Синтез амфифильных соединений на основе П-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренов и модельного П-трет-бутилфенола со сложноэфирными и амидными фрагментами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Нгуен Фи Лонг

СИНТЕЗ АМФИФИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ П- ТРЕ Г-Б У Т И Л (Т И А) К А Л И К С [ 4 ] А Р Е Н О В И МОДЕЛЬНОГО П-ТРЕТ-БУТИЛФЕНОЛА СО СЛОЖНОЭФИРНЫМИ И АМИДНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ

02. 00. 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005539030

12013

Казань-2013

005539030

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет» министерства образования и науки Российской Федерации и в лаборатории Химии каликсаренов ФГБУН ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор, член-корр. РАН Антипин Игорь Сергеевич

Официальные оппоненты: Давлетбаева Ильсия Муллаяновна

доктор химических наук, профессор кафедры технологии синтетического каучука Казанского национального исследовательского технологического университета (КНИТУ)

Галкина Ирина Васильевна

доктор химических наук, профессор кафедры высокомолекулярных и элементоорганических соединений КФУ/Химического института им. A.M. Бутлерова

Ведущая организация: Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова

Защита состоится 19 декабря 2013 года в 14 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 212.081.30 в ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 8, Химический институт им. A.M. Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского (Приволжского) федерального университета.

Отзывы на автореферат в двух экземплярах просим присылать по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КФУ, Химический институт им. A.M. Бутлерова или по электронной почте mkazymova@yandex.ru.

Автореферат разослан «/¿^ » ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент Ш/^ОО^МЩ. М.А. Казымова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Одним из интенсивно развиваемых в настоящее время направлений в органической и супрамолекулярной химии является разработка налоразмерных амфифильных соединений, способных к формированию супрамолекулярных систем для молекулярной биологии, косметической, пищевой промышленности, улучшения биодоступности и адресной доставки лекарств, а также нефтехимии и катализа.

Каликсарены, получаемые в одну стадию, являются удобными молекулярными платформами для конструирования на их основе пространственно предорганизованных структур, обладающих ярко выраженными рецегггорными и амфифильными свойствами. Широкие возможности модификации каликсаренов позволяют создавать большой спектр прекурсоров для синтеза более сложных наноразмерных структур, в частности, конъюгатов с различными по гидрофильно-гидрофобным свойствам соединениями. Большой интерес в этом отношении представляют полиэфирополиолы — производные алкилфенолов или жирных спиртов, широко использующиеся в промышленности и научных исследованиях в качестве неионогенных ПАВ.

Полиоксиэтильные производные каликсаренов способны эффективно солюбилизировать в воде малорастворимые лекарственные препараты - стрептоцид, ксимедон и другие - с образованием наночастиц, имеющих размеры в пределах от 4 до 195 нм. Композиции на основе оксиэтилированных каликсаренов могут быть также использованы для обработки эмульсий минеральных масел и воды, например, нефтяных эмульсий, часто встречающихся в производстве, обработке и переработке сырой нефти.

Основной метод синтеза полиоксиэтильных производных — взаимодействие фенолов или каликсаренов с окисью этилена. Однако, окись этилена является высокотоксичным и легко воспламеняющимся соединением, что требует при работе с ней использования специального оборудования и выполнения жестких требований техники безопасности. В связи с этим, несомненный интерес представляет поиск альтернативных методов синтеза полиоксиэтилированных производных с возможностью их синтеза в лабораторных условиях. Другим серьезным недостатком этих соединений является их медленная биодеградация в природных условиях, связанная с наличием в гидрофильной части молекулы С-О-С-связей (простой эфир), трудно подвергающихся гидролитическому расщеплению.

Актуальной задачей является поиск путей синтеза амфифильных производных фенолов и каликсаренов, не требующих использования агрессивных соединений и приводящих к образованию продуктов, легко деградируемых в окружающей среде с образованием небольших фрагментов, не обладающих поверхностно-активными свойствами. Такие производные могут быть получены за счет введения легко гидролизуемых эстеразами/липазами и пептидазами/ацилазами сложноэфирных и амидных групп, соответственно.

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета и в лаборатории Химии каликсаренов Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, является частью исследований в соответствии с научным направлением "Наноструктурированные материалы нового поколения: моделирование, синтез, молекулярное распознавание и диагностика биологически значимых соединений", работа поддержана Российским фондом фундаментальных

исследований (гранты 10-03-00728 "Новые фосфор-, серосодержащие лиганды и их комплексы "гость-хозяин" на основе функционализированных амидов и (тиа)каликс[4]аренов: дизайн, структура, самосборка наноразмерных частиц", 13-0301005 "Полидентатные наноразмерные лиганды на платформе (тиа)каликс[4]аренов: синтез, распознавание и формирование супрамолекулярных агрегатов", программой №6 ОХНМ РАН "Химия и физико-химия супрамолекулярных систем и атомных кластеров".

Целью работы является разработка подходов к синтезу амфифильных соединений на основе каликс[4]аренов и модельных фенолов, содержащих сложноэфирные и амидные фрагменты в гидрофильной части молекулы. В качестве реагентов для введения указанных функциональных групп было предложено использовать два гетероциклических соединения: этиленкарбонат 1 и 2-замещенные оксазолины 2, которые способны к раскрытию циклической системы под действием нуклео- или электрофильных реагентов с образованием сложноэфирных или амидных фрагментов.

Научная новизна работы. Показано, что этиленкарбонат может быть использован в качестве реагента для получения полиоксиэтильных производных фенолов и каликс[4]аренов в условиях термического нагревания, а использование микроволнового облучения приводит к образованию новых олигомерных производных, содержащих в своем составе карбонатные фрагменты.

Установлены закономерности влияния размера катиона, соотношения реагентов на степень олигомеризации и соотношение этиленоксидных и этиленкарбонатных звеньев в продуктах реакции, проводимой при микроволновом облучении.

Впервые установлены продукты взаимодействия каликсаренов с 2-R-замещенными оксазолинами:

- при стехиометрическом соотношении реагентов каликсарен:оксазолин =1:4 реакция останавливается на стадии образования тетра-УУ-ацетилэтиленимино производных каликсаренов, представляющих собой новый тип рецепторных молекул на каликсареновой платформе;

- при избытке оксазолина в реакционной смеси наблюдается образование олигомеров.

Показано, что введение этиленкарбонатных звеньев в гидрофильную часть классических этиленоксидных амфифилов практически не изменяет величины критической концентрации мицеллобразования (ККМ).

Установлено, что полученные олигомерные jY-ацетилэтиленимино производные каликсаренов могут служить калибрантами для масс-спектрометрии как в положительной, так и в отрицательной областях ионизации.

Практическая значимость заключается в разработке методов синтеза ряда новых производных и-отре/и-бутилфенола и и-тре/и-бутил(тиа)каликс[4]арена, установлении условий преимущественного образования этиленоксидных или этиленоксид-этиленкарбонатных фрагментов, а также в разработке метода синтеза тетразамещенных jV-ацетилэтилснимино производных каликсаренов. Среди синтезированных олигомерных Л'-ацетилэтиленимино производных каликсаренов

О

(1)

(2)

были обнаружены калибранты для масс-спектрометрии. Этиленоксид-этиленкарбонатные производные п-трет-бутилфенола являются перспективными для использования в качестве биодеградируемых ПАВ.

Соответствие диссертации паспорту специальности.

Изложенный материал и полученные результаты по своим целям, задачам, научной новизне, содержанию и методам исследования соответствуют п.1 "Выделение и очистка новых соединений", п.З "Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул" паспорта специальности 02.00.03 - органическая химия и решают одну из основных задач органической химии - направленный синтез соединений с полезными свойствами или новыми структурами, а, точнее, амфифильных соединений на основе каликс[4]аренов и модельных фенолов, содержащих сложноэфирные и амидные фрагменты в гидрофильной части молекулы, и способных к легкой биодеградации в окружающей среде.

Лнчный вклад соискателя. Автор диссертации участвовал в постановке задач, решаемых в диссертационной работе, в экспериментальной работе по синтезу, установлению структуры новых и ранее полученных соединений, в обсуждении, обобщении полученных результатов, в написании статей, представлении докладов по теме диссертации на конференциях различного уровня.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: Всероссийская молодежная конференция «Химия поверхности и нанотехнология» (Казань, 10-11 октября 2012 г.); кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, пос. Репино, 17-21 июня 2013 г.); XX Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем» и 11-я Международная школа молодых ученых «Синтез, структура и динамика молекулярных систем» (24-29 июня 2013, Яльчик); XI Международная конференция по химии и физикохимии олигомеров (Ярославль, 9-14 сентября 2013); итоговая научная конференция Химического института им. А.М.Бутлерова Казанского федерального университета (2013 г.).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, а также 4 тезиса докладов, которые написаны в соавторстве с член-корр. РАН, д.х.н., проф. И.С. Антипиным, осуществлявшим руководство диссертационной работой, д.х.н., доцентом С.Е. Соловьевой, к.х.н. С.Р. Клешниной, а также академиком РАН А.И. Коноваловым, принимавшими активное участие в обсуждении результатов данной диссертационной работы.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 122 страницах машинописного текста, включает 57 рисунков, 16 таблиц. Состоит из введения, трех глав, основных результатов и выводов и списка цитируемой литературы, включающего 109 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Взаимодействие /»-/ире/я-бутнлфенола с этиленкарбонатом в условиях термического нагревания.

Основной метод синтеза полиоксиэтиленовых производных — взаимодействие фенолов с окисью этилена Однако, окись этилена является высокотоксичным и легко воспламеняющимся соединением, что требует при работе с ней использования специального оборудования и выполнения жестких требований техники безопасности. В связи с этим, актуальной задачей является поиск альтернативных методов синтеза полиоксиэтильных производных.

Ранее, бис-гидроксиэтиловые эфиры были получены взаимодействием соответствующих бисфенолов с этиленкарбонатом в присутствии основания -карбоната калия. Образование продуктов оксиэтилирования можно объяснить тем, что взаимодействие фенольных гидроксилов с этиленкарбонатом и окисью этилена, теоретически, может протекать через один и тот же интермедиат 2 (рис. 1). При взаимодействии фенола с ЭК, первоначально образующийся интермедиат 2 (рис. 1) подвергается декарбоксилированию с образованием интермедиата 1, который способен к дальнейшему взаимодействию с этиленкарбонатом и окисью этилена с образованием олигомерных продуктов (рис. 1).

Рис. 1. Интермедиаты реакций этиленкарбоната и окиси этилена с п-трет-бутилфенолом.

Реакции этиленкарбоната с п-трет-бутилфенолом (Рис. 2) проводились в следующих условиях: растворитель - этиленкарбонат, температура - 160°С, время проведения реакции - 12-20 часов (до исчезновения по ТСХ исходного фенола), основание - карбонат калия или цезия, соотношение реагентов фенол:этиленкарбонат:основание = 1:10:(0.01-1).

3

Рис. 2. Реакция п-трет-бутилфенола с этиленкарбонатом.

Из анализа хроматограммы (рис. За) видно, что в данных условиях при десятикратном избытке этиленкарбоната, в реакционной смеси содержатся в основном moho- (n = 1), ди- (п = 2), три- (п = 3) и тетраэтиленоксидные (п = 4) производные 3, что было установлено по значениям пиков молекулярных ионов соответствующих фракций (рис. 36, в). Данные 1Н ЯМР спектроскопии реакционной смеси свидетельствуют о том, что основными продуктами являются моно- и ди-оксиэтилированные производные 3, тогда как соответствующие более высокомолекулярные соединения присутствуют лишь в небольшом количестве.

При соотношении реагентов я-т/?ет-бутилфенол:этиленкарбонат:карбонат цезия = 1:10:1 методами хромато-масс-спектрометрии и 'Н ЯМР спектроскопии было установлено, что увеличение количества основания приводит к росту в реакционной смеси доли высокомолекулярных продуктов 3 со степенью оксиэтилирования от одного (n = 1) до семи (п = 7). Использование в качестве основания более дешевого

карбоната калия вместо карбоната цезия не влияет на степень оксиэтилирования получаемых продуктов.

Рис. 3. Хроматограмма реакционной смеси при соотношении реагентов п-трет-бутилфенол:этиленкарбонат:карбонат цезия = 1:10:0.01 (а); масс-спектры второй (б) и третьей (в) фракций.

Таким образом, при проведении реакции и-трет-бутилфепола с этиленкарбонатом в условиях термического нагревания была показана возможность образования олигоэфиров в присутствии карбонатов как калия, так и цезия, причем с приблизительно одинаковой эффективностью. При увеличении количества основания растет доля высокомолекулярных продуктов. Однако, следует отметить^ что, несмотря на достаточно высокую температуру проведения реакции (160 С) и значительное время реагирования (12-20 часов), олигомеры, соответствующие взятому избытку этиленкарбоната по отношению к фенолу (10:1), получить не удалось. Максимальная степень оксиэтилирования составила семь. Это свидетельствует о более низкой реакционной способности этиленкарбоната по сравнению с окисью этилена и необходимости применения современных методов активации химических реакций.

2. Взаимодействие и-трг/и-бутилфенола с этиленкарбонатом в условиях микроволнового облучения.

Известно, что использование микроволнового облучения позволяет существенно увеличить скорость проведения многих органических реакций. В связи с этим, было предпринято исследование данной реакции в условиях микроволнового облучения с целью оптимизации условий получения олигоэфирных производных.

При проведении реакции я-тре/л-бутилфенола с этиленкарбонатом (Рис. 2) в условиях микроволнового облучения (мощность 350 ватт) в специальном реакторе СЕМ MARS 5 с использованием в качестве основания карбоната калия при мольном соотношении реагентов и-/ирет-бутилфенол:этиленкарбонат:карбонат цезия = 1:25:0.8 в MALDI масс-спектре реакционной смеси (рис. 4а) наблюдается образование

продуктов с молекулярными массами от 300 до 2088 (что соответствует олигомерам с числом этиленоксидных звеньев от 3 до 44, если рассчитывать молекулярную массу как М = М(Т-Ви-фенола)+пМ(СН2СН20)). Данный результат является неожиданным, если учесть, что реакцию проводили лишь при 25-ти кратком избытке ЭК по отношению к п-трет-бутилфенолу. Фактически, происходит образование продуктов с вдвое большей молекулярной массой, чем можно ожидать, если олигомерная цепь состоит только из этиленоксидных единиц. Данный факт можно объяснить только с тех позиций, что в условиях микроволнового облучения не происходит декарбоксилирование интермедиата 1 (Рис. 1), т.к. молекулярная масса этиленкарбонатного фрагмента -СН2-СН2-0-С(0)-0- ровно в два раза больше молекулярной массы оксиэтильного фрагмента -СН2СН20. По этой причине масс-спектр не позволяет различить эти группы.

После нагревания полученных соединений до 150°С в вакууме масляного насоса в МАЦ)1 спектрах наблюдается сдвиг молекулярно-массового распределения в сторону более низких масс (Рис. 46), а из ИК спектра (Рис. 5) исчезает полоса, соответствующая валентным колебаниям карбонильной группы (1746 см"1).

Рис. 4. МАЬШ масс спектры реакционной смеси при мольном соотношении п-тре/я-бугилфенол:ЭК:С82С03 = 1:25:0.8 до (а) и после (б) нагревания до 150°С.

\

ЛТП

V/

Пл4.1 Ж

щ •ЯР

у

Валентные колебания карбонильной группы (1746 см"1)

1«

1 41 /

! !*\ I

\ / I I

Ш Л

И', Лй

' ? ' ¡и

I Й

№

а!

I (б)

Рис. 5. ИК спектры реакционной смеси при мольном соотношении п-трет-бутилфенол:ЭК:С82С03= 1:25:0.8 до (а) и после (б) нагревания до 150°С.

Об образовании этиленкарбонатных фрагментов также свидетельствуют данные 'Н ЯМР спектроскопии реакционных смесей (Рис. 6) в условиях микроволнового облучения. Например, в 'Н ЯМР спектре реакционной смеси при соотношении реагентов л-трет-бутилфенол:этиленкарбонат:К2СОз = 1:25:0.1, наряду с сигналами протонов 1, 2, 5 оксиэтильных групп при 4.1, 3.8 и 3.6 м.д., соответственно,

появляются два триплета, соответствующие протонам этиленкарбонатных фрагментов (3, 4) при 3.8 и 4.1 м.д.. По величинам интегралов пиков в ЯМР 'Н спектре (рис. 6) были рассчитаны степень конверсии, а также соотношения карбонатного и оксиэтильного фрагментов (х и у) в продукте реакции.

Рис. 6. ЯМР 'Н спектр реакционной смеси при мольном соотношении реагентов п-отре/и-бутилфенол:этиленкарбонат:К2СОз = 1:25:0.1.

Таблица 1.

Данные по влиянию катиона используемого основания на степень конверсии этиленкарбоната в реакции с я-треот-бутилфенолом

№ Основание Соотношение Фенол: ЭК: М2СОз Степень конверсии (%)"

1 Ыа2С03 1:20:0.8 77

2 К2СОз 1:20:0.8 92

3 СБаСОз 1:20:0.8 98

4 Ка2СОз 1:10:0.4 42

5 К2СОз 1:10:0.4 69

6 СБЗСОЗ 1:10:0.4 83

а по данным Н ЯМР спектроскопии

Было проанализировано влияние условий проведения данной реакции и соотношения реагентов на выходы и состав продуктов 4. Для изучения влияния катиона используемого основания на степень конверсии данной реакции был расширен круг исследуемых оснований, а именно, в него был включен карбонат

натрия. Оказалось, что при переходе от катиона натрия к катиону цезия степень конверсии увеличивается (Табл. 1). Следует отметить, что этот результат отличается от реакции и-трет-бутилфенола с ЭК в условиях термического нагревания, где влияние катиона используемого основания обнаружено не было.

Кроме того, в исследуемой реакции большое влияние на степень конверсии оказывает количество используемого основания (Табл. 2). Установлено, что оптимальным мольным соотношением л-тре/я-бутилфенол:основание является соотношение 1:0.1. С увеличением количества основания до соотношения 1:0.4 степень конверсии уменьшается на 9-15%. Возможно, это связано с увеличением вязкости гетерогенной реакционной смеси и, соответственно, меньшей диффузией реагентов при использовании большого количества основания.

Таблица 2.

Данные по влиянию количества основания на степень конверсии этиленкарбоната в реакции с л-тре/я-бутил фенолом (растворитель — этиленкарбонат, время проведения реакции - 3 часа, температура - 160°С).

№ Основание Соотношение Фенол:ЭК:М2СОз Степень конверсии (%)'

1 К2СОз 1:10:0.05 82

2 К2СОз 1:10:0.1 84

3 К2СОз 1:10:0.4 69

4 СэгСОз 1:10:0.05 91

5 СягСОз 1:10:0.1 92

6 СвгСОз 1:10:0.4 83

а по данным 'Н ЯМР спектроскопии

Было также изучено влияние количества этиленкарбоната на степень конверсии данной реакции (Табл. 3). В случае использования в качестве основания карбоната калия с увеличением количества этиленкарбоната от 5 до 25-кратного избытка по отношению к я-тире/л-бутилфенолу степень конверсии увеличивается от 45% до 88%. Этот факт также, наряду с уменьшением степени конверсии при увеличении количества основания, свидетельствует о том, что вязкость реакционной смеси играет важную роль. И лишь при использовании большого избытка этиленкарбоната (мольное соотношение л-трет-бутилфенол :этиленкарбонат = 1:50) степень конверсии уменьшается до 85% (при одинаковом времени проведения реакции).

Таким образом, в случае использования в качестве основания карбоната калия оптимальным является мольное соотношение и-ягрет-бутилфенол:этиленкарбонат 1:25. А в случае использования в качестве основания карбоната цезия, не наблюдается четкой зависимости степени конверсии от количества взятого в реакцию этиленкарбоната.

Таблица 3.

Данные по изучению влияния количества этиленкарбоната на степень конверсии этиленкарбоната в реакции с п-трет-бугипфеиолом (растворитель — этиленкарбонат, время проведения реакции —3 часа, температура - 160 С).

№ Основание Соотношение Фенол:ЭК: М2СОз Степень конверсии <%)

1 К2СОз 1:5:0.05 45

2 К2СОз 1:10:0.05 82

3 К2СОз 1:20:0.05 85

4 К2С03 1:25:0.05 88

5 К2СОз 1:50:0.05 85

6 Сз2СОз 1:5:0.05 75

7 С52С03 1:10:0.05 91

8 Сб2СОз 1:20:0.05 89

9 Сз2С03 1:25:0.05 88

10 СвгСОз 1:50:0.05 90

Важной характеристикой образующихся олигомеров 4 является соотношение в них этиленкарбонатных и этиленоксидных фрагментов. Было изучено влияния катиона основания и времени проведения реакции на соотношение этиленкарбонатных и этиленоксидных фрагментов в реакционной смеси. Оказалось, что природа катиона используемого основания влияет на соотношение карбонатного и оксиэтилыюго фрагментов - при использовании в качестве основания карбоната калия увеличивается содержание этиленкарбонатного фрагмента в реакционной смеси. А увеличение времени реакции приводит к уменьшению содержания карбонатного фрагмента в реакционной смеси.

Таблица 4.

Влияние катиона основания и времени проведения реакции на соотношение карбонатного и оксиэтиленового фрагментов в продуктах реакции 4.

№ Основание" Время реакции (ч) Содержание карбонатного фрагмента (У) Содержание оксиэтильного фрагмента (X) Соотношение карбонатного н оксиэтильного фрагментов (У/Х)

1 1.5 3.7 0.41

1 К2СОз 2 1.8 4.6 0.39

3 1.8 5.0 0.36

2 Сэ2СОз 1 2 3 1.8 2.0 2.1 4.9 5.8 6.2 0.36 0.34 0.33

" Соотношение фенол:ЭК:М2С03 = 1:10:0.4.

Таким образом, установлено, что при проведении реакции п-трет-бутилфенола с этиленкарбонатом в условиях микроволнового облучения образуются продукты с большей степенью олигомеризации, чем при проведении реакции в условиях термического нагревания, реакция протекает за более короткое время, а в продуктах, наряду с этиленоксидными, появляются также этиленкарбонатные фрагменты.

3. Взаимодействие л-ш/;еш-бутш1каликс[4]арена с этиленкарбонатом в условиях термического нагревания.

' В данной работе была также исследована реакция л-трет-бутилкаликс[4]арена 5 с этиленкарбонатом в условиях термического нагревания (Рис.7). В отличие от рассмотренной выше реакции с л-треот-бутилфенолом, взаимодействие этиленкарбоната с каликсареном 5 потребовало использования дополнительного растворителя для того, чтобы достичь растворимости каликсарена в реакционной смеси. В качестве растворителей были выбраны смесь тетраглим/о-ксилол и дифениловый эфир.

ом !н |н

5 6

Рис. 7. Реакция л-тре/и-бутилкаликс[4]арена 5 с этиленкарбонатом.

Было показано, что при проведении реакции и-трет-бутилкаликс[4]арена 5 с ЭК в смеси тетраглим/о-ксилол с использованием в качестве основания карбоната цезия, увеличение времени реакции приводит к образованию олигомеров 6 с более высокими молекулярными массами (Табл. 5, №№ 3,4). В присутствии карбоната калия (Табл. 5, №№ 5,6) наблюдается четкая тенденция к уменьшению степени оксиэтилирования по сравнению с использованием в качестве основания карбоната цезия. По-видимому, увеличение степени оксиэтилирования продуктов реакции я-отре/я-бутилкаликс[4]арена 5 с ЭК при использовании более сильного основания карбоната цезия (вместо карбоната калия) связано с тем, что в СА имеется четыре реакционных центра (фенольные ОН группы), а не один реакционный центр, как в п-/лре/я-бутилфеноле.

Проведение данной реакции в дифениловом эфире позволило поднять температуру до 250°С. В результате образовалась смесь олигоэфиров 6 со степенью оксиэтилирования 3-7 при восьмикратном избытке этиленкарбоната (Табл. 5, №№1,2), и было установлено, что увеличение времени реакции ведет к смещению молекулярно-массового распределения в сторону более высоких масс. Увеличение избытка этиленкарбоната до 44-кратного привело к образованию более высокомолекулярных продуктов, но, даже через 14 часов, образовывались лишь соединения 6, содержащие от 4 до 10 оксиэтильных фрагментов (Табл. 5, №7). Интересно отметить, что по данным ЯМР 'Н спектроскопии в продуктах реакции с каликсареном отсутствуют этиленкарбонатные фрагменты. По-видимому, это связано с тем, что данная реакция проводилась в присутствии большего количества основания, чем в случае реакции с п-трет-бутилфенолом.

Для сравнения, в известном из литературы примере оксиэтилирования каликсарена 5 в присутствии /яреот-бутилата калия достигается введение от 2 до 9 оксиэтильных фрагментов при 24-кратном избытке этиленкарбоната.

Попытка провести реакцию л-тре/я-бутилтиакаликс[4] арена (ТСА) с ЭК в условиях, аналогичных реакции «классического» СА 5 с ЭК (растворитель-смесь

тетраглим/ксилол, основание-карбонат цезия), оказалась неудачной. Отсутствие информативных 'Н ЯМР и МА1Л)1 масс-спектров, а также потемнение реакционной смеси, свидетельствуют о том, что, при замене мостиковых метиленовых протонов в молекуле «классического» СА на мостиковые атомы серы в ТСА, капиксареновый макроцикл становится менее устойчивым при высокой температуре.

Таблица 5.

Степень оксиэтилирования каликсаренов 6 (по данным МАЬБ! масс-спектрометрии)

№ Растворитель Основание Условия реакции время/ температура Мольное соотношение каликсарен 5 : этиленка рбонат, взятое для синтеза Число этиленоксидиых звеньев в одной молекуле

Диапазон Максимальное значение

1 Дифениловый эфир СвгСОз 3 ч, 250°С 1:8 3-6 3

2 Дифениловый эфир СэгСОз 6 ч, 250°С 1 :8 3-7 5

3 Тетраглим-о-ксилол СвгСОз 3 ч, 200°С 1 :8 3-8 4

4 Тетраглим-о-ксилол С52СОз 6 ч, 200°С 1 : 8 3-7 4,7

5 Тетраглим-о-ксилол К2С03 3 ч, 200°С 1 : 8 1-8 2,3

6 Тетраглим-о-ксилол К2СОз 6 ч, 200°С 1 : 8 2-8 2,3

7 Тетраглим-о-ксилол С$гСОз 14 ч, 200°С 1 :44 4-10 7

Таким образом, оксиэтилированные каликсарены, полученные при использовании в качестве основания карбонатов калия и цезия, имеют более высокую степень оксиэтилирования, чем при проведении реакции СА с ЭК при использовании в качестве основания /гсрет-бутилата калия. Наибольшая глубина превращения достигается в присутствии карбоната цезия. Однако, даже при проведении данной реакции в течение 14 часов, степень оксиэтилирования не соответствует взятому в реакцию количеству этиленкарбоната.

4. Взаимодействие я-тре/я-бутилкаликс[4]арена с этиленкарбонатом в условиях микроволнового облучения.

Для оптимизации методики синтеза оксиэтилированных производных были проведены реакции л-ли/реот-бутилкаликс[4]арена 5 с этиленкарбонатом (Рис. 7) в условиях микроволнового облучения при различных соотношениях реагентов и основания.

Было установлено, что микроволновое облучение значительно ускоряет реакцию СА с ЭК, а также влияет на структуру образующихся продуктов. Так, методом МА1ЛЭ1 масс-спекгрометрии было показано, что при проведении данной реакции в течение трех часов в условиях микроволнового облучения образуются продукты с большей степенью оксиэтилирования (Рис. 86), чем в условиях термического нагревания (Рис. 8а) в течение 15 часов. По данным ЯМР 'Н и ИК спектроскопии, в продуктах реакции отсутствуют этиленкарбонатные фрагменты, что свидетельствует

о том, что и в условиях микроволнового облучения происходит полное декарбоксилирование.

М = МЗи-СА + п(СН2СН20)

п = 3

п = 4

(а)

Гп = 12

Ч " „у

-п = 9

(6)

ш

Тт V 17

ЦщЦ«1. Ц........

Рис. 8. МАЬОГ масс-спектры реакционных смесей а - в условях термического нагревания (15 часов), б,в - в условях микроволнового облучения (3 часа, б - реакция с СэгСОз, в - с К2СОз). Растворитель - ДМФА, соотношение каликсарен 5:этиленкарбонат: основание = 1:25:4.

Данные МАЬ01 масс спектрометрии (Рис. 86, в) свидетельствуют о том, что при проведении реакции в условиях микроволнового облучения природа катиона основания не оказывает существенного влияения на степень оксиэтилирования. Возможной причиной этого является тот факт, что микроволновое облучение ускоряет данную реакцию, и влияние катиона основания становится не таким заметным.

Таким образом, получены олигоэфиры на основе реакции п-трет-бутилкаликс[4]арена 5 с этиленкарбонатом в присутствии карбонатов калия и цезия в условиях микроволнового облучения. Установлено, что при проведении реакции п-/яре/и-бутилкаликс[4]арена с этиленкарбонатом в условиях микроволнового облучения образуются продукты с большей степенью олигомеризации, чем в условиях термического нагревания, и за более короткое время.

5. Взаимодействие функционализированных я-/я/>ет-бутил(тиа)калнкс[4]аренов с 2-замещенными-2-оксазолинами.

Как уже было отмечено выше, попытка провести реакцию п-трет-бутилтиакаликс[4]арена с этиленкарбонатом оказалась неудачной. В связи с этим, была поставлена задача найти другой метод синтеза олигомерных производных на основе ТСА.

Хорошо известно, что катионная полимеризация с раскрытием цикла циклических иминоэфиров, наиболее важным из которых является пятичленный 2-оксазолин, представляет собой удобный способ получения поли(2-оксазолин)ов или, точнее, поли(/\Лацетилэтиленимин)оп. Структурное сходство с полипептидами является причиной того, что полиоксазолины часто рассматривают как псевдопептиды. Эти полимеры нашли широкое применение, начиная от покрытий и заканчивая эмульгаторами. Более того, некоторые полиоксазолины являются водорастворимыми, относительно нетоксичными и биодеградируемыми, что делает их интересными в качестве биоматериалов.

5.1. Сшггез УУ-ацетилэтиленимино производных и-/иреот-€утилтиакаликс[4]арена состава 1:4

Подходящими инициаторами для полимеризации оксазолинов, проходящей обычно в растворе ацетонитрила, иногда дихлорметана, являются электрофилы: кислоты Льюиса, сильные протонные кислоты и их эфиры, бензил и алкил галогениды, а также соли оксазолиния.

В связи с этим, необходимо введение соответствующих реакционных центров в тиакалнксареновую платформу. Наиболее доступными соединениями с подходящими функциональными группами являются хлорангидриды кислот на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена (ТСА) в конформации 1,3-альтернат.

Из-за различной электрофильности исходного хлорангидрида и образующегося оксазолиниевого интермедиата существует возможность остановить реакцию хлорангидридов и-/ярг/л-бутил-тиакаликс[4]аренов с 2-замещенными-2-оксазолинами на первой стадии - присоединения одной молекулы оксазолина к каждой карбоксильной группе. Продукты реакции тиакаликсарена с оксазолинами состава 1:4 представляют интерес в качестве потенциальных рецепторов и комплексообразовагелей, молекулярных строительных блоков для образования координационных полимеров, а также синтетических прекурсоров для дальнейших превращений. В связи с этим, а также с целью установления спектральных особенностей, которые необходимы для анализа структуры олигомерных макроциклических производных и-отрет-бутилтиакаликс[4]аренов, была поставлена задача по синтезу продуктов состава 1:4.

10 п = 3, Я = Ме, X = ОН

11 п = 3, Я = Е1, Х = ОН

12 п = 3, Я = РН, Х = ОН

Рис. 9. Синтез ■У-ацетилэтиленимино производных «-трет-бутилтиакаликс[4]арена состава 1:4.

С целью подобрать условия для получения целевого стехиометрического производного 9 состава 1:4 реакция хлорангидрида п-трет-бутилгиакаликс[4]арена 7 в конформации 1,3-альтернат с 2-метил-2-оксазолином (Рис. 9) проводилась в различных условиях. А именно, был проварьирован ряд растворителей: хлористый метилен, смесь хлористый метилен/гексан, ацетонитрил, хлороформ, ДМФА, смесь ТГФ/ацетонитрил. Температура проведения реакции варьировалась от 40 до 153 С, время - от 0.5 до 3 часов. Данные ЯМР 'Н спектроскопии свидетельствуют о том, что в данных условиях образуется смесь, как минимум, четырех продуктов (сигналы

протонов /лре/и-бутильных групп проявляются в спектре в виде четырех синглетов). По-видимому, это связано со стерическими причинами.

В стереоизомерной форме 1,3-альтернат в случае короткого спейсера (одна мегиленовая группа) близко расположенные треот-бутильные заместители создают препятствия для реагирования по -С(0)С1 группам. Об этом свидетельствуют данные полуэмпирического расчета пространственной структуры соединения 7 (рис. 10а) и литературные данные рентгеностуктурного анализа родственных соединений (кислот, эфиров) (рис. 106). Как видно из рисунка, 1-Ви- и -С(0)С1 группы пространственно сближены, что может вызвать понижение реакционной способности электрофильных центров.

Рис.10. Структура хлорангидрида 7 по данным полуэмпирического расчета (а) и рентгеностуюурный анализ соответствующей кислоты (б).

Для проверки справедливости данного предположения была проведена реакция хлорангидрида 8, имеющего более длинный спейсер (п = 3), с 2-метил-2-оксазолином (Рис. 9) при соотношении реагентов 8:2-метил-2-оксазолин:йодид калия = 1:5:8. После 3-х часового кипячения в ацетонитриле было получено производное 10 с выходом 43% (после обработки водным раствором тиосульфата натрия для удаления йода). Далее, был расширен круг исследуемых 2-замещенных-2-оксазолинов и проведены аналогичные реакции с 2-этил- и 2-фенил-2-оксазолинами. В результате были получены производные 11 и 12 состава 1:4 с выходами 79% и 20% (после колоночной хроматографии), соответственно. Индивидуальность соединений 10-12 была подтверждена методами ЯМР 'Н спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения, ТСХ и температурами плавления. ЯМР 'Н спектр соединения 11 аналогичен спектру соединения 10 с заменой синглета метальной группы при 2.06 м.д. на триплет и квартет этильной группы при 1.44 и 2.33 м.д., соответственно. Однако, ЯМР 'Н спектр соединения 12 заметно отличается от спектров соединений 10 и 11 и является более сложным. Так, в данном спектре протоны треот-бутильных групп проявляются в виде трех синглетов с очень близкими величинами химических сдвигов (1.20-1.24 м.д.), ароматические протоны - в виде мультиплета при 7.28-7.55 м.д„ а также двух триплетов при 7.77 и 8.01 м.д., метиленовые протоны 4 и 5 - в виде мультиплетов при 1.38 и 2.15 м.д.; метиленовые группы 1-3 каликсаренового «спейсера» проявляются в спектре в виде трех мультиплетов при 3.60-4.40 м.д.. Такой сложный ЯМР 'Н спектр (по сравнению со спектрами соединений 10 и 11) связан, по-видимому, с процессами агрегации в растворе. Методом динамического светорассеяния в растворе хлористого метилена (С(12) = 0,01 М) было показано, что, в данных условиях образуются агрегаты со средним диаметром 56 нм. Следует отметить, что соединения 10 и 11 с метальным и этильным заместителями, соответственно, не проявляют агрегационных свойств в аналогичных условиях.

5.2. Синтез олнгомерных А'-ацетилэтпленимино производных п-трет-бутилтиакаликс(4]арена

Следующим шагом данного исследования стало изучение реакций хлорангидридов и-/иреш-бутилтиакаликс[4]аренов с 2-замещенными-2-оксазолинами с целью получения нового класса амфифильных соединений, содержащих А-ацетилэтилениминные фрагменты на нижнем ободе.

Рис. 11. Схема синтеза олигомерных производных и-т/?ет-бугилтиакаликс[4]арена, исходя из соответствующих хлорангидридов.

Синтез олигомеров 13 (Рис. 11) исходя из хлорангидрида 7 с коротким метиленовым спейсером (п = 1), проводился в кипящем ацетонитриле в течение трех часов. В качестве со-инициатора использовался Ю. В реакцию были взяты мольные соотношения реагентов 7:2-метил-2-оксазолин 1:20 и 1:40.

Следует отметить, что химические сдвиги метальных (1.8 м.д.), а также метиленовых протонов 1 и 2 (4.1 м.д. и 3.7 м.д., соответственно) в ЯМР 'Н спектре исходного оксазолина отличаются от таковых в ЯМР 'Н спектре реакционных смесей (2.0-2.1 и 3.1-4.3 м.д., соответственно). Также, при увеличении степени олигомеризации увеличивается растворимость полученных образцов в воде (исходный хлорангидрид 7 в воде не растворяется).

По величинам интегралов пиков в ЯМР *Н спектрах было рассчитано, сколько, в среднем, этилениминных звеньев приходится на один фенильный фрагмент молекулы каликсарена (т, (Рис. 11)) в полученных олигомерных производных по уравнению:

здесь А(Ме) - интегральная интенсивность метальных протонов этилениминных фрагментов. За единицу при интегрировании принималась интегральная интенсивность фенольных ароматических протонов. Результаты представлены в таблице 6.

Б

7(п=1) 8 (п = 3)

13 (п = 1, Я = Ме) 14(п = 3,Я=Ме) 15 (п = 3, II = Е0

Таблица 6.

Число этилениминных фрагментов (ш), приходящихся на один фенильный фрагмент в продуктах реакций хлорангидридов ТСА с 2-метил-2-оксазолином.

№ Хлорангидрид ТСА Соотношение 7(8):2-метил-2-оксазолин m

1 7 1:20 2.5

2 7 1:40 6.3

3 8 1:20 3.5

4 8 1:40 5.6

а по данным Н ЯМР спектроскопии

При мольном соотношении реагентов 7:2-метил-2-оксазолин = 1:20 в реакционной смеси наблюдается, в основном, продукт с низкой степенью олигомеризации (т = 2.5, Табл. 6, №1). При двукратном увеличении количества оксазолина (соотношение 7:2-метил-2-оксазолин = 1:40) степень олигомеризации увеличивается в 2,5 раза и составляет m = 6.3 (Табл.6, №2).

Аналогичное поведение продемонстрировал хлорангидрид 8 с более длинным метиленовым «спейсером» (п = 3). Для взаимодействия хлорангидрида 8 с 2-метил-2-оксазолином были выбраны те же условия, что и для реакции с хлорангидридом 7. При проведении реакции при соотношении 8:2-метил-2-оксазолин = 1:20 в реакционной смеси наблюдается продукт с невысокой степенью олигомеризации (т = 3.5, Табл. 6, №3). При соотношении 8:2-метил-2-оксазолин = 1:40 степень олигомеризации увеличивается лишь в незначительной степени (ш = 5.6, Табл. 6, №4).

Следовательно, можно сделать вывод о том, что, в данном случае, увеличение длины метиленового спейсера при переходе от хлорангидрида 7 к хлорангидриду 8 не приводит к увеличению степени олигомеризации.

Для взаимодействия соединения 8 с 2-этил-2-оксазолином были выбраны следующие условия: кипящий ацетонитрил, KJ, 3 часа, соотношения реагентов 8:2-этил-2-оксазолин = 1:20. Аналогично реакции с 2-метил-2-оксазолином, по величинам интегралов пиков в ЯМР 'Н спектре было рассчитано, сколько, в среднем, этилениминных фрагментов приходится на один фенильный фрагмент молекулы каликсарена (т, (Рис. 10)) в полученных олигомерных производных. Рассчитанная таким образом величина составила т~5. Т.е., можно сделать вывод о том, что, в данном случае, степень олигомеризации соответствует взятому избытку 2-этил-2-оксазолина.

Таким образом, была изучена реакция ряда хлорангидридов п-трет-бутилтиакаликс[4]арена с 2-замещенными-2-осказолинами. Показано, что наилучший синтетический результат достигается при реакции хлорангидрида ТСА с длинным метиленовым «спейсером» 8 с 2-этил-2-оксазолином.

б. Изучение поверхностно-активных и агрегационных свойств полученных этиленоксид-этиленкарбонатных олигомеров.

Методом тензиометрии и динамического рассеяния света было изучено поверхностно-активное и агрегационное поведение образцов 4 в водных растворах с концентрацией 0.01 М.

х = 5, у=1 х = 17, у = 5 х = 35, у = 10

Таблица 7.

Величины ККМ олигомерных образцов 4 и Тритона Х-100.

Олигомерный образец 4а 46 4в Тритон X-100

ККМ, мМ 8 0.34 0.74 0.28

Размер частиц (Dh), нм - 8 нм 3-5 нм -

Из представленных в таблице 7 данных видно, что полученные олигомерные образцы являются ПАВ с ККМ, сравнимой с ККМ Тритона Х-100. Причем, как и следовало ожидать, с увеличением длины полиэтиленоксидной-полиэтиленкарбонатной цепи в образцах 4 от (х+у) = 6 до х+у = 22, ККМ уменьшается от 8 мМ до 0.34 мМ, соответственно. Однако, с увеличением длины полиэтиленоксидной-полиэтиленкарбонатной цепи от (х+у) = 22 до (х+у) = 45 ККМ практически не изменяется.

Образец 4а с (х+у) = 6 не демонстрирует существенных агрегационных свойств. При увеличении длины полиэтиленоксидной-полиэтиленкарбонатной цепи до (х+у) = 22 наблюдается агрегация с размером частиц 8 нм. Также, как и в случае изучения поверхностного натяжения, увеличение длины полиэтиленоксидной-полиэтиленкарбонатной цепи от (х+у) = 22 до (х+у) = 45 не приводит к существенному изменению агрегационных свойств.

Таким образом, полученные нами олигомерные образцы являются новыми ПАВ. Причем, следует отметить, что, в отличие от таких ПАВ, как Тритон Х-100, полученные нами вещества являются биодеградируемыми вследствие наличия в их составе этиленкарбонатных фрагментов.

7. Новые калнбранты для MALDI масс-спектрометрии.

Благодаря таким способам ионизации, как ионизация электрораспылением (ESI) или лазерная десорбция/ионизация из матрицы (MALDI), масс-спектрометрия стала незаменимым инструментом для биохимических исследований. Тем не менее, за исключением пептидных калибрантов, у которых молекулярные ионы охватывают относительно широкий диапазон масс, поиск наиболее эффективного калибранта для масс-спектрометрии MALDI и ESI является актуальной задачей, особенно в случае использования масс-спектрометров высокого разрешения.

Масс-спектрометрические исследования полученного нами олигомерного производного 13 на основе л-/лр«и-бутилтиакаликс[4]арена показали, что данное соединение образует информативные ряды ионов как в положительном, так и в отрицательном режимах регистрации ионов.

Таким образом, полученные нами олигомерные производные на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена можно использовать в качестве новых калибрантов для масс-спектрометрии, причем, как в положительном так и в отрицательном режимах регистрации ионов.

Основные результаты и выводы:

1. Установлено, что взаимодействие этиленкарбоната с п-трет-бутилфенолом и п-трет-бугилкаликс[4]ареном в условиях термического нагревания приводит к образованию полиоксиэтильных производных, тогда как при использовании микроволнового облучения образуются новые олигомерные структуры, содержащие в своем составе карбонатные фрагменты.

2. Выявлены закономерности влияния размера катиона, соотношения реагентов на степень олигомеризации и соотношение этиленоксидных и этиленкарбонатных звеньев в продуктах реакции, проводимой при микроволновом облучении.

3. Впервые установлены продукты взаимодействия хлорангидридов каликсарен-карбоновых кислот с 2-Я-заме1ценными оксазолинами:

- при стехиометрическом соотношении реагентов каликсарен:оксазолин = 1:4 были получены тетра-М-ацетилэтиленимино производные каликсаренов, представляющие собой новый тип рецепторных молекул на каликсареновой платформе;

- при избытке оксазолина образуются олигомерные продукты, степень полимеризации которых зависит от структуры оксазолина, растворителя, соотношения реагентов, длины метиленового спейсера в каликсарен-карбоновых кислотах.

4. Показан супрамолекулярный катализ нуклеофильного замещения К-ацетилэтилениминных производных (тиа)каликс[4]аренов, выражающийся в быстро протекающем превращении 2-хлорэтильных групп в 2-гидроксиэтильные под действием молекул воды.

5. Показано, что введение этиленкарбонатных звеньев в гидрофильную часть классических этиленоксидных амфифилов практически не изменяет величины критической концентрации мицеллобразования (ККМ).

6. Установлено, что полученные олигомерные А'-ацетилэтилснимино производные каликсаренов могут служить калибрантами для масс-спектрометрии как в положительной, так и в отрицательной областях ионизации.

Основное содержание работы изложено в публикациях:

1. Клешнина С.Р. Синтез амфифильных соединений на основе п-трет-бутилфенола и и-/ярет-бутилкаликс[4]арена. / С.Р. Клешнина, Л. Нгуен Фи, И.Х Ризванов, С.Е. Соловьева, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // Бутлеровские сообщения -2012. - Т. 32. - №12. - С.19-25.

2. Клешнина С.Р. Исследование взаимодействия этиленкарбоната и п-трет-бутилфенола в условиях микроволнового облучения. / С.Р. Клешнина, Л. Нгуен Фи, С.Е. Соловьева, И.С. Антипин // Бутлеровские сообщения - 2013. - Т. 36 - №10. -С.160-163.

3. Нгуен Л.Ф. Синтез амфифильных соединений на основе каликсаренов / Л. Нгуен Фи, С.Р. Клешнина, И.Х. Ризванов, С.Е. Соловьева, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // Всероссийская молодежная конференция «Химия поверхности и нанотехнология» (10-11 октября 2012 г.), Казань: Сборник материалов, 2012,- С.50.

4. Клешнина С.Р. Реакции п-трет-бутилфенола и п-трет-бутилкаликс[4]арена с этиленкарбонатом в условиях обычного нагревания и микроволнового облучения / С.Р. Клешнина, Л. Нгуен Фи, И.Х. Ризванов, С.Е. Соловьева, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013» (17-21 июня 2013 г.), Санкт-Петербург (пос. Репино), 2013. - С. 134.

5. Antipin I.S. Supramolecular systems on the basis of (thia)calixarenes / I.S. Antipin,

5.E. Solovieva, S.R. Kleshnina , Long Nguen Fi, A.I. Konovalov II XX Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем» и 11-я Международная школа молодых ученых «Синтез, структура и динамика молекулярных систем» (24-29 июня 2013 г.), Яльчик: Сборник тезисов и сообщений, 2013. - С. 128.

6. Клешнина С.Р. Синтез новых олигомерных производных реакцией п-трет-бутилфенола с этилен карбонатом в условиях микроволнового облучения / С.Р. Клешнина, JI. Нгуен Фи, И.Х. Ризванов, С.Е. Соловьева, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // XI международной конференции по химии и физикохимии олигомеров «0лигомеры-2013», (9-14 сентября 2013 г.), Ярославль, 2013. - Т. 2, С. 61.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 2А, оф.022

Тел: 295-30-36, 564-77-41, 564-77-51. Лицензия ПДХ°7-0215 от 01.11.2001 г Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 12.11.2013 г Печ.л. 1,3 Заказ № К-7329. Тираж 100 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

НГУЕН ФИ ЛОНГ

СИНТЕЗ АМФИФИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ П-ТРЕТ-БУТИЛ(ТИА)КАЛИКС[4] АРЕНОВ И МОДЕЛЬНОГО П-ТРЕТ-БУТИЛФЕНОЛА СО СЛОЖНОЭФИРНЫМИ И АМИДНЫМИ

ФРАГМЕНТАМИ"

диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук 02.00.03 - Органическая химия

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор, член-корреспондент РАН Антипин Игорь Сергеевич

КАЗАНЬ-2013

ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ 4

ВВЕДЕНИЕ 5 Глава 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АМФИФИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНОЛОВ И КАЛИКСАРЕНОВ (Литературный обзор) 10

1.1. Полиэтиленоксиды и поликарбонаты 10

1.2. Полимеризация циклических алкиленкарбонатов 12

1.3. Применение циклических алкиленкарбонатов в органическом синтезе 15

1.4. Взаимодействие фенолов с этиленкарбонатом 16

1.5. Оксиэтилированные каликсарены 22

1.5.1. Синтез и строение исходных калике[4]аренов и тиакаликс[4]аренов 22

1.5.2. Синтез оксиэтилированных каликсаренов 24

1.6. Свойства оксиэтилированных фенолов и каликсаренов 27

1.7. Звездообразные полимеры на основе каликсаренов 32 Глава 2. СИНТЕЗ АМФИФИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ

/7- ГРЕ 7-БУ ТИ Л Ф Е Н ОЛ А И Я-ГР№БУТИЛ(ТИА)КАЛИКС[4]АРЕНА

И ИЗУЧЕНИЕ ИХ СТРУКТУРЫ (Обсуждение результатов) 36

2.1. Взаимодействие п-трет-бутилфенола с этиленкарбонатом в условиях термического нагревания 37

2.2. Взаимодействие п-трет-бутилфенола с этиленкарбонатом в условиях микроволнового облучения 44

2.3. Взаимодействие и-трет-бутилкаликс[4]арена с этиленкарбонатом в условиях термического нагревания 55

2.4. Взаимодействие п-трет-бутилкаликс[4]арена с этиленкарбонатом в условиях микроволнового облучения 59

2.5. Взаимодействие функционализированных п-т/?ет-бутил(тиа)каликс[4]-аренов с 2-замещенными-2-оксазолинами 63

2.5.1. Синтез функционализированных гс-т/?ет-бутилтиакаликс[4]аренов 66

2.5.2. Синтез /У-ацетилэтиленимино производных п-трет-бутштш-каликс[4]арена состава 1:4 68

2.5.3. Синтез олигомерных ТУ-ацетилэтиленимино производных п-трет- 75 бутилтиакаликс [4] арена 81

2.5.4. Сравнение с «классическим» каликсареном

2.6. Изучение поверхностно-активных, агрегационных и масс- 84 спектральных характеристик полученных олигомеров

2.6.1. Изучение поверхностно-активных и агрегационных свойств 84 полученных этиленоксид-этиленкарбонатных олигомеров 85

2.6.2. Новые калибранты для МАЬШ масс-спектрометрии

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 87

3.1. Синтез оксиэтилированных производных п-трет-бутилфенола и п-трет-бутилкаликс[4]арена в условиях термического нагревания 89

3.2. Синтез оксиэтилированных производных гс-трет-бутилфенола и п-трет-бутилкаликс[4]арена в условиях микроволнового облучения 91

3.3. Синтез уУ-ацетилэтиленимино производных п-трет-бутил(тиа)-каликс[4] арена 100 ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 111 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 112

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ

ПАВ - поверхностно-активные вещества

ЭК - этиленкарбонат (этиленкарбонатный (фрагмент))

ЭО - этиленоксидный (фрагмент)

м.д. - миллионные доли

ПЭО - полиэтиленоксиды

ДМФА - диметилформамид

ПЭО-Ь-ПМА - блок-иономер поли(этилен оксид)-Ь-поли(натрий метакрилат) ПМА - поли(натрий метакрилат) КАТ - катализатор

БФА - 4,4'-дигидрокси-2,2-дифенилпропан (бисфенол А) ТСА - п-т/?ет-бутилтиакаликс[4]арен ТГФ (THF) - тетрагидрофуран СА - я-трет-бутилкаликс[4]арен

mCAOn - амфифильные каликсарены, оксиэтилированные по нижнему ободу

ЛЖК - лиотропные жидкие кристаллы

ККМ - критическая концентрация мицеллообразования

ТХ100- Тритон Х-100

ППО - поли(пропилен оксид)

ДТК - 5,5-диметилтриметилен карбонат

ПДТК - поли(5,5-диметилтри-метилен карбонат)

(К)-РЮРМ1 - Лг-[о-(4-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)фенил]малеимид (S)- /-PrOPMI - АЦо-(4-изопропил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)фенил]малеимид ТСХ - тонкослойная хроматография

MALDI - масс-спектрометрия лазерной десорбции/ионизации из матрицы

ESI - масс-спектрометрия ионизации электрораспылением

ММР - молекулярно-массовое распределение

ДСР - динамическое светорассеяние

p-NA - пара-нитроанилин

DHB - 2,5-дигидроксибензойная кислота

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одним из интенсивно развиваемых в настоящее время направлений в органической и супрамолекулярной химии является разработка наноразмерных амфифильных соединений, способных к формированию супрамолекулярных систем для молекулярной биологии, косметической, пищевой промышленности, улучшения биодоступности и адресной доставки лекарств, а также нефтехимии и катализа.

Каликсарены, получаемые в одну стадию, являются удобными молекулярными платформами для конструирования на их основе пространственно предорганизованных структур, обладающих ярко выраженными рецепторными и амфифильными свойствами. Широкие возможности модификации каликсаренов позволяют создавать большой спектр прекурсоров для синтеза более сложных наноразмерных структур, в частности, конъюгатов с различными по гидрофильно-гидрофобным свойствам соединениями. Большой интерес в этом отношении представляют полиэфирополиолы - производные алкилфенолов или жирных спиртов, широко использующиеся в промышленности и научных исследованиях в качестве неионогенных ПАВ.

Полиоксиэтильные производные каликсаренов способны эффективно солюбилизировать в воде малорастворимые лекарственные препараты -стрептоцид, ксимедон и другие - с образованием наночастиц, имеющих размеры в пределах от 4 до 195 нм. Композиции на основе оксиэтилированных каликсаренов могут быть использованы для обработки эмульсий минеральных масел и воды, например, нефтяных эмульсий, часто встречающихся в производстве, обработке и переработке сырой нефти.

Основной метод синтеза полиоксиэтильных производных - взаимодействие фенолов или каликсаренов с окисью этилена. Однако, окись этилена является высокотоксичным и легко воспламеняющимся соединением, что требует при работе с ней использования специального оборудования и выполнения жестких требований техники безопасности. В связи с этим, несомненный интерес представляет поиск альтернативных методов синтеза полиоксиэтилированных производных с возможностью их синтеза в лабораторных условиях. Другим серьезным недостатком этих соединений является их медленная биодеградация в

природных условиях, связанная с наличием в гидрофильной части молекулы С-О-С-связей (простой эфир), трудно подвергающихся гидролитическому расщеплению.

Актуальной задачей является поиск путей синтеза амфифильных производных фенолов и каликсаренов, не требующих использования агрессивных соединений и приводящих к образованию продуктов, легко деградируемых в окружающей среде с образованием небольших фрагментов, не обладающих поверхностно-активными свойствами. Такие производные могут быть получены за счет введения легко гидролизуемых эстеразами/липазами и пептидазами/ацилазами сложноэфирных и амидных групп, соответственно.

Целью настоящей работы является разработка подходов к синтезу амфифильных соединений на основе каликс[4]аренов и модельных фенолов, содержащих сложноэфирные и амидные фрагменты в гидрофильной части молекулы. В качестве реагентов для введения указанных функциональных групп было предложено использовать два гетероциклических соединения: этиленкарбонат 1 и 2-замещенные оксазолины 2, которые способны к раскрытию циклической системы под действием нуклео- или электрофильных реагентов с образованием сложноэфирных или амидных фрагментов.

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. Показано, что этиленкарбонат может быть использован в качестве реагента для получения полиоксиэтильных производных фенолов и калике [4] аренов в условиях термического нагревания, а использование микроволнового облучения приводит к образованию новых олигомерных производных, содержащих в своем составе карбонатные фрагменты.

2. Установлены закономерности влияния размера катиона, соотношения реагентов на степень олигомеризации и соотношение этиленоксидных и этиленкарбонатных звеньев в продуктах реакции, проводимой при микроволновом облучении.

3. Впервые установлены продукты взаимодействия каликсаренов с 2-Я-замещенными оксазолинами:

а) при стехиометрическом соотношении реагентов каликсарен:оксазолин = 1:4

О

(1)

(2)

реакция останавливается на стадии образования тетра-./У-ацетил этиленимино производных каликсаренов, представляющих собой новый тип рецепторных молекул на каликсареновой платформе;

Ь) при избытке оксазолина в реакционной смеси наблюдается образование олигомеров.

4. Показано, что введение этиленкарбонатных звеньев в гидрофильную часть классических этиленоксидных амфифилов практически не изменяет величины критической концентрации мицеллобразования (ККМ).

5. Установлено, что полученные олигомерные #-ацетилэтиленимино производные каликсаренов могут служить калибрантами для масс-спектрометрии как в положительной, так и в отрицательной областях ионизации. Практическая значимость работы заключается в разработке методов синтеза

ряда новых производных п-трет-бутилфенола и л-т/?ет-бутил(тиа)каликс[4]арена, установлении условий преимущественного образования этиленоксидных или этиленоксид-этиленкарбонатных фрагментов, а также в разработке метода синтеза тетразамещенных Л^-ацетилэтиленимино производных каликсаренов. Среди синтезированных олигомерных УУ-ацетилэтиленимино производных каликсаренов были обнаружены калибранты для масс-спектрометрии. Этиленоксид-этиленкарбонатные производные п-трет-бутилфенола являются перспективными для использования в качестве биодеградируемых ПАВ.

Выносимые на защиту положения состоят в следующем: Синтез ряда новых состава 1:4 и олигомерных уУ-ацетилэтиленимино производных и-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренов. Структурные особенности синтезированных модельных соединений и макроциклов.

Применение микроволнового облучения в качестве эффективного метода повышения скорости реакций и-гарет-бутилфенола и п-т/?ет-бутилкаликс[4]арена с этиленкарбонатом.

Закономерности, связывающие структурные факторы, такие, как наличие или отсутствие мостиковых атомов серы, а также длина и жесткость спейсерных групп между каликсареновой платформой и реакционными центрами в полученных производных п-трет-бутил(тиа)каликс[4]арена с их реакционной способностью по отношению к этиленкарбонату и 2-замещенным-2-оксазолинам.

Соответствие диссертации паспорту специальности. Изложенный материал и полученные результаты по своим целям, задачам, научной новизне, содержанию и методам исследования соответствуют п.1 "Выделение и очистка новых соединений", п.З "Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул" паспорта специальности 02.00.03 - органическая химия и решают одну из основных задач органической химии - направленный синтез соединений с полезными свойствами или новыми структурами, а, точнее, амфифильных соединений на основе калике [4] аренов и модельных фенолов, содержащих сложноэфирные и амидные фрагменты в гидрофильной части молекулы, и способных к легкой биодеградации в окружающей среде.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 122 страницах машинописного текста, включает 57 рисунков, 16 таблиц. Состоит из введения, трех глав, основных результатов и выводов и списка цитируемой литературы, включающего 109 ссылок на отечественные и зарубежные работы. В литературном обзоре рассмотрен имеющийся материал по синтезу и свойствам амфифильных производных фенолов и каликсаренов. Во второй главе приведены результаты собственных исследований по синтезу амфифильных соединений на основе п-трега-бутилфенола и я-/лрет-бутил(тиа)каликс[4]арена и изучению их структуры. В третьей главе (экспериментальная часть) приведены методики синтезов использованных в работе соединений и описание проведенных экспериментов.

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета и в лаборатории Химии каликсаренов ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, является частью исследований в соответствии с научным направлением "Наноструктурированные материалы нового поколения: моделирование, синтез, молекулярное распознавание и диагностика биологически значимых соединений", работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 10-03-00728 "Новые фосфор-, серосодержащие лиганды и их комплексы "гость-хозяин" на основе функционализированных амидов и (тиа)каликс[4]аренов: дизайн, структура, самосборка наноразмерных частиц", 13-03-01005 "Полидентатные наноразмерные лиганды на платформе (тиа)каликс[4]аренов: синтез, распознавание

и формирование супрамолекулярных агрегатов", программой №6 ОХНМ РАН "Химия и физико-химия супрамолекулярных систем и атомных кластеров".

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: Всероссийская молодежная конференция «Химия поверхности и нанотехнология» (Казань, 10-11 октября 2012 г.); кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, пос. Репино, 17-21 июня 2013 г.); XX Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем» и 11-я Международная школа молодых ученых «Синтез, структура и динамика молекулярных систем» (2429 июня 2013, Яльчик); XI Международная конференция по химии и физикохимии олигомеров (Ярославль, 9-14 сентября 2013); итоговая научная конференция Химического Института им. А.М.Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета (2013 г.).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, а также 4 тезиса докладов, которые написаны в соавторстве с член-корр. РАН, профессором И.С. Антипиным, осуществлявшим руководство диссертационной работой, доктором химических наук, доцентом С.Е. Соловьевой, кандидатом химических наук С.Р. Клешниной, а также академиком РАН А.И. Коноваловым, принимавшими активное участие в обсуждении результатов данной диссертационной работы.

Личный вклад соискателя. Автор диссертации участвовал в постановке задач, решаемых в диссертационной работе, в экспериментальной работе по синтезу, установлению структуры новых и ранее полученных соединений, в обсуждении, обобщении полученных результатов, в написании статей, представлении докладов по теме диссертации на конференциях различного уровня.

Автор благодарит своего научного руководителя член-корр. РАН, д.х.н., проф. И.С. Антипина за помощь в постановке задач и обсуждении результатов настоящего исследования, а также д.х.н., доцента С.Е. Соловьеву и к.х.н. С.Р. Клешнину, за помощь при обсуждении данной диссертационной работы.

Глава 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АМФИФИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОЛОВ И КАЛИКСАРЕНОВ (Литературный обзор).

1.1. Полиэтиленоксиды и поликарбонаты

Полиэтиленоксиды (ПЭО) - полимеры этиленоксида, которые имеют общую формулу [—ОСН2СН2—]„ [1]. Для низкомолекулярного полиэтиленоксида, который обычно называют полиэтиленгликоль или карбовакс, молекулярная масса составляет величину порядка 200-40000, а для высокомолекулярного полиэтиленоксида, который обычно называют полиокс или алкокс, молекулярная масса составляет величину порядка 100 тыс.-10 млн.. ПЭО представляют собой вязкие жидкости (если их молекулярная масса до 400), воскообразные вещества или кристаллические термопластичные полимеры (если их молекулярная масса 2 тыс. и выше) с температурой плавления 65-72°С и степенью кристалличности 93-95%. ПЭО растворяются в бензоле, ацетонитриле, четыреххлористом углероде, хлороформе, диметилформамиде и многих других органических растворителях, а при повышенной температуре - в спиртах, ацетоне, анизоле, диоксане. ПЭО не растворяются в парафинах, гликолях, глицерине, неограниченно растворяются в воде, но выпадают в осадок из водных растворов выше 100°С, а также при введении неорганических солей.

ПЭО подвержены термоокислительной и термической (выше 310°С) деструкции, а также, они разрушаются под действием высокоскоростного перемешивания и других сдвиговых воздействий, литийорганических и других металлоорганических соединений, Оз, пероксидов, галогенов. ПЭО образуют комплексы с ЩС12, солями щелочных и щелочноземельных металлов, тиомочевиной, а также с некоторыми полимерами, например с полиакриловой кислотой.

Низкомолекулярные ПЭО, как правило, получают присоединением

рассчитанного количества этиленоксида к так называемому стартовому веществу,

(обычно гликолю), реакцию которого с основным катализатором (ТМаОН, КОН,

Ка2С03 и др.) проводят в условиях, позволяющих максимально удалить

образующуюся при этом воду (повышенная температура, вакуум, продувка

инертным газом, азеотропная отгонка). Молекулярная масса образующегося

полимера определяется соотношением количеств этиленоксида и гликоля, взятых в

10

р