Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты

Харитонов, Юрий Викторович

Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Харитонов, Юрий Викторович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Новосибирск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2004 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты»

Автореферат диссертации на тему "Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты"

На правах рукописи

Харитонов Юрий Викторович СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ЛАМБЕРТИАНОВОЙ КИСЛОТЫ

/02 00 03-органическая химия/

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского Отделения РАН

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, старший научный сотрудник.

Шульц Э.Э.

доктор химических наук, академик, Толстиков ГА

доктор химических наук, старший научный сотрудник. Тихонов А.Я.

кандидат химических наук.

доцент,

Мануйлов А.В.

Институт органической химии УНЦ РАН, Уфа

Зашита состоится «18» июня 2004 года в 9 ч 15 мин на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН по адресу: 630090, г. Новосибирск, пр. ак. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН.

Авторефератразослан ч^рл мая 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук

Т.Д. Петрова

2005-4

13078

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проведение синтетических трансформаций природных соединений с целью получения биологически активных соединений стало основой активно развивающегося научного направления тонкого органического синтеза и медицинской химии. Примеры успешных для медицинской практики трансформаций стероидов, антибиотиков пенициллановой группы и алкалоидов морфинанового ряда весьма убедительны. При этом следует подчеркнуть, что наибольшее внимание исследователей в качестве объектов для проведения синтетических трансформаций привлекают нативные соединения, о биологической активности которых имеются достоверные данные. Немаловажным фактором также является доступность источника соединения и технологичность методов его выделения.

Соединениями, сочетающими доступность с ценной биологической активностью, богат класс растительных дитерпеноидов. Работы по исследованию синтетических трансформаций указанных соединений, поиску новых превращений и получению необычных продуктов их трансформаций развиваются все более интенсивно. Так, осуществлено превращение доступного лабданового спирта склареола в коронарин А, обладающий цитостатической, анальгетической и противовоспалительной активностью. Модификацией лабданоида форсколина получены вещества, применяемые для лечения глаукомы.

Анализ литературы позволяет судить о том, что среди дитерпеноидов, заслуживающих внимание в качестве объектов для трансформаций, находятся соединения, молекулы которых содержат фурановый цикл или структурный фрагмент генетически с ним связанный.

Весьма доступным фурановым лабдановым дитерпеноидом является ламбертиановая кислота, содержащиеся в живице, хвое и коре кедра сибирского Ппш sibirica R. Мауг. Анализ структуры указанного соединения приводит к выводу о перспективности осуществления синтетических трансформаций с получением соединений, структурно аналогичных целому ряду природных метаболитов и других практически значимых веществ.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ (номер государственной регистрации 01 96. 10.4.12); и в рамках грантов Российского фонда фундаментальных исследований (проекты NN 00-03-32882, 01-0332431, 03-03-33093), молодежных грантов Российского фонда фундаментальных

исследований (проекты NN 02-03-06573, 03-03-06560) и грантов ведущей научной школы 00-15-97363, НШ-1488.2003.3.

Цель работы. Целью настоящей работы является изучение синтетических превращений ламбертиановой кислоты и получение ее производных, перспективных в качестве биологически активных агентов.

Научная новизна и практическая ценность. Впервые систематически исследована реакция [4+2] циклоприсоединения ламбертиановой кислоты и ее производных с различными диенофилами. Изучены закономерности диенового синтеза указанных диенов в реакции с симметричными (малеиновым ангидридом, ^замещенными мелеинимидами) и несимметричным (2-тиолен-4-он-1,1 -диоксидом) диенофилами, выявлено влияние структурных факторов и эффекта кислот Льюиса на направленность реакции. Показано, что реакция диенового синтеза с малеиновым ангидридом протекает с образованием окса-аддуктов в виде смеси двух диастереоизомеров, а в реакции с малеинимидами образуется смесь эндо- и экзо- диастереоизомеров. Реакция с 2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом отличается региоселективностью. На основе анализа спектров ЯМР индивидуальных соединений предложены критерии отнесения аддуктов к (18,2Я,68,78; Щ28,6К,7К)-экзо или (18,28,6Я,78; 1К,2К,68,78)-эндо ряду.

Впервые изучена внутримолекулярная циклизация четвертичных аммониевых солей аллильного и пропаргильного типа, получаемых реакцией 16-диалкиламинометильных производных ламбертиановой кислоты с алкенилгалогенидами.

На основе реакции ламбертиановой кислоты и ее производных с 2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом разработан метод введения З-кето-1-бутенильного фрагмента в а-положение фуранового цикла.

Исследовано окисление метилламбертианата реагентом Джонса, протекающее с затрагиванием фуранового цикла. Реакцией ангидрида с различными аминами впервые синтезированы ^замещенные малеинимиды, содержащие терпеновый остаток. На примере реакции с циклопентадиеном показана высокая активность новых малеинимидов в реакции диенового синтеза, методами ЯМР спектроскопии установлена эндо-конфигурационная принадлежность образующихся аддуктов.

Найдены условия селективного каталитического гидрирования -двойной связи лабданоидов фуранового типа - метилламбертианата и 16-аминометильных производных метилламбертианата.

Предложены удобные методы синтеза терпенилсодержащих производных норборнена, 7-оксанорборнена, 7-оксанорборнана и 7-окса-норборнадиена.

Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие выраженной антидепрессивной активностью.

Разработаны удобные методы выделения ламбертиановой кислоты из живицы и хвои кедра.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на Международном симпозиуме по фитопрепаратам для медицины и сельского хозяйства (Караганда, Казахстан, 1999), Международной конференции "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2001), 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов (Москва, 2003), Международной конференции "Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений." (Алмата, 2003), 2-ой Международной конференции "Химическое исследование и использование природных ресурсов" (Монголия, 2003), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), а также на Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2000, 2002, Новосибирск, 2003).

Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 3 статьях, 10 тезисах докладов на конференциях и обзорной статье в сборнике по селективным методам синтеза и модификации гетероциклов.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 181 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему "Реакция циклоприсоединения с участием фуранов", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложений (хроматомасс- и ЯМР спектры, синтезированных соединений).

Материал диссертации включает 94 схемы, 12 рисунков, 18 таблиц и список цитируемой литературы из 230 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Исследованиями лаборатории лесохимии НИОХ СО РАН им. Н.Н. Ворожцова было показано, что ламбертиановая кислота (1) и ее метиловый эфир (2) содержатся в хвое, коре и живице кедра сибирского. Был предложен хроматографический метод выделения ламбертиановой кислоты из хвои кедра.

Химические превращения указанных соединений исследованы очень мало и ограничиваются реакцией Вильсмайера, реакцией Манниха и внутримолекулярным [2+2] циклоприсоединением.

Для синтеза новых производных лабданоидов потенциально ценных в качестве биологически активных соединений (соединений норборненового, оксанорборненового, оксанорборнанового и оксанорборнадиенового типов) представлялось целесообразным изучить специфику поведения ламбертиановой кислоты и ее производных в реакции диенового синтеза и разработать селективные методы получения ряда лабдановых дитерпеноидов.

Для успешного проведения исследований необходимо также было разработать удобные способы выделения нативных соединений (1) и (2).

1. Разработка методов выделения ламбертиановой кислоты

В качестве источников ламбертиановой кислоты (1) и ее эфира (2) нами были исследованы хвоя и живица кедра сибирского Ртш sibirica ^ Mayг.

Для выделения ламбертиановой кислоты из живицы кедра нами разработан следующий метод. Перегонкой с водяным паром из живицы удаляли основную часть монотерпенов (выход фракции-33%). Затем стандартным методом проводили разделение остатка на кислую и нейтральную часть. Выход кислой части составил 27 %. Основными компонентами суммы кислот является абиетиновая кислота (17%), изопимаровая кислота (18.9%) и ламбертиановая кислота (17.0%). Для выделения ламбертиановой кислоты сумму кислот обрабатывали диэтиламином. Выпавший осадок представлял собой эквимольную смесь солей двух кислот - абиетиновой и ламбертиановой. Соли разделили путем однократной кристаллизации из этанола. После обработки диэтиламиновой соли ламбертиановой кислоты с помощью 5% раствора НС1 и перекристаллизации из петролейного эфира выделили индивидуальную ламбертиановую кислоту (1) (выход 2.9 % от веса живицы).

Ламбертиановую кислоту выделяли также из хвои кедра. Экстракция измельченной хвои кедра хлористым метиленом, осаждение нейтральных веществ метанолом,

упаривание растворителя и последующая очистка кислоты колоночной хроматографией, позволяет получить нативный дитерпеноид (}) с выходом 0.92 % от веса воздушно-сухого сырья.

Метилирование экстракта хвои кедра, отделенного от липидной фракции, с помощью демитилсульфата и последующей колоночной хроматографии, представляет удобный путь получения метилового эфира ламбертиановой кислоты (2) Выход соединения (2) составляет 3.0 % от веса воздушно-сухого сырья.

Таким образом, нами предложен удобный способ выделения ламбертиановой кислоты (1) из живицы кедра. Метиловый эфир ламбертиановой кислоты (2) легко выделяется из хвои кедра.

Было найдено, что состав реакционной смеси при окислении метилового эфира ламбертиановой кислоты (2) зависит от количества используемого реагента Джонса Так, проведение реакции в течение 5 ч в атмосфере аргона с добавлением 1.5 экв. окислителя дает реакционную смесь, представляющую собой смесь ангидрида (3), диастереоизомерных гидроксибутенолидов (4) и исходного соединения (2) в соотношении 1.0 : 2.0 : 0.7 соответственно. Соединения (4), образуются в виде смеси диастереоизомеров в соотношении 1:1, из данных спектров ЯМР смеси ацетатов (5), легко выделяется из реакционной смеси путем колоночной хроматографии на окиси алюминия. При обработке реагентом Джонса гидроксибутенолиды (4) количественно превращаются в терпеноидный ангидрид (3). Ангидрид (3) был получен в качестве единственного продукта при использовании 2.5 экв. реагента Джонса (выход 77%). Увеличение избытка реагента Джонса приводит к образованию продуктов расщепления фуранового цикла.

2. Превращения ламбертиановой кислоты в структурные аналоги

фуранодитерпенов 2.1. Окисление метилового эфира ламбертиановой кислоты

ОЯ

СО,СН3 2

Н2804 ац

Сг03

СО,СН3 3

со,сн3

Я=Н4

11=0 Ас 5

Реакцией соединения (3) с первичными аминами впервые получены новые терпенилсодержащие К-замещенные малеинимиды (6)-(8). Реакцию проводили при кипячении раствора ангидрида (3) с 12 экв. соответствующего амина в уксусной кислоте в течение 5-8 ч. Выход соединений (6)-(8) составил 48-68%.

Я= СН2РЬ(6), СН2СН2РЬ(7), СН2СН2СбН4-ОН(4)(8).

Синтезированные терпеноидные малеинимиды (6)-(8) могут выступать в качестве активных диенофилов в реакции Дильса-Альдера. Циклизацию проводили на примере взаимодействия К-бензилмалеинимида (б) с циклопентадиеном при кипячении в бензоле в течение 10 ч. В результате реакции образуется эндо-аддукт, являющиеся смесью (18,68,6К,78) и (1К,2К,68,7К) - диастереоизомеров (9) и (10) (выход 84%, соотношение 1.1) Методом колоночной хроматографии с последующей перекристаллизацией, диастереоизомерный аддукт (либо соединение (9), либо соединение (10)) был выделен в индивидуальном виде.

6 9 Ю

К=(18,4аК, 58,8аЯ)-\,4а-диметил-1-метоксикарбонил-6-метилен-декагидронафталин-5-ил-этил

2.2. С8'17 гидрирование метилового эфира ламбертиановой кислоты и ее производных

Наличие в структуре ламбертиановой кислоты фуранового цикла, способного в условиях каталитического гидрирования подвергаться восстановлению и гидрогенолизу, обусловило поиск условий для проведения стереоселективного гидрирования С*" двойной связи в лабдановом скелете.

В качестве субстратов были выбраны метиловый эфир ламбертиановой кислоты (2), а также 16-диметиламинометил- (11), 16-пиперидинометил- (12) и 16-морфолинометил-(13) метилламбертианаты.

Гидрирование метилламбертианата (1) водородом с использованием 10% Рс1/С (20°С, этанол или этилацетат) приводит к образованию смеси продуктов, содержащей по данным ЯМР 'Н спектров продукт гидрирования С,,17-двойной связи, дитерпеноиды с тетрагидрофурановым фрагментом и продукты раскрытия фуранового цикла. Реакция протекала более однозначно при использовании катализатора Обнаружено, что

использование 0.4 экв. катализатора Р(1/Ва804 (этанол, 20°С, 4 ч) позволяет селективно получать метил-17-нор-(55)-метил-15,16-эпокси-13(16), 14-лабдадиеноат (14) с выходом 81%.

Гидрированием диметиламинометил- (11), 16-морфолинометил- (12) и 16-

пиперидинометил- метилламбертианатов (13) с помощью в указанных условиях

получены соответствующие продукты (15-17) с выходом 82-87%. На основании анализа спектров ЯМР Н установлено, что реакция протекает стереоселективно с образованием продуктов (14-17) с аксиально ориентированной метильной группой в терпеновом фрагменте.

Я=Н (2), (14), 11=СН2М(СНз)2 (И), (15); Я=СН2М(СН2)3 (12), (16); К=СН2Г<(СН2)20(СН2)2 (13), (17).

2.3. Реакции конденсации метил-16-формил-15,16-эпокси-8(17),13(1б),14-

лабдатриеноата

Для синтеза функционализированных лабданоцдов по положению С16 фуранового цикла, исследованы реакции конденсации 16формил-метил-ламбертианата(18).

Установлено, что конденсация соединения (18) с ацетоном протекает с образованием фурфурилиденацетонового производного (19) (0.2 экв. 30% водного раствора КОН, выход 60%). Конденсация, альдегида (18) с ацетоуксусным эфиром в условиях реакции Кневенагеля (бензол, 80°С, р-аланин, СНзСООН) приводит к двум изомерным продуктам -

ненасыщенным кетонам (20) Е- и Z-конфигурации (по данным спектра ЯМР 'н соотношении 3.5:1, общий выход 66%).

Диен (21) получали путем силилирования фурфуральацетона (19) действием MesSiQ в ацетонитриле в присутствии Е1зЫ и свежепрокаленйЫйоВыход соединения (21) составляет 67%.

Таким образом, в результате проведенного исследования найдены оптимальные условия образования терпеноидного ангидрида (3). Реакцией соединения (3) с аминами получены лабданоиды с малеинимидным циклом. Показана высокая активность и стереоселективность в реакции №бензил-малеинимида (6) с циклопентадиеном.

Предложены условия селективного каталитического гидрирования -двойной связи метилламбертианата и 16-аминометильных производных метилламбертианата.

Синтезирован ряд С-16-функционализированных производных ламбертиановой

кислоты.

3. Межмолекулярная реакция диенового синтеза ламбертиановой кислоты и ее

производных

Исследование реакции Дильса-Альдера ламбертиановой кислоты и ее С-8,17-модифицированных производных с циклическими диенофилами представляет интерес не

только в теоретическом, но и в прикладном аспекте, так как оно открывает перспективы для синтеза дитерпеновых производных оксанорборнена и оксанорборнана. Интерес

представляет получение аналогов кантаридина и кантаридинимида, относящиеся к производным 7-оксанорборнана.

3.1. Реакция ламбертиановой кислоты и ее эфира с малеиновым ангидридом и

малеинимидамц

Термическая реакция ламбертиановой кислоты (1) с малеиновым ангидридом приводит к образованию экзо-аддуктов (22), являющегося (18,2К,68,78)- (1К,28,6К,7К)-смесью двух диастереомеров (1:1). Соотношение смеси диастереоизомеров не изменяется при проведении реакции в присутствии кислот Льюиса (Еи(й>(1)э или Е1гА1С]) Наибольший общий выход достигался при использовании в качестве катализаторов хлорида цинка или трифлата цинка (таблица 1). Получение оксаадцуктов (22) с невысоким выходом 11-27% при нагревании реагентов как в толуоле, так и в диоксане, обусловлено, вероятно протеканием ретро-реакции.

Таблица 1

Взаимодействие диенов (1, 2) с малеиновым ангидридом

Диен Условия реакции Выход %

Растворитель Время (ч) Катализатор Температура бани(°С)

(О Толуол 20 120 27

0) Диоксан 20 120 11

(1) Диоксан 20 Еи(Вэф3 120 49

(1) ТГФ 20 Е^а -68-»20 50

(1) ТГФ 20 2ПС12 20 100

0) ТГФ 20 гп(0102 20 100

(2) ТГФ 20 Е^а -68-» 20 70

На основе полученных оксааддуктов (22) были проведены некоторые превращения. Раскрытие ангидридного цикла в зкзо-аддукте (21) протекает при кипячении в метаноле в присутствии л-толуолсульфокислоты. Реакция сопровождается миграцией

двойной экзо-метиленовой связи в дитерпеноидном фрагменте с образованием соединений (24) (выход 36%).

Гидрирование аддукта (22) водородом в присутствии Pd/C в этилацетате приводит к ддитерпеновому аналогу кантаридина (25) (выход 91%). Соотношение диастереомеров (25), определенное из соотношение интегральных интенсивностей протонов Н1'7, а также экзо-метиленовых протонов Н'7, остается практически неизменным (1:1).

Взаимодействие оксааддуктов (22) с Ь-валинолом в толуоле в присутствии триэтиламина приводит к 10-окса-4-азатрицикло [5.2.1.02'6]декан (26). Соединение получено в виде смеси двух диастереомеров, соотношение которых (определено из данных спектра ПМР смеси) соответствует соотношению диастереомеров в исходном аддукте.

Другим способом получения дитерпеновых аналогов кантаридинимидов является проведение реакции Дильса-Альдера диенов (1, 2) с малеинимидами.

С учетом оптимизации условий реакции ламбертиановой кислоты с малеиновым ангидридом (таблица 1) циклоприсоединение диена (1) с малеинимидами проводили в условиях катализа хлоридом цинка в ТГФ при 20°С.

Для изучения влияния заместителя при атоме азота диенофила на стереоселективность реакции и биологическую активность новых азотсодержащих гетероциклов терпеноидного типа, были синтезированы малеинимиды (27-39), содержащие различные заместители при атоме азота.

Установлено, что реакция ламбертиановой кислоты с малеинимидами в каждом случае приводит к образованию смеси экзо- и эндо-аддуктов, каждый из которых является

смесью двух диастереомеров (таблица 2.2) с высоким выходом. Так, например, диен (1) реагирует с К-бензилмалеинимидом, давая смесь экзо (43) и эндо-изомеров (44).

27-40

МИ1

■О

41, 43,45,47,49.51 53,55,57,59,61,63, 65,67,69,71

42,44,46,48,50,52, 54,56,58,60,62,64, 66,68,70,72

Я=Н, Я1 = Н(41, 42), СН2РЬ(43, 44), СН2С6Н2-ОСН3-(3,4,5)(45, 46), (СН2)3СООН(47, 48), СН2СООН(49, 50), СН2СН2СбН,-ОН-(4)(51, 52), СН2СН2СбН4-ОСН3-(2)(53, 54), СНРЬ2(55, 56), РЬ(57, 58), СН(СООН)-СН2РЬ(59, 60), (СН2)2С6Н2-С(СН3)2-(3,5)-ОН-(4)(61, 62), (СН2)3СбН2-С(СН3)3-(3,5)-ОН-(4)(63, 64), СОМН2(65, 66), СН2-С6Н4-Вг-(4) (67, 68); Я=Ме, Я1 = СН2РЬ (69, 70), Я=Ме, СН(СООН)-СН2РЬ(71, 72).

Как видно из данных таблицы 2, при одинаковых условиях эксперимента соотношение эндо- и экзо-аддуктов существенно различается. В аддуктах, содержащих N арилметиленовый заместитель, соотношение изомеров близко к эквивалентному; наличие кислотной функции в а-положении к атому азота приводит к увеличению содержания экзо-изомеров (соединения 49), карбоксиметиленовый заместитель при атоме азота, по-видимому, оказывает влияние на преимущественную ориентацию компонентов для фиксирования экзо-переходного состояния (соотношение определили из спектра данных ЯМР 'н смеси по соотношению интегральных интенсивностей сигналов олефинового протона и9 и протонов Реакция метилового эфира ламбертиановой кислоты (2) с

малеинимидом (28) в вышеупомянутых условиях приводит к образованию смеси указанных диастереомеров эндо- и экзо-ряда в соотношении 2:1. Суммарный выход продуктов в этом случае составляет 53%. Увеличение времени реакции вдвое незначительно влияет на суммарный выход, однако в реакционной смеси увеличивается содержания экзо-изомеров (соотношение эндо:экзо 1.25:1). Попытка проведения реакции (2) с малеинимидом (28) при кипячении в диоксане (20 ч) дает смесь исходных компонентов. По-видимому, образующиеся в условиях реакции аддукты претерпевают ретро-распад.

Таблица 2

Результаты реакции ламбертиановой кислоты (1) с малеинимидами _;_ПТФ.гпСЬ. 20°С. 20 ч)_

Продукты реакции

Малеинимид экзо(эндо) Общий Соотношеие

выход % экзо.эндо

27 41(42) 80 1.0:1.05

28 43(44) 100 1.0:1.5

29 45(46) 78 .0:1.2

30 47(48) 76 1.0:1.5

31 49(50) 96 1.0:2.2

32 51(52) 91 1.0:1.2

33 53(54) 72 1.0:1.3

34 55(56) 67 1.0:1.0

35 57(58) 71 1.0:1.3

36 59(60) 74 2.4:1.0

37 61(62) 80 1.0:1.0

38 63(64) 75 1.0:1.1

39 65(66) 78 1.0:1.42

40 67(68) 89 1.0:1.5

Возможность образования четырех продуктов циклоприсоединения ламбертиановой кислоты с малеинимидами, становится ясным при рассмотрении моделей переходного состояния. Как для экзо так и для эндо ориентации существует два альтернативных пути. Один из них возникает при подходе диенофила снизу по отношению к фурановому циклу, а другой, соответственно, сверху.

Поскольку образующиеся продукты реакции представляют собой трудно разделимые смеси, были исследованы различные возможности их разделения. Метилирование смеси аддуктов (43, 44), (59, 60) и последующее хроматографирование привело к выделению

метиловых эфиров экзо- (69), (71) и эндо- (70), (72) изомеров соответственно с четкой температурой плавления. Аналогично, экзо-изомеры (61) и (63) были отделены от соответствующих эндо-изомеров (62) и (64) с помощью колоночной храматографии. Разделение полученных эндо- и экзо-изомеров на индивидуальные соединения является затруднительным. Однако, в случае малеинимида, содержащего фрагмент экранированного фенола (37, таблица. 2), (18,28,6К,78)-изомер (64) был выделен в индивидуальном виде.

Исследованы некоторые превращения полученных аддуктов.

Гидрированием соединений (61)-(64) на 10% Pd/C катализаторе получены дитерпеновые аналоги кантаридинимида (73)-(76). Помимо восстановления двойной связи в оксабициклическом фрагменте, как это наблюдалось в случае оксааддуктов ламбертиановой кислоты с малеиновым ангидридом (22), происходит также гидрирование экзо- метиленовой связи в терпеноидном остатке.

п=2 (61), (62), (73), (74); п=3 (63), (64), (75), (76).

Установлено, что восстановление (43), (44) аддуктов в ТГФ в присутствии избытка литийалюминий гидрида протекает с образованием ^бензилпирролидиновых производных (77), (78). Восстановление карбонильной функции при атоме С18 в соединениях (43), (44) в условиях реакции подтверждается образованием ацетатов (81), (82) при обработке 8-терпенил^^-10-оксатрицикло[5.2.1.0м]-дец-8-енов (77), (78) уксусным ангидридом в пиридине. Аналогично восстановлением N пропилдитретбутилфенольных замещенных оксааддуктов (63), (64) алюмогидридом лития были получены соединения (79), (80).

Найдены условия исчерпывающего гидрирования терпеноидных оксатрицикланов (79). Гидрирование связи водородом в присутствии Pd/C протекает

стереоселективно с образованием аксиально ориентированной метильной группы в терпеновом скелете.

,о

^ \о,сн3

1лА1Н«

Я2=Н 77,78 81,82

43,44 64,65

АС2° » Я2=Ас 79,80

К=СН2СбН3 (43), (44), (77), (78), (81), (82); (СН2)2СвН2-С(СНзМЗ,5)-ОНЧ4) (64), (65), (79), (80).

Таким образом, реакция диенового синтеза ламбертиановой кислоты или ее эфира с циклическими диенофилами является удобным путем синтеза терпенилсодержащих производных 7-оксанорборнена. Показано, что стереохимический ход реакции зависит от природы диенофила. При взаимодействии ламбертиановой кислоты с малеиновым ангидридом образуется исключительно аддукты экзо-конфигурации; реакция с малеинимидами приводит к продуктам энд- и экзо-строения, соотношение которых зависит от заместителя при атоме азота диенофила. В каждом случае отмечено образование диастереомерных пар аддуктов.

Продукты гидридного восстановления представляют интерес для получения дитерпеновых аналогов соединений изоиндолинильного типа.

3.2. Взаимодействие ламбертиановой кислоты и ее производных с 2-тиолен-4-

Для исследования влияния лабданоидного фрагмента на регионаправленность [4+2] циклоприсоединения в реакцию вводился активный серосодержащий диенофил - 2-тиолен-4-он-1,1 -диоксид (84). В качестве диеновой компоненты, помимо лабданоидов (1) и (2), был использован метиловый эфир (8R)-17-ацетокси-15,16-эпокси-13(16)14-лабдадиен-18-овой кислоты (85).

Установлено, что реакция диена (1) с тиоленондиоксидом (84) в условиях катализа трифлатом цинка приводит к образованию смеси э«до-(86) и экзо-(87) аддуктов с общим

он-1,1 -диоксидом

выходом 85%. Попытка разделения соединений путем хроматографирования на силикагеле привела к выделению единственного продукта (88), не содержащего, по данным элементного анализа, серы. Указанный кетон (88) получен в качестве единственного продукта (выход 68%) при проведении реакции диенового синтеза между диенофилом (1) и ламбертиановой кислотой (1) в условиях катализа Е1гА]С1. Из данных таблицы 2.3 видно, что соединение (88) является основным продуктом в условиях термической реакции ламбертиановой кислоты с тиоленондиоксидом (84). Важно подчеркнуть, однако, что адиукты (86), (87), (89) и (90) являются основными продуктами реакции при катализе Еи(1ЬЦ)3. Использование кислот Льюиса [Еи(й)(1)э, 2пСЬ] позволяет одновременно с увеличением выхода продуктов циклоприсоединения повысить стереоселективность реакции. Так, проведение реакции в присутствии Еи(Юф3 приводит к образованию эндо-(86) и экзо- (87) аддуктов в соотношении 3:1. Реакция при нагревании протекает с образованием равноэквивалентной смеси стереоизомеров.

Аналогичный результат наблюдается при взаимодействии 17-

ацетоксилабдадиеноата (85) с 2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом (таблица 3).

Региоселективность реакции подтверждается фактом расщепления смеси аддуктов (86, 87), (89, 90) и (91, 92) в С-2-ацетилидензамещенные лабданоиды (88), (19) и (93) соответственно, при кипячении в толуоле в присутствии уксусной кислоты или в результате колоночной хроматографии на силикагеле. Необходимо подчеркнуть, что соединение (19) было получено ранее при реакции 16-формилметил-ламбертианата (18) с ацетоном

Я-Н, Х-СН2 (1, 86,89,91); ЯСЦ, Х=СН3(2,89,90,19);

-СЦОАс

К=СН3,Х£ (85,91,92,93)

ГН

Таблица 3

Взаимодействие диенов (1,2, 85) с 2-тиояен-4-он-1,1 -диоксидом

Для,образования кетонов (88), (19), (93) нами предлагается следующая схема.

Можно полагать, что расщепление аддуктов (86), (87), (89), (90) и (91), (92) начинается с элиминирования-десульфонирования и проходит с образованием промежуточного соединения типа А (неустойчивого аддукта фурана с ацетиленовым диенофилом), который далее претерпевает разрыв С-С связи с образованием конечного непредельного кетона (88), (19) и (93) соответствено.

86-92 А 88, 19,93 °

Из полученных результатов по расщеплению окса-тиолансодержащих аддуктов следует, что реакция тиол-2-ен-4-он-1,1 -диоксида с ламбертиановой кислотой (1) протекает региоселективно, с образованием продуктов, сульфоногруппа в которых

ориентируется в положение С-16 диена. Образование обратного региоизомера (С) привело бы к получению продукта десульфонирования типа ф).

Таким образом, реакция 2-тиолен-4-он-1,1-диоксида с фурановыми диенами отличается региоселективностью. Проведение реакции в присутствии кислот Льюиса приводит к увеличению выхода продуктов циклоприсоединения и содержания эндо-изомера в реакционной смеси. Полученные тиадиоксидо-оксатрицикланы легко претерпевают расщепление, приводящее к а,Р-дизамещенным производным фурана, альтернативный путь синтеза которых (продемонстрированный на примере метилового эфира ламбертиановой кислоты) включает конденсацию 16-формилметил-ламбертионатов с ацетоном.

4. Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера

С целью получения новых производных дитерпеноидов лабданового ряда, содержащих гетероциклический фрагмент 10-окса-З-азатрицикло[5.2.1.01,5]децена, мы исследовали внутримолекулярную циклизацию четвертичных аммониевых солей, получаемых кватернизацией 16-диалкиламинометильных производных ламбертиановой кислоты действием аллил-, металл ил- или пропаргилбромидов.

В качестве исходных аминолабданоидов нами были использованы диметиламинометил- (11), 16-пиперидинометил- (12) 16-морфолинометил- (13) и метилламбертианаты а также с*" гидрированные дитерпеноиды (15)-(17). Во всех приведенных примерах аминолабданоиды (11)—(13), (15)—(17) вводились в реакцию в виде оксалата.

Синтез четвертичных аммониевых солей исследовался на примере 16-^,N диметиламино)метил]-метилламбертианата (11). Нами найдено, что реакция дитерпеноидного амина (11) с 1,4-дибромбутаном (0.55 экв.) (кипячение в 70 мл ацетонитрила в присутствии основания и катализатора межфазного переноса, 51 ч) приводит к образованию смеси 1,4-бис- -диметиламино)метил-метилламбертианато]-бутана (94) и соединения (95) с выходом 47% и 27% после колоночной хроматографии на окиси алюминия. Проведение реакции в более концентрированном растворе (5 мл. ацетонитрила) и меньший период времени (3 ч) позволяет выделить моноаддукт (95) с выходом 38%.

При реакции диметил-аминометилламбертианата (11) с ненасыщеными галогенидами были выделены соответствующие четвертичные аммониевые соли (96) -(102). Наибольший выход продуктов кватернизации достигался при проведении реакции

при кипячении в ацетонитриле в присутствии основания (КОН, К2СО3) и катализатора межфазного переноса. Так, соль (101) в выше упомянутых условиях была получена с выходом 59%, в то время как при проведении реакции в бензоле при комнатной температуре в присутствии основания ее выход составлял всего 15%.

Было обнаружено, что четвертичная аммониевая соль (102), содержащая незамещенную аллильную группировку в боковой цепи фурана, легко циклизуется при кипячении в бензоле с образованием смеси (К)-экзо и (Б)-эндо изомеров (103), (104) в соотношении 1:1 (выход 78%) Далее было найдено, что реакцию можно проводить, минуя стадию выделения четвертичной соли путем ее генерирования in situ при кипячении оксалата аминотерпена (11) в ацетонитриле в присутствии оснований и катализатора межфазного переноса и последующего взаимодействия с бромистым аллилом. Общий выход продуктов (103) и (104) при этом составляет 80%. В аналогичных условиях реакция аминотерпенов (12) и (13) протекает с образованием смеси соответствующих (К)-экзо и

(8)-эндо аддуктов (105), (106), и (109), (ПО) в соотношении 1:1 (выход 60-78%) Катализ циклизации соли (102) хлоридом цинка или гексакарбонилом молибдена не влияют на стереоселективность реакции Заместители в аминометильном фрагменте по своему положительному влиянию на протекание циклизации располагаются в следующем порядке: (СНг)5 > (СН2)гО(СН2)2 > (СНз)г. Так, реакция лабданоида (12) с бромистым аллилом в ацетонитриле в присутствии основания протекает за 1 ч с конверсией 91 %, тогда как реакция циклизации лабданоида (11) с аллилбромидом протекает за 6 ч Лабданоиды (12, 13) реагируют с кротилбромидом (ацетонитрил, основание), давая с удовлетворительным выходом аддукты (107, 108) и (111, 112) соответственно Необходимо подчеркнуть отсутствие значительного влияния полярности растворителя на результат реакции. Проведение циклизации в бензоле, ацетонитриле, а также в водном ацетонитриле в присутствии основания практически не влияет на результат реакции

Rl=RJ=Me (11, 102, 103, 104), R'+R2=(CH2)3, (12, 105-108), R'+RJ= (СН2)20(СН2)2 (13,109112), R3=H(103-106, 109,110);R3=CHj(107, 108, 111, 112).

Нами найдено, что кипячение аминолабданоидов (11)-(13) с пропаргилбромидом в ацетонитриле в присутствии основания (2 ч) приводит к смеси аддуктов (113)-(118) с удовлетворительным выходом. В каждом случае реакция приводит к образованию двух возможных диастереоизомеров в равном соотношении. Попытка получения аддуктов (ИЗ), (114) из соответствующей соли (98) при кипячении в ДМФА приводит к сильному осмолению реакционной смеси.

11-13

R1' V

4,4 COOMe 114,116,118

COOMe 113,115,117

Rl=R2=Me (11, 113, 114); R'+R2=(CH2)3, (12,115, 116); R'+R^ab^OiCHjM", 117,118).

Дигидролабданоиды (15)-(17) реагируют с аллилбромидом при нагревании в ацетонитриле с образованием продуктов циклизации (119)-(124) с выходом 50-58%. При взаимодействии терпеноида (15) с пропаргилбромидом в указанных условиях наблюдается сильное осмоление реакционной смеси. При проведении реакции в течение 1.5 часов из реакционной смеси выделено 30% соли (125) и 10% продуктов циклизации (126), (127). Увеличение времени реакции (3 ч) приводит к увеличению выхода продуктов (126), (127) до 17% [дополнительно выделяли соль (125) (выход (6%))].

N .

-1' \ _ ацетаипркЛ! R КОН, к2со3, 80°С.

COjMe 15, 16, 17

ГС^СН, 125

'С0,СН3126,127

R1=R1=Me (15, 119, 120,125-127); ^5=(СН2)5, (16, 121, 122);^+К2=(СН2)20(СН2)2 (17, 123,124).

Таким образом, внутримолекулярная циклизация четвертичных аммониевых солей, получаемых из 16-аминометилпроизводных ламбертиановой кислоты и аллил- или пропаргил-бромидов, является общим методом синтеза новой группы азотсодержащих дитерпеноидов с фрагментом 10-окса-З-азатрицикло[5.2.1.0''3]децена (гексагидро- и тетрагидро- эпоксиизоиндолиниевых солей лабданоидов).

5. Установление строения полученных соединений

Доказательство строения полученных соединений базируется на комплексном анализе спектральных характеристик (методы УФ-, ИК-, ЯМР 'Н-, 13С- и масс-спектроскопии).

Конфигурационная принадлежность терпенилнорборненов и оксанорборненов определялась на основе анализа спектральных характеристик ЯМР с привлечением описанных в литературе критериев. Так протоны экзо-аддуктов (22), (23), (41), (43) и (45) при углеродных атомах в сочленении циклов (Нг,в) резонируют в виде дублетов в области 5 2.77-2.90 6.5 Гц) и не имеют констант спин-спинового взаимодействия с протонами оксамостика (Н'"7) (подтверждается данными H.H-COSY эксперимента). В спектре ПМР эндо-изомеров (42), (44), (46) и (48) указанные протоны (Н2,4) резонируют в области 3.443.50 м.д. и имеют константы с узловыми протонами (I1,6 7.6 И Д^75.0 и 5.1 Гц) (5 4.95 и 5.18 м.д.). Характерный слабопольный сдвиг узловых протонов (Н^^для эндо-изомеров по сравнению с расположением в экзо-аддуктах наблюдается и для соединений (86)-(92), а также для (З)-эндо-изомеров (103), (105), (107), (109) и (111).

6. Некоторые аспекты биологической активности новых производных ламбертиановой кислоты

В лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН изучена антидепрессивная активность новых терпенилсодержащих 10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,']дец-8-енов (43), (44), (51), (59)-(64) в тесте принудительного плавания. Все исследуемые соединения увеличивали время пассивного плавания животных в 2-20 раз по сравнению с контрольной группой. Обнаружена зависимость активности от стереоизомерии аддуктов. Экзо-изомеры существенно боле активны, чем эндо-изомеры (пары (43), (44); (61), (62) и (63), (64)). Аддукты характеризуются антидепрессивной активностью. Острая токсичность исследуемых соединений находилась в пределах 1.0-1.5-г/кг, то есть соединения относятся к 3-ему классу умеренно опасных веществ.

ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое исследование реакции Дильса-Альдера ламбертиановой кислоты и ее производных с циклическими диенофилами. Найдены оптимальные условия и выявлены основные закономерности протекания реакции. Показано, что стереохимический ход реакции зависит от природы диенофила.

• При взаимодействии ламбертиановой кислоты с малеиновым ангидридом образуется исключительно аддукгы экзо-конфигурации в виде смеси двух диастереоизомеров.

• Реакция с малеинимидами приводит к продуктам эндо и экзо строения, соотношение которых зависит от заместителя при атоме азота диенофила. В каждом случае отмечено образование двух диастереомерных аддуктов.

• Реакция ламбертиановой кислоты и ее производных с 2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом отличается региоселективностью.

2. Впервые исследована внутримолекулярная циклизация четвертичных аммониевых солей, получаемых из 16-метилламбертианатов и аллил- и пропаргилбромида. Найдено, что выход продуктов реакции существенно зависит от природы и пространственного расположения заместителей в диеновой и диенофильной части молекулы.

3. Разработаны препаративные методы синтеза терпенилсодержащих производных 7-окса-норборнена и норборнадиена.

4 Предложен одностадийный путь введения ацетилиденовой группировки в а-положении молекулы 0-замещенных фуранов, основанный на реакции последних с 2-тиолен-4-он-1,1 -диоксидом.

5. Разработан удобный метод синтеза 3-([18-карбокси-13,14,15,16-тетранорлабд-8(17)-ен)-12-ил])-М-замещенных малеинимидов, показавших высокую активность и стереоселективность в реакции с циклопентадиеном.

6. Предложены эффективные методы выделения ламбертиановой кислоты и ее метилового эфира из хвои и живицы кедра сибирского Pinus siЫrica Я. Мауг.

7. Для продуктов циклоприсоединения ламбертиановой кислоты с малеинимидами обнаружена антидепрессивная активность.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих сообщениях:

1. Ю.В.Харитонов, Э. Э. Шупъц, М.М. Шатров, ГЛ. Толстиков. Необычное направление

расщепления продуктов [4+2] циклоприсоединения тиол-2-ен-4-он-1,1-диоксида к 0-замещенным фуранам //Докл. АН. 2001. Т. 381. № 3. С. 356-359.

2. Ю.В. Харитонов, Э.Э. Шупъц, ММ. Шакиров, ГЛ. Толстиков. Синтетические трансформации высших терпеноидов VIII. Реакция [4+2] циклоприсоединения ламбертиановой кислоты//ЖОрХ. 2003. Т. 39. Вып. 1. С. 67-84.

3. Ю.В. Харитонов, Э.Э. Шульц, ММ. Шатров, Г.А. Топстиков. Новые азотосодержащие

лабданоиды из ламбертиановой кислоты // Докл. АН. 2004. Т. 395. № 2. С. 122-124.

4. S.V. Chernov, ЕЕ. Shults, Yu.V. Kharitinov, G.A. Tolsticov. Synthetic Transformation of

Lambertianic Acid in Relation to the Biological Activities // Abstracts of Symp. Medicinal raw material and phytopreparations for medicine and agriculture, Karaganda, Kazakstan, 1999, p. 89.

5. Ю.В. Харитонов, Э.Э. Шульц, Г.А. Толстите. Производные ламбертиановой кислоты в

реакции циклоприсоединения // Сборник тезисов докладов Молодежной научной школы по органической химии, Екатеринбург, 2000, с. 40.

6. Ю.В. Харитонов, Э.Э. Шульц, Г.А. Толстиков. Реакция Дильса-Ал ьдера ламбертиановой кислоты как путь получения модифицированных дитерпеноидов // Сборник тезисов докладов Международной конференции "Современные проблемы органической химии", Новосибирск, 2001, с. 137.

7. Ю.В. Харитонов, Э.Э. Шульц, Г.А. Толстиков. Синтез гетероциклических производных ламбертиановой кислоты // Сборник тезисов докладов Молодежной научной школы по органической химии, Екатеринбург, 2002, с. 468.

8. Yu. V. Kharitonov, Е. Е. Shults, A. P. Krisin, G. A.Tolstikov. (\R,2S,6R,1R) and (15,2Л,65,75)-8-[(13,14,15,16)-tetranor-18-hydroxymethyl-labda-8(17)-en-12-yl]-N-(4-hydroxy-3,5-ditertbutylphenyl-propyl)-10-oxa-4-azatricyclo[5.2.1.02>6]dec-8-ene // Selected methods for synthesis and modification of heterocycles. Kartsev V.G. Ed., Moscow: DBS Press. 2002. Vol. 1. P. 501-502.

9. Ю.В. Харитонов, Э.Э. Шульц, Г.А. Толстиков. Внутримолекулярная циклизация

терпеноидных фурфурилаллил(пропаргил)аминов // Сборник тезисов докладов Молодежной научной школы-конференции по органической химии "Актуальные проблемы органической химии", Новосибирск, 2003.

http://www.niochnsc.ru/school/index.htm.

10. Ю.В. Харитонов, Э.Э. Шульц, Г.А. Толстиков. Внутримолекулярная циклизация аммониевых солей терпеноидных фурфурилаллил(пропаргил)аминов // Сборник тезисов докладов 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов", Москва, 2003, т. 2, с. 219-220.

11. Г.А. Толстиков, Т.Г. Толстикова, Э.Э. Шульц, И.В. Сорокина, СВ. Чернов, Ю.В. Харитонов. Биологическая активность высших терпеноидов и их производных // Сборник тезисов докладов 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащихт гетероциклов", Москва, 2003, т. 1, с. 107-119.

12. Г.А. Толстиков, Э.Э. Шульц, СВ. Чернов, Ю.В. Харитонов. Синтетические трансформации дитерпеновых кислот как направление медицинской химии // Сборник

тезисов докладов конференции "Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений", Алматы, 2003, с. 40. Х1.Е.Е. Shults, S.V. Chernov, Yu.V. Kharitinov, G. A. Tolstikov. Selective transformations of higher terpenoids and morphinane alkaloids in the search for improved medicinal preparations // Abstracts of the Second International Conference on Chemical Investigation and Utilization ofNatural Resources, Mongolia, 2003, p. 83. 14. Э.Э. Шульц, СВ. Чернов, Г.Н. Андреев, Ю.В. Харитонов, Г.А Толстиков. Закономерности реакции Дильса-Альдера в ряду алкалоидов и высших терпеноидов // Тезисы докладов XVH-oro Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Т.

2. "Достижения и перспективы химической науки". Казань, 2003, с 440.

Формат бумаги 60x84 1/16 Объем 1 печ. л Тираж ПО экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии СО РАН им. Н.Н. Ворожцова. 630090, Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева, 9.

»ж и

РНБ Русский фонд

2005-4 13078

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Харитонов, Юрий Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

РЕАКЦИИ ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ С

УЧАСТИЕМ ФУРАНОВ (литературный обзор).

1.1. Введение.

1.2. Межмолекулярная реакция.

1.2.1. Реакции фуранов с олефиновыми диенофилами.

1.2.2. Реакция фуранов с ацетиленовыми диенофилами.

1.2.3. Взаимодействие фуранов с синглетным кислородом.

1.2.4. Реакция с участием винилфуранов.

1.2.5. Фураны в качестве диенофилов.

1.3. Внутримолекулярная реакция.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты"

Проведение синтетических трансформаций природных соединений с целью получения биологически активных соединений стало основой активно развивающегося научного направления тонкого органического синтеза и медицинской химии. Примеры успешных для медицинской практики трансформаций стероидов, антибиотиков пенициллановой группы и алкалоидов морфинанового ряда весьма убедительны. При этом следует подчеркнуть, что наибольшее внимание исследователей в качестве объектов для проведения синтетических трансформаций привлекают нативные соединения, о биологической активности которых имеются достоверные данные. Немаловажным фактором также является доступность источника соединения и технологичность методов его выделения.

Соединениями, сочетающими доступность с ценной биологической активностью, богат класс растительных дитерпеноидов. Работы по исследованию синтетических трансформаций указанных соединений, поиску новых превращений и получению необычных продуктов их трансформаций развиваются все более интенсивно. Так, осуществлено превращение доступного лабданового спирта склареола в коронарин А. обладающий цитостатической, анальгетической и противовоспалительной активностью. Модификацией лабданоида форсколина получены вещества, применяемые для лечения глаукомы.

Анализ литературы позволяет судить о том, что среди дитерпеноидов. заслуживающих внимание в качестве объектов для трансформаций, находятся соединения, молекулы которых содержат фурановый цикл или структурный фрагмент генетически с ним связанный.

Весьма доступным фурановым лабдановым дитерпеноидом является ламбертиановая кислота, содержащиеся в живице, хвое и коре кедра сибирского Pinus sibirica R. Мауг. Анализ структуры указанного соединения приводит к выводу о перспективности осуществления синтетических трансформаций с получением соединений, структурно аналогичных целому ряду природных метаболитов и других практически значимых веществ.

Целью исследования является изучение синтетических превращений ламбертиановой кислоты и получение ее производных, перспективных в качестве биологически активных агентов.

Впервые систематически исследована реакция [4+2] циклоприсоединения ламбертиановой кислоты и ее производных с различными диенофилами. Изучены закономерности диенового синтеза указанных диенов в реакции с симметричными (малеиновым ангидридом, N-замещенными мелеинимидами) и несимметричным (2-тиолен-4-он-1,1 -диоксидом) диенофилами, выявлено влияние структурных факторов и эффекта кислот Льюиса на направленность реакции. Показано, что реакция диенового синтеза с малеиновым ангидридом протекает с образованием окса-аддуктов в виде смеси двух диастереоизомеров, а в реакции с малеинимидами образуется смесь эндо- и экзо- диастереоизомеров. Реакция с 2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом отличается региоселективностью. На основе анализа спектров ЯМР индивидуальных соединений предложены критерии отнесения аддуктов к (1S,2R,6S,7S; 1R,2S,6R, 7R)-экзо или (IS, 2S, 6R, 75; 1R, 2R, 6S, 7S)-3udo ряду.

Исследовано окисление метилламбертианата реагентом Джонса, протекающее с затрагиванием фуранового цикла. Реакцией ангидрида с различными аминами впервые синтезированы N-замещенные малеинимиды, содержащие терпеновый остаток. На примере реакции с циклопентадиеном показана высокая активность новых малеинимидов в реакции диенового синтеза, методами ЯМР спектроскопии установлена эндо-конфигурационная принадлежность образующихся аддуктов.

О /7

Найдены условия селективного каталитического гидрирования С ' -двойной связи лабданоидов фуранового типа - метилламбертианата и 16-аминометильных производных метилламбертианата.

Получены данные о составе терпеноидов живицы и хвои кедра сибирског о Pinus sibirica R. Мауг. Разработаны удобные методы выделения ламбертиановой кислоты из живицы и хвои кедра.

Автор выражает признательность всем сотрудникам Лаборатории физических методов исследований за запись спектров синтезированных соединений. Автор благодарит Шакирова Махмута Минахметовича за съемку и помощь в расшифровке двухмерных спектров ЯМР. Автором приносится благодарность лаборатории Фармакологических исследований возглавляемой Толстиковой Татьяны Генриховны, за проделанные испытания биологической активности предоставленных соединений. За участие и поддержку автор искренне благодарит сотрудников Лаборатории Лесохимии и БАС: Чернова Сергея Викторовича, Петрову Татьяну Николаевну, Нечепуренко Ивана Васильевича, Петренко Наталью Ивановну, Узенкову Наталью Владимировну, Осадчего Станислава Александровича, Малыхину Наталью Викторовну, Маковецкую Валентину Алексеевну, Крысина Алексея Петровича, Егорову Татьяну Глебовну, а также Савельева Виктора Александровича (группа Комбинаторной химии). Особую признательность автор выражает Толстикову Генриху Александровичу за неоценимые советы и своему научному руководителю Эльвире Эдуардовне Шульц, чей вклад в эту работу трудно переоценить.

Работа выполнена при поддержке грантов РФФИ №00-03-32882, 01-03-32431, 0303-33093, молодежных грантов РФФИ 02-03-06573, 03-03-06560 и грантов ведущей научной школы 00-15-97363, НШ-1488.2003.3.

1. ФУРАНЫ В ДИЕНОВОМ СИНТЕЗЕ (литературный обзор)

1.1 ВВЕДЕНИЕ

Реакция Дильса-Альдера с участием фурановых диенов привлекла внимание в связи с возможностью разработки на ее основе эффективных схем синтеза ряда веществ сложного строения, в том числе природных соединений.

Из них в первую очередь необходимо отметить найденные в природе замещенные 7-оксабицикло[2.2.1]гептаноны (7-оксанорборнаноны), известные высокой и разнообразной биологической активностью, а также нашедшие применение в качестве важных синтетических интермедиатов [1].

Реакция фурана с производными акриловой кислоты рассматривается в качестве ключевой стадии получения полипропионатов в направленном синтезе поликетидов [2].

Реакция с ацетиленовыми диенофилами, приводящая к 7-окса-норборнадиенам, служит для генерирования функционализированных полимеров и коньюгированных полиенов [3].

Внутримолекулярное [4+2] циклоприсоединение фурановых соединений широко используется для построения функционализированных (гетеро)полици кланов индолинового или изоиндолинового типа [4].

Полное освещение вопросов, реакции диенового синтеза фурановых соединений потребовало бы отдельной темы, поэтому целью настоящего обзора является обобщение литературных данных по реакции [4+2] циклоприсоединения фуранов в рамках обсуждения решения проблем регио- и стерео- направленности реакции при синтезе промышленно важных продуктов и биологически активных соединений.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

• При взаимодействии ламбертиановой кислоты с малеиновым ангидридом образуется исключительно аддукты экзо-конфигурации в виде смеси двух диастереоизомеров.

4. Предложен одностадийный путь введения ацетилиденовой группировки в а-положении молекулы (3-замещенных фуранов, основанный на реакции последних с 2-тиолен-4-он-1,1 -диоксидом.

5. Разработан удобный метод синтеза 3-([18-карбокси-13,14,15,16-тетранорлабд-8(17)-ен)-12-ил])-Ы-замещенных малеинимидов, показавших высокую активность и стереоселективность в реакции с циклопентадиеном.

6. Предложены эффективные методы выделения ламбертиановой кислоты и ее метилового эфира из хвои и живицы кедра сибирского Pinus sibirica R. Mayr.

1.5 Заключение

Как видно из приведенного обзора, реакция циклоприсоединения с участием фурановых соединений находит значительное применение. Исследователей привлекает возможность проведения регио- и стереоселективных синтезов полезных соединений с использованием фурановых диенов. Наиболее успешно в этом направлении зарекомендовали себя функционализированные фураны, обеспечивающие активность и стереоспецифичность реакции. Обнаруженные эффекты химических (введение заместителей, кислоты Льюиса) и физических методов (высокое давление, микроволновая излучение) позволяют разработать методы получения соединений с требуемой стереохимией с высоким выходом. Наглядным примером такого использования является интенсивно развивающееся направление диастереоселективного и энантиоспецифичного синтеза с использованием фурановых диенов и диенофилов.

Получаемые в результате реакции фурановых диенов продукты (7-оксанорборнанового и 7-оксанорборнадиенового типов) являются удобными синтонами для полимерных продуктов, новых материалов и конъюгированных полиенов.

Внутримолекулярная реакция фурановых соединений, содержащих гетероатом в боковой цепи, продолжает привлекать внимание в качестве основного метода построения гетерополицикланов. Получены данные по влиянию заместителей в боковой цепи, положению гетероатома (азота, серы или кислорода), катализу реакции циклизации на стерический ход реакции.

Таким образом, можно констатировать, что реакция циклоприсоединения разнообразных фурановых соединений открывает еще один удобный подход к разнообразным модификациям этого цикла и расширения круга доступных оксанорборнанов и оксанорборненов различных структур.

2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ЛАМБЕРТИАНОВОЙ КИСЛОТЫ (обсуждение результатов).

2.1 Лабданоиды фурановой группы

Фурановые лабданоиды широко представлены в мире растений. На рисунке 5 приведены структуры некоторых выделенных в последнее время, биологически активных соединений этого ряда.

Кетофуран (251), продуцируемый водяным растением Potamogeton plotinatus L., обладает цитостатическим действием [142]. Лабданоиды (252) и (253), выделенные из растения Potamogeton malaianes, обнаружили противовирусную, антибактериальную и противоопухолевую активность [143]. Высокоэффективными цитостатиками проявили себя какофураны А и В (254), продуцируемые морскими губками рода Cacospongia [144].

Рисунок 5.

Ас о.

С02Ме

251 252 253

В народной медицине стран Азии в качестве диуретиков и жевательных палочек дезинфецирующего и противомалярийного действия широко используются растения родов Polyalthia, Premna, Cyanthocalyx. Выделенные из них фуранотерпеноиды (255).

256) были использованы для синтеза гидроксибутенолидов (257), (258), обладающих противораковой и противотуберкулезной активностью [145].

Схема 70.

255

257

О,

R= СЩОАс. С02Н '

В ряду производных клероданового типа широко представлены соединения с инсектицидной активностью, главным образом, антифидантным действием. Среди них фуранотерпеноиды простого строения, например, (259) [146] и (260) [147], а также продукты более глубокого превращения скелета: Колумбии (261) [148] и корнутин А (262) [149].

Рисунок 6.

259 R=CH3,CH2OH 260 261 262

В ряду лабданоидов описаны целенаправленные трансформации с целью синтеза агентов с ценной биологической активностью. Так, осуществлено превращение доступного склареола (263) в коронарин (264), обладающий высокой цитостатической, анальгетической и противовоспалительной активностью [150].

Из хиспанолона (265), производимого в качестве полупродукта для получения душистых веществ [151], получен прехиспанолон (266) — эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов [152].

Схема 71.

Как следует из изложенного, биологические активные фуранотерпеноиды преимущественно содержаться в тропических и субтропических растениях и морских организмах. Интерес представляют синтетические трансформации доступных метаболитов.

Флора Сибири и Алтая, не отличающиеся богатым выбором растительных источников фуранотерпеноидов, тем не менее, представляет возможность использования такого доступного соединения, как ламбертиановая кислота (267). Исследованиями сотрудников лаборатории Лесохимии НИОХ СО РАН было показано, что ламбертиановая кислота содержится в хвое и живице кедра сибирского Pinus Sibirica R. Mayr [153-155].

Ламбертиановая кислота (267) является одной из главных смоляных кислот живиц различных видов кедра - Pinus sibirica R. Mayr., P. koraiensis и P. cembra L.

156]. Также она была обнаружена в составе экстракта семян Chamaccyparis pisifera

157]. Впервые ламбертиановая кислота (267) была выделена из живицы Pinus lambertiana Dougl [158-160]. В составе экстрактивных веществ указанных растений присутствует и ее нативный метиловый эфир - метилламбертианат (268).

Исследованиями биологической активности ламбертиановой кислоты выполненными сотрудниками лаборатории фармакологических исследований, установлено, что ламбертиановая кислота обладает антидепрессивной активностью с седативным эффектом [161]. Метилламбертианат (267) перспективен как стимулирующий антидепресант, подобный мелипрамину [162].

На примере соединений (269), (270) и (271) показано, что введение азотсодержащих фрагментов в молекулу способствует усилению нейтротропной активности и появлению новых свойств [163-167].

Рисунок 7. co2r о

R=H, ламбертиановая кислота (267)

К=СН3, метиловый эфир ламбертиановой кислоты (268) со2сн3 269 со2сн3 270 со2сн3 271

-СН3

В связи с изложенным представлялась актуальной разработка эффективного метода выделения указанного соединения и исследование его превращений.

Как было сказано выше, хвоя кедра сибирского является надежным источником ламбертиановой кислоты.

Для выделения ламбертиановой кислоты из хвои кедра разработан ряд методов. Наиболее простой способ заключается в экстракции измельченной хвои петролейным эфиром, выделении кислой части экстракта и последующем хроматографическом разделении смоляных кислот на силикагеле [168].

Нами разработан метод выделения ламбертиановой кислоты из хвои кедра, заключающийся в экстракции измельченной хвои кедра хлористым метиленом с последующим осаждением нейтральных веществ метанолом. Упаривание метанола, извлечение ламбертиановой кислоты петролейным эфиром и дополнительная очистка кислоты путем колоночной хроматографии приводит к нативному дитерпеноиду (267) с выходом 0.92 % от веса воздушно-сухого сырья. Необходимо отметить, что выделение кислоты (267) вызывает частичное разложение при колоночной хроматографии, что приводит к снижению ее выхода.

Сравнение экстрактов кислой части хвои кедра, собранной в декабре месяце в районе ЦСБС (г. Новосибирск) с образцом экстракта хвои, собранной в июне-июле месяце в Алтайском крае Усть Коксинском районе урочище Кайтанайке показало идентичность состава.

Способ очистки ламбертиановой кислоты (267) предложен в работе [169] и состоит из следующих стадий: а) нейтрализация эфирного раствора кислоты действием циклогексиламина; б) отделение соли от сопутствующих кислот; в) отделение избытка циклогексиламина из маточного раствора промывкой водным раствором фосфорной кислоты;

2.2. Разработка методов выделения ламбертиановой кислоты г) отделение циклогексиламиновой соли от растворителя; д) обработка раствором фосфорной кислоты, экстракция ламбертиановой кислоты эфиром с использованием диэтиламина для нейтрализации; е) кристаллизация из спирта.

Для выделения метилового эфира ламбертиановой кислоты (268) из хвои кедра мы прибегали к исчерпывающему метилированию экстракта хвои кедра, отделенного от липидной фракции.

Метилирование с помощью диметилсульфата в этаноле, стандартная обработка и последующее выделение путем колоночной хроматографии позволяет получить метиловый эфир (268) с выходом 3.0 % от веса воздушно-сухой хвои (лабораторный регламент метелирования любезно предоставлен С.В. Черновым).

Для выделения ламбертиановой кислоты из живицы кедра нами разработан следующий метод. Перегонкой с водяным паром из живицы удаляли основную часть монотерпенов (выход фракции 33%). Основными компонентами фракции по данным хроматомасс-спектра является а-пинен, Р-пинен, Д3-карен и р-фелландрен (приложение 1.1). Затем стандартным методом проводили разделение остатка на кислую и нейтральную часть. Выход кислой части составил 27 %. Основными компонентами суммы кислот является абиетиновая кислота (17%), изопимаровая кислота (18.9%) и ламбертиановая кислота (17.0%) (по данным хроматомасс-спектра суммы метиловых эфиров, приложение 1.2). Для выделения ламбертиановой кислоты сумму кислот обрабатывали диэтиламином. Выпавший осадок представлял собой эквимольную смесь солей двух кислот - абиетиновой и ламбертиановой. Соли разделили путем однократной кристаллизации из этанола. Разложение диэтиламиновой соли ламбертиановой кислоты с помощью 5% раствора НС1 и перекристаллизация из петролейного эфира приводит к выделению индивидуальной ламбертиановой кислоты (267) (выход 2.9% от веса живицы).

Строение соединений подтверждено спектральными данными. Так, спектре ЯМР 'Н ламбертиановой кислоты (267) протоны фуранового цикла резонируют при 6.24 с (Ни), 7.18 с (Н/5) и 7.32 с (Н/<5) м.д. Синглетные сигналы протонов экзо-метиленовой двойной связи расположены при 4.57, 4.88 м.д. Синглет протонов ангулярной метальной группы располагается при 0.60 м.д., а метальная группа при атоме С19 представлена синглетом при 1.22 м.д (приложение 2.1). Угол оптического вращения соединения составил +56° и находится в согласии с литературными данными [158].

Нами исследовалась также возможность использования в качестве источников ламбертиановой кислоты коры кедра и очисток шишек кедра.

7.329 7.17»

При анализе состава экстрактов кислотной фракции коры кедра обращает внимание значительное содержание полифункциональных кислот - 7а-гидрокси-дегидроабиетиновой, 15-гидроксидегидроабиетиновой и 7-оксодегидроабиетиновой. Соотношение ламбертиановой, изопимаровой, абиетиновой и дегидроабиетиновой кислот составляет 0.8 : 1.1 : 1.3 : 0.4 (приложение 1.3).

Основным компонентом кислотной части экстракта очисток шишек кедра, является дегидроабиетиновая кислота (до 30%). Ламбертиановая кислота присутствует лишь в следовых количествах (по данным спектра ЯМР 'Н и хромато-масс спектра (приложение 1.4)).

Таким образом, нами предложен технологичный способ выделения ламбертиановой кислоты из живицы кедра. Метиловый эфир ламбертиановой кислоты легко доступен из хвои кедра.

Кора и очистки шишек кедра не представляют интереса в качестве источников ламбертиановой кислоты.

2.3. Превращения ламбертиановой кислоты в структурные аналоги фуранодитерпенов

В задачу наших исследований входило получение простых производных ламбертиановой кислоты путем использования следующих реакций:

- окислительное превращение под действием реагента Джонса;

- селективное гидрирование Q8(l7) двойной связи метилламбертианата и 16-аминометилметиламбертианатов; конденсация 16-формилметилламбертианата с карбонильными соединениями.

2.3.1. Окисление метилового эфира ламбертиановой кислоты

Окислительным превращениям фуранового цикла посвящено немало работ и обзоров [170-172]. В частности, окисление 2-замещенных фуранов перманганатом калия в смеси трет-бутанол — вода гладко приводит к продуктам расщепления фуранового цикла с образованием соответствующих кислот [173]. Недавно в нашей лаборатории показано, что окисление метилламбертианата (268) перманганатом калия в нейтральных условиях протекает с образованием смеси дитерпенового кетона (272) и 8,12-эпоксилабданоидов (273), (274) [174].

K.Mn04-MgS04|

C02Me 268 - *C02Me 272 - 'С02Ме 273

Окисление замещенных фуранов с помощью шестивалентного хрома - реактива Коллинза [175] и пиридиний хромата [176] - дает транс-еп-дикарбонильные соединения.

В работе [158] показано, что реакция ламбертиановой кислоты (267) с реагентом Джонса приводит к образованию соответствующего ангидрида (275) с выходом 82%. Схема 73. Р

О « О

СЮт

H2S04 aq А

СООН 267 соон 275

Нами найдено, что состав реакционной смеси при окислении метилового эфира ламбертиановой кислоты (268) зависит от количества используемого реагента Джонса. Так, проведение реакции в течение 5 ч в атмосфере аргона с добавлением 1.5 экв. окислителя дает реакционную смесь, представляющую собой смесь ангидрида (276), гидроксибутенолида (277) и исходного соединения (268) в соотношении 1.0 : 2.0 : 0.7 соответственно. Соединение (277) легко выделяется из реакционной смеси путем колоночной хроматографии на окиси алюминия. При обработке реагентом Джонса гидроксибутенолид (277) количественно превращается в терпеноидный ангидрид (276). Ангидрид (276) был получен в качестве единственного продукта при использовании 2.5 экв. реагента Джонса (выход 77%). Использование 3 экв. реагента Джонса приводит к образованию продуктов расщепления фуранового цикла. Схема 74. 0

О f I IL 0

СЮ, О

H2S04 aq

СО,СН3 268

СОгСН3 276 со2сн3

R=H 277 R=OAc 278

Строение соединений (276), (277) однозначно следует из спектральных данных.

В ИК-спектре соединения (276) присутствуют полосы валентных колебаний карбонильных групп при 1726, 1776 (1838, обертон) см"'. Наличие в спектре ЯМР 'Н триплета олефинового протона при 6.56 м.д. (Н7') и сигналов карбонильных групп в спектре ЯМР 13С при 163.87 и 165.69 подтверждает присутствие наличие ангидридного цикла в структуре полученного соединения. Необходимо также отметить сдвиг в сильное поле протонов ангулярной метальной группы при атоме С'0 (приложение 2.2).

Отнесение соединений (277) к 16-гидроксибутенолидам типа А, Б (возможно образование четырех продуктов, строения А, Б, В, Г) предложена на основании следующих данных.

Рисунок 9.

А Б В 1

Спектр ЯМР *Н соединений (277) характеризуется наличием в спектре синглетов при 5.79 и 5.84 м.д. отвечающих протону Н14, дублетов протонов Н/б при 5.93 и 5.96 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия с протоном гидроксильной группы (J 4 Гц), и сигналов гидроксильной группы - 5.67 и 5.69 м.д. (J4 Гц). Кроме того, протоны Н12 в спектре ПМР проявляются в виде 4-ех мультиплетов с центрами 2.10, 2.28, 2.47 и 2.59 м.д. (приложение 2.3). Убедительная информация о структуре бутенолидов получена из данных спектров С - С корреляции из значений констант атомов углерода бутенолидного цикла. У атомов С13 имеются 3 константы взаимодействия с атомами С'6, С12 и С14 (J 43.9, 42.3 и 68.7 Гц) соответственно. Атом С14 имеет 2 константы с атомами С13 и С15 (J 68.4, 65.6) соответственно. У атома С16 наблюдается константа 42.3 Гц с атомом С13.

В спектре ЯМР 'Н ацетатного производного (278), полученного при обработке лактона (277) уксусным ангидридом в пиридине, наблюдается слабопольный сдвиг протона (Н^) в область 6.79 м.д. и 6.78 м.д. и появление сигнала при 2.11 м.д, соответствующего ацетильной группе (приложение 2.4).

Реакцией соединения (276) с вторичными аминами впервые получены новые терпенилсодержащие N-замещенные малеинимиды (279-281). Реакцию проводили при кипячении раствора ангидрида (276) и 1.2 экв. соответствующего амина в уксусной кислоте в течение 5-8 ч. Выход соединений (279-281) составил 48-68%.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Харитонов, Юрий Викторович, Новосибирск

1. Vogel P., Cossy J., Plumet J., Aijona O. Derivatives of 7-Oxabicyclo2.2.1.heptane in Nature and as Useful synthetic 1.termediates. // Tetrahedron. -1999. - V. 55. - P. 13521642.

2. Arjona O., Menchaca R., Plumet J. Bulding a Small Polypropionate Librari. Synthesis of All Possible Stereotetrads (Building Blocks for Polyketide Synthesis) from Furan. // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P.2400-13.

3. Lynn D.M., Kanooka S., Grubbs R.H. Polymerization in aqueous media catalyzed by well-defined ruthenium carbene complexes. // J. Am. Chem. Soc. — 1996. V. 118. - P. 784-790.

4. Padwa A., Brodnes M.A., Liu В., Satake K., Wu Т. A Cycloaddition Approach toward the Synthesis of Substituted Indolines and Tetrahydroquinolines. // J. Org. Chem. -1999. V. 64. - P.3595-07.

5. Diels O., Alder K. Synthesen inder hydro-aromatischen Reihe. II. Mitteilung: Uber Cantharidin. // Chem. Ber. 1929. - Bd. 62. - S. 554-558.

6. Woodward R.B., Baer H. The Reacton of Furan with Maleic Anhydride. // J. Am. Chem. Soc. -1948. V. 70. - P. 1161-66.

7. Stockmann H. On the Titrimetric Determination of the Configuration of Bridged Diels-Alder Adducts. //J. Org. Chem. -1961. V. 26. - P. 2025-29.

8. Онищенко A.C. Диеновый синтез. Москва. - Академия наук СССР. — 1963.

9. Kwart Н., Burchhuk I. Isomerism and Adduct Stabiliti in the Diels-Alder Reaction. I. The Adducts of Furan and Maleimide. // J. Am. Chem. Soc. 1952. - V. 74. - P. 30943100.

10. Данюшевский Я.М., Маракатина М.Д., Гольдфарб Я.JI. диеновый синтез на основе алкил(а-фурил)сульфидов как путь ведущий к аллилмериаптофталевым ангидридов. ЖорХ. - 1968. - Т. 4. - С. 474-483.

11. И. Kraus G.A., Hagen M.D. Synthesis of Novel 6-Deoxyaanthraaacyclines. // J. Org. Chem. 1985. - V. 68. - P. 3252-55.

12. Chambers R.D., Roche A.J., Roch M.H. Polyhalogenated Heterocyclic Compounds. Part 41. Cycloadditition Reactions Involving hexafluorobut-2-yne and 1,1,1.2,4,4,4-heptafluorobut-2-ene. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. - P. 1095-1100.

13. Suzuki Т., Kubomura K., Takayama H. Furan-fused 3-sulfolene as a novel building block: intermolecular Diels-Alder reactions of 4H,6H-thieno3,4-c.furan 5,5-dioxide. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1997. - P. 251-256.

14. McCormick J.P., Shinmyozu Т. // Direct Stereoselectivi Diels-Alder Synthesis of Benzocantharidin. // J.Org. Chem. 1982. -V. 47. - P. 4011-13.

15. Jursic B.J. A comparison of the benzob.furan and benzo[b]furan reactivity in Diels-Alder reactions through an AMI computational study. // J. Mol. Struct. (Theochem). -1998.-V. 427.-P. 165-169.

16. Sutherland H.S., Souza F.E., Roodrigo R.G. A Short Synthesis of (±)-Halenaquinone. // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 3639-41.

17. Sha C.K., Lee S.J., Tseng W.H. Synthesis of Enantiomerically Pure Desmethyl C,D1. TK/I

18. Ring Derivative of Paclitaxel (Taxol ) via Asymmetric Diels-Alder Reaction of 2-Siloxyfuran. // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 2725-2728.

19. Brownbridge P., Chan Т. Chemistry of 2,5-bis(trimethylsiloxy)furan. II: Reactions with carbonyl compounds and the synthesis of 2,6-diariI-3,7-dioxabicycIo3.3.0.octane-4,8-diones. // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - P. 3423-30.

20. McDougal P.G., VanDerveer Y. Oh, D. Synthesis of the Furanoheliangolide Ring Sheleton. // J. Org. Chem. 1989. - V. 54. - P. 91-97.

21. Potts K.T.,. Walsh E.B. Furan-2-carbarldehyde Dimethylhydrazones in Diels-Alder Cycloadditions. //J. Org. Chem. -1988. V. 53. - P. 1199-24.

22. Chambers R.D., Gilbert A.F., Powell R.L. Cycloaddition reactions of furan derivatives with trifluoroethene. // J. Fluor. Chem. -2000. V. 104. - P. 233-237.

23. Klein L.L., Deet T.M. Mild and Practical cycloaddition Reations of Furans with Phenyl Vinyl Sulfon. // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26. - P. 3935-38.

24. Yeung K.S., Meanwell A.N., Li Y., Gao Q. A Facile Construction of 4-Hydroxymethylbenzisothiazolone-1,1-dioxide. // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. - P. 1483-86.

25. Nixon W.J., Garland J.T., Blanton C.D. // 2-Amino-3-cyanofurans as Precursors for Anthranilic Acid Derivatives. // Synthesis. 1980. - P. 56-58.

26. Padwa a., Dimitroff M., Waterson A.G., Wu T. Diels-Alder reaction of 2-amino-substituted furans as a method for preparing substituted anilines. J. Org. Chem. 1997. 62, 4088-4096.

27. Gandhi R.P., Ishar M.P.S. Stereoselectivities in Diels-Alder reactions of allenic esters with furan. // Ind. J. Chem. 1989. - V. 28B. - P. 287-289.

28. Taguchi Т., Hosoda A., Tomizawa G., Kawara A., Masuo Т., Suda Y., Nakajima M. Kobayashi Y. The Diels-Alder Reaction of 1 -phenylsulfony 1 -3,3,3-Trifluoropropene. // Chem. Pharm. Bull. 1987. - V. 35. - P. 909-912.

29. Pelter A., Ward R.S., Qianrong L. Aaan Aasymmetric Synthesisb of Isopodophyllotoxin. // Tetrahedron: Asymmetry. 1994. - V. 5. - P. 909-920.

30. Arjona O., Iradier F., Monas R.M., Plumet J. The Diels-Alder Cycloaddition Reaction of some Substituted Furans and E-l,2-Bys(phenylsulfonyl)ethylene. // Tetrahedron. -1998. V. 54. -P. 9095-9110.

31. Lucchi O.D., Lucchini V., Pasquato L., Modena G. (Z)-and-l,2-Bis(phenylsulfonyl)ethylenes as Synthetic Equivalents to Acetylene as Dienophile. // J.

32. Щ Org. Chem. 1984. V. 49. - P. 596-604.

33. Acena J.L., Argona O., Iradier F., Plument J. A Convenient Approach to the Aminocyclitol Fragment of pancratistatin from 7-Oxanorbornenes. // Tetrahedron Lett. -1996. V. 37. -. 105-106.

34. Takakashi Т., Namiki Т., Takeuchi Y., Koizumi T. A New Synthetic Route to Methyl (-)-shikimate by Asymmetric Diels-Alder Reaction of (S)-3-(2-Pyridylsulfinyl)acrylate. // Chem. Pharm. Bull. 1988. - V. 36. - P. 3213-15.

35. Ruano J.L., Alemparte C., Castro A.M., Adams H„ Ramos J.H. (Z)-3-p

36. Tolylsuffinylacrylonitrile as a Chiral Dienophile: Diels-Alder Reactions with Furan and Acyclic with Dienes. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 7938-43.

37. Yamakoshi Y.N., Ge W.Y., Sujita J., Okayama K., Takahashi Т., Koizumi T. High Pressure mediated asymmetric Diels-Alder Reaction of Chiral Sulfinylacrylate Derivatives with Furan and 2-methoxyfuran. // Heterocycles. 1996. V. 42. - P. 129133.

38. Schlessinger R.H., Wu X.H., Pettus T.R. Diastereoselective Diels-Alder Reactions of a Furan Substituted with a Proline Derived Auxiliary. // Synt. Lett. 1995. - P. 536-538.

39. Schlessinger R.H. Bergstrom C.P. Diastereoselective Diels-Alder Reactions of Nonracemic 3- and 4-Amino Furans Bound to Polystyrene. A Comparison of These

40. Reactions to Their Solution State Analogues. // Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. - P. 2133.

41. McCluskey A., Bowyer M.C., Collins E., Sim A.T., Sakoff J.A., Barldwin M.L. Anhydride Modified Cantharidin Analogues: Synthesis, Inhibition of Protein Phosphatases 1 and 2A and Anticancer Activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. -V. 10.-P. 1687-90.

42. Dauben W.G., Kessel C.R., Takemara K.H. Simple, Efficient Total Synthesis of Cantharidin via a High-Pressure Diels-Alder Reaction. // J. Am. Chem. Soc. -1980. V. 102.- P. 6893-94.

43. Dauben W.G., Krabbenhjfit H.O. Organic Reaction at High Pressure Cycloadditions with Furans. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 86. - P. 1992-93.

44. Okamoto Y., Giandinoto S., Bochnik M.C. High Pressure 4+2. cycloaddition of Dichloromaleic Anhydride and Furan. // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - P. 3830-31.

45. Essers M., Wibbeling В., Haufe G. Synthesis of first fluorinated cantharidin analogues. Tetrahedron Let. 42, 2001, 5429-5433.

46. Jarosz S., Mach M., Szewczyk K., Skora S., Ciunik Z. Synthesis of Sugar-Derived 2'-and 3'-Substituted Furans and Their Application in Diels-Alder Reactions. // Eur. J. Org. Chem. 2001. - P. 2955-2964.

47. Moore J.A., Partain M. Catalyzed Addition of Furan with Acrylic Monomers. // J. Org. Chem.- 1983.-V. 48.-P. 1105-06.

48. Kotsuki H., Mori Y., Ohtsuka Т., Nishizawa H., Ochi M., Matsuoka K. High-Pressure Diels-Alder Reactions of 2-Methylthio- and 2-Acetoxyfuran. An Efficient Entry to 4-Hydroxycycloheaxanones. // Heterocycles. 1987. - V. 26. - P. 2347-50.

49. Brown D.S., Paquette L.A. Synthetic Studies on Furanoheliangolides. Oxygen-Bridses Tricyclic Framework. // J. Org. Chem. 1992. - V. 57. - P. 4512-21.

50. Midland M.M., Lee P.E. Total Synthesis of (+)-Jatropholone A and B. // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - P. 3239-41.

51. Grieco P.A., Nunes J.J., Gaul M.D. Dramatic Rate Accelerations of Diels-Alder Reactions in 5M Lithium Perchlorate-Diethyl Ether: The Cantharidin Problem Reexamined. HI. Am. Chem. Soc. -1990. V. 112. -P. 4595-96.

52. Forman M.A., Dailes W.P. The Lithium Perchlorate-Diethyl Ether Rate Acceleration of the Dels-Alder Reaction: Lewis Acid Catalysis by Lithium Ion. // J. Am. Chem. Soc. -1991.-V. 113.-P. 2761-62.

53. Avalos M., Babiano R., Bravo J.L., Cintas P., Jimenez J.L., Palacios J.C., Silva M.A. Computational Studies on the BF3-Catalyzed Cycloaddition of Furan with Methyl

54. Ketone: A New Look at Lewis Acid Catalysis. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 6613-19.

55. Kotsuki H., Asao K., Ohnishi H. Preparatively Useful Method for the Synthesis of Diels-Alder Adducts Between Furan and Methyl Acrylate. // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1984.-V. 57.-P. 3339-40.

56. Kumar A.S., Balasubrahmanyam S.N. Reactivity of Some Tetra Substituted Furans and Thiophenes Towards BF3-Et20 Catalysed Diels-Alder Reaction. // Tetrahedron Lett. -1997. -V. 38.-P. 1099-1100.

57. Brion F. On the Lewis Acid Catalyzed Diels-Alder Reaction of Furan. Regio- and Stereo- Specific Synthesis of Substituted Cyclohexenes and cyclohexadienols. // Tetrahedron Lett. 1982. - P. 5299-302.

58. Sneden A.T. Synthetic Modifications of Biologically interesting Nature Products. II Synt. Lett. 1993. - P. 313-332.

59. Sundermann В., Scharf H.D. En Route to Structural Analogs of Epibatidine. A new Approach Towards 2-pyridyl-7-oxabicyclo2.2.1.heptanes. // Synt. Lett. 1996. - P. 704.

60. McClure C.K., Hansen K.B. Diels-Alder Reactivity of a Ketovinylphosphonate with Cyclopentadieneand Furan.//Tetrahedron Lett.- 1996. -V. 37. 2149-55.

61. Nugent W.A., Mekinney R.J., Harlo R.L. Solvated Thriorganotin Cations. Structure and use as Catalysts for Diels-Alder additions to Furan. // Organometallics. 1984. - V. 3. -P.1315-17.

62. Laszlo P., Lucehetti J. Easy Formation of Diels-Alder Cycloadducts between Furans and a,P-unsaturated Aldehydes and Ketones at Normal Pressure. // Tetrahedron Lett. -1984.-V. 25.-P.4387-88.

63. Fraile J.M., Garcia J.I., Massam J., Mayoral J.A., Pires E. ZnCl2, Znl2 and TiCU supported on silica gel as catalysts for the Diels-Alder reactions of furan. // J. Mol. Cat. A: Chem. 1997. - V. 123. - P. 43-47. >

64. Fraile J.M., Garcia J.I., Gomez M.A., Hoz A., Mayoral J.A., Moreno A., Prieto P., . Salvatella L., Vazquez E. Tandem Diels-Alder Aromatization Reaction of Furan under

65. Unconventional Reaction Conditions Experimental and Theoretical Studies. // Eur. J. Org. Chem. - 2001. - P. 2891-99.

66. Lee R.A., Donald D.S. Magtrieve™ an efficient, magnetically retrievable and recyclable oxidant.// Tetrahedron Lett. -1997. V. 38. - P. 3857-60.

67. Yamada H., Harada Т., Miyazaki H., Takahashi T. One-Pot Seguential Glycosylation: A New Method for the Synthesis of Oligosaccharides. // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 35. - P. 3979-82.

68. Evans D.A., Barhes D.M. Cationic bis(oxazolinc) Cu(II) Lewis Acid Catalysts. Enantioselectivc Furan Diels-Alder in the Synthetis of ent-Smkimic Acid. // Tetrahedron Lett.- 1997.-V.38.-P. 57-58.

69. Diels O., Alder K. Liebig Ann. Chem. -1931. Bd. 490. - S. 243-46.

70. Lautens M., Fillion E. An Expedient Route for the Stereoselective Construction of Bridged Polyheterocyclic Ring Systems Using the Tandem "Pincer" Diels-Alder Reaction. // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 4418-27.

71. Gustafsson J., Sterner O. Synthesis of Cyclohex-l-ene-l,6-dicarbaldehydes via Diels-Alder Reaction. //J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - P. 3994-97.

72. Sha C.K., Shen C.Y., Lee R.S., Lee S.R., Wang S.L. Enhancement of Diastereofacial Selectivity by Protecting Groups: Asymmetric Diels-Alder Reactions of 2-Siloxyfurans Dirived from L-Ascorbic Acid. // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - P. 1283-86.

73. Chan C.W., Wong N.C. Syntesis of l,2:7,8-Dibenzo2.2.paracyclophane and 1,2-Benzo-7,8-naphtho[2.2]paracyclophane. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107. - P. 4790-91.

74. Lehoullier S., Cribble G.W. Twin Annulation of Naphtalene via a 1.5-Naphthodiyne Synthon. New Syntheses of Chrysene and Dibenzob,k.chrysene. // J. Org. Chem. -1983.-V. 48.-P. 1682-85.

75. Graziano M.L., Lesce M.R., Scarpat R. Photosensitized Oxidation of Furans Part 1. Synthetic and Properties of furan endo-Peroxides. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1980.-P. 1955-59.76.77,78,79,80,81,82,83,84.