Химия стабильных нитроксильных радикалов - производных 3-имидазолина, имидазолидина и пирролидина

Резников, Владимир Анатольевич

Химия стабильных нитроксильных радикалов - производных 3-имидазолина, имидазолидина и пирролидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Резников, Владимир Анатольевич АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Новосибирск МЕСТО ЗАЩИТЫ

1992 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Автореферат по химии на тему «Химия стабильных нитроксильных радикалов - производных 3-имидазолина, имидазолидина и пирролидина»

Автореферат диссертации на тему "Химия стабильных нитроксильных радикалов - производных 3-имидазолина, имидазолидина и пирролидина"

{г9 и л у $ :.

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ КОВОСИЕ№СКЩ^ШСТИТЭТ_рРГА1да _________

На правах рукописи

РЕЗНИКОВ Владимир Анатольевич

УДК 547.781.3:541.515 ХИМИЯ СТАБИЛЬНЫХ ШТГОКСИЛЬНЫХ РАДИКАЛОВ - ПРОИЗВОДНЫХ 3 -ИМИДАЗОЛИНА, ИШДАЗОДИДИНА И ШРКУВДИНА

(02.00.03 - органическая .химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Новосибирск - 1992 год

.О {''

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии Сибирского отделении Российской Академии наук

Официалыше оппоненты:

доктор химических'наук, профессор Андрейчиков Ю.С. доктор химических наук, профессор Мороз A.A. доктор химических н'лук Лаиачев В.В.

Ведущая организация:

Институт химической физики Российской Академии наук г. Москва в

Защита состоится _____марта__ 1992 г. в 9 часов 15 мин. на

заседании специализированного совета Д 002.42.01 при Новосибирском институте органической химии СО РАН (630090, г. Новосибирск, 90, пр. ак. Лаврентьева, 9)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии СО РАН

Автореферат разослан

1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических наук

Петрова

1,0 (■

9 й 1С!Т,'1

Отдэл'"" ) ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

'сЗШМЙьность темы. Стабильные штроксильные радикалы привлекают внимание исследователей вследствие уникального для органических соединений свойства - парамагнетизма. Это свойство обеспечивает широкое применение соединениям этого класса, поскольку позволяет идентифицировать их в очень малых (до Ю-10 М) концентрациях методом ЭПР. Чувствительность спектров ЭПР этих соединений к ближайшему окружению нитроксильной группы и рН среды наряду с возможностью химической модификации исследуемых макромолекул этими соединениями делает использование нитроксильных радикалов мощным методом исследования структуры и динамики макромолекул в молекулярной биологии, биохимии, биофизике, химии полимеров. Возможность построения спин-меченых хелатообразующих реагентов позволяет использовать эти соединения в аналитической и координационной химии. Нит-роксильнне радикалы находят применение в практике - в качестве стабилизаторов полимерных материалов, трассирующих реагентов в нефтедобыче. На базе комплексных соединений нитроксильных радикалов получены материалы обладающие ферромагнитными и антиферромагнитными свойствами.

Особое место в химии нитроксильных радикалов занимают производные имидазолина, что связано с уникальной стабильностью этого типа нитроксильных радикалов и богатыми возможностями введения различных функциональных групп в состав молекулы. Это открывает широкие возможности к использованию этих соединений и их производных в качестве спиновых меток, зондов, хелатообразующих реагентов. В связи с этим, изучение химии нитроксильных радикалов имидазолина и синтез функциональных производных этих соединений является актуальной задачей.

При изучении химических свойств нитроксильных радикалов имидазолина и имидазолидина были обнаружены пути не только к функционализации этой гетероциклической системы, но и возможности перехода к другим ге-тероциклам, в том числе и к стабильным нитроксильным радикалам ряда пирролидина, что обеспечивает развитие и этого класса радикалов. Ц§ль_работы. Создание различных функциональных производных нитроксильных радикалов ряда 3-имидазолина и изучение их химии, в частности, разработка методов активации иминогруппы в составе гетероцикла имидазолина. Синтез и изучение реакционной способности сопряженных гетероциклических енаминов, производных имидазолидина и нитроксильных радикалов на их основе. Поиск новых путей создания гетероциклических нитроксильных радикалов. Использование полученной информации для'разработки стратегии

синтеза и синтеза спиновых меток, зондов, хелатообразущих реагентов для решения задач в различных областях науки и техники. Научная новизна. Изучена реакция конденсации 1,2-гидроксиламинокетонов с различными, в том числе и с функционально-замещенными кетонами, синтезированы производные 3-имидазолина и нитроксильные радикалы на их основе, определены границы применимости реакции. Изучены методы активации иыиногрушш в составе гетероцикла 3-имидазолина - переход к имидазоли-ниевым солям и енаминам, н-фзрмиленаминам, металлированным производным 3-имидазолина и их комплексам с ВНд и ВРд. Показано, что полученные производные обладают высокой реакционной способностью, что позволило осуществить синтез ряда функциональных производных имидазолиния, имида-золина и имидазолидина, в том числе сопряженных гетероциклических ен-аминов - енаминокарбонильных и -тиокарбонильных соединений, нитроеяами-нов. Изучена реакционная способность сопряженных енаминов с электро-фильными и вдклеофильными реагентами, обнаружен ряд • новых реакций. В частности, показана возможность превращения енаминотиокарбонильных соединений в производные ацетилена, осуществлен синтез высокореакционно-стособных хлорангидридов О-ацнлгидроксимовых кислот из нитроенамина и др. Термолизом нитрооксима была генерирована парамагнитная окись нитрила - универсальный синтон для введения спиновой метки по С=С связи. Показано, что наличие нитроксильной группы в составе молекулы существенно повышает гидролитическую стабильность гетероцикла имидазолина, имидазолиния и имидазолидина, в том числе и сопряженных енаминов, что позволяет проводить различные химические превращения с сохранением гетероцикла и нитроксильной группы. В то же время, гидролитическая лабильность соответствующих гидроксиламинопроизводных енаминокарбонильных соединений позволила осуществить переход к другим гетероциклическим системам, в частности, к пирролинам - эндоциклическим р-оксонитронам. Были изучены строение и свойства этих соединений, в частности, обнаружено необычное направление реакции с металлоорганическими реагентами, приводящее к нитроксильвдм радикалам ряда пирролидинона. В этом свете производные 3-имидазолина можно рассматривать как защитную группировку для гидроксиламиногруппы в составе молекулы I,2-гидроксиламинокетона, позволяющую осуществлять синтез полифункциональных ациклических соединений - исходных в синтезе различных гетероциклических систем, в том числе и содержащих нитроксильную группу. Изучение р-оксонитронов было продолжено для экзоциклических производных - оксонитронов ряда 3-имвда-

золин-3-оксида. При этом был обнаружен новый подход к генерированию нитроксильной группы - реакция окислительной циклизации р-гидроксимино-и - семикарбазидонитронов в производные спироимидазоизоксазола и -пиразола.

ОВ§ктическое_значеше_Еаботц. Полученные знания о реакционной способности и устойчивости нитроксильных радикалов имидазолина и имидазолиди-на позволяют разработать стратегию и осуществлять синтез структур с заданным взаимным расположением нитроксильной группы и других функциональных груш. При этом выбор структуры не ограничивается рамками одной гетероциклической системы, так как найденная реакция рециклизацш позволяет осуществлять переход и к функциональным производным нитроксиль-ных радикалов и в ряду других гетероциклических систем. Все это позволило разрабатотать методологию синтеза обширного круга спиновых меток и зондов, в том числе и с рН-зависимым спектром ЭПР, которые находят применение в молекулярной биологии и биохимии. Был так же синтезирован ряд хелатообразумцих парамагнитных реагентов - енаминокарбонильных и -тио-карбонильных соединений, нитроенаминов, спин-меченых краун-эфиров, а-диоксимов, которые находят применение в аналитической и координационной химии. Для парамагнитных енаминокегонатов и комплексов с нитроенамином было обнаружено свойство низкотемпературного ферромагнетизма и антиферромагнетизма. Синтезированы спин-меченые аналоги реактиваторов ацетил-холинэстеразы при ингибироваюш,ее фосфорорганическими отравляющими веществами. Полученные хлорангидриды О-ацилгидроксимовых кислот прошли полевые испытания в качестве протравителей семян и проявили фунгицидную активность выше эталона. Использование парамагнитной окиси нитрила позволило осуществить синтез спин-меченых алифатических кислот, которые; могут найти применение при изучении процессов флотации. Апробация_работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Всесоюзной конференции по нитроксильным радикалам (г. Черноголовка, 1982 г.), Республиканской научной конференции по синтезу и изучению физиологически активных веществ (г. Вильнюс, 1984 г.), I и II Региональных конференциях "Енамины в органическом синтезе" (г. Пермь, 1986 и 1991 гг.), IV Всесоюзной конференции "Физические и математические метода в координационной химии" (г. Новосибирск, 1987 г.), XVII Всесоюзном Чугаевском совещании по химии комплексных соединений (г. Минск, 1990 г.), Международной конференции по нитроксильным радикалам (г. Новосибирск, 1989 г.), XVIII Международной конференции по координа-

ционной химии (г. Гера, ГДР, 1990 г.), VIII Всесоюзной конференции "Магнитный резонанс в биологии и медицине" (г. Звенигород, 1990 г.), Vil Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений (г. Рига, 1991 г.), (опубликовано 13 тезисов).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 статей, обзор, получено 5 авторских свидетельств. Основные результаты работы представлены отдельными главами в 2 монографиях, написанных с участвием автора. Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных, четырех глав общих итогов работы, главы описания экспериментальных методик, выводов и списка цитируемой литературы (264 наименования). Работа изложена на 434 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу и 6 рисунков.

I. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ 3-ЙЩДАЗОЛИНА И НИТРОКСИЛЬНЫХ РАДИКАЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ. ПОЛУЧЕНИЕ ГЕТЕРОЩШШЧЕСКИХ СОПРЯЖЕННЫХ

ЕНАШНОВ

I.I. Реакция конденсации I,2-гидроксиламинокетонов с кетонами. Синтез производных 3-имидазолина и З-имидазолин-1-оксила.

Известным способом получения производных 1-гидрокси-З-имидазолина является реакция конденсации 1,2-гидроксиламинокетонов (I) с ацетоном и аммиаком или ацетатом аммония. В ходе работы было показано, что эта реакция применима к различным алифатическим, эпициклическим, алкиларома-тическим и -гетероароматическим кетонам. Изучено влияние на протекание реакции строения 1,2-гидроксиламинокетонов и вводимых в конденсацию ке-тонов. Показано, что снижение выхода имидазолинов (2) в реакции конденсации или вообще невозможность ее препаративного осуществления связана с протеканием побочной реакции - конденсации двух молекул (I) между собой с образованием производных пиразина (3). В реакцию конденсации удается вводить и функционально-замещенные кетоны и получать 2-функцио-нальнозамещенные производные 3-имидазолина (4-7) и другие.

(3)

^ЫН

он

(I)

~tj 0г [01 Уы

Vй 1 -у- v 1 •

ОН 0

(2) (8)

он

»V" I

он

снга

он

он'

(4) (5) (6) (7)

Полученные 1-гидроксшгроизводные легко окисляются в соответствующие нитроксильные радикалы (8) при действии рьо2> Мп02 или кислородом воздуха, что позволяет генерировать нитроксильную группу в мягких условиях.

1.2. Имидазолиниевые соли и енамины. 1.2.1. Синтез имидазолиниевых солей.

Метилсульфаты З-имвдазолшшй-1-оксила (9) образуются при взаимодействии имидазолин-1-оксилов (8) с диметилсульфатом в эфирном растворе или в избытке диметилсульфата. Легкость протекания реакции зависит от стерических особенностей молекулы, в частности, от объема заместителей в положениях 2 и 4 гетероцикла.

й ,

о'(ОН)

(2.8)

(С

О ЮН) (9,10)

ои

(Ли

(II)

(«л"50)

(I) (12)

Устойчивость гетероциклических имидазолиниевых солей (9,10) зависит от заместителя в полокенш I гетероцикла и от наличия атомов водорода у а-углеродного атома заместителя л. Диамагнитные производные (10) легко гидролизуются в кислой среде с образованием гидроксиламинокетонов (I), парамагнитные соли (9) устойчивы в кислых средах. В щелочной среде парамагнитные соли (9) при наличие атомов водорода у а-углеродного атома у заместителя и образуются гетероциклические енамины (II). В том случае, когда образование енаминов исключено (Н = Аг), происходит расщепление гетероцикла с образованием димерных нитрозокетонов (12). 1.2.2. Реакции с электрофильными реагентами.

Устойчивость имидазолиниевых содей и енаминов в кислых средах наряду с их высокой нуклеофильностью позволяет осуществить ряд реакций с электрофильными реагентами - амилнитритом, N001, диметилсульфатом, бромом. При взаимодействии имидазолиниевой соли (9, R = СН^) с солями арилдиазония и последующей нейтрализации образуются арилазоенамины (1618).

(15)

i •

(II)

Ы OW

>Сх

О X

(13)

ои

ыо лы/

I •

(14)

firN-M с-н

I .

О (16)

0 у"

РП,

1,2.

л/'

I '

(17)

жъ

хны-и

US)

При взаимодействии енамина (II) с эквимолярным количеством хлор-ангидридов карбоновых кислот образуются енаминокетоны (19). При использовании избытка хлорангидрида происходит повторное ацилирование первоначально образующегося енаминокетона, направление которого зависит от характера ацилируюцего реагента. Взаимодействе енамина (II) с хлористым оксалилом приводит в зависимости от условий реакции либо к бирадикалу (20), либо к производным енаминокетокислоты (21). При взаимодействии енамина (II) с фосгеном образуются производные неустойчивой енаминокар-боновой кислоты (22). Реакция имидазолиниевой соли (9) с Р0С13в ДОФА и последующий гидролиз приводит к енаминоальдегиду (23).

(КОСИ

>С,к

С.ЦСОСОСК

(.20)

>м-снснг

I •

хоссосн

о (Ii)

он

оснси

I •

125)

1.2.3. Реакции с нуклеофильяыми реагентами.

Наличие в молекуле имидазолиниевых солей электронодефицитной

ими-реа-

ниевой группировки приводит к легкому присоединению нуклеофильных гентов по связи с=н. При взаимодействии имидазолиниевых солей (9, 13) с KCN образуются нитрилы (24), обработка (9) метилмагнийиодидом и последующее окисление приводит к имидазолидинам (25). Взаимодействие имидазолиниевых солей с NaBH^ происходит без затрагивания нитроксильной группы приводя к имидазолидинам (26). Напротив, восстановление (9) цинком не затрагивает связь c=N и приводит к восстановлению радикального центра.

Й сд/

(24)

Vq 6И„

ß +

СИдМд!)

ом

Со]

I •

12У)

R н

I •

бгСН,

и О

«см

«V=CH w О

(16) (2«) (27,29)

Замещенные енамины - нитрозоенамин (14), азоенамин (16), бромен-

амин (15) - восстанавливаются боргидридом натрия до соответствующих производных имидазолидина так же с сохранением радикального центра.

1.2.3.1. Комплексы производных 3-имвдазолина с ВН^ и В^.

Иминогруппа в составе гетероцикла З-имидазолина не восстанавливается ни водородом над катализаторами, ни КаВН^, ни ЫАХН^. При изучении взаимодействия производных имидазолина (2) с диСораном в момент выделения обнаружено, что связь С=И так же не восстанавливается, а образуются аддукты (30) , координация ВН^ в которых происходит по атому N-3. Окисление (30) Мп02 приводит к нитроксильшш радикалам (31), которые способны превращаться в нитронсильные радикалы ряда имидазолидина в метанольном растворе в присутствие оснований.

л —

V,, [6*з1 Ч -V/ей, 1« * + л ,

л,. ' 1« I.

он

I •

он 0 0

(2) (30) (31) (32)

к ВЬ'0£*г

(8)

Другой путь повышения полярности связи с=н и, следовательно, ее реакционной способности по отношению к нуклеофилам - переход к аддуктам с в?^ (33), которые могут быть восстановлены при действии ЫаВН4 в ТГФ в адцукты производных имидазолидина с Оораном (34).

1.3. Гетероциклические енамида - производные имидазолидина. 1.3.1. Синтез, взаимодействие с электрофильшми реагентами.

При взаимодействии производных, имидазолина (8) с Р0С13 в ДШ>А и последующем гидролизе образуются енамида (35). Следует отметить, что наряду с енамидом (35, я = н) неожиданно был выделен продукт его гидратации (36).

(33) (34)

йсиг

I •

о о*

(8)

О <0 О

(41) (36) (40)

. « ■■■ ъ<

(37-38)

(36)

(40)

(39)

Полученные енамиды легко вступают во взаимодействие с галоидирую-щими реагентами с отщеплением формальной группы и образованием галоид-алкильных производных 3-имидазолина (37-39). Бри проведении реакции (35) с Р0С13 в ДМФА, которая так же сопровохщается отщеплением формиль-ной группы, образуются енаминоальдегида (40).

1.3.2. Взаимодействие ен а) .гадов с металлоорганнческими реагентами.

Реакция енамидов (35) с магний- и литийорганическими реагентами протекает по трем направление - с образованием производных имидазолина (8) и продуктов присоединения металлооргашиеского производного либо по формальной группе с образованием енаминоспиртов (42), либо по атому.С-4 в составе гетероцикла (35). В последнем случае происходит раскрытие ге-тероцикла и последующее окисление приводит к ациклическим витроксильным радикалам (43). Соотношение продуктов реакции зависит от структуры ен-амида и характера реагента.

ом 1 2. асн сил

1.4. Галоидпроизводаые имидазолина и имидазолидина.

Галоидпроизводные в ряду 3-имидазолина могут быть получены либо из енамидов (35) (см. выше), либо путем прямого галоидирования производных 3-имидазолина (8) галоидсукцинимидами. Второй путь приводит, как правило, к галоидпроизводным с меньшим выходом, однако в случае хлорпроиз-водных (44-47) является удовлетворительным.

{¡снг

£5

д/Х

I I

С8)

СИ<г

ъ<

I •

сигси%

I •

с*3

13«, А^

СН3С *2 ,

I •

139,^7)

(39, ЧС)

Грихлорпроизводное (45) при взаимодействии с водно-спиртовым раствором НаОН образует лактам (48), трибромпроизводное (38) в аналогичных условиях - кислоту (49). Гидролиз дибром- (37) и дихлорметильных производных (44) протекает с участвием радикального центра и приводит так же к кислоте (49). Обнаружена реакция восстановительного дебромирования трибромпроизводного (38) в дибромметильное производное (37), которая протекает в водно-спиртовом растворе ИаОВг.

он"

v и-сО

(48)

■ •

Сх*вг)

см&гг

он

(38,45)

I >

(37)

СООИ ф

(49)

ОН

снаг

ъ<

I а

(44)

I •

(38,45)

сихг

(37,44)

сол/нг

(50)

сомнг

Взаимодейстие трихлорметильного производного (45) с КаШ,

(51) в жидком

аммиаке приводит к дахлорпроизводному (44) с сохранением радикального

центра. Обработка (44) или бромидов (37,38) избытком МаШ2 дает смесь парамагнитного (50) и диамагнитного (51) амидов.

Следует отметить, что в целом нуклеофильная подвижность атомов галогена в галоидалкильных производных 3-имидазолина достаточно низкая. Напротив, 4-бромметильное производное имидазолидина (28) весьма активно в реакциях нуклеофильного замещения, что может быть связано с анхимер-ным участвием атома N-3. Так, при взаимодействии (28) с НаОН, кси, фта-лимидом калия, натрмалоновым эфиром, этилатом натрия легко образуются продукты нуклеофильного замещения (52-56). Реакция соединения (28) с Яада2 приводит с небольшим выходом к нитропроизводному (57), при взаимодействии с аци-2-нитропропаном образуется альдегид (58).

сна

о'

КС

I •

(58)

(28)

(52-57)

1.5. Реакции металированных производных имидазолина с электрофильными

реагентами.

1.5.1. Альдегиды, кетоны, сложные эфиры.

При взаимодействии 1-гидроксипроизродного имидазолина (2, И = й1 = и2 = сн^) или соответствующего нитроксильного радикала (8) с фениллити-ем присоединение по связи с=и не происходит, а образуется литийпроиз-водное (59), которое при взаимодействии с альдегидами и кетонами образует продукты конденсации альдольного типа (60)*.-В реакции металлиро-ванного производного (59) со сложными эфирами в качестве основного продукта образуются енаминокетоны (61). В случае 4-этилзамещенного производного (8, И = 02^) или имидазолина (8, И + Я1 = (СН2)2) енаминокетоны (62) не образуются, продуктами реакции являются спирты (63). При замене металлируодего реагента на малонуклеофильный диизопропиламид лития (Ы)А) конденсация со сложными эфирами приводит к енаминокетонам (62), спирты (63) не образуются.

Продукты конденсации металлированных производных имидазолина после окисления в соответствующие нитроксильные радикалы.

выделяли

о2 РК

i •

(63)

ц7согсн3 (pkL¡)

1 •

(8)

К СОгСНз (IDA)

>-0 "i

i •

(62)

<ш

(60)

R,C-0

СНГ

о"

(59)

ính

I •

(61)

сис0(снл„

сосн

I .

(64) (65)

В реакцию конденсации удается вводить эфиры алифатических, ароматических и гетероароматических карбоновых кислот. Во всех случаях образуются соответствующие енаминокетоны. При взаимодействии имидазолина (2, R = СНо) с даэфирами дикарбоновых кислот в присутствие IDA в зависимости от условий реакции могут быть получены как моно- (64), так и бирадикалы (65).

1.5.2. Серусодержащие электрофильные реагенты.

Взаимодействие металлированного производного (59) с сероуглеродом и последующее алкилирование приводит к эфирам енаминодитиокарбоновой кислоты (66, R = SAlk). При проведении реакции конденсации с эфирами моно- и дитиокарбоновых кислот образуются парамагнитные енаюшотконы

(66, R = С6Н5, И

I •

сн3).

(59)

(66) Реакция

Си <ых

I •

(67)

Рк2сгсн

(59) с метил N,N-диметилдитиокарОаматом приводит к

i •

(68) енами-

нотиоамиду (67), наряду с которым выделено соединение (68), образование

которого можно представить последовательным присоединением двух молекул фениллития по тиоамидной группировке и последующим отщеплением диметил-аминогруппы.

1.5.3. Взаимодействие с другими электрофилами.

При взаимодействии имидазолинов (2, и = сн^, С2Н5) с метилнитратом в присутствие фениллигия образуются нитроенамины (69).

.N0,

'Ъ

(69)

(2)

✓7

см2а + СНС1г ъ<

1 • 0 1. 0

(74) (44)

I. с I. I • |,

о О о 0 0

(71) (70) (72) (75) (73)

Реакция (2, н = сн^) в присутствии фениллития или ЮА с метил ы,и,-диметижарбаматом приводит к енаминоамиду (70), при взаимодействии с изоцианатами образуются енаминоамиды (71, X = 0), изотиоцианатами -енаминотиоамиды (71, X = Б), циклогексеноксидом - спирт (72), нитрилами - енаминоимины (73). Реакция с избытком п-толуолсульфохлорида приводит к смеси моно- (74) и дихлопроизводных (44), взаимодействие с гексафтор-бензолом дает пентафторбензильное производное (75).

1.5.4. Реакции металлированного 4-фенилпроизводного 3-имидазолина с электрофильными реагентами.

Литийорганические соединения не присоединяются по связи с=и 4-фе-нилзамещенного производного 3-имидазолина (2, Е = При действии

избытком бутиллития на 1-гидроксипроизводное (2) образуется продукт орто-металлирования (76), который при взаимодействии с бензальдегидом или бензофеноном образует, соединения (77). Соединение (77, и = Н) находится в растворе в виде равновесной смеси двух таутомерных форм, причем форма А в свою очередь представляет собой смесь двух диастереомеров.

к рь к рЬ

¿' о- "УЧ

(79) (76) А (77) Б (78)

Соединения (77) оказались необычно малоустойчивыми к окислению Мп02 - при этом происходит гемолитический распад связи С^-С^ в составе гетероцикла, что приводит к образованию соединений (78). Такое нетипичное расщепление гетероцикла связано, по-видимому, с наличием таутомер-ной формы А.

При действии на металлированное производное (76) сложными эфирами образуются о-ацилзамещенные производные (79).

2. РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОПРЯЖЕННЫХ ЕНАМИНОВ С СОХРАНЕНИИ!

РАДИКАЛЬНОГО ЦЕНТРА.

Высокая гидролитическая устойчивость парамагнитных производных сопряженных енаминов, обусловленная электроноакцепторным влиянием нит-роксильной группы, позволяет осуществить химические превращения по этой группировке с сохранением гетероцикла имидазолидина и радикального центра в его составе.

2.1. Взаимодействие енаминокарОонильных и -тиокарбонильных соединений с электрофнльными реагентами.

Возможны три направления электрофильной атаки по группировке -н-с=с-с=х - атом азота, кислорода (серы) и енаминовый .атом углерода С-3. Обычное направление реакции - енаминовый атом углерода. В частности, по этому центру происходит нитрозирование енаминокетонов (61) с образованием оксимов (80). Реакция галоидирования енаминокарбонильных соединений приводит к различным продуктам в зависимости от условий и характера реагента. Так, взаимодействие енаминокарбонильных соединений (61,70) с галоидсукцинимидами приводит к галоидпроизводным (81,82). При обработке же енаминокетонов (61) гипогалогенитами происходит расщепление енаминокетонной группировки с образованием галоидметильных проивод-ных 3-имидазолина (38,39,44,45).

ц^оыо

& I.

№

-О ын ы*

I >

I •

(80)

(61,70)

(81)

ЫаОВг

(82)

(38,39,44,45)

Иначе реагируют с шовг енаминотиокарбонильные соединения. В зависимости от характера заместителя у тиокарбонильного атома углерода реализуется один из двух путей - происходит либо замена атома серы на атом кислорода с последующим бромированием и образованием бромпроизвод-ных енаминокарбонильннх соединений (83,84), либо образуются ацетиленовые производные 3-имидазолина (85). Протекающие реакции могут быть представлены следующей схемой:

вгт

ч +

р:

rc.SC.

I •

о (ЗО

I •

(64,Ь7)

&Г

к +

)=5Вг

! к"

Я*

Н"

он

(I ОН к

6г£х

Тч^Л

(80

ики

С»*)

2.2. Нитроенамины.

2.2.1. Реакции штроенаминов с электрофильннми реагентами.

При взаимодействии нитроенаминов с электрофильными реагентами возможно протекание реакции по одному или двум из трех реакционых центров - атому азота N-3, атому кислорода нитрогруппы и енаминовому атому углерода. Реакция бромирования нитроенамина (69) происходит по атому углерода с образованием бромпроизводных (86,87). Нитрозирование и алкили-рование ^-соли нитроенамина (88) приводит соответственно к нитроксиму (89) и нитроенамину (69, и = СНд). Аналогично протекает С-алкилирование нитроенамина (69) электрофильными олефинами - акрилонитрилом, метилви-нижетоном - в результате которого образуются продукты моно- (90) и ди-алкилирования (91).. Следует отметить, что в условиях щелочного гидролиза (91, И = СЫ) происходит девалютирование с образованием соединения (90, и = си).

Уы*

(69)

.НО, ■ <

(89)

[во

НПО,

Г-1

Л/Н

Ы* I. О

(86)

1 •

(88)

ЦвгЭ

Ой

(87)

(69)

щ-си/

у,сигсм

м,

(90)

сма=с«х

он

> •

(91)

,ЫОг ■Лд/Х

I к

(93)

При взаимодействии нитроенамина (69) с формальдегидом и первичными аминами реакция протекает по двум реакционным центрам - атому азота N-3 и енаминовому атому углерода с образованием производных имидазо-[1,5-с]пиримидина (92). При взаимодействии нитроенамина (69) с формальдегидом и анилином наряду с соединением (92, н = неожиданно образуется соединение (93). Конденсация нитроенамина (69) с формальдегидом в присутствие вторичных или третичных аминов приводит к нитрооле-фину (94). Наряду с соединением (94) образуется небольшое количество продукта конденсации (69) с тремя молекулами формальдегида (95).

.иог

j-x

' I

(69)

с«го

(94)

(95)

О t

i/ONa

сн,=сисои

(88)

ОН

ИООССИ-

(96)

(97)

к О

Акрилоилхлорид реагирует с иа-солью (88) по енаминовому атому углерода и атому кислорода нитрогруппы с образованием производного окса-зина (96), гидролиз которого приводит к нитроенаминокарбоновой кислоте (97).

ADOCOR

М02

I •

о (69)

Rcoa >

V(CjWr)3

О f

WCOR

11 о

wx i-

(/зв)

№

COCHj

Взаимодействие нитроенамина (69) с хлорангидридами карбоновых кислот протекает по атому кислорода штрогруппы и приводит к хлорангид-ридам О-ацилгидроксимовых кислот (98). Реакция протекает, по-видимому, через стадию образования окиси нитрила (99), поскольку при проведении ацилирования в присутствии метилвинилкетона образуется циклоаддукт (100).

2.2.2. Парамагнитные аналоги окиси нитрила.

Атом хлора в хлорангидриде (98, я = с^н^) обладает высокой нуклео-фильной подвижностью и легко замещается с одновременным отщепление бен-зоильной группы. Таким образом, образующиеся продукты идентичны по строению соединениям, образующимся в результате присоединения НХ к окиси нитрила (99), то-есть, соединение (98) является синтетическим эквивалентом окиси нитрила (99) в реакциях с нуклеофилами. Так, при взаимодействии (98) с аммиаком и аминами образуются амидоксимы (101). Легко протекают реакции и с другими нуклеофильными реагентами - сн^сша, бу-тилмеркаптаном, кем, имидазолом, триазолом - во всех случаях образуются соединения типа (101); реакция с ИаОН приводит к гидроксамовой кислоте (102).

со ЫЮУ - - у-/°И

— ь — ь

I I • 1 •

¿'о о

(102) (98) (101)

Одной из наиболее характерных реакций окиси нитрила является I,3-диполярное циклоприсоединение, которое в случае олефинов приводит к 5-замещенным изоксазолинам. Использовать соединения (98) в этой реакции не удается. При термолизе же нитрооксима (89) удается генерировать парамагнитную окись нитрила (99), которая неустойчива, однако при проведении термолиза в присутствие олефинов гладко образуются соответствующие циклоаддукты. В реакцию удается вводить как активированные, так и неактивированные олефины. Присоединение происходит, по-видимому, сте-реоселективно, поскольку при взаимодействии с диэтилмалеатом и -фумара-том образуются два различных циклоаддукта (107).

p° p p /=4 í=4 Jhrf

"О

I• I* 11 1«

o o o 0

(104) (105) (106) (107)

2.3. Взаимодействие енаминокетонов с нуклеофильвдми реагентами.

Реакционная способность енаминокетонов (19,61,64,66) в реакциях с луклеофильными реагентами связана с наличием других функциональных груш, поскольку сама енаминокетонная группа в рассматриваемых соединениях весьма инертна по отношению к нуклеофильной атаке. Так, возможности функционализации енаминокетонов (64) связаны с наличием в составе молекулы сложноэфирной группы.

(19,61)

оси a г

*$ — 4« ч

¿' г 0

(108) (109)

При взаимодействии енаминокетонов (19, R = CHgCI) и (61, R = CHgCI) с Nal образуются иодпроизводные (108) с нуклеофильно подвижным атомом иода. В частности при взаимодействии енаминокетонов (108) с бисдиметил--'миноакридином были получены акридиниевые соли (109) - флуоресцентные спиновые метки для нуклеиновых кислот.

2.4. Синтез бифункциональных производных имидазолина и имидазолидина.

В синтезе бифункциональных производных нитроксильных радикалов был применен следующий подход - в реакцию конденсации с гидроксиламинокетоном (I, R =. CHg) вводили функционально-замещенные кетоны. Затем, используя реакционную способность вводимой функции и образующейся в составе гетероцикла иминогруппы получали различные бифункциональные производные. Так, используя устойчивость иминогруппы к действию LiAlH^ и водорода в присутствие катализатора удается восстановить слож-ноэфирную грушу в составе молекулы (4) до спиртовой, а нитрогруппу -до аминогруппы. Последующее окисление приводит к китроксильным радикалам (НО) и (III) соответственно. Напротив, используя адцукт с бораном (112) удается восстановить иминогруппу в составе гетероцикла с сохранением слокноэфирной группы в имидазолидин (II3-).

Другая возмокность активации иминогруппы к нуклеофильным реагентам, как отмечалось ранее, - переход к иминиевым производным; при использовании его был осуществлен синтез карбоновой кислоты (114) и спирта (115).

^N^C^O/ C/J ОН

(lio)

N0Z

I *

он IV)

h ~~ %

NH» 0 ^Г

(III)

(119)

(118)

1 .

со

(IIS)

CHjSO^

11 0

(112)

I <

C02tHj

(ИЗ)

•К.

COOH

(114)

iJtHjCOC и ^

COOH

i •

(115)

Имидазолиниевая соль (116) была превращена в енаминокетон (117) -алкилирующую и ацилирующую спиновую метку. Взаимодействие спирта (НО) с метилнитратом в присутствие фениллития приводит к нитроенаминоспирту

(117)

;II8). Взаимодействие солей диазония, полученных из аминов (III) с азидом натрия приводит к образованию азидов (119) - потенциальных фоточувствительных спиновых меток.

3. РЕАКЦИЯ РЕЦШШЕЗАЦИИ СОПРЯЖЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ЕНАШНОВ -ПРОИЗВОДНЫХ МШДАЗОЛИДИНА.

3.1. Рециклизация енаминокетонов в пирролины. Строение лирролинов и оксонитронов - производных З-имидазолин-З-оксида.

Парамагнитные енаминокетоны (61) отличаются устойчивостью к гидролитическому расщеплению и инертностью по отношению к нуклеофильным реагентам. Напротив, 1-гидроксипроизводные (120) при выдерживании в водных растворах кислот легко претерпевают раскрытие гетероцикла с образованием солей ß-диоксогидроксиламинов (121). Последние при нейтрализации, а иногда и в кислой среде, циклизуются в пирролины (122) - циклические 0-оксонитроны. Соединения (122) существуют в растворе и твердом состоянии в виде смеси двух таутомерных форм - оксонитронной (А) и ен-гидроксиламинокетонной (Б), енолнитронная форма (В) не обнаружена. Соотношение форм изменяется в зависимости от характера заместителя R и растворителя.

А Б В

(120) (121) (122)

В К ,,0 к ,ои

— © ф

он

(123) (124)

При рециклизации бициклических енаминокетонов (123) в аналогичных условиях образуются 6-азаСицикло[3,2,1]октены (124), которые в отличие от лирролинов (122) существуют исключительно в несопряженной оксонитронной форме.В связи с тем, что было установлено положение таутомерного

то

равновесия и отнесены сигналы в спектре ЯМР С таутомерных форм для эндоциклических ¡3-оксонитронов - производных пирролина (122), удалось так же проанализировать и таутомэрное равновесие экзоциклических (3-ок-сонитронов - производных З-имидазолин-З-оксида (125), быстрое в шкале времени ЯМР. По данным ЯМР 13С установлено, что соединения (125) существуют в растворе в виде смеси трех таутомерных форм - оксонитронно!: (А), енгидроксиламинокетонной (Б) и енолнитронной (В) в соотношении приблизительно 1:2:5.

(125) (126ï

Серусодержащий аналог - тиоксонитрон (126) существует б растворе преимущественно в енгидроксиламинотионной форме.

3.2. Рециклизация других карбонилсодежащих производных имидазолидина.

Другие диамагнитные енаминокарбонильше соединения так же легко подвергаются гидролитическому расщеплению гетероцикла имидазолидина с образованием трифушшиональных ациклических производных типа (121', направление дальнейших превращений зависит от характера заместителя к. Так, рециклизация енаминодатаоэфиров (127) происходит с выделением н£з и образованием s-алкилтиоэфироВ' (121, R* = SAlk), дальнейшая циклизация происходит при подаелачивании с сохранением алкилтиольной группы и приводит к пирролинам (128), которые аналогично 2-С-замещенным производным (122) существуют в виде смеси двух таутомерных форм А и Б с преобладанием последней.В отличие от этого, рециклизация енаминоэфира (129) происходит с замещением этоксигруппы в соединении (121, R = OCgHg) на гид-роксиламиногруппу с образованием р-оксогадроксамовой кислоты (130). Соединение (130) находится в растворе в виде смеси двух таутомерных форм, однако в этом случае енолизации подвергается карбонильная груша в положении 4 гетероцикла (форма Б). Соотношение форм в растворе ДМСО составляет А:Б = 1:3. Енаминоамид (131) так же легко подвергается гидролитическому расщеплению, однако, образующийся ациклический оксогидроксил-аминоамид (132) не циклизуется в аналогичных условиях, что связано с пониженной электрофильностью карбонильной группы амидной группировки.

ОН

еО = 0 ыи

он

кг о ** он

У -

(127)

(121)

(128)

СОгСгНг Ын

ОН

(129)

<=0 !

он

О он

о о

(130)

о с

он

(131) (132)

Так не легко, как в случае енашногруппы в составе диамагнитных знаминокарбонильных соединений, происходит гидролиз иминогруппы в диамагнитных производных 3-имидазолина. Так, при взаимодействии оксимов (80) с гидроксиламином первоначально происходит восстановление нитрок-сильной группы, последующее раскрытие гетероцикла и циклизация приводит к диоксимам - производным пирролина (133).

имй тч^А

(80)

ЫМгОН

Ц0Ы

¥ N0»

(133)

-СОРк

(79)

сорЧ

Рг. ■Ы'

,0 МлОг

рч

(134)

мон

(135)

При попытке восстановления имидазолина (79, И = амином диамагнитное производное (134) выделить не удается, производное изохинолина (135), которое при окислении Мп02 гладко образует кетон (136).

(136) гидроксил-образуется

3.3. Реакции оксонитронов - производных пирролина с электрофильными реагентами.

Взаимодействие оксонитронов (122) с электрофильными реагентами протекает по атому кислорода нитронной группы или по атому углерода между нитронной и кетогруппой. По первому направлению протекают реакции алкилирования и ацилирования - в результате образуются О-метил- (137) и 0-ацилгидроксиламины (138).

Я ОН1

(137,138)

* v

о о

(142)

(122) 1

К £

(140)

ноы^^У о

(139)

К Vе

(141)

Реакции пирролинов (122) с амилнитритом, хлорсукцинимидом приводят к образованию соответственно оксимов (139), моно-(140) и дихлорпроиз-водных (141). При взаимодействии (122) с Сензальдегидом образуется продукт конденсации двух молекул пирролина с молекулой бензальдегида (142). Следует отметить, что хлорпроизводаое (140, И = С6Нс) существует в енгидроксиламинокетонной форме, соединения (142) в зависимости от заместителя - либо в енгидроксиламинокетонной (я = СНд), либо в оксо-нитронной (Я = 02^) формах.

3.4. Реакции окислительной димеризации.

При окислении пирролинов (122,128) кислородом воздуха, Мп02, ръо2, солями образуются продукты окислительной димеризации (димеры этиленового типа) (143). Реакция протекает настолько легко, что некоторые лирролины вообще не удается выделить в индивидуальном виде. Бицикли-ческие р-оксонитроны (124) устойчивы к действию окислителей,что связано, по-видимому, с невозможностью существования енолизованных таутомер-ных форм. При нагревании растворов пирролинов (122) образуются димеры с одинарной С-С связью.между пирролиновыми кольцами (димеры этанового типа) (144), которые легко диспропорционируют на исходные пирролиш (122) и димеры этиленового типа (143). Отметим, что димеры (144) существуют в растворе в енгидроксиламинокетонной гаутомерной форме. Легкость окисления пирролинов (122) связана, по-видимому, с существенным вкладом енгидроксиламинной таутомерной формы Б.

Следует отметить, что растворы некоторых из димеров (143) обладают спектром ЭПР. В частности, спектр ЭПР соединения (143, R = С(СНд)3) представляет собой квинтет с константой ств а^ = 8,4 о, что может быть связано с наличием синглет-триплетных переходов, приводящих к существованию в растворе бирадикальных частиц (145).

Аналогично протекает окисление и экзоциклических (Э-оксонитронов -производных З-имидазолин-З-оксида (125), однако в этом случае реакция идет значительно медленнее, что монет быть связано с тем, что соединения (125) существуют преимущественно в енолнитронной таутомерной форме связанной сильной внутримолекулярной водородной связью, что затрудняет отрыв атома водорода. В следствие этого соединение (125, R = CgHg) мо-

жет быть селективно окислено в димер этанового типа (146), который гладко окисляется в димер этиленового типа (147).

(125) (146) (147)

3.5. Взаимодействие |3-оксонитронов - производных пирролина и З-имидазолин-З-оксида с нуклеофильными реагентами.

Взаимодействие {5-оксошгаронов с нуклеофильными реагентами может проходить по двум центрам - карбонильному и нитронному атомам углерода. В зависимости от строения оксонитрона и характера нуклеофила реализуется один из этих путей. При взаимодействии пирролинов (122,128) и 6-аза-бицикло[3,2,1]октенов (124) с НаВН^ происходит восстановление кароо-нильной группы с сохранением нмтронной группы. Реакция (122,124) с гид-роксиламином и гидразином приводит соответственно к оксимам и гидразо-нам (149).

(148) (122,124,128) (149)

Й R R R

(125) А (150) Б (151)

При взаимодействии экзоциклических р-оксонитронов (125) с гидрок-силамином образуются гидроксиминонитроны (150), способные существовать в растворе в виде равновесной смеси двух таутомерных форм - моноцакли-ческой (А) и спиробициклической (Б). Вследствие этого, при окислении

соединений (150) образуются стабильные нитроксильные радикалы (151).

Оксонитроны (122,125,128) являются сильными С-Н кислотами и при взаимодействии с одним эквивалентов металлоорганического соединения образуют соли. В случае производных имидазолина (125) реакция на этом останавливается, при действии же избытком магний- или литийорганического соединения на пирролины (122) происходит нуклеофильная атака по атому углерода нитронной группы, последующий гидролиз дает 1-гидроксипроиз-водные пирролидина (152), которые гладко окисляются в соответствующие нитроксильные радикалы - производные пирролидин-4-она (153).

(422,12$)

& а

Щ,

о1

сн^;

Х/у/А»«

(156)

ОН

(1*2)

0*3)

Аналогично протекает взаимодействие с металлоорганическими соединениями метилтиопроизводного (128, И = БСН3), однако в процессе гидролиза аддукта (156) происходит отщепление метилмеркаптана, последующее

окисление приводит к смеси димеров (143, н

= сн3, я*

БСН3).

И' = СН3; И = И'

БСЕк; И

Взаимодействие же соединений (124) с метиллитием протекает первоначально по карбонильной группе с образованием спиртов (154), действие избытком метиллития и последующее окисление приводит к бициклическим нитроксильным радикалам (155). Такое поведение соединений (124) связано с невозможностью образования стабилизированного сопряжением аниона и, вследствие этого наблюдается обычный порядок реакционной способности

еетшвпй нитрояноЛ групп в реакавях вдклеофпльного присоединения. 4. штажамыш рдам для практического использования.

?дз еттрйксшиьках радакаяоз производных имвдазолвдина (157, п = О, 5,6,7,9.161 дашзгося аН-шмшшторагш с различной липофильностью, обес-иетжкайюой каркирювзнийЫ джазы аякилъной цеш в положении 2 гетероцик-ли. Это связана) с ¡иззгюгнастьгэ обратимого протонкрования (157) по атому азота я-3 и ;рззд2г-2Ейи б константах ств протонированной и непротониро-ванной «$ерм. Осуществлен синтез стероидного рй-чувствительного спинового Есвда ;(3£53. Брсмиетильзное производное (28) являясь рН-индикатором етвоьремевна лрелставгшзг собой агзкшшрущую спиновую метку, что поэво-дад® асЕЭЛЕЪзовать его дяя синтеза махромолекулярного рН-чувствителыюго дззошго зшда - гапш-кечевого альбумина человека.

ЯгйгСОСК

v Ох- о

(1Ь9) (160)

<э с 0

!(1SSD (28) (118)

Шярпгааашдатруппа имеет значение рК ~ 7 к процесс ее депротонирс— ьгшшнщкааетЕЗфввгсния такта приводит к заметному изменению спектра ЭПР. В япвазй с этим Шя синтезирован ввтроенашш (118,),, ишыций в составе ¡шшежэиш шра®' с штроенашнной тдэушшровкой окси-

ящрщу, с шшащыю которой эта ккиекула мэжет быть присоединена к биоло-кггаэпЕйй мшршишеиуде- ¡йщщазшшниевые соли (15Э) когут быть использо-шаши ш> жэтестее <ишннмеченых ШВ и ешдавых зондов,для изучения биоло-

раэаязчной липофильностью были синте-заршйшн да® жзучешш шштйщютшш цитохрома Р-450, с активным центром

которого они способны ковалентно связываться.

Енаминокетон (117) содержит в составе иалекулы дь? экткенж; Е'сэтгпн - атом иода и карбоксильную группу - различие в реакцтанюй сшнсобдасти которых позволяет использовать это соединение как спинову» тетку та одной или по другой груше или как "спиващую" спиновую метку. Хяаряшшх-риды (98), обладащде высокой электрсфмьностькт иогуг найта: срмЕШНЕг в качестве ашишруицпх спиновых мэток.

Таким образом, широкий круг синтезированных ннтроксилънкж радикалов может бить использован для изучения биологических мгяваснйБетгов с применением спектроскопии ЗПР.

Другая группа синтезированных Еитроксшъннх радикажов птедстаидиат интерес в аналитической а коорщнашошсй хеши благодаря нажит в составе молекулы наряду с яигронсальноЭ группой хелатоабразущей rpjm-пировки. К соединениям этого класса относятся агоенамии {IS, = o-H0-CgH4), спин-меченые краун-зфгры (17,18), еЕаминзипвтпан ((6I.S41))» нитроенашн (69), енатяшотиакарбоняльше соединешш (66}* прзддаш взаимодействия хлорангидрида (98) с нуклесфильными реагеатаии (!ГО1,1(02)). Следует отметать, что для комплексов некоторых, мнтадвзв с Еэтреенавдшзм (69) и енаминокетонами обнаружен низкотешературзнй: переход в фЕрротззг1-!штное состояние. Для соединений (16,611 были разработаны методик® количественного определения ионов металлов с жлтаяБзаваштем ш&ктрасашах ЭПР. Группа парамагнитных хеяатоо^разущгк реагентов! - ®-дишшшв (161) была синтезирована исхода из шгррашщинав ÍI53) ш> слежумце-® стене:

ОН

5 щ

о. О N т№ пс» да >

0 ° " О О

(153) (162) С161У ((IS3))

Нитрозирование пзррсшвдшов CIES) пришдапг к смеси взотвршж мш®-оксимов (162), обработка которой пщюшжлазшвом и шкждазце© шжгле-ние дает смесь диокскмов (16х> и (х63к нвдргешый дажпшта леей© щйерш-зуют комплексы с иошэги металлов в субстехишетрижскиж ншадедаршдазж.

Хлорангидрида (98) шшт того, что ш мзягэтг бшь ттшкжташа ж качестве ащшфущкх спиновых меток: и исходных: в сивпгеж тшшшшафшз»-

щих реагентов обладают высокой фунгицидщой активностью. Активность (38, Е = против комплекса возбудителей плесневения семян зерновых и

корневой гнили, а также вмлта хлопчатника превосходит активность эталонов. При этом соединение (98) обладает весьма низкой токсичностью для теплокровных (Ы>|00 = 15 г/кг для мышей).

Взаимодействие енаминокетона (108, и = СНд) с 2- и 4-пиридинальд-оксимами приводит к пириданиевым солям (164) - спин-меченым аналогам реактиваторов ацетилхолинэстеразы. Другой спин-меченый аналог реактива-тора ацетилхолинэстеразы^- монооксим кетоальдегвда (165) синтезирован из пиридиниевой соли (166, X = Щ по схеме:

г*

(108)

^СНХОСИ

(164,166)

о f

СНСОСЧ

ЫИгРН'НО.

¿с*

(165)

X = Н (166), о-СЕЫЮН, р-СН=Н0Н (164)

Соединения (164,165) обладают умеренной активностью и могут быть использованы при изучении процессов дефосфорилирования ингибированной ацетилхолинэстеразы методом ЭПР.

Следует отметить, что генерирование парамагнитной окиси нитрила (99) открывает новые возможности в построении спин-меченых соединений, поскольку позволяет вводить спиновую метку по любым С=С связям. В частности, были синтезированы спин-меченые карбоновые кислоты, (167-169), которые могут быть использованы при изучении процессов флотации.

I •

(168)

(169)

(167)

ВЫВОДЫ

1. Определены границы применимости реакции конденсации I,2-гидроксил-аминокетонов с кетонами и аммиаком, приводящей к образованию производных 3-имидазолина с пространственно-затрудненной гидроксиламиногругаюй з составе гетероцикла, которая легко может быть окислена в нитроксиль-ную группу. Показано, что вовлечение в реакцию конденсации функционально-замещенных кетонов позволяет использовать полученные производные 3-имидазолина в синтезе широкого круга Ой- и полифункциональных производных нитроксильных радикалов.

2. Разработаны методы активации иминогруппы в составе гетероцикла 3-имидазолина: осуществлен переход к иминиевым солям и соответствующим енаминам, л-формиленаминам, комплексам с бораном и ВР^, металлированным производным. Использование этих методов активации позволяет реализовать синтез функционально-замещенных производных нитроксильных радикалов ряда 3-имидазолина, 3-имидазолиния и имидазолидина.

3. При изучении взаимодействия металлированных производных 3-имидазолина и З-имидазолин-З-оксвда получены сопряженные гетероциклические ен-амины - енаминокарбонильные и -гиокарбонильные соединения, енаминоими-ны, нитроенамины, другие функционально-замещенные производные нитроксильных радикалов 3-имидазолина.

4. Показано, что взаимодействие енаминокарбонильных соединений с элект-рофильными;реагентами протекает, как правило, по енаминовому атому углерода. При взаимодействии енаминотиокарбонильных соединений с гипобро-митом натрия электрофильная атака направлена по атому серы, в результате чего образуются либо производные ацетилена, либо галоидпроизводнне енаминокарбонильных соединений.

5. Реакция нитроенаминов с электрофильными реагентами в зависимости от характера электрофила протекает по одному или двум из трех реакционных центров - атому азота в составе гетероцикла имидазолидина, атому кислорода нитрогруппы или енаминовому атому углерода. Показано, что реакция

ацилирования нитроенамина протекает по атому кислорода нитрогруппы с образованием хлорангидридов О-ацилгйдроксимовых кислот - синтетических эквивалентов парамагнитной окиси нитрила в реакциях с нуклеофильными реагентами. Нитрооксим - продукт нитрозирования нитроенамина, производного имидазолидина - при термолизе образует парамагнитную окись нитрила, которая легко вступает в реакции I,3-диполярного циклоприсоедине-ния. Это позволяет легко вводить спиновую метку в различные молекулы, содержащие кратные углерод-углеродные связи.

6. Показано, что реакция; рециклизацда енаминокарбонильных и -тиокарбо-нильных производных 1-тидроксиимидазолидина приводит к производным пир-ролин-1-оксид-З-она - эндоциклическим (3-оксонитронам. Изучено таутомер-ное равновесие эндо- и экзоциклических р-оксонитронов - производных пирролина и З-имидазолин-З-оксидь.

7. Изучено взаимодействие (3-оксонитронов с электрофильными и нуклеофильными реагентами. Показано, что реакционная способность этих соединений зависит от места расположения оксонитронной группировки, характера заместителей и способности к енолизации карбонильной или нитронной групп. Эндоциклические р-оксонитроны - производные пирролина при взаимодействии с металлоорганическими реагентами и последующем окислении образуют нитроксильные радикалы ряда пирролидин-4-она.

з. Обнаружена реакция окислительной циклизации производных экзоциклических р-оксонитронов приводящая к образованию нового типа стабильных нитроксильных радикалов - производных спироимидазоизоксазола с гетероа-томом у а-углеродного атома нитроксильной группы.

9. Показано, что при взаимодействии 4-фенилзамещенного производного 3-имидазолина с бутиллитием образуется о-литилированное производное, реакция которого с карбонильными соединениями приводит к продуктам аль-дольной конденсации, существующим в виде равновесной таутомерной смеси с циклическим таутомером. Взаимодействие о-литилированного производного со сложными эфирами приводит к образованию о-ацильных производных.

10. В результате проведенных исследований показано, что наличие дополнительного атома азота в.составе гетероцикла имидазолина, имидазолидина

и, особенно, имидазолиния обеспечивает устойчивость нитроксильной группы в широком диапазоне рН. С другой стороны, электроноакцепторное влиянию нитроксильной группы в составе гетероцикла обуславливает его высокую гидролитическую стабильность, что позволяет осуществлять его функ-ционализацию с сохранением нитроксильной группы или с легким ее регене-

рированием, но понижает реакционную способность функциональных груш в составе гетероцикла в реакциях с нуклеофильными и электрофильными реагентами. Напротив, 1-гидрокси1фоизводные имидазолина и имидазолидина легко претерпевают гидролитическое расщепление гетероцикла, что при наличие соответствующих функциональных, групп обеспечивает переход к другим гетероциклическим системам, в том числе и к гетероциклическим нит-роксилъным радикалам. Это позволяет рассматривать производные 1-окси-имидазолина и имидазолидина в качестве промежуточных соединений с защищенной гидроксиламиногруппой - синтонов различных гетероциклических систем.

II. Разработанные методы синтеза функционально-замещенных производных стабильных нитроксильных радикалов ряда 3-имидазолиния, 3-имидазолина, имидазолидина и пирролидина позволили получить ряд спиновых меток и зондов, в том числе с рН-зависимым спектром ЭПР, хелатообразующих реагентов, спин-меченых поверхностно-активных соединений, спин-меченых аналогов биологически активных соединений и веществ с высокой фунгицид-ной активностью. Ряд синтезированных хелатообразующих реагентов послужил базой для создания радиоспектроскопического метода определения ионов металлов, был использован в качестве парамагнитных лигандов в синтезе координационных соединений, в ряду которых были обнаружены соединения обладающие макромолекуляршм ферромагнетизмом и антиферромагнетизмом.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих сообщениях:

1. Резников В.А., Володарский Л.Б. Енаминокетоны имидазолидина - новые спиновые метки // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1979. - № 4. - С. 926.

2. Володарский Л.Б., Резников В.А., Кобрин B.C. Получение и свойства имидазолиниевых солей, содержащих нитроксильный радикальный центр // ЖОрХ. 379. - Т. 15, № 2. - С. 415-422.

3. Резников В.А., Володарский Л.Б. Енаминокетоны нитроксильных радикалов имидазолидина // Изв. СО АН СССР. - 1980. ~ J6 12. - Сер. хим. наук. - Вып. 5. - С. I09-II7.

4. Келарева М.П., Золотое Ю.А., Бодая В.А., Володарский Л.Б., Резников В.А. Спин-меченое оксиазосоединение как экстрагент и потенциальный реагент для определения металлов методом ЭПР // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1981. * 6. - С. I434-1435.

5. Резников В.А., Володарский Л.Б. Нитроксильные радикалы З-имидазоли-на и З-имидазолиния в реакции Вильсмайера // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1982. - je 6. С. 1437.

6. Володарский Л.Б., Резников В.А., Резникова Т.И. Способ получения енаминокетонов - производных нитроксильных радикалов имидазолидина / A.c. 903367. Б.И. Ji 5, I98".

7. Золотов Ю.А., Бодня В.А., Келарева М.П., Моросанова Е.М., Володарский Л.Б., Резников В.А. Спин-меченое оксиазосоединение как экстра-гент для определения'-металлов методом ЭПР // Журн. Анал. химии. -1982. - Т., 6. - С. - 981-986.

8. Келарева М.П., Громова Т.А., Бодня В.А., Володарский Л.В., Золотов Ю.А., Резников В.А. Спин-меченый енаминокетон - реагент для радиоспектроскопического определения меди // Журн. Анал. химии. - 1982.

- Т. 37, № 9. - С. I563-1567.

9. Резников В.А., Резникова Г.И., Володарский Л.Б. Взаимодействие енаминокетонов имидазолидина, содержищих нитроксильный радикальный центр, с электрофильними реагентами // Изв. СО АН СССР. - 1982. - № 12. - Сер. хим. наук. - Выл. 5. - С. 128-135.

10. Резников В.А., Резникова Т.И., Володарский Л.Б. Взаимодействие 1-окси-2,2,4,5,5-пентаметил-3-имвдазолина и соответствующего нит-роксильного радикала с альдегидами, кетонами и сложными эфирами // ЖОрХ. - 1982. - Т. 18, № 10. - С. 2135-2143.

11. Володарский Л.Б., Резников В.А., Келарева М.П., Золотов Ю.А. 4-(о-Оксифешлазометилиден)-2,2,3,5,5-пентаметилимидазолидин-1-оксил как реагент для определения палладия, меди и кобальта методом ЭПР и способ его получения /A.c. 1045575 СССР.

12. Резников В.А., Володарский Л.Б. Галоидпроизводные нитроксильшх радикалов имидазолина // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1984. - X» II. - С.

- 2565-257и.

. 13. Резников В.А., Володарский Л.Б. Галоидпроизводные нитроксильных ра--дикалов имидазолидина и их свойства // Мзв. CQ АН СССР. - 1984. - № 8. Сер. хим. наук. - Вып. 3. - С. 89-ЭУ.

14. Резников В.А., Резникова Т.И., Володарский Л.Б. Спин-меченые аналоги реактиваторов ацетилхолинэстеразы // Хим. фарм. журн. - 1984. -№ 7. - С. 795-798.

15. Khramtsov V.V., Weiner Ъ.М., Eremenko S.I., Belchenko O.I., Schast-nev P.Y., Reznikov V.A. Studies on proton exchange in stable nit-

roxyl radicals of imidazoline and imdazolidine series. Biological application // 3. Magn. Яея. - 1985- - V. 61. - P.. 137-409.

16. Храмцов B.B., Вайнер JLM., Григорьев И.А., Щукин Г.И.„ Рвттвгидв В.А., Володарский JI.B. Влияние протснираваннн и депрштащгравзнга функциональных групп нитроксильних радикалов на их спектры; ЗПР /'," Хим. Физика. - 1985. - Т. 4, £ 5. - С. 637-643.

17. Резников В.А., Володарский 1.Б. Взаимодействие гетершдашпетешяж иминосоединений — производных З-ившдззожна с дайорашям и йхаргщщи— дом натрия // Изв. АН СССР. Сер. ш. - Ю. - J6 Э. - С. 23372342.

18. Резников В.А., Володарский Л.Б- Нитраенжины — протзюдаые нипщак— сильных радикалов имидазохадаша // ГОрХ. - IS87". - f. 23» JS I. - C-214-219.

19. Субханкулова Т.Н., Ляхавжч В.В., Резников В.А.» Нжвпна В.!., Вайнер J[.U. Изучение взаимодействия лшюфильшпт ашвнметешго ажаашгз субстрата цктохрома Р-450 с липосоками ш мшрооошавш // ейшюегоес-кие мембраны. - 1986. - Т. 3, J6 7. - С. 720-72Э.

20. Резников В.А., Володарский Л.Б. Способ пш^еЕшг пршзмщшх внж-сил-5,5-дизамещенннх шрршшщгн-З-ешв / A.c. I24Ö45 OT2F- Б-Ш. JSs 26. - 1986.

21. Rezmiov Y.A., Voloäarsky Ь.В. ИзяяйшюИзаопез of fariufe^lidifinra nit— roxides, a new route to acetylenie сдшдотптДд // Tetratedroa. lett- —

1986. № 27. - P. l625-t626.

22. Резников В.А.,. Вашдарсвшй Л.Б. Парамагшсшше ирешаводавв тетрагвде-роишдазолвдиш»11,5-с]1щшвяад1на // Хшши гетерзщиши. саедаш. —

1987. - № 8. - С. П01-ХГО4.

23. Резников В.А., Володарский Л.К. Cnncoö тэдгевия 2-замЕщеншж. дашгая-4-сксх>-1-шрраяи^1-акстдав / I.e. 135&ШП) ШПР. БЖ Ш Ж*

1988.

24. Резников В.А., Випнивецкая I.A., ВаиюдарсниЯ Л.Б. 1№ршигшй епашт — производшш ыдатдм м»аыгмчм к радажк&шв ияищяшшаддаа: // Жш-мня гетероцдкд. ооедлн. - 1908. - JB 5. - С. 62©-®ft.

25. Резников В.А., Володарский Л.Б. Сййез соединений — тгрпиадпдвят щдч'уок^-д'^иыщ радшашв тамЕдарттаитвдмв» ш взаимодействие вх с гшшбрпшгетм каярщ // Шв- Я ШЯР. Ctep. им. -1988. - S II. - С. 2585-259126. Резников В.А., Вгшздареюгв Л.Б., Шпинтеюдая Л-А-» Ащреета Ж.И.„

Пронченко Т.С., Бондарев Н.И., Усманов М.Т., Волковская B.C., Долгих B.C. Хлорангидриды 2,2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-1-оксил-4-0-ацилгидроксимовых кислот, проявляющие фунгицидную активность, и способ их получения / A.c. 1529680 СССР.

27. Резников В.А., Володарский Л.Б. Синтез бифункциональных производных нитроксильных радикалов имидазолина // Химия гетероцикл. соедин. -1990. - J4 6. - С. 772-778.

28. Резников В.А., Володарский Л.Б. Рециклизация енаминокетонов - производных имидазолвдина в 1-1шрролин-4-он-I-оксиды // Химия гетероцикл. соедин. - 1990. - £7. - С. 921-926.

29. Резников В.А., Вишнивецкая Л.А., Володарский Л.Б. Взаимодействие 2-замещенных 5,5-даметил-4-оксо-1-шрролин-1-оксидов с электрофильны-ми реагентами // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1990. - Я 2. - С. - 395400.

30. Резников В.А., Володарский Л.Б. Взаимодействие 2-замещекных 5,5-ди-метил-4-оксо-1-пирролин-1-оксидов с нуклеофильныш реагентами. Синтез нитроксильных радикалов пирролидина // Изб. АН СССР. - 1990. -№ 2. - С. 390-395.

31. Резников В.А., Володарский Л.Б. Взаимодействие ß-осонитронов - производных имидазолина и пирролина с нуклеофильными реагентами // Химия гетероцикл. соедин. - 1991. - Jfe 7. С. 912-919.

32. Резников В.А., Володарский Л.Б. Спектры ЯМР циклических нитронов. 6. О таутомерном равновесии ß-оксонигронов - производных 3-имидазо-лин-З-оксида // Химия гетероцикл. соедин. - 1991, - № 2. - С. 192195.

33. Резников В.А., Мартин В.В., Володарский Л.Б. Рециклизация а-гидрок-симино-р-оксопроизводных 3-имидазолина и З-имидазолин-З-оксида в пирролины // Химия гетероцикл. соедин. - 1990. - № 9. - С. 1195-II9S.

34. Евстиферов М.В., Ванифатова Н.Г., Петрухин О.М., Кокорин А.И., Резников В.А., Володарский Л.Б. Влияние акцепторных заместителей в пирролидиновом кольце нитроксильного радикала на внутримолекулярный спиновый обмен в спин-меченых а-диокстаатах Ni (II) // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1989. - * 5. - С. II52-II56.

35. Евстиферов М.В., Ванифатова Н.Г., Петрухин О.М., Кокорин A.M., Резников В.А., Володарский Л.Б. Веяние аддуктообразования и сольватации на внутримолекулярный спиновый обмен в спин-меченом диоксимате

Ni (И) // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1989. - Jf 5. - С. 10Г9-1025.

36. Резников В.А., Мартин В.В., Володарский Л.Б. Окислительная димери-зация гетероциклических нитронов - производных пирролина и имидазо-лина // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1990. - № 6. - С. 1398-1404.

37. Субханкулова Т.Н., Ляхович В.В., Резников В.А., Вайнер Л.М. Афинная модификация мембраносвязанного микросомального цитохрома Р-450 ли-пофильными аналогами субстрата //Биохимия. - 1989. - Т. 54, Вып. I. - С. 17-25.

38. Резников В.А., Уржунцева И.А., Володарский Л.Б. Синтез бицикличес-ких ß-оксонитронов - производных 6-азабицикло[3,2,1]октеяа и взаимодействие их с нуклеофильными реагентами // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1991. - № 3. - С. 682-686.

39. Резников В.А., Володарский Л.Б. Рециклизация енаминокарбонильных и енаминотиокарбонильных производных имидазолидина в пирролины // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1991. - Л 2. - С. 437-443.

40. Резников В.А., Вишнивецкая Л.А., Володарский Л.Б. Хлорангидриды 2, 2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-1-оксид-4-0-ацилгидроксимовых кислот // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1991. - Л 2. 444-450.

41. Резников В.А., Володарский Л.Б. Енамины - производные нитроксильных радикалов. В сб. Енамины в органическом синтезе. - УрО АН СССР: Свердловск - 1990. - С. 10-22.

42. Володарский Л.Б., Григорьев И.А., Диканов С.А., Резников В.А., Щукин Г.И. Имидазолиновые нитроксильные радикалы / под ред. Ю.Н. Мо-лина. - Наука: Новосибирск - 1988. - 213 с.

43. Volodarsky L.B., Reznikov V.A., Grigor'ev I.A. Chemical properties of heterocyclic nitroxid.es. In: Imidazoline riitroxides / L.B. Volodarsky (Ed.) - CRO Press: Boca Raton, Florida. - 1988. - V. 1. Ch. 3. - P. 29-76.

Подписано к печати "_8_»_i__ 1992г

Формат бумаги 60x84 I/I6. Объем 2 печ.л.

Заказ JS з Тираж 120 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии СО АН СССР

630090, г. Новосибирск, 90, пр. Ак. Лаврентьева, 9