, соответственно. Последний быстро превращается в гидроксиламин, реагируя с органическими соединениями. Гидроксиламины, в свою очередь, способны реагировать с АФК, при этом регенерируются HP. Совокупность этих процессов обусловливает высокую антиоксидантную активность HP. Показано, что HP, подобно природному ферменту супероксиддисмутазе, катализируют диспропорционирование супероксидного радикала, являющегося основным источником всех АФК в организме.

Ещё один механизм антиоксидантного действия HP связан с их способностью тушить триплетные состояния за счёт спинового обмена. Под действием света некоторые соединения, являющиеся естественными компонентами живых тканей, способны переходить в возбуждённые триплетные состояния, отличающиеся повышенной реакционной способностью. Такие фотовозбуждённые молекулы способны вызывать необратимые химические повреждения и способствовать повышению концентрации АФК. Показано, что HP облегчают переход фотовозбуждённых молекул в основное состояние. На этом основано использование HP в качестве компонентов светозащитных составов [1,2].

Недостатком нитроксильных спиновых зондов является их быстрое восстановление в тканях живых организмов [3]. Восстановителями являются как низкомолекулярные клеточные антиоксиданты (прежде всего, аскорбат), так и ферментативные системы. Первичными продуктами восстановления HP в биологических образцах являются гидроксиламины. Последние являются диамагнитными соединениями и не могут быть зарегистрированы с помощью ЭПР или использоваться в качестве контрастирующих агентов. Вследствие реакции гидроксиламинов с постоянно образующимися АФК, в живых тканях наблюдается некое равновесие между HP и продуктами их восстановления - гидроксиламинами. Однако, для подавляющего большинства HP это равновесие сдвинуто в сторону образования соответствующих гидроксиламинов, что затрудняет использование HP в медико-биологических исследованиях с использованием магнитного резонанса.

Возможность восстановления HP оказывает негативное влияние и на перспективы фармакологического применения HP. В ходе экспериментов на клеточных культурах, где восстановление HP проходит не так быстро, показано, что физиологическая активность HP и гидроксиламинов может существенно различаться [4]. Например, HP являются активными радиопротекторами, а гидроксиламины - нет. Переход к измерениям in vivo нередко нивелирует различия в активности HP и гидроксиламинов, при этом полезные свойства теряются.

Попытки найти решение проблемы устойчивости HP в биологических объектах неоднократно предпринимались различными группами исследователей. Для этого предложено использовать биодеградирующие полимеры [5], заключение

HP во внутренние полости липосом [6,7] или микрокапсул [8], комплексы или ковалентные соединения с циклодекстринами [9], кукурбит[п]урилами [10] и др. Упомянутые методы лишь несколько увеличивают время жизни HP в биологических объектах, при этом ограничивают контакт спинового зонда с исследуемой средой и могут менять динамику спинового зонда, что затрудняет интерпретацию спектров.

Эффективное решение указанной проблемы лежит через изменение структуры HP. Установлено, что увеличение объема заместителей вблизи нитроксильного центра заметно затрудняет его восстановление аскорбатом и другими биогенными восстановителями [11].

Поиск эффективных методов синтеза HP с объемными заместителями вблизи радикального центра, обеспечивающими повышенную устойчивость к восстановлению, является важной и актуальной задачей.

Одной из самых мощных методологий, используемых в органическом синтезе, является методология, основанная на реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов, в частности, к этиленовой связи [12-17]. Последовательность 1,3-диполярное циклоприсоединение - раскрытие изоксазолидинового цикла предоставляет уникальные возможности для стереоселективного введения заместителей к «-атому углерода нитронной группы, при этом возможно многократное повторение этой последовательности, что может быть использовано для получения пространственно-затруднённых аминов (гидроксиламинов).

В литературе имеется всего две работы, где авторы использовали последовательность реакций 1,3-диполярное циклоприсоединение - раскрытие изоксазолидинового цикла для построения нитроксильного центра [18, 19]. Однако авторы не ставили перед собой задачу получения устойчивого к восстановлению HP.

Целью диссертационной работы было исследование возможности использования реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения для получения HP с повышенной устойчивостью к восстановлению биогенными восстановителями, в том числе HP с рН-зависимым спектром ЭПР.

В качестве исходных соединений были выбраны циклические нитроны производные 4#-имидазол-3-оксида, как наиболее перспективные для получения рН-чувствительных HP, и оптически активный нитрон пирролинового ряда для синтеза пространственно затрудненных нитроксидов, устойчивых к восстановлению аскорбатом.

В результате проведенных исследований был получен ряд новых производных 4//-имидазол-3-оксида с различными по характеру заместителями в положениях 2 и 5. Был предложен новый способ проведения стадии нитрозирования 5-метил-4Я-имидазол-3-оксидов, позволяющий проводить реакцию при комнатной температуре с приемлемым выходом соответствующих оксимов. Было показано, что 5-циано-4//-имидазол-3-оксиды способны вступать в реакцию замещения нитрильной группы не только с такими нуклеофилами как диметиламин и пирролидин, но и с веществами с гораздо меньшей нуклеофильностью, такими как анилин, я-нитроанилин и 4-(диметиламино)анилин.

В результате проведённых исследований предложена новая оригинальная последовательность превращений, позволяющая конструировать HP с объёмными спироциклическими фрагментами у а-атомов углерода нитроксильной группы. Для этого к а-атому углерода нитронной группы посредством конденсации или через присоединение реактива Гриньяра вводится заместитель, содержащий диполярофильный фрагмент (С=С - связь) на спейсере определённой длины. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение в таком алкенилнитроне приводит к образованию трициклического производного. Последующее селективное раскрытие изоксазолидинового цикла приводит к образованию у атома азота спиро-циклического фрагмента. Последующее окисление полученных аминов позволяет с хорошими выходами получать HP, которые обладают повышенной устойчивостью к восстановлению.

Следует отметить, что для восстановительного раскрытия изоксазолидинового цикла впервые использована система Ti(0-/Pr)4/EtMgBr, которая в мягких условиях с высокими выходами позволяет селективно раскрывать изоксазолидиновый цикл с образованием 1,3-аминоспиртов.

Показано, что при использовании оптически активных нитронов с трет-бутокси группами вблизи реакционного центра, реакция присоединения реактива Гриньяра и реакция внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединения проходят стереоспецифично.

В литературном обзоре рассмотрены некоторые аспекты стереоселективности в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения различных алкенов и алкинов к нитронам.

Список используемых сокращений

HP - нитроксильный радикал

АФК - активные формы кислорода

ТЕМПО - 2,2,6,6-тетраметил-пипередин-1 -оксил

МСРВА - jw-хлорнадбензойная кислота

ВЗМО - высшая занятая молекулярная орбиталь

НСМО - низшая свободная молекулярная орбиталь

ТАДДОЛ - а, а, а, а -тетраарил-1,3-диоксолано-4,5-диметанол

БИНОЛ- 1,1-би-(2-нафтол)

ДБФО - дибензофуранил-2,2" -бисоксазолин

СТАВ - цетилтриметиламмоний бромид

НМРА - гексаметилфосфортриамид

ДМАД - диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты PPTS - пиридиниевая соль TsOH

Выводы

1. Предложена принципиально новая стратегия синтеза пространственно затрудненных нитроксильных радикалов, заключающаяся во введении подходящего алкенильного фрагмента к атому углерода нитронной группы с последующим внутримолекулярным 1,3-диполярным циклоприсоединением, раскрытием изоксазолидинового цикла и окислением получаемого амина в нитроксильный радикал.

2. Предложен удобный метод нитрозирования производных 5-метил-4Я-имидазол-3-оксида, с использованием которого получены новые функциональные производные.

3. Исследована реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения к 4Я-имидазол-3-оксидам, найдены закономерности в региоселективности процесса. Показано, что введение акцепторного заместителя в 4Я-имидазол-3-оксид понижает активность нитрона в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. Обнаружено, что в реакции циклоприсоединения 4Я-имидазол-3-оксидов с акрилонитрилом при увеличении донорного характера заместителя в положении 5 гетероцикла увеличивается доля 4-замещенного изоксазолидина. Показано, что реакция 4//-имидазол-3-оксидов с фенилизоцианатом и N-фенилмалеимидом обратима.

4. Предложен новый способ для селективного разрыва связи N-0 в изоксазолидиновом цикле, основанный на использовании системы Ti(0-iPr)4/EtMgBr. На примере производных 3,6,6а,7-тетрагидрохромено[4,3-с]имидазо[ 1,2-Ь]изоксазола, октагидроциклопента[с]пирроло[ 1,2-Ь]изоксазола, и гексагидро- 1Я-спиро[спиро[с]пирроло[ 1,2-Ь] изоксазол-3,1 '-циклопентана] показана высокая эффективность этого метода.

5. Показано, что в оптически активных 3,4-ди-трет-бутоксипирролин-7У-оксидах присоединение реактива Гриньяра и внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение неактивированного 4-пентенильного фрагмента проходят стереоспецифично.

6. Получены перспективные соединения для биофизических исследований, в том числе, нитроксильный радикал пирролидинового ряда, который обладает исключительной устойчивостью к восстановлению, и рН-чувствительный спиновый зонд ряда имидазолина.

Благодарности

Искренне благодарю: научных руководителей: Григорьева Игоря Алексеевича и Кирилюка Игоря Анатольевича за чуткое руководство и помощь в написании диссертации, а также в наставлении на путь истинный; всех сотрудников ЛФМИ и ЛМА НИОХ СО РАН за получение спектральных характеристик синтезированных веществ; сотрудников ИХКиГ СО РАН (Комарова Д.А. и Божко Ю.Ю.) и МТЦ СО РАН (Половяненко Д.Н.) за проведение экспериментов с ЭПР; дружный и очень веселый коллектив ЛАС НИОХ СО РАН за помощь и поддержку на протяжении всех лет, проведенных вместе.

1. Damiani Е., Castagna R., Greci L. The effects of derivatives of the nitroxide tempol on

2. UVA-mediated in vitro lipid and protein oxidation. // Free Rad. Biol. & Med. -2002.-V.33.-P. 128-136.

3. Venditti E., Spadoni Т., Tiano L., Astolfi P., Greci L., Littarru G. P., Damiani E. Invitro photostability and photoprotection studies of a novel 'multi-active' UV-absorber.// Free Rad. Biol. & Med. 2008. - V. 45. - P.345-354.

4. Kirilyuk I.A., Bobko A.A., Grigor ev I.A., Khramtsov V.V. Synthesis Of The

5. Tetraethyl Substituted PH-sensitive Nitroxides Of Imidazole Series With Enhanced Stability Towards Reduction. // Org. Biomol. Chem. 2004. - V.2. - P. 1025-1030.

6. Soule B.P., Hyodo F., Matsumoto K., Simone N.L., Cook J.A., Krishna M.C., Mitchel

7. J.B. The chemistry and biology of nitroxide compounds. // Free Rad. Biol. & Med. 2007. - V. 42. - P. 1632-1650.

8. Maeder K., Gallez В., Liu K.J., Swartz H.M. Non-invasive in vivo characterization ofrelease processes in biodegradable polymers by low-frequency electron paramagnetic resonance spectroscopy. // Biomaterials. 1996. - V. 17. - P. 457461.

9. Woldman Y. ., Khramtsov V.V., Grigor'ev I.A., Kirilyuk I.A., Utepbergenov D.I. Spin

10. Trapping of Nitric Oxide by Nitronylnitroxides: Measurement of the Activity of NO Synthase from Rat Cerebellum. // Bioch. Biophys. Res. Commun. 1994. - V. 202. -P. 195-203.

11. Woldman, Ya.Y., Semenov, S.V., Bobko, A.A., Kirilyuk I.A., Polienko, J.F., Voinov,

12. M.A., Bagryanskaya, E.G., Khramtsov, V.V. Design of liposome-based pH sensitive nanoSPIN probes: nano-sized particles with incorporated nitroxides. // The Analyst. 2009. - V. 134. - P. 904 - 910.

13. Ruege A. Microencapsulation for the protection of Spin Labels.// Abstracts, EPR2005, A Joint Conference of 11-th in vivo EPR Spectroscopy and Imaging, and 8-th International EPR Spin Trapping (Columbus, Ohio, September 4-8, 2005). P. 83.

14. Bardelang D., Banaszak K., Karoui H., Rockenbauer A., Waite M., Udachin K.,

15. Ripmeester J.A., Ratcliffe C.I., Ouari O., Tordo P. Probing Cucurbituril Assemblies in Water with TEMPO-like Nitroxides: A Trinitroxide Supraradical with Spin-Spin Interactions. //J. Am. Chem. Soc. 2009. - V. 131. -N. 15. - P. 5402-5404.

16. Bobko A.A., Kirilyuk I.A., Grigor'ev I.A., Zweier J.L., Khramtsov V.V. Reversiblereduction of nitroxides to hydroxylamines: Roles for ascorbate and glutathione. // Free Rad. Biol. & Med. 2007. - V.42. - P. 404-412.

17. Oppolzer W. Intramolecular 4+2. and [3+2] Cycloadditions in Organic Synthesis. //

18. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1977. - V. 16. - P. 10-23.

19. Padwa, A. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, Padwa, A., Ed., Wiley-Interscience:

20. New York. 1984. V. 2, Ch. 12.

21. Torssell, К. B. G. Nitrile Oxides, Nitrones, and Nitronates in Organic Synthesis,1. VCH: New York. 1988

22. Confalone, P. N., Huie E. M. The 3+2. nitrone-olefin cycloaddition reaction. // Org.

23. React. 1988. - V. 36 - P: 1-174.

24. Chiacchio U., Rescifina A., Romeo G. Targets in Heterocyclic Systems // in Attanasi,

25. O. A., Spinelli, D., Eds., SCI: Rome. 1997. - V. 1. - P. 225-276.

26. Gandolfi R., Gruenanger P. In "Isoxazoles", Part 2, Gruenanger, P., Vita-Finzi, P.,

27. Eds., Wiley: New York. 1999. - Ch. 4.

28. Sar C., Jeko J., Hideg K. Synthesis of 2-Alkenyl-l-pyrrolin-l -oxides and Polysubstituted Nitrones. // Synthesis. 2003. - V. 9. - P. 1367-1372.

29. Sar C., Osz E., Jeko J., Hideg K. Synthesis of Spiropyrrolidine-2,2'-adamantane.

30. Nitrones and Nitroxides. // Synthesis. 2005. - V.2. - P. 255-259.

31. Huisgen R. 1,3-Dipolar Cycloadditions. Past and Future. // Angew. Chem., Int. Ed.

32. Engl. 1963. V.10. - P. 565-598.

33. Karlsson S., Hougberg H.-E. Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition for the

34. Construction of Enantiomerically Pure Heterocycles. // Org. Prep. Prod. Int. 2001. -V. 33.-P. 103-172.

35. Gothelf K.V., Jourgensen K.A. Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions. //

36. Chem. Rev. 1998. - V.98. - 863-909.

37. Frederickson M. Optically active isoxazolidines via asymmetric cycloadditionreactions of nitrones with alkenes: applications in organic synthesis. // Tetrahedron. 1997. - V. 53. - P. 403-425.

38. Sustmann R. A simple model for substituent effects in cycloaddition reactions. I. 1,3dipolar cycloadditions. // Tetrahedron Lett. 1971. - V.29. - P. 2717-2720.

39. Houk K. N., Sims J., Duke R. E., Stroizer R.W., George J.K. Frontier molecularorbitals of 1,3 dipoles and dipolarophiles. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V.95. - P. 7287-7301.

40. Houk K. N., Sims J., Watts C. R., Luskus L. Origin of reactivity, regioselectivity, andperiselectivity in 1,3-dipolar cycloadditions. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - P. 95. -7301-7315.

41. Sims J., Houk K. Reversal of nitrone cycloaddition regioselectivity with electrondeficient dipolarophiles. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95. - P. 5798-5800.

42. Ali Sk. A., Wazeer M. I. M. The regiochemistry and stereochemistry of 1,3-dipolarcycloaddition of a cyclic nitrone. // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1988. - V. 3. -P. 597-606.

43. Ali Sk. A., Wazeer M. I. M. Cycloaddition of 5-substituted 1- pyrroline 1-oxide andconversion of the nitrone cycloadducts into cis-and trans- 2,5-disubstituted pyrrolidines. // Tetrahedron. 1993. - V.49. - P. 4339-4354.

44. Lathbury D., Gallagher T. A new approach to cyclic nitrones: Application to thesynthesis of a,a'-disubstituted piperidines and pyrrolidines. // Tetrahedron Lett. -1985. V.26. - P. 6249-6252.

45. Ito M., Maeda M., Kibayashi C. Diastereofacial selectivity in intermolecular nitronecycloadditions to chiral allyl ethers. Application to Chiral Synthesis of Coniine. // Tetrahedron Lett. 1992. - V.33. - P. 3765-3768.

46. Ali Sk. A., Wazeer М. I. М. Peracid oxidation of l-oxa-8-azabicyclo 3,3,0. octanes:

47. An entry to the cis-2,5-disubstituted pyrrolidines. // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34.-P. 137-140.

48. Iida H., Kosahara K., Kibayashi C. Enantioselective total synthesis of (+)-negamycinand (-)-epinegamycin by an asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - P. 4647-4648.

49. Black D. St. C., Crozier R. F., Davis V. C. 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of

50. Nitrones. // Synthesis. 1975. - V.4. - P. 205-221.

51. Ali Sk. A., Wazeer M. I. M. Peracid induced ring opening of isoxazolidines. Amechanistic study. // Tetrahedron Lett. 1992. - V.33. - P. 3219-3222.

52. Ali Sk. A., Senaratne P. A., Illig C. R., Tuffariello J. J. Nitrone cycloadditions.

53. Regiochemistry. // Tetrahedron Lett. 1979. V.20. - P. 4167-4170.

54. Rastelli A., Gandolfi R., Amade M. S. Regioselectivity and Diastereoselectivity in the 1,

55. Dipolar Cycloadditions of Nitrones with Acrylonitrile and Maleonitrile. The Origin of Endo/Exo Selectivity . // Adv. Quantum Chem. 1999. - V.36. - P. 151-167.

56. Gothelf К. V., Jorgensen K. A. Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions. //

57. Chem. Rev. 1998. - V.98. - P.863-910.

58. Kanemasa S. Metal-Assisted Stereocontrol of 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions. //

59. Synlett. 2002. - P. 1371-1387.

60. Gothelf К. V. Asymmetric Metal-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions, in

61. Kobayashi S., Jorgensen K.A. (eds), Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2001. -211-247.

62. Broggini G., Molteni G., Terraneo A., Zecchi G. Transition Metal Complexation in1,3-Dipolar Cycloadditions. // Heterocycles 2003. - V. 59. - P. 823-858.

63. Namboothiri I. N. N., Hassner A. Stereoselective Intramolecular 1,3-Dipolar

64. Cycloadditions. // Top. Curr. Chem. 2001. -V. 216. - P. 1-49.

65. Grigof ev I.A. Nitrones: Novel Strategies in Synthesis. In: Nitrile Oxides, Nitrones,and Nitronates in Organic Synthesis. Novel Strategies in Synthesis. 2nd Ed. / Ed. Feuer, H. // Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. 2008. - P. 129-434.

66. Osborn H. M. I., Gemmell N., Harwood L. M. 1,3-Dipolar cycloaddition reactions ofcarbohydrate derived nitrones and oxime. // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 2002. -P. 2419-2438.

67. Saita M. G., Chiacchio U., Iannazzo D., Corsaro A., Merino P., Piperno A., Previtera

68. Т., Rescifina A., Romeo G., Romeo R. Diastereo- and Enantioselective Synthesis of l'-C-Branched N, O-Nucleosides. //Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. -2003. -V. 22.-P. 739-742.

69. Chiacchio U., Borrello L., Iannazzo D., Merino P., Piperno A., Rescifina A., Ri chichi

70. В., Romeo G. Enantioselective synthesis of N,0-psiconucleosides. // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - P. 2419-2425.

71. Cicchi S., Marradi M., Corsi M., Faggi C., Goti A. Preparation of N

72. Glycosylhydroxylamines and Their Oxidation to Nitrones for the Enantioselective Synthesis of Isoxazolidines. // Eur. J. Org. Chem. 2003. - P. 4152-4161.

73. Kuban J., Kolarovic A., Fisera L., Jager V., Humpa O., Pronayova N., Ertl P.

74. Stereoselectivity of 1,3-Dipolar Cycloadditions of d-Erythrose and d-Threose Derived Nitrones with Methyl Acrylate. // Synlett. 2001. - P. 1862-1865.

75. Kuban J., Kolarovic A., Fisera L., Jager V., Humpa O., Pronayova N. Synthesis of

76. Trihydroxylated Pyrrolizidine using 1,3-Dipolar Cycloaddition of d-Erythrose Derived Nitrone. // Synlett. 2001. - P. 1866-1868.

77. Dugovic В., Fisera L., Hametner C., Cyranski M. K., Pronayova N.

78. Diastereoselectivity of Chiral Nitrone 1,3-Dipolar Cycloaddition to Baylis-Hillman Adducts. // Monatsh. Chem. 2004. - V.135. - P. 685-696.

79. Karanjule N. S., Markad S. D., Sharma Т., Sabharwal S. G., Puranik V. G., Dhavale D.

80. D. 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction of d-Glucose-Derived Nitrone with Allyl Alcohol: Synthesis of 2-Hydroxy-l-deoxycastanospermine Analogues. // J. Org. Chem. 2005. - V.70. - P. 1356-1363.

81. Chiacchio U., Corsaro A., Iannazzo D., Piperno A., Pistara V., Rescifina A., Romeo

82. R., Sindona Romeo G. Diastereo- and enantioselective synthesis of N,0-nucleosides. // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V.14. - P. 2717-2723.

83. Chiacchio U., Corsaro A., Iannazzo, D., Piperno, A., Pistara, V., Rescifina, A.,

84. Romeo, R., Valveri, V., Mastino, A., Romeo, G. Enantioselective Syntheses and Cytotoxicity of N,0-Nucleosides. // J. Med. Chem. 2003. - V. 46. - P. 3696-3702.

85. Blanarikova-Hlobilova I., KubanovaZ., Fisera L., Cyranski M. K., Salanski P.,

86. Jurczak J., Pronayova N. Stereoselectivity of 1,3-dipolar cycloadditions of L-valine-derived nitrones with methyl acrylate. // Tetrahedron. 2003. - V.59. - P. 33333339.

87. Kato Y., Nakano Y., Sano H., Tanatani A., Kobayashi H., Shimazawa R., Koshino H.,

88. Hashimoto Y, Nagasawa K. Synthesis of la,25-dihydroxyvitamin D3-26,23-lactams (DLAMs), a novel series of 1,25-dihydroxyvitamin D3 antagonist. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - V. 14. - P. 2579-2583.

89. Chiacchio U., Corsaro A., Iannazzo D., Piperno A., Procopio A., Rescifina A.,

90. Romeo G., Romeo R. A Stereoselective Approach to Isoxazolidinyl Nucleosides. // Eur. J. Org. Chem. 2001, 1893-1898.

91. Borrachero P., Cabrera-Escribano F., Dianez M. J., Estrada M. D., Gomez-Guillen

92. Silva A. M. G, Tome A. C, Neves M. G. P. M. S., Silva A. M. S., Cavaleiro J. A. S.,

93. PeiTone D., Dondoni A. Porphyrins in 1,3-dipolar cycloaddition reactions withsugar nitrones. Synthesis of glycoconjugated isoxazolidine-fused chlorins and bacteriochlorins. // Tetrahedron Lett. 2002. - V.43. - P. 603-605.

94. Alcaide В., Almendros P., Alonso J. M., Aly M. F., Pardo C., Saez E., Torres M. R.

95. Efficient Entry to Highly Functionalized a-Lactams by Regio- and Stereoselective 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction of 2-Azetidinone-Tethered Nitrones. Synthetic Applications. // J. Org. Chem. -2002. V.67. - P. 7004-7013.

96. Cordero F. M., Pisaneschi F., Gensini M., Goti A., Brandi A. Stereo divergent

97. Approach to Enantiopure Hydroxyindolizidines Through 1,3-Dipolar Cycloaddition of 3-Hydroxypyrroline N-Oxide Derivatives. // Eur. J. Org. Chem. 2002. - P. 1941-1951.

98. Richichi В., Cicchi S., Chiacchio U., Romeo G., Brandi A. Stereoselective synthesis ofnew bicyclic N,0-Avo-homonucleoside analogues. // Tetrahedron. 2003. - V. 59. -P. 5231-5240.

99. Socha D., Jurczak M., Frelek J., Klimek A., Rabiczko J., Urbanczyk-Lipkowska Z.,

100. Suwinska K., Chmielewski M., Cardona F., Goti A., Brandi A. 1,3-Dipolar cycloaddition of a nitrone derived from (S)-malic acid to a,(3-unsaturated- □ -lactones. // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. - V. 12. - P. 3163-3172.

101. Socha D., Jurczak M., Chmielewski M. Synthesis of polyhydroxyindolizidines from5,6-dihydro-2H-pyran-2-one. // Carbohydr. Res. 2001. - V.336. - P. 315-318.

102. Cardona F., Faggi E., Liguori F., Cacciarini M., Goti A. Total syntheses ofhyacinthacine A2 and 7-deoxycasuarine by cycloaddition to a carbohydrate derived nitrone. // Tetrahedron Lett. 2003. - V.44. - P. 2315-2318.

103. Nagasawa K., Georgieva A., Koshino H., Nakata Т., Kita Т., Hashimoto Y. Total

104. Synthesis of Crambescidin 359. // Org. Lett. 2002. - V.4. - P. 177-180.

105. Shimokawa J., Shirai K., Tanatani A., Hashimoto Y, Nagasawa K. Enantioselective

106. Total Synthesis of Batzelladine A. // Angew. Chem., Int. Ed. 2004. - V.43. - P. 1559-1562.

107. Shimokawa J., Ishiwata Т., Shirai K., Koshino H., Tanatani A., Nakata Т., Hashimoto

108. Y., Nagasawa K. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (-)-Batzelladine D, and1.entification of Their Target Protein. // Chem.—Eur. J. 2005. - V. 11. - P. 68786888.

109. Alibes R., Blanco P., Casas E., Closa M., de March P., Figueredo M., Font J.,

110. Sanfeliu E., Alvarez-Larena A. Asymmetric Synthesis of the Azabicyclic Core of the Stemona Alkaloids. // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - P. 3157-3167.

111. Baldwin S. W., Long A. 2-tert-Butyl-3-methyl-2,3-dihydroimidazol- 4-one-N-oxide:

112. A New Nitrone-Based Chiral Glycine Equivalent. // Org. Lett. 2004. - V. 6. - P. 1653-1656.

113. Ashoorzadeh A., Caprio V. A. Convergent Enantioselective Synthesis of the Anti

114. Malarial Agent (+)-Febrifugine. // Synlett. 2005. - P.346-348.

115. Ooi H., Urushibara A., Esumi Т., Iwabuchi Y., Hatakeyama S. A Concise Enantioselective Synthesis of Antimalarial Febrifugine Alkaloids. // Org. Lett. -2001.-V. 3.-P. 953-955.

116. Long A., Baldwin S. W. Enantioselective syntheses of homophenylalanine derivativesvia nitrone 1,3-dipolar cycloaddition reactions with styrenes . // Tetrahedron Lett. -2001. V. 42. - P. 5343-5345.

117. Voituriez A., Moulinas J., Kouklovsky C, Langlois Y. 2+3. Cycloadditions Between

118. Nitroalkenes and Camphor-Derived Oxazoline N-Oxides and Radical Denitration of the Adducts. // Synthesis. 2003. - P. 1419-1433.

119. Deyine A., Delcroix J.-M., Langlois N. Synthesisof New Potentially Antiviral Furanfused Compounds by Thermolysis of Benzocyclobutene Derivatives. // Heterocycles. 2004. - V.64. - P. 207-214.

120. Garcia Ruano J. L., Andres Gil J. I., Fraile A., Martin Castro A. M., Rosario Martin

121. M. Asymmetric 1,3-dipolar reactions of 3-sulfmy 1 furan-2(5H)-ones with 11Я-dibenzob,e.azepine 5-oxide. Synthesis of pyrroloazepines via isoxazoloazepines // Tetrahedron Lett. 2004. - V.45. - P. 4653-4656.

122. Pisaneschi F., Gensini M., Salvati M., Cordero F. M., Brandi A. 1,3-Dipolar

123. Cycloadditions of 2-tert-Butoxycarbonyl-l-pyrroline N-Oxide with Chiral Acrylates and Acrylamides. // Heterocycles. 2006. - V. 67. - P. 413-420.

124. Desimoni G., Faita G., Galbiati A., Pasini D., Quadrelli P., Rancati F. A solublepolymer-bound Evans' chiral auxiliary: synthesis, characterization and use in cycloaddition reactions. // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - V.13. - P. 333-337.

125. Bernardi L., Bonini B. F., Comes-Franchini M., Fochi M., Folegatti M., Grilli S.,

126. Mazzanti A., Ricci A. First 1,3-dipolar cycloaddition of Z-a-phenyl-N-methylnitrone with allylic fluorides: a stereoselective route to enantiopure fluorine-containing isoxazolidines and amino polyols. // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. - V.15. -P.245-250.

127. Merino P., Mates J. A., Revuelta J., Tejero Т., Chiacchio U., Romeo G., Iannazzo D.,

128. Romeo R. Experimental and theoretical study of the 1,3-dipolar cycloaddition between D-glyceraldehyde nitrones and acrylates. Diastereoselective approach to 4-hydroxy pyroglutamic acid derivatives// Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - V.13. - P.173-190.

129. Merino P., Revuelta J., Tejero Т., Chiacchio U., Rescifma A., Piperno A., Romeo G.

130. Enantioselective synthesis of 4-hydroxy-D-pyroglutamic acid derivatives by an asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - V. 13. -P. 167-172.

131. Tamura O., Kanoh A., Yamashita M., Ishibashi H. Synthesis of (30R,50S)-30hydroxycotinine using 1,3-dipolar cycloaddition of a nitrone. // Tetrahedron. -2004. V.60. - P.9997-10003.

132. Zhang H., Chan W. П., Lee A. W. M., Xia P.-F, Wong W. Y Asymmetric 1,3-Dipolar

133. Cycloaddition of Chiral a,P-Unsaturated-g-Sultams with Nitrile Oxides and Nitrones. // Lett. Org. Chem. 2004. - V.l. - P.63-66.

134. Stecko S., Pasniczek K., Jurczak M., Urbanczyk-Lipkowska Z., Chmielewski M.

135. Double asymmetric induction in 1,3-dipolar cycloaddition of five-membered cyclic nitrones to 2-(5H)-furanones. // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. - V. 17. - P. 6878.

136. Gothelf К. V. et al. Control of Diastereo- and Enantioselectivity in Metal-Catalyzed1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Nitrones with Alkenes. Experimental and Theoretical Investigations. // J. Org. Chem. 1996. - V.61. - P. 346-355.

137. Corey E.J., Matsumura Y. Evidence for the importance of ж-л-attractive interactionsin Enantioselective Diels-Alder reactions chiral catalysts of type (RO)2TiCl2. // Tetrahedron Lett. 1991. - V.32. - P. 6289-6292.

138. Gothelf K.V. et al. A Highly Diastereoselective and Enantioselective Ti(OTos)2-TADDOLate-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction of Alkenes with Nitrones. // J. Am. Chem. Soc. 1996. - V.118. - P. 59-64.

139. Sanchez-Bianco A.I., Gothelf K.V. Lanthanide-Catalyzed Endo- and Enantioselective1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Nitrones with Alkenes. // Tetrahedron Lett. 1997. - V.38. - P.7923-7926.

140. Kobayashi S., Kawamura M., Akiyama R., Ishitani H. Lanthanide Triflate-Catalyzed

141. Three-Component Coupling Reactions of Aldehydes, Hydroxylamines, and Alkenes Leading to Isoxazolidine Derivatives. // Chem. Lett. 1997. - P. 1039-1040.

142. Seerden J.P.G., Scholte op Reimer A.W.A., Scheeren H.W. Asymmetric 1,3-dipolarcycloaddition of nitrones with ketene acetals catalyzed by chiral oxazaborolidines. // Tetrahedron Lett. 1994. - V.35. - P. 4419-4422.

143. Simonsen K.B, Bayon P., Hazell R.G., Gothelf K.V., Jorgensen K.A. Catalytic

144. Enantioselective Inverse-Electron Demand 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Nitrones with Alkenes. // J. Am. Chem. Soc. 1999. - V.121. - 3845-3853.

145. Jensen K.B., Hazell r.G., Jorgensen K.A. Copper(II)-Bisoxazoline Catalyzed Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Nitrones with Electron-Rich Alkenes. // J. Org. Chem. 1999. - V.64. - P.2353.

146. Hori K. et al. Palladium (Il)-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones with enolethers. // Tetrahedron. 1998. - V.54. - P. 12737-12744.

147. Mita Т., Ohtsuki N., Ikeno Т., Yamada T. Enantioselective 1,3-Dipolar Cycloadditionof Nitrones atalyzed by Optically Active Cationic Cobalt(III) Complexes. // Org. Lett. 2002. - V.4. - P.2457-2460.

148. Kezuka S., Ohtsuki N., Mita Т., Kogami Y., Ashizawa Т., Ikeno Т., Yamada T.

149. Enantioselective 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction of Nitrones with a,P-Unsaturated Aldehydes Catalyzed by Cationic 3-Oxobutylideneaminatocobalt(III) Complexes. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003. - V.76. - P. 2197-2207.

150. Ohtsuki N., Kezuka S., Kogami Y., Mita Т., Ashizawa Т., Ikeno Т., Yamada T.

151. Enantioselective 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions between Nitrones and a-Substituted a,p-Unsaturated Aldehydes Catalyzed by Chiral Cationic Cobalt(III) Complexes. // Synthesis. 2003. -V.9. - P. 1462-1466.

152. Benaglia M., Puglisi A., Cozzi F. Polymer-Supported Organic Catalysts. // Chem. Rev. 2003. - V.103. - P.3401-3429.

153. Puglisi A., Benaglia M., Cinquini M., Cozzi F., Celentano G. Enantioselective 1,3-Dipolar Cycloadditions of Unsaturated Aldehydes Promoted by A Poly(ethylene glycol)-Supported Organic Catalyst. // Eur. J. Org. Chem. 2004. - P.567-573.

154. Dalko P. I., Moisan L. Enantioselective Organocatalysis. // Angew. Chem., Int. Ed. 2001. - V.40. - P.3726-3748.

155. Karlsson S., Hogberg H.-E. Catalytic enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones to cyclopent-l-enecarbaldehyde. // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. -V.13. - P. 923-926.

156. Shing Т. К. M., Zhong Y.-L. Ring-selective synthesis of O-heterocycles from acyclic 3-0-allyl- monosaccharides via intramolecular nitrone-alkene cycloaddition. // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - P. 1573-1579.

157. Shing Т. К. М., Zhong Y.-L. Syntheses of Medium-Sized Cyclic Ethers from Carbohydrates via an Intramolecular Nitrile Oxide-Alkene Cycloaddition Strategy. // Synlett. 2006. - P. 1205-1208.

158. Gebarowski P., Sas W. Asymmetric synthesis of novel polyhydroxylated derivatives of indolizidine and quinolizidine by intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition of N-(3-alkenyl)nitrones. // Chem. Commun. 2001. - P. 915-916.

159. Goti A., Cacciarini M., Cardona F., Cordero F. M., Brandi A. Total Synthesis of (-)-Rosmarinecine by Intramolecular Cycloaddition of (S)-Malic Acid Derived Pyrroline TV-Oxide. // Org. Lett. 2001. - V.3. - P. 1367-1369.

160. Pisaneschi F., Cordero F. M., Brandi A. Resin Linked Dipolarophiles to Mask Nitrones. // Synlett. 2003. - P. 1889-1891.

161. Padar P., Hornyak M., Forgo P., Kele Z., Paragi G., Howarth N. M., Kovacs L. Intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition of unsaturated nitrones derived from methyl a-D-glucopyranoside // Tetrahedron. 2005. - V.61. - P.6816-6823.

162. Chatterjee A., Bhattacharya P. K. Stereoselective Synthesis of Chiral Oxepanes and Pyrans through Intramolecular Nitrone Cycloaddition in Organized Aqueous Media. // J. Org. Chem. 2006. - V.71. - 345-348.

163. Manzoni L., Arosio D., Belvisi L., Bracci A., Colombo M., Invernizzi D., Scolastico C. Functionalized Azabicycloalkane Amino Acids by Nitrone 1,3-Dipolar Intramolecular Cycloaddition. // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - P. 4124-4132.

164. Looper R. E., Williams R. M. A Concise Asymmetric Synthesis of the Marine Hepatotoxin 7-Epicylindrospermopsin // Angew. Chem., Int. Ed. 2004. - V.43. - P. 2930-2933.

165. Loope, R. E., Runnegar M. Т. C., Williams R. M. Syntheses of the cylindrospermopsin alkaloids. // Tetrahedron. 2006. - V. 62. - P.4549-4562.

166. White J. D., Hansen J. D. Total Synthesis of (-)-7-Epicylindrospermopsin, a Toxic Metabolite of the Freshwater Cyanobacterium Aphanizomenon ovalisporum, and Assignment of Its Absolute Configuration. // J. Org. Chem. 2005. - V.70. - P. 1963- 1977.

167. Morimoto, Y., Kitao, S., Okita, Т., Shoji, T. Total Synthesis and Assignment of the Double-Bond Position and Absolute Configuration of (-)-Pyrinodemin A. // Org. Lett. -2003. V.5. - P. 2611-2614.

168. Whisler M. C., Beak P. Synthetic Applications of Lithiated N-Boc Allylic Amines as Asymmetric Homoenolate Equivalents. // J. Org. Chem. 2003. - V.68. - P. 12071215.

169. Amado, A. F., Kouklovsky, C., Langlois, Y. Stereoselective Synthesis of a Bicyclic Isoxazolidine Related to the Pyrinodemin Family of Alkaloids via an Intramolecular Asymmetric 2+3. Cycloaddition // Synlett. 2005. - P. 103-106.

170. Romeo R., Iannazzo D., Piperno A., Chiacchio M. A., Corsaro A., Rescifina A. From Amino Acids to Enantiopure Bicyclic Isoxazolidinylpyridin-4(lH)-onesthrough Intramolecular Nitrone Cycloadditions. // Eur. J. Org. Chem. 2005. - P. 2368- 2373.

171. Aggarwal V. K., Roseblade S., Barrell J. K., Alexander R. Highly Diastereoselective Nitrone Cycloaddition onto a Chiral Ketene Equivalent: Asymmetric Synthesis of Cispentacin. // Org. Lett. 2002. - V.4. - P. 1227-1229.

172. Shindo M., Itoh K., Ohtsuki K., Tsuchiya C., Shishido K. Diastereoselective 1,3-Dipolar Cycloaddition of Ynolates with Chiral Nitrones // Synthesis. 2003. - V. 9. -P. 1441-1445.

173. Shindo M., Ohtsuki K., Shishido K. Asymmetric inverse electron-demand 1,3-dipolar cycloaddition of ynolates with a chiral nitrone derived from L-serine leading to p-amino acid derivatives // Tetrahedron: Asymmetry. 2005. - V. 16. - P. 28212831.

174. Torrente S., Noya В., Branchadell V., Alonso R. Intra- and Intermolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition of Sugar Ketonitrones with Mono-, Di-, and Trisubstituted Dipolarophiles. // J. Org. Chem. 2003. - V.68. - P. 4772^1783.

175. Busque F., de March P., Figueredo M., Font J., Gallagher Т., Milan S. Efficient synthesis of (iS)-3,4-dihydro-2-pivaloyloxymethyl-2#-pyrrole 1-oxide. // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - V. 13. - P. 437-445.

176. Khramtsov V.V. Biological Imaging and Spectroscopy of рН. // Curr. Org. Chem. -2005.-V. 9.-909-923.

177. Кирилюк И.А., Григорьев И.А., Володарский Л.Б. Получение 3-имидазолин-3-оксидов, содержащих атом водорода у углерода С-2. // Изв. СО АН СССР. -1989.-Т. 4(2).-С.99-106.

178. Reznikov V.A., Volodarsky L.B. Interaction of heterocyclic nitrones with organometallic reagents as a method for the synthesis of new types of nitroxides. // Tetrahedron. 1993. - V.49.-P. 10669-10692.

179. Резников В.А., Володарский Л.Б. Синтез бифункциональных производных нитроксильных радикалов имидазолина. // ХГС. 1990. - С. 772-778.

180. Григорьев И.А., Кирилюк И.А., Володарский Л.Б. Спектры ЯМР циклических1нитронов. 4.Синтез и спектры ЯМР 1JC N -оксидов и N,N-диоксидов 4Н-имидазола. // ХГС. 1988. - Т. 12. - С. 1640-1648.

181. Бакунова С. М., Кирилюк И. А., Григорьев И. А. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения циклических нитронов производных 2Н-имидазол-1-оксида и 4Н-имидазол-3-оксида. // Изв. АН. Сер. Хим. - 2001. - Т.5. - С. 845851.

182. Резников В.А., Володарский Л.Б. Синтез и реакции окисления енаминокетонов производных 1-гидрокси-3(2)-имидазолина. // Изв. АН Сер. Хим. - 1996. - С. 1789-1795.

183. Коробейничева И.К., Митасов М.М., Кобрин B.C., Володарский Л.Б. Колебательные спектры N-окисей АН- и 2#-имидазолов. // Изв. СО АН СССР.- 1976. Т.2(1). - 96-99.

184. Aurich H.G. Nitroxides, Chichester: John Wiley and Sons. 1989.

185. Григорьев И.А., Щукин Г.И., Мартин B.B., Маматюк В.И. Спектры ЯМР циклических нитронов. 2. 1- и 4-Замещенные 2,2,5,5-тетраметил-З-имидазолин-3-оксиды. // ХГС. 1985. Т.2. - С. 252-259.

186. Григорьев И.А., Щукин Г.И., Володарский Л.Б. Реакции нитрилов производных 3 -имидазолина и З-имидазолин-З-оксида с нукле о фи л ь ными агентами // Изв. СО АН СССР, Сер. хим. 1984. - № 11. - Вып. 4. - С. 81-92.

187. Co§kun N. Regio and diastereoselective addition of imidazoline 3-oxides to aryl isocyanates. // Tetrahedron. 1997. - V.40. - P. 13873-13882.

188. Co§kun N., Tat F.T., Giiven 0.0. Synthesis of di- and cis-triaryl-3a,4,5,6-tetrahydroimidazol,5-b.isoxazoles and their ring-opening reactions. // Tetrahedron.- 2001. V.57. - P. 3413-3417.

189. Black D. St. C., Watson K. G. Alternative modes of 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones to arylisothiocyanates. // Tetrahedron Lett. 1972. - V.41. - P. 4191-4194.

190. Войнов M. А., Мартин В.В., Володарский Л. Б. Реакции альдонитронов производных З-имидазолин-З-оксида с изотиоцианатами. // Изв. АН. Сер. Хим. 1992. - Т. 11. - С. 2642-2647.

191. Huisgen R. 1,3-Dipolar cycloadditions. 76. Concerted nature of 1,3-dipolar cycloadditions and the question of diradical intermediates. // J. Org. Chem. 1976. -V.41.-P. 403-419.

192. Inagaki S., Fujimoto H., Fukui K. Orbital mixing rule. // J. Am. Chem. Soc. 1976. -V.98.-P. 4054-4061.

193. Морозов Д.А. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения новых производных 4//-имидазол-3- оксида // Сборник материалов международной конференции «Молодежь и химия» Красноярск, 2-7 декабря 2002. С. 150155.

194. Gree R., Tonnard F., Carrie R. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1975. - P. 1325-1330.

195. Чуканов H.B., Морозов Д.А., Казанцев M.C., Попов С.А., Григорьев И.А., Резников В.А. Превращение производных 3,7а-дигидроимиидазо1,2-Ь.изоксазола в изоксазолы // Бутлеровские сообщения. 2007. - Т. 11, №2. -С. 7-11.

196. Churykau D., Zinovich V., Kulinkovich O. A Convenient and Chemoselective Method for the Reductive Ring Cleavage of Isoxazoles and Isoxazolines with EtMgBr/Ti(Oi-Pr)4 Reagent // SynLett. 2004. - P. 1949-1952.

197. Cicchi S., Hold I., Brandi A. New synthesis of five-membered cyclic nitrones from tartaric acid. // J. Org. Chem. 1993. - V.58. - P.5274-5275.

198. Cardona F., Goti A., Picasso S, Vogel P., Brandi A. Polyhydroxypyrrolidine Glycosidase Inhibitors Related to (+)-Lentiginosine. // J. Carbohydr. Chem. 2000. -V.19.-P. 585-601.

199. Ali Sk. A., Wazeer M. I. Cycloaddition of 5-substituted 1- pyrroline 1-oxide and conversion of the nitrone cycloadducts into cis-and trans- 2,5-disubstituted pyrrolidines. // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - P.4339-4354.

200. Holmes A.B., Hughes A.B., Smith A.L. The Selective Generation of Regioisomeric Tetrahydropyridine N-Oxides // Synlett. 1991. - V.l. - P.47-48.

201. Ali S.A., Al-Muallem H.A. Nitrone cycloaddition : peracid oxidation of perhydro-l,2-oxazolo3,2-c.[l,4]oxazines. // Tetrahedron. 1993. - V.49. -P.7373-7384.

202. Iwamoto O., Sekine M., Koshino H., Nagasawa K. Regioselective Oxidation of Isoxazolidines to Ketonitrones. // Heterocycles. 2006. - V.70. - P. 107-112.

203. Mori K., Maemoto S. Synthetic Microbial Chemistry, XV. Synthesis of (2E,4R,5S,llR)-(-)-Cladospolide A, a Phytotoxic Macrolide from Cladosporhim cladosporioides. II Liebigs Ann. Chem. 1987. - P. 863-869.

204. Haire D. L., Hilborn J.W., Janzen E.G. A more efficient synthesis of DMPO-type (Nitrone) spin traps. // J. Org. Chem. 1986. -V. 51 - P.4298-4300.

205. Sheldon R. A., Arends I.W.C.E. Organocatalytic Oxidations Mediated by Nitroxyl Radicals. // Adv. Synth. Catal. 2004. - V.346. - P. 1051-1071.

206. Cicchi S., Goti A., Brandi A. A Five-Membered Enantiopure Cyclic Nitrone from Malic Acid by Regioselective Oxidation of Cyclic Hydroxylamine. Synthesis of (lS,7S,8aR)-Octahydro-l,7-dihydroxyindolizine. //J. Org. Chem. 1995. - V.60. -P. 4743-4748. '

207. Goti A., Cicchi S., Nannelli L., Brandi A. Synthesis of Enantiopure 3-Substituted Pyrroline N-Oxides by Highly Regioselective Oxidation of the Parent Hydroxylamines: A Mechanistic Rationale. // J. Org. Chem. 1997. - Y.62. - P. 3119-3125.

208. LeBel N.A., Post M.E., Hwang D. Oxidation of isoxazolidines with peroxy acids. Nitrones and N-hydroxy-l,3-tetrahydrooxazines. // J. Org. Chem. 1979. - V.44. -P. 1819-1823.

209. Володарский Л.Б., Григорьев И.А., Диканов C.A., Резников В.А., Щукин Г.И. Имидазолиновые нитроксильные радикалы. // Новосибирск: Наука. Сиб. Отд-ние- 1988.

210. Okazaki S., Mannan MD A., Sawai K., Masumizu N., Miura Y., Takeshita K. Enzymatic reduction-resistant nitroxyl spin probes with spirocyclohexyl rings. // Free Rad. Res. 2007. - V. 41. - P. 1069-1077.