Спироциклические нитроксильные моно- и бирадикалы 3-имидазолина - предшественники парамагнитных функциональных материалов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЗАЙЦЕВА ЕЛЕНА ВАСИЛЬЕВНА

Спироциклические нитроксильные моио- и бирадикалы 3-имндазолина - предшественники парамагнитных функциональных материалов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск 2014

27 НОЯ 2014

005555893

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Мажукин Дмитрий Геннадьевич

кандидат химических наук, доцент, ФГБУН Новосибирский институт органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН научный сотрудник

Силышков Владимир Николаевич доктор химических наук, старший научный сотрудник, ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, заведующий Лабораторией органического синтеза

Толстиков Святослав Евгеньевич

кандидат химических наук,

Международный томографический центр СО РАН, научный сотрудник

Ведущая организация: Федеральное государственное автономное

образовательное учреждение высшего

профессионального образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» (г. Екатеринбург)

Защита состоится «26» декабря 2014 г. в И22 часов на заседании диссертационного совета Д003.049.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук по адресу: 630090, г. Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 9, НИОХ СО РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук и на сайте по адресу: http://web.nioch.nsc.ru/nioch2013/ru. Текст автореферата размещен на сайте Высшей аттестационной комиссии при Министерстве образования и науки Российской Федерации ПО адресу: http ://vak.ed eov.ru/

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах просим направлять по адресу: 630090, г. Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 9, ученому секретарю диссертационного совета Д 003.049.01; e-mail: dissovet(a:nioch.nsc.rn

Автореферат разослан

2014 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

Шульц Эльвира Эдуардовна

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Парамагнитные жидкие кристаллы (ПЖК) интересны с точки зрения изменения магнитных, электрических и оптических свойств вещества в зависимости от его фазового состояния. В результате исследований последнего десятилетия группой проф. Тамура (Jamura) был открыт новый класс органических хиральных стержнеобразных ЖК на основе нитроксилъных радикалов (HP) пирролидинового ряда, которые проявили уникальные межмолекулярные магнитные взаимодействия, индуцируемые слабыми магнитными полями в различных ЖК-фазах. Сюда можно отнести феномен возникновения спинового стеклоподобного (spin glass-like) негомогенного ферромагнитного взаимодействия, генерацию второй оптической гармоники, существование двух магнитных бистабильных состояний в ферроэлегтрической ЖК-фазе хирального HP и др.

В этой связи, представляется перспективным синтез и исследование новых органических ПЖК с центральным фрагментом на основе стабильного HP, но имеющим другой тип гетероциклического остова, например, производных 2,5-дигидроимидазола. Введение в молекулу HP дополнительного атома азота иминного типа позволит расширить границы модификации ЖК за счет появления центра дополнительной функционализации, что в свою очередь, может привести к возможности управления мезофазами путем изменения рН среды, или к созданию гибридных магнитных материалов на основе нанострукггурированных частиц в ЖК-средах.

Другим интересным аспектом трансформации молекулы ПЖК является введение спироциклического фрагмента в непосредственной близости к нитроксильной группе. С одной стороны, спироцикличесхий фрагмент часто используется как структурное звено для построения молекул термотропных ЖК-соединений. В то же время, его наличие существенным образом повышает устойчивость радикального центра, в т.ч. по отношению к биогенным восстановителям, что может оказаться полезным при использовании ПЖК в качестве агентов-переносчиков магнитоуправляемой доставки лекарственных средств in vivo.

Переход от ЖК мононитроксидов к бисншроксидам должен привести к дальнейшим изменениям магнитных свойств последних, в частности, к усилению эффекта негомогенного ферромагнитного взаимодействия вследствие реализации механизма спиновой поляризации между соседними парамагнитными центрами, а также даст возможность оценить закономерности изменения физико-химических и магнитоэлектрических свойств ЖК-образцов в мезофазах.

Еще одним немаловажным фактором, обуславливающим интерес к изучению стабильных бирадикалов, имеющих спироциклическое строение, является их ведущая роль в качестве агентов поляризации в современном приложении метода динамической поляризации ядер, применение которого позволяет повысить интенсивности сигналов 'Н, 13С и др. ядер в ЯМР-спектрах анализируемых твёрдых веществ и жидкостей (в т.ч. в биологических молекулах) на 2 и более порядков.

Таким образом, синтез и изучение спироциклических нитроксильных бирадикалов 3-имидазолина приобретает не меньшее значение, чем изучение моно-СНР.

Целью диссертационной работы является является разработка методов синтеза нитроксильных моно- и бирадикалов ряда 3-имидазолина, содержащих в своём составе спироциклический фрагмент, а также различные или одинаковые мезогенные группировки; установление пространственного строения полученных соединений; анализ их термограмм, полученных методом ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) с целью оценки термической стабильности радикалов и наблюдения температурных переходов в мезофазы.

Научная новизна. На основе доступного С-[(1,1-диметилэтил)-2-оксо-2-(4-гидроксиарил)]-а-фенилнитрона синтезирован широкий набор базовых 1,2-гидроксиламинокетонов, содержащих в пара-положении замещенной арильной группы линейные апкоксильные группировки и разработан удобный способ получения на их основе стабильных спироциклических нитроксильных радикалов (СНР) ряда 3-имидазолина, имеющих в составе мезогенный фрагмент.

Установлено, что конденсация 1-{4-аткокси(гидрокси)фенил)-2-(гидроксиламино)-2-метилпропан-1-опов с кетонами - 4-гидроксифенилциклогексаноном и 4-щдроксициклогексаноном в насыщенном аммиаком метаноле проходит стереоселективно и приводит в первом случае, к образованию наиболее термодинамически стабильного продукта - спироциклического имидазолина, в котором иаря-гндроксифенильная группа и N-OH фрагмент гетероцикла находятся в экваториальных положениях циклогексанового кольца, а во втором случае, к двум диастереомерным имидазолинам: изомеру, в котором гидроксигруппа и N-OH фрагмент гетероцикла занимают экваториальные положения и изомеру, в котором гидроксигруппа - аксиальна, a N-OH - экваториальна, при этом последнее соединение является преобладающим.

С использованием процессов моно- и диацилирования СНР, содержащих фенольные и вторичные гидроксигруппы, получены 3-{4-алкоксифенил)-8-{4-[(4-алкокси)-бензоилокси]фенил}- и 3,8-бис{4-[(4-алкокси)бензоилокси]фенил}-2,2-диметил-1,4-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-1-оксилы, проведение ацилирования в условиях реакции

Мицунобу (Mitsunobu) привело к цис- и транс- изомерам 2,2-диметил-3-[(4-тетрадецилокси)фенил]-8-[(4-алкокси)бензоил]окси-1,4-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-1 -оксилов и 2,2-диметш1-8-[(4-нонилокси)бензоил]окси-3-{4-[(4-

нонилокся)бещоил]феш1л}-1,4-диазаепиро[4.5]дсц-3-ен-1-оксилов, имеющим в своем составе две различные и две одинаковые мезогенные группировки.

Предложен эффективный способ получения СНР 3-имидазолина, содержащих кетогруппу, путем хемоселективного окисления 8-п1дрокси-3,3-диметил-2-[(4-алкокси)-фенил]-1,4-диазаспиро[4.5]дец-1-ен-4-оксилов периодинаном Десса-Мартина (Dess-Martin) (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бетиодоксол-3(1Н)-оном) в CH2CI2.

Показано, что реакция конденсации 1-(4-гидроксифенил)-2-(гидроксиламино)-2-метилпропан-1-она с 1-гидрокси-3-[(4-алкокси)фенил]-2,2-диметил-1,4-

диазаспиро[4,5]дец-3-ен-8-оном, приводящая к образованию диспироцикла, проходит стереоселективно, в результате чего преимущественно образуется диспиробис(имидазолии), имеющий строение транс-изомера, в котором оба фрагмента N-ОН занимают экваториальное положение.

Разработана оригинальная методология синтеза и впервые получены спироциклические диастереомерные нитроксильные бирадикалы ряда 3-имидазолина, содержащие в своем составе две различные мезогенные группировки.

Практическая ценпосгь. Полученные СНР моно- и биснитроксиды ряда 3-имидазолина могут найти применение в качестве спиновых зондов для исследования упорядоченности жидкокристаллических сред, в частности, для определения молекулярного ориентациоиного порядка и параметров молекулярного движения в ЖК-фазах; как допанты в ЖК композициях, а также в качестве агентов поляризации в методе ДПЯ. Спироциклические кетонитроксиды, синтезированные в работе как промежуточные соединения, могут быть легко трансформированы в устойчивые к восстановлению парамагнитные контрастирующие реагенты для томографии или в спиновые метки для биохимических исследований in vivo.

Личный вклад автора состоит в тактическом планировании исследования; в постановке конкретных задач работы; проведении всех химических экспериментов, обсуждении и интерпретации полученных результатов; в подготовке публикаций и формулировке выводов.

Апробация. Результаты выполненной работы обсуждались на конкурсах научных работ НИОХ СО РАН. Отдельные части работы доложены на конференциях: XIV Молодежная конференция по органической химии (10-14 мая 2011 г., г. Екатеринбург), "Current Topics in Organic Chemistry" (6-10 июня 2011 г., г. Новосибирск), 6th Conference on

Synthesis, Properties and Implications of Nitroxides (SPIN Conference) (September, 26-29, 2011, Marseille, France), The Fifth Japanese-Russian International Workshop on Open Shell Compounds and Molecular Spin Devices (November, 13-16, 2011, Awaji Island, Hyogo, Japan), Всероссийская молодёжная научная конференция «Актуальные проблемы органической химии» (9-14 июля 2012 г., г. Новосибирск), VI International Conference «High-Spin Molecules and Molecular Magnets» (September, 8-13, 2012, Rostov-on-Don, Russia), The Seventh Japanese-Russian International Workshop on Open Shell Compounds and Molecular Spin Devices (November, 17-20, 2013, Awaji Island, Hyogo, Japan), Молодежная конференция НИОХ CO РАН (3-5 декабря 2013 г., г. Новосибирск).

Публикации. По материалам диссертации в рецензируемых журналах из списка Web of Science опубликованы 3 работы.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3-х глав и 2-х приложений. Список используемой литературы содержит 161 наименование. Текст диссертации содержит 132 страницы машинописного текста, включая 19 рисунков, 81 схему и 4 таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературном обзоре отражены основные синтетические подходы к спироциклическим нитроксильным моно- и бирадикалам, содержащим в своем составе шестичленный (ряда пиперидина, 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 9,9'(ЮН,\0Н~)-спиробиахридина, пиперазина и морфолина) и пятичленный (ряда пирролина и пирролидина, 3-имидазолина и З-имидазолин-З-оксида, имидазолидина, оксазолидина) гетероциклические фрагменты. Данные структурированы по классам синтезируемых радикалов.

Спироциклические нитроксильные радикалы 3-имндазолина с мезогенным заместителем при атоме С-4 гетероцикла. Синтез и кристаллическая структура.

Первоначальной целью нашей работы был синтез спироциклических нитроксидов, содержащих в своем составе только одну мезогенную группу. На этом этапе важно было установить способность выбранных нами исходных соединений образовывать СНР, а также оценить возможность функционализации последних, проходящей без разрушения парамагнитного ядра. Базовые соединения, необходимые для проведения всех последующих конденсаций - 1,2-гндроксиламинокетоны (1,2-ГАК), содержащие в «ара-положении замещенной арильной группы алкокси-функцию были синтезированы в две стадии, включающие алкилирование и последующий гидролиз в концентрированной соляной кислоте соответствующих кетонитронов. Так, многочасовое кипячение исходного

доступного нитрона 1 с рядом алкилбромидов в ацетоне в присутствии К2СОз, с хорошим выходом дало О-алкилпро из водные фенолов 2а-й, обработка которых в смеси конц. НС1 / ЕЬО привела к хлоргидратам 1,2-ГАК За-£. Для синтеза 1,2-ГАК, содержащего в пара-положении соматического фрагмента гндрокси группировку, суспензию нитрона 1 обработали солянокислым гидроксиламином, после чего нейтрализовали полученный хлоргидрат 1,2-ГАК 4 водным ЫНз (Схема 1).

Схема 1

Далее, кипячением 1,2-ГАК За-ё, 4 с циклогексаноном в метаноле в присутствии ацетата аммония были получены 1-гидрокси-З-имидазолины 5а-<1, 6 которые после выделения га реакционной смеси без предварительной очистки были подвергнуты окислению диоксидом марганца в метаноле или периодагом натрия в двухфазной системе хлороформ-вода с образованием СНР 7, 8ач1. Для получения ацилпроизводных 9а-£, содержащих в составе молекулы 4-[(4-(аткокси)бензоилокси]фенильную группу, генерировали фенолят-анион нитроксида 7, использовав в качестве основания трет-бутилат калия и вводили полученный анион во взаимодействие с хлорангидридами 4-алкоксибензойных кислот что привело к целевым нитроксидам 10а-ц с выходами 2573% (Схема 2). Структура соединений 8Ь и 10% подтверждена данными РСА (Рис. 1).

/^ннон ШЪОАС. МеОН,

«,г!-н ге сп=12;<1п=16

Ю1

6,1*-Н

МИ-Угя

1.1-ВиОК.ТНГ

а:т»8; Ь: т» & кт "10; Л т«11; «т* 12:?: т* 14: д: т» 1В

Схема 2

Рис. 1. Молекулярная структура нитроксидов 8Ь и 10g в кристалле.

Синтез имцдздолиновых СНР с двумя мезогмшыми группировками

В большинстве случаев, для проявления стержнеобразной молекулой жидкокристаллических свойств (каламитики), желательно наличие двух мезогенных терминальных фрагментов. Поэтому наше дальнейшее исследование было направлено на синтез HP ряда 3-имидазолина с двумя мезогенными фрагментами.

Синтез 2,2-диметил-8-{4-[4-(алкокси)бензоилокси]фенил}-3-[(4-додецилокси)фенил]-1,4-диазаспиро[4,5)дец-3-ен-1-оксилов и 2,2-диметил-3,8-бис{4-[4-(алкокси)бензоилокси]фенил}-1,4-диазаспиро(4.5]дец-3-ен-1-оксилов

С целью проверки выполнения требования стержнеобразности целевой молекулы, был проведен информационный анализ модельных диастереомеров А и В, содержащих в составе 4'-циклоалкановый фрагмент, сочлененный с 4-арилзамещённой группой с помощью программы МОРАС 2009, методом MNDO/PM6. Согласно расчетам, молекула СНР А имеет бананообразную (bent-core) форму, в то время как его изомер В наилучшим образом удовлетворяет требованиям стержнеобразности.

Mes

А

В

Рис. 2. Суперпозиции диастереомерных модельных соединений А (слева) and В (справа).

Конденсация коммерчески доступного 4-(4-гидроксифенил)циклогексанона с 1,2-ГАК Зс (п = 12), 4 в насыщенном аммиаком метаноле при 20°С привела к образованию 1-гидрокси-3-имидазолинов 11 и 12 с выходами 97 и 70%, соответственно. Их пространственное строение определяется конформацией циклогексанового фрагмента, спиросочленённого с имцдазолиновым циклом. В описываемой выше реакции наблюдалось образование только одного изомера. Наблюдаемый химический сдвиг в спектре ЯМР 'Н и наличие аксиально-аксиальных консганг у протонов Н-8 в циклогексановом фрагменте позволило приписать им аксиальное расположение, а для 4-гидроксифенильных заместителей - экваториальное. Однако, установление конфигурации имидазолинового цикла, спиросочленешюго с циклогексановым кольцом, представляло нетривиальную задачу. Для ее решения использовали информацию, полученную из NOESY и ROESY спектров, записанных для имидазолина 11, а также данные квантово-химических расчетов для возможных конформеров обоих стереоизомеров этого соединения. Было установлено, что экваториальное расположение NOH-группы имидазолина выгоднее примерно на 2 ккал/моль по сравнению с её аксиальным расположением (на уровне теории DFT). Сравнение энергетических уровней основных конформеров с данными ROESY позволили идентифицировать соединение 11 как трансизомер. Проведя аналогию с тригидроксипроизводным 11 можно предположить, что и моноалкоксизамещгнный имидазолин 12 также является транс-ее-изомером (Рис. 3). Таким образом, конденсация 1,2-ГАК с 4-{4-гидроксифенил)циклогексаноном проходит весьма стереоселективно и приводит к образованию наиболее термодинамически стабильного продукта- изомера А-типа.

Окисление имидазолинов 11, 12 двуокисью марганца в смеси хлороформ/метанол привело к образованию соответствующих радикалов 13, 14 с выходами 49 и 88%, соответственно. После обработки СНР 13, 14 трет-ВиОК, полученный фенолят-анион

Рис. 3. Структура основного транс-конформера 11 по данным квантово-химических расчетов. Красными стрелками показаны ЯОЕвУ кросс-пики; непрерывными стрелками обозначены сильные эффекты, прерывистыми - слабые.

вводили в реакцию с хлорангидридами 4-алишоксибензойных кислот 9а-& что привело к целевым нитроксидам 15а^ и 16а^ (Схема 3).

Схема 3

Для получения нитроксида 17, содержащего две различные бензоилалкоксильные мезогенные группировки, радикал 13 обработали одним эквивалентом трет-бутпгт калия и затем одним эквивалентом хлорангидрида 4-октилоксибензойной кислоты 9а, при этом с выходом 28% был получен продукт моноацилирования - СНР 18.

Схема 4

С целью подтверждения структуры промежуточного нитроксида 18, последний был восстановлен в системе Zn/NH4CI до диамагнитного имидазолина 19. Сопоставление спектров ЯМР 'Н и 13С соединений 19 и 11 позволило приписать полученному имидазолину структуру, предложенную нами для соединения 19 на схеме 4 и подтверждающую ацилирование по более кислой фенольной группировке. Взаимодействие нитроксида 18 с хлорангидридом 4-нонилоксибензойной кислоты 9Ь привело к целевому радикалу 17 с выходом 21% (Схема 4).

Синтез цис- и транс- изомеров 2,2-диметил-3-[(4-тетрадецилокси)фенил1-8-[(4-алкокси)бензоил1окси-1,4-диазаспиро(4.5]дец-3-ен-1-оксилов и 2,2-диметил-8-[(4-нонш10ксн)6ензоял]окси-3-{4-[(4-нонилокси)бензоил]фенил}-1,4-диазаспиро[4.5]дец-

З-ен-1-окснла

Известно, что конформационная энергия фенильного заместителя, присоединенного к циклогексану, составляет величину ~ 2.8 ккал/моль, в то время как для гидроксигруппы эта величина намного меньше и равна ~ 0.6 ккал/моль. Поэтому, в случае замены 4-(4-гидроксифенил)циююгексанона на 4-гидроксициклогексанон в реакции конденсации следовало ожидать образования двух диастереомерных имидазолинов, гидроксигруппа в которых может занимать как экваториальное, так и аксиальное положение.

Действительно, взаимодействием О-алкилированных 1,2-ГАК За-е с 4-гидроксициклогексаноном в насыщенном аммиаком метаноле с последующим окислением промежуточных 1 -гидроксиимидазолинов МпОг в МеОН были получены СНР 20а-е, с суммарными выходами 43-52% в виде смеси диастереомеров.

В процессе подбора оптимальных условий ацилирования вторичной гидроксильной группы в нитроксиде 20d были протестированы следующие системы: а) 4-аякилоксибензойная кислота, CDI, СНС13; б) 4-алкилоксибензойная кислота, DCC, THF; в) 4-алкилоксибензойная кислота, DCC, DMAP, THF; г) ангидрид 4-алкилоксибензойной кислоты, DMAP, NEtj, THF; д) хлорангидрид 4-алкилоксибекзойной кислоты, NEtî, THF; е) хлорангидрид 4-алкилоксибешойной кислоты, NEtj, СН2С12; ж) 4-алкилоксибензойная кислота, пиридин, CHClj, SOCIz. Ни один га вышеперечисленных способов не привел к желаемым ацилированным производным 21, конверсия радикала 20d в этих условиях не наблюдается. Лишь только проведение ацилирования в условиях реакции Мицунобу (Mitsunobu)' позволило получить целевые нитроксиды 21а,Ь с выходами 39% в виде смеси

' Кшплга Swamy, К. С., Bhuvan Kumar, N. N.. Balamnan, Е., Pavan Kumar, К. V. P. / Mitsunobu and Related Reactions: Advances and Applications// Chem. Rev. -2009. - Vol. 109. - P. 2551-2651.

11

диастереомеров, которую затем подвергли хромаггографическому разделению методом препаративной ТСХ на силикагеле, выделив индивидуальные изомерные шпроксиды цис-21а,Ь и транс-11зф в соотношении 2.3:1.0 (Схема 5).

Для определения пространственного строения оба изомерных нитроксида цис-21Ь и транс-21Ъ были восстановлены в системе Zn/NH^Cl до соответствующих диамагнитных jv-гидроксигфоизводных цис-ИЪ и транс-12Ь (Схема 5).

Стереохимия соединений 22Ь была установлена на основании анализа их спектров ЯМР с учетом вкладов достаточно большой информационной энергии имидазолинового фрагмента (составляющей по данным расчета 2.1 ккал/молъ)2 в пользу экваториального расположения группы NOH и небольшой - ацильного остатка 0.7-0.8 ккал/моль).

Основному диастсреомеру 22Ь было приписано строение чис- изомера с экваториальным расположением группы N-OU и аксиальным расположением ацильного фрагмента, минорному продукту - транс-изомера с экваториальным расположением группы N-OH и экваториальным расположением ацильного заместителя.

Для получения нитроксильного радикала 23, содержащего фенольную и вторичную гидроксильные группы, в качестве стартового соединения был использован

2 bttp^imorl.nioch.nsc.ni/qiiaDt/confbnDers/shem^spiroinudazQl/

j zt/mh.ci

|2n/NH4CI

Схема 5

синтезированный из ациклического нитрона 1 1,2-ГАК 4. Конденсация последнего с 4-гидроксициклогексаноном в присутствии ацетата аммония и последующее окисление МпОз промежуточного 1-гидроксиимидазолина без его выделения привели к гапроксиду 23 с выходом 36%. Однако при увеличении загрузок в описанной реакции с 1 до 10 ммоль выход СНР 23 уменьшался до 8-10%.

ВпО. о

С*Н,дО

с,н„о-

ОСдЬЦр

Схема 6

Для наработки радикала 23 в количествах, позволяющих рассматривать его в качестве синтетического блока, был применен модифицированный подход, заключающийся в использовании бензильной защиты фенольной группы. Для этого нитрон 1 подвергли реакции алкшшрования с ВпС1 и далее, кислотно-катализируемым гидролизом бензилпроизводного 24 был получен 1,2-ГАК 25 с выходом 85%. Его

конденсация с 4-гидроксициклогексаноном и окисление полученного имидазолина двуокисью марганца в хлороформе привели к нитроксиду 26. Дебензилирование радикала 26 при гидрировании на палладиевом катализаторе неизбежно сопровождалось побочным процессом восстановления N-O- фрагмента до гидроксиламина. Окислением полученного имидазолина М11О2 в метаноле был получен целевой нитроксид 23 с выходом 45%. Несмотря на то, что выходы в вышеописанной цепочке превращений являются средними, все стадии синтеза воспроизводимы и пригодны для масштабирования, поэтому для наработки целевого СНР 23 был выбран именно этот синтетический путь.

Двойное ацилирование нитроксида 23 и-нонилоксибензойной кислотой в условиях реакции Мицунобу дало диастереомерную смесь радикалов 27 с выходом 41% (Схема 6). Хроматографическое разделение полученной смеси методом препаративной ТСХ на силикагеле позволило выделить индивидуальные изомеры цис-П и транс-П в соотношении 2.8:1.0. Для установления стереохимии полученных нитроксидов 27, каждый из изомеров был восстановлен в системе Z11/NH4CI до соответствующего диамагнитного Л^гидраксипродаводиого цис-28 и транс-28, строение которых было установлено аналогично соединениям 22Ь, на основании анализа их спектров ЯМР 'Н и 13С.

Синтез днспироциклических нитроксильных бирадикалов ряда 3-вмида.чолина с двумя мезогениыми группировками

Спироциклические нитроксильные бирадикалы на основе 3-имидазолина представляют не меньший интерес, чем их моно- предшественники. Это связано с тем, что в зависимости от размера и жесткости линкера, разделяющего оба парамагнитных центра, два неспаренных электрона способны вступать между собой либо в обменное, либо в диполярное взаимодействие. В первом случае это может привести к изменению величины нелинейной парамагнитной восприимчивости в частично упорядоченных (смектических и нематических) фазовых состояниях ЖК-вещества, тем самым оказывая влияние на его ферромагнитные характеристики и на быстроту отклика на приложенное магнитное поле.3 Характер и величина второго взаимодействия важны для осуществления механизма кросс-эффекта (СЕ), реализующегося в трёхспиновой системе из двух электронов и ядра в методе динамической поляризации ядер (ДЛЯ).4

3 Suzuki, KL, Uchida, Y., Mazhukin D.G., Takaofca, S., Takahashi, H., Tamura, R., Grigor'ev J. A. / Liquid Crystalline and Magnetic Properties of All-Organic Biradical Compounds II Abstr. VI Int. Conf. "High-Spin Moleculcs and Molecular Magnets" - September E-13. - Rostov on Don, Russia. 2012.-P. 62.

4 Matsuki, Y-, Maly, Th., Ouari, O., Karoui, H-, Moigne, F., Rizatto, E., Lyubenova, S., Hcrzfeld, J., Prisner, Th., Tordo, P., Griffin, R.G. / Dynamic Nuclear Polarization with a Rigid Biradical // Angew. Chcnx. InL Ed. -2009,- vol. 48.- P. 4996 - 5000.

В этой связи, диспироциклические нитроксильные бирадихалы (ДНБ) на основе производных имвдазола представляют интерес как принципиально новый класс парамагнитных предшественников ЖК или как базовые соединения для синтеза и использования агентов поляризации в методе ДЛЯ.

Одной из простейших структур ДНБ в ряду 3-имидазолнна является молекула, нитроксильные фрагменты в которой разделены между собой 1,4-циклогексановым мостиком, причем, в зависимости от характера сочленения могут образовываться два стереоизомера - цис- и транс-, расстояние в которых между парамагнитными центрами отличается более чем на 1А. Нам не удалось получить это соединение простым путем, заключающимся в одновременной двойной конденсации 2 моль 1,2-ГАК 3 с I моль 1,4-циклогександиона. Так, при выдерживании реакционной смеси даже при комнатной температуре от нескольких часов до нескольких суток, наблюдается образование сложной смеси неидентифицированных продуктов. В этой связи, нами была разработана многостадийная синтетическая схема получения ДНБ, ключевым интермедиатом которой выступил спироциклический кетонитроксид 29, формальный продукт окисления вторичной спиртовой группы в СНР 20.

Для синтеза карбонилсодержащего нитроксида 29 мы протестировали два различных пути, отличающихся как количеством стадий, так и использованием защитной функции.

Так, в первом методе в качестве скрытого аналога 1,4-циклогексавдиона был взят содержащий диоксолановый фрагмент 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он 30, полученный по литералурной методике. Его конденсация с рядом 1,2-ГАК 3, 4 в насыщенном аммиаком МеОН дала соответствующие 1-гидроксиимидазолины, которые были гладко окислены до нитроксидов 31, 32а,с,с,Г, диоксидом свинца в хлороформе. Для снятия защиты с полученных нитроксидов были перебраны следующие, часто используемые в практике органического синтеза методы: а) Ру+ОТя", ацетон, вода, кипячение; б) ТбОНх^О, ацетон, 20СС; в) Н2504 (конц,), 0°С; г) РеСЬ-ЭЮг, СН2СЬ, кипячение. Лишь в последнем случае удалось выделить целевые нитроксиды 31а,е с выходами 17°/о (для п = 8) и 12 % (для п = 12) (Схема 7). В других случаях реакция шла либо очень медленно, с попутным образованием побочных продуктов, либо приводила к осмолению исходного СНР. Резюмируя сказанное, нам не удалось подобрать приемлемые условия для снятия диоксолановой защиты с нитроксидов 31,32.

Поэтому мы обратит внимание на другой метод, заключающийся в селективном окислении СНР 20, содержащих вторичную гидроксигруппу. Стоит отметить, что взаимодействие с сильными окислителями может происходить не только по спиртовой группе, но так же и по нитроксильному фрагменту, с образованием солей оксоаммония,

особенно в присутствии кислот. В этой связи требовалось подобрать подходящий гомогенный окислитель для шггроксидов 20, эффективно действующий в неполярных средах. Окисление спиртов 20 пиридинийхлорхроматом (РСС) в CH1CI2, привело к кето-производным 29 лишь с весьма умеренными выходами 30%). Основным недостатком метода, использующего окисление субстрата РСС, является лишь частичная конверсия исходного спирта в кетон. Было отмечено, что добавление избытка окислителя не сдвигает равновесие в этой реакции. Следовательно, для полной конверсии соединения 20 необходимо было подобрать окислитель с более высоким Red/Ox потенциалом. Использование в качестве такового периодинана Десса-Мартина5 (DMP), взятого в трехкратном избытке, в присутствии трет-ЪиОН в хлористом метилене, позволило получить целевые радикалы 29a,c,e-g с приемлемыми выходами (66-71%), вполне удовлетворительными для наработки кетонитроксидов в количествах, необходимых для осуществления их дальнейших превращений (Схема 7).

NHOH

о-\

30

1. NH3, МеОН,

20°С

2. РЬОг, СНС13

RO-

4, R = Н;

3a,c,e,f, R « CnHjn+j

31, R=H (29%); 32а, 39%, с, 60%,

e, 44%,

f, 21%

(а: п - 8, с: п = 10. е: п = 12. <: п = 14, я = 16) РСС

H2„,iC„0-

// W

.О.

20а,с,е-д

CH2CI2 (30%)

AcOvPAo

CXp

Ь (DMP)

Нг^,СпО-

29а,с,в-д

FeCI3-Si02. CH2CI2, Д 12-17%

,о

i-BuOH, CH2CI2 66-71%

а: 66%, с: 67%. е: 69%. f: 71%, д: 66%

Схема 7

Поскольку нитроксильные радикалы представляют собой довольно сильные окислители6, проведение конденсации кетопроизводных 29 с 1,2-ГАК 3, 4 становится невозможным, вследствие быстрой трансформации последних до нитрозокетонов. Поэтому, для успешного получения диспироциклических производных, радикал 29а был предварительно восстановлен в системе гп/ЫН^С! в инертной атмосфере до соответствующего

Dess, D. B., Martin, J. C. / Readily accessible 12-1-5 oxidant for the conversion of primary and secondary alcohols to aldehydes and ketones // J. Org. Chern. - 1983. - Vol. 48. - P. 4155-4156.

6 Luca, L. D., Giacomelli, G., Porcheddu, A. t A Very Mild and Chemoselective Oxidation of Alcohols to Carbonyl Compounds // Org. Lett. - 2001. - Vol. 3. - P. 3041.

гидроксиламина 33, который далее был вовлечен в реакцию конденсации с 2-{гидроксиламино)-1-(4-гвдроксифенил)-2-метилпропан-1-оном 4 в насыщенном аммиаком метаноле при 20°С.

1 хз*

НСГ4'

ынон

4

МеОНЖН3

0 г. мпо2, снсц

V0 О.

С8Н170 С/5-34 ^^ОН

V.

СцНгзОЧУСОа

С8Н,тО'

(-ВиОК, ТНР

V0 N

N

(гал!-34 О*

он

Схема 8

Окисление промежуточного 1,9-дигидроксиспиро(бисимидазолина) двуокисью марганца привело к смеси диастереомерных бирадикалов цис-М и транс-34. Суммарный выход данного трех стадийного превращения составил 36%. При дальнейшем ацилировании смеси диастереомеров ДНБ 34 хлоранпздридом 4-ундецилоксибензойной кислоты образуются биснитроксцды цис-35 и транс-35, которые были идешифицированы как индивидуальные изомеры после хроматографичесхого разделения (Схема 8). Обнаружено, что реакция конденсации 1,2-ГАК с диамагнитным гидроксиламинокетоном 33 является сгереоселекгивной, поскольку изомерные нитроксиды транс-35 и цис-35 были выделены в соотношении 3.75:1. ЭПР спектры полученных стереоизомеров ДНБ 35 подтверждают их парамагнитную бирадикальную природу и различие в

пространственном строении. С целью подтверждения строения бирадикала транс-35 и установления его пространственного строения, было проведено восстановление этого соединения в системе гп/МЬиО до диамагнитного бис(гидроксиламина) транс-36. Строение последнего было установлено на основании спектроскопии ЯМР (Схема 8).

Таким образом, разработана методология пошагового направленного синтеза и впервые получены диспироциклические диастереомерные бирадикалы цис-35 и транс-35 ряда 3-имидазолина.

Анализ ДСК-термограмм полученных моно- и бирадикалов

Для синтезированных в этой работе СНР монорадикалов Яа,с,е,й, 10а^, 15а-5,1бз-£, цис-21а,Ь, транс-21а,Ъ, цис-П, транс-П и бирадикалов ДНЕ цис-35 и транс-35 были записаны ДСК-термограммы в температурном диапазоне 25-120°С в инертной атмосфере. Все радикалы оказались стабильны в этих условиях в течение нескольких последовательных циклов нагревание-охлаждение. Для нитроксидов 8а,с,е^, 10Ь,е^, 15а, с-Г, цыс-21а,Ь, транс-21а,Ь, цис-П, транс-П и бирадикалов цис-35 и транс-35 на

ДСК-кривых присутствуют только пики переходов из кристаллического состояния в изотропное. Для нитроксидов 10а,£ 15Ь,0, 1ба,Ь,е,^ цис-П на термограммах ДСК при нагревании и охлаждении отмечены несколько пиков. Однако наблюдение фазовых переходов в соединениях 15Ъ^, 16а,Ь,с,Г, цис- 27 с использованием

поляризационного оптического микроскопа показало, что эти пики соответствуют полиморфным переходам, при этом появления мезофаз в указанных условиях не наблюдалось. В результате проведённого исследования можно сделать вывод, что ни один из полученных нами спироциклических нитроксильных радикалов не является жидким кристаллом в данном температурном интервале, вероятно, вследствие нелинейного строения этих соединений. Последнее обстоятельство, впрочем, не препятствует их возможному применению в качестве спиновых зондов для исследования упорядоченности жидкокристаллических сред, поскольку синтезированные СНР обладают высокой липофильностью и могут быть легко растворены в ЖК-малгрице.

выводы

1. Алкклированием С-[(1,1-диметатэтил)-2ч>ксо-2-{4-гидроксиарил)]-а-фенил1штро-на и последующим кислотно-катализируемым гидролизом полученных О-эфиров, синтезирован широкий набор 1,2-гидроксиламинокетонов, содержащих в пара-положении замещенной арильной группы линейные алкоксильные группировки ОС„Н2„+| (п—8 :16), базовых соединений для синтеза функционально-замещенных спироциклических моно- и динитроксильных радикалов ряда 3-имидазолина.

2. Показано, что конденсация иара-алкокси(гидрокси)арилзамещенных 1,2-гидроксиламинокетонов с циклогексаноном, 4-гидроксифенилциклогексаноном и 4-гидроксициклогексаноном в насыщенном аммиаком метаноле проходит стереоселективно и приводит к образованию наиболее термодинамически стабильных продуктов - спироциклических 1-гидрокси-3-имидазолинов, Ы-ОН фрагмент в которых занимает экваториальное положение. В случае 4-гидроксифенилциклогексанона показано исключительное образование в условиях реакции транс-ее-изомеров. Для 4-гидроксициклогексанона преобладающим продуктом реакции является цис-еа изомер, минорному продукту приписана структура траис-ее-изоиерл.

3. Разработаны методы синтеза 3-(4-алкоксифенил)-8-{4-[(4-алкокси)бензоилокси]фенил}- и 3,8-бис{4-[(4-алкокси)бензоилокси]фенил}-2,2-димегтил-1,4-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-1-оксилов, диастереомерных 2,2-диметил-3-[(4-тетрадецилокси)фенил]-8-[(4-алкокси)бензоил]окси-1,4-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-1-оксилов и 2,2-диметил-8-[(4-нонилокси)бензоил]окси-3-(4-[(4-нонилокси)бензоил]фенил}-1,4-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-1-оксилов, содержащих в своём составе две различные или две одинаковые мезогенные группировки.

4. Реализован многостадийный путь синтеза и получены представители нового класса диспироциклических бирадикалов ряда 3-имидазолина - 1,4,9,12-тетрааза-диспиро[4.2.4.2]-тетрадека-3,11-диен-1,9-диоксилы, содержащие в своем составе две различные функциональные группировки. Ключевое соединение в данной схеме, спироциклический шпроксид с кетогруппой в положении 8, был синтезирован хемоселекгивным окислением 8-гидрокси-3,3-диметил-2-[(4-алкокси)фенил]-1,4-диазаспиро[4.5]дец-1-ен-4-оксила периодинаном Десса-Мартина. Показано, что реакция конденсации, сопровождающаяся образованием второго спироузла, протекает стереоселективно, в результате чего преимущественно образуется диспиробис(имидазолин), имеющий строение транс-изомера, в котором оба фрагмента И-ОН занимают экваториальное положение.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Зайцева Е.В., Гатилов Ю.В., Амитина С.А., Тамура Р., Григорьев И.А., Мажукин Д.Г. Спироциклическне нитроксильные радикалы З-имидазолина с мезогенным заместителем при атоме С4 гетероцикла. Синтез и кристаллическая структура // Журнал органической химии. - 2014. - Т. SO. - № 1. - С. 78-83.

2. Зайцева Е.В., Шернюков А.В., Амитина С.А., Тамура Р., Григорьев И.А., Мажукин Д.Г. Синтез диастереомерных спироциклических нитроксильных радикалов ряда 3-имцдазолина с двумя мезогенными группировками // Химия гетероциклических соединений. - 2014. -Т. 50. - № 8. - С. 1207-1220.

3. Zaytseva E.V., Shernyukov A.V., Genaev A.M., Tamura R., Grigor'ev I.A., Mazhukin D.G. New spirocyclic nitroxides of 2,5-dihydroimidazole series flanked by two mesogenic fragments // ARKIVOC. - 2014,- № vi. - P. 10-24.

Основные результаты диссертации доложены на отечественных н международных конференциях:

1. Зайцева Е.В., Мажукин Д.Г., Амитина С.А., Генаев А.М., Григорьев И.А. Синтез новых спироциклических нитроксидов на основе З-имидазолина // Материалы XIV Молодежной конференции по органической химии». Екатеринбург, Россия. -2011. С. 359-362.

2. Zaytseva Е., Mazhukin D., Amitina S., Gatilov Yu., Grigor'ev I. Synthesis of a New Spirocyclic Nitroxides on the Base of 3-Imidazoline U Book of Abstracts of the international conference «Current Topics in Organic Chemistry». Novosibirsk, Russia. -2011. P. 208.

3. Lomanovich A.V., Zaytseva E.V., Mazhukin D.G., Amilina S.A., Gatilov Yu.V., Tamura R., Grigor'ev I.A. Elaboration of Synthetic Protocol for Obtaining of 3-Imidazoline Nitroxides with Mesogenic Residues // Book of Abstracts of the 6й1 Conference on Synthesis, Properties and Implications of Nitroxides (SPIN Conference). Marseille, France. - 2011. P. 101.

4. Mazhukin D.G., Kirilyuk I.A., Lomanovich A.V, Zaytseva E.V., Medvedev V.S., Mostovich E.A., Amitina S.A., Gatilov Yu.V., Tamura R., Suzuki K., Grigor'ev I.A. Development of imidazoline structural motif in the synthesis of mesogenic nitroxides // Book of Abstract of the Fifth Japanese-Russian International Workshop on Open Shell Compounds and Molecular Spin Devices. Awaji Island, Hyogo, Japan. - 2011. P. 60.

5. Зайцева E.B., Мажукин Д.Г., Амипша C-A. Новые спироциклическне нитроксиды на основе З-имидазолина // Сборник тезисов всероссийской молодежной

конференции «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск, Россия.-2012. С. 64.

6. Zaytseva Е., Mazhukin D., Grigor'ev I. Synthesis of a new spirocyclic nitroxides on the base of 3-imidazoline bearing two mesogenic fragments // Book of Abstracts of VI International Conference "High-Spin Molecules and Molecular Magnets". Rostov-on-Don, Russia. -2012. P. 72.

7. Zaytseva E.V., Mazhukin D.G., Grigor'ev I.A. Design and Synthesis of a New Spirocyclic Bisnitroxides Based on Paramagnetic Imidazoline Core // Book of Abstracts of the Seventh Japanese-Russian International Workshop on Open Shell Compounds and Molecular Spin Devices. Awaji Island, Hyogo, Japan. -2013. P. 39.

8. Зайцева E.B. Спироциклические нитроксильные моно- и бирадикалы 3-имидазолина с мезогенными заместителями // Сборник тезисов молодежной конференции НИОХСОРАН. Новосибирск, Россия. -2013. С 10.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л. Тираж 110 экз.

Отпечатано на ротапринте ФГБУН Новосибирского института органической химии

им. Н. Н. Ворожцова СО РАН.

630090, Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева, 9.