Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений на основе 1,1-дифторазидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Поливанова, Анна Геннадьевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2010
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
Российский химико-технологический университет имени Д. И. Менделеева
На правах рукописи
V
Поливанова Анна Геннадьевна
Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений на основе 1,1-дифторазидов
02.00.03 — органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва 2010
1 1 НО Я 2010
004612146
Работа выполнена на кафедре химии и технологии биомедицинских препаратов в Российском химико-технологическом университете имени Д. И. Менделеева
Научный руководитель:
кандидат химических наук,
ведущий научный сотрудник Шкавров Сергей Владимирович
доктор химических наук, профессор РХТУ им. Д. И. Менделеева Буянов Владимир Никитович
кандидат химических наук, заведующий лабораторией Института физиологически активных веществ РАН Прошин Алексей Николаевич
Официальные оппоненты:
Ведущая организация: Институт элементоорганических соединений имени А. Н. Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН)
Защита состоится 12 ноября 2010 года на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 в РХТУ им. Д. И. Менделеева (125047 г. Москва, Миусская пл., д. 9) в 10.00 в конференц-зале.
С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.
Автореферат диссертации разослан октября 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Д 212.204.04
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Вещества, содержащие азотистые гетероциклические фрагменты, численно занимают лидирующее место в общем арсенале биологически активных веществ. Структуры синтезируемых соединений данного ряда с каждым годом усложняются, а существующие общие подходы к их синтезу часто оказываются неэффективными. В связи с этим важной задачей химии БАВ и, особенно, лекарственных препаратов является совершенствование старых и разработка новых эффективных, экономически доступных методов синтеза этих гетероциклических структур.
С другой стороны, в настоящее время большое внимание уделяется синтезу аналогов известных биологически активных веществ, модифицированных атомами фтора, поскольку такие фторированные производные зачастую проявляют более высокую активность. Кроме того, фторированные соединения привлекают все больший интерес в связи с развитием метода позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на ядрах 18Р, позволяющего проводить раннюю диагностику многих заболеваний.
Необходимость введения фтора в сложные органические соединения стимулирует развитие новых синтетических методов, в которых используются различные фторирующие реагенты. Существующие методы фторирования главным образом основаны па применении опасного в использовании молекулярного фтора, фтороводорода и получаемых на их основе реагентов. Эти реагенты условно можно разделить на две группы: соединения, являющиеся источниками фторид-анионов (НР, ЦртпРу, 8Р4, Е12К-БРз и др.), и электрофильные источники фтора (Р2, ХеР2, фторамины, гипофториты, высоковалентные фториды). Эти реагенты имеют многочисленные недостатки, как, например, высокая стоимость (ХеР2), малая активность (РЫГ^ и И-фторамины), невысокая стабильность (ацилгипофториты) или малая селективность (СоР3).
В связи с этим достаточно актуальна проблема разработки стабильных, активных, недорогих и удобных в применении окислительных фторирующих реагентов. Особого внимания в этом ряду заслуживают азотсодержащие органические фторирирующие реагенты (например, 1,1-дифторазиды), которые способны одновременно решать две задачи: (а) образование гетероциклического азотсодержащего фрагмента и (б) получение фторированных гетероциклических соединений.
Цель работы. В данном исследовании мы поставили перед собой цель изучить взаимодействие 1,1-дифторазидов с различными классами органических соединений, разработать новые методы синтеза азотсодержащих гетероциклических структур на их основе, а также оценить возможность практического применения новых синтезированных веществ.
Научная новизна и практическая ценность работы.
Разработан новый эффективный метод синтеза 1,5-дизамещенных тетразолов по реакции 1,1-дифторазидов с первичными аминами, основанный на принципиально новой модели сборки тетразольного цикла. Универсальность метода позволяет использовать различные по строению алифатические амины, а-аминоспирты и амиды а-аминокислот, а также синтезировать структуры тетразольного ряда, содержащие фторированные заместители.
Изучены реакции термического циклоприсоединения 1,1-дифторазидов по тройной связи для ряда ацетиленов. Разработан метод синтеза З-фторизохинолинов по реакции арилацетиленов с метиловым эфиром 2-азвдоперфторпропионовой кислоты; проведены исследования го установлению механизма данной реакции. Установлено, что при введении в данную реакцию ацетиленов, содержащих алкильные радикалы, образуются фторированные пиридины.
Для новых синтезированных 1,1-дифторазидов изучены реакции окислительного аминофторирования двойной связи и окислительного фторирования элементоорганических соединений. Установлена возможность их использования в качестве эффективных окислительных фторирующих реагентов для норборненов, норборяадиенов, соединений трехвалентного фосфора и трифенилсурьмы.
Публикации и апробация работы.
Основные результаты работы опубликованы в 3-х статьях в реферируемых журналах и были представлены на Научной конференции «Органическая химия для медицины» («ОРХИМЕД»), ИФАВ РАД г. Черноголовка, Московская область, 7-11 сентября 2008 г.
Объем и структура работы.
Диссертационная работа изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения (выводов) и приложения. Список цитируемой литературы включает 137 наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. 1.1-Ди<Ьтопазнды. Окислительные фторирующие свойства 1,1-дифторазидов обусловлены тремя важными качествами. 1. Органические азиды способны окислять (в широком смысле этого слова) элементоорганические и органические субстраты, например:
1) И3Р + --—► И3Р=ЫГ?' 2) + №N3 ---►
3)С=
Ч
2. Возникающая после окисления азидом молекула содержит а-фтораминовый фрагмент =Н-СР2, в котором, как известно, подвижность атомов фтора очень высока из-за равновесия:
___ ^ .
&
3. Остающаяся после окисления и нуклеофильного замещения двух связей фрагмента Е=Ы двумя атомами фтора молекула представляет собой стабильный нитрил К.-СгЪ1. Суммарный процесс можно записать следующим образом:
-N2 ¿О
Е: + Я-СР2-Ы, -► Е=М-СР,-Я -► ЕР, +
что эквивалентно присоединению Р2 к атому Е, а 1,1-дифторазид можно рассматривать как своеобразный аналог смеси «Я-СРг-Ыз —> Я-СеИ + N3 + РУ».
Принимая во внимание простоту получения, относительно низкую стоимость, а также термическую стабильность 1,1-дифторазидов, мы считаем их весьма перспективным классом соединений для решения многих синтетических задач. Продолжая исследования в области химии 1,1-дифторазидов, мы расширили круг исследуемых соединений данного класса и оценили возможность их использования как окислительных фторирующих реагентов, а также прекурсоров для синтеза азотсодержащих гетероциклов.
Для выполнения работ нами был синтезирован ряд 1,1-дифторазидов (схема 1) и исследованы их реакции с различными ацетиленами, олефинами, аминами, фосфор-органическими соединениями и трифенилсурьмой.
Схема 1
[? = -СНРСР3,-СРгСООСН3, , -сомн—, -ср^со-г/^).
А-1
А-2
А-3
А-4
А-5
А-6
2. Взаимодействие 1,1-дн<Ьторазвдов с ацетиленами. Из литературных данных известно, что 1,1-дифторазвды способны вступать во взаимодействие в ацетиленами, причем в зависимости от структуры исходных реагентов и условий проведения реакции, возможно образование трех типов азотсодержащих гетероциклических соединений (схема 2).
Схема 2
1 ^ 130-15043
2) Ви—=СН-
3) РЬС=СИ)
АЛ,170°С
СР2СООМв
Реакцм (1) хорошо изучена на примере взаимодействия азидов А-1 и А-2 с различными терминальными и дизамещенными ацетиленами. Реакции (2) и (3) известны как единичные примеры, представленные на схеме; ни механизм реакций, ни свойства полученных соединений ранее не изучалась.
В связи с этим мы решили провести более подробное исследование реакций взаимодействия 1,1-дифторазидов с ацетиленами при различных условиях для оценки возможности их широкого применения для синтеза указанных гетероциклов. В данном исследовании были использованы азиды А-1, А-2, А-3 и А-5, а также ряд терминальных и дизамещенных ацетиленов:
^сн,'
сн,о
2.1. Получение исходных фенн лари л ацетиленов. Необходимые для работы фениларилацетилены 2 получали взаимодействием фенилацетилена с арилбромидами 1 при катализе тетракис-(трифенилфосфин)палладием и иодидом меди (I) в атмосфере
аргона) (Схема 3). Необходимый для синтеза 2е 5-Бром-2-пирролидин-1-шширидин 1 получали га 5-бром-2-амшюпиридина в две стадии (схема 3).
Вгх
^ НС1
-Аг
Вг-
CNH
¿к^ 150 «С. Р, MW N CI диоксан
Схема 3
1 О
СН
ВгАг 1
(РИдР^Рй, Си1
Толуол/ЕЦ^геПк аргон
2а-е
Получение фениларнлацетиленов
Таблица Л$1
Соединение Ar Выход, %
2a 4-CH3C(,H4 50
2b 4-CH3OC6H4 40
2c 4-NCQH4 75
2d Тиофен-2-ил 35
2e (2-пирролидин-1 -ил)-5-пиридил 30
2.2. Получение 1,2.3-триазолов. На данном этапе мы изучили реакции термического [3+2]-циклоприсоединенга азидов А-2, А-3 и А-5 к ацетиленам. Реакции проводили при температуре 140 — 160 °С в стальном автоклаве. Азид А-2, как и предполагалось, вступал в реакции циклоприсоединения с использованными ацетиленами с образованием триазолов 3-9 (схема 4). Результаты представлены в Таблице №2.
"R2
N3CFjCF2cooch3
VC
Ms. ^ N
3a-9a
Получение 1,23-триаюлов
Схема 4
/=\ N-V
^N CFjCFjCOOCH3
3b-9b
Таблица Х«2
Условия Соотношение Выход
Продукт Ri R2 реакции: t, eC / x, ч изомеров (а:Ь) изомеров (а+Ь), %
За-b C4H9 H 140/6 3:2 85
4a-b c3H7 CH3 140/6 3:2 75
5a-b Ph C2H5 150/6 2:1 80
6a-b Ph(CH2)2 H 140/6 3 :2 78
7a-b 5oc-NHCH2 H 160 /10 2:1 65
8a-b 4-СН3ОСбН( Ph 140/4 1:1 80
9 Ph Ph 160 /10 - 85
Триазолы 3-9 представляют собой устойчивые бесцветные кристаллические вещества или вязкие жидкости, которые легко выделяются и очищаются хроматографией на силикагеле. Триазолы 8а-Ь и 9а-Ь были выделены в виде смесей изомерных продуктов, поскольку разделить их хроматографически не удалось вследствие близких значений Rf.
Из литературных данных известно, что 1,1-дифторазид, содержащий в молекуле амидную группу - N3CF2CF2CONH2 -, не вступает в реакции циклоприсоединения с ацетиленами. Исследованные нами азиды А-3 и А-5, содержащие в структуре амидный фрагмент, также не вступали в подобные реакции вплоть до температуры разложения (> 200 °С).
2.3. Получение замешенных фторсодержащих изохинолинов. На данном этапе мы изучили взаимодействие 1,1-дифторазидов А-1, А-2, А-3 и А-5 с арилацетиленами при температуре 180 - 200 °С, а также провели термолиз полученных ранее арилзамещенных 1,2,3-триазолов.
Мы установили, что азид А-2 реагирует с арилацетиленами при 170 - 200 °С с образованием 3-фторзамещенных изохинолинов (схема 5); реакции азидов А-1, А-3 и А-5 с арилацетиленами не приводят к образованию изохинолинов в тех же или более жестких условиях. Результаты представлены в таблице №3.
^ Схема 5
л X .F
А-2
t «С, CHjCI,
-n2
-HF
10a-g
Таблица №3
Получение замещенных З-фторнзохинолкнов
№ опыта Ri Продует Rj Кз Условия реакции: 1,°С/т,ч Выход изохинолинов (LC-MS/ нзолир.)
1 Н 10а Н Н 200/10 40/35
2 Et 10Ь Et н 200/10 45/40
3 Ph Юс Ph н 180/10 53/50
4 4-МеОСбН4 10d Ph ОМе 180/7 20/15
4-МеОСбНд 10е 4-МеОСбН4 Н 25/17
5 4-МеСвЕ, ЮГ Ph Me 180/8 40/30 (смесь изомеров 1/1)
4-МеСбНд Юг 4-МеСбН, Н
6 4-NCC6H, - - - 180,200,230 /10,20 нет реакции
7 2-тиенил - - - 180,200,230 /10,20 следовые количества
Как показано в Разделе 2.2., взаимодействие ацетиленов с 1,1-дифторазидами при 140— 160 °С приводит к образованию соответствующих триазолов. В связи с этим очевиден факт, что образование изохинолина проходит в две стадии: цюслоприсоединение азида к ацетилену с образованием соответствующего тризамещенного триазола (или смеси триазолов) и его термолиз.
В подтверждение данной схемы был проведен термолиз триазолов 5а-Ь, 8а-Ь и 9 и получены изохинолины ЮЬ-е (схема 6).
Схема 6
^N CFjCFjCOOMe 5a-b, 8a-b, 9
10b-45% , 10c-53%, lOd- 18%, 10e- 20%.
He вызывает сомнений, что присутствие арильного заместителя в исходном ацетилене - это необходимое условие для образования изохинолина; также очевиден тот факт, что одной из стадий темолиза триазола в данном случае является внутримолекулярная циклизация по ароматическому кольцу. В связи с этим мы предположили, что электронные эффекты арильных заместителей могут повлиять на скорость или направление (селективность) реакции.
Мы установили, что даже одного электроноакцепторного заместителя (опыт 6, таблица №3) в молекуле исходного ацетилена достаточно для резкого снижения его способности к образованию триазола и изохинолина соответственно. Реакции цюшоприсоедииения ацетиленов, содержащих донорные заместители, протекают несколько быстрее (опыты 4, 5, таблица №3), однако, электронные эффекты не сказываются на соотношении образующихся изомерных изохинолинов. Только при введении в реакцию 5-(фенилэтинил)-2-пирролидин-1-шширидина 2е шохинолиновый продукт 11а образовывался в большем количестве по отношению к изомерному 1,7-дизамещенному нафтиридину 11b (lia : lib = 3:1) (схема 7), хотя в данном случае на соотношение изомеров могли повлиять и стерические эффекты.
Относительно влияния структуры исходных азидов на возможность протекания реакции мы заключили следующее: 1. азид А-2 вступает в данную реакцию, причем образующиеся на первой стадии три- и дизамещенные 1,2,3-триазолы легко подвергаются термолизу при температуре >170 °С; 2. азиды А-3 и А-5, как показано выше, практически не способны к термическому присоединению по тройной связи, поэтому очевидно, что невозможно и дальнейшее образование изохинолинов. Проведенные нами исследования подтвердили это предположение; 3. азид А-1 как, показывают литературные данные, образует чрезвычайно устойчивые тризамещенные 1,2,3-триазолы, которые не разлагаются при температуре 180 - 200 °С. При проведении реакции А-1 с ацетиленами при более высокой температуре (210 - 230 °С) образующиеся продукты термолиза осмолялись.
Мы предлагаем следующий механизм пиролиза триазолов. На первой стадии образуется циклический интермедиат - N-замещенный азирин А (схема 8). В подтверждение этому нами были проведены индивидуальные пиролизы изомерных триазолов 5а и 5Ь, в результате которых с одинаковыми выходами образовывался изохинолин 10Ь, что свидетельствует в пользу единого строения промежуточного интермедиата.
На следующей стадии происходит изомеризация азирина А в кетимин В со сдвигом фенильной группы (схема 9). Подвижность а-атомов в данном кетимине весьма высока (как и в других Ы-СРг-производных), в результате чего возможно образование карбокатиона С, который далее подвергается внутримолекулярному ацилированию по Фриделю-Крафтсу (схема 9, 1а). Образующийся при этом карбокатион О далее присоединяет фторид-анион и переходит в изохинолин Е. В случае атаки фторид-анионом карбокатиона С (схема 9,1Ь) происходит образование второго продукта реакции - иминофторангидрида дифтормалоновой кислоты Р, чрезвычайно склонного к гидролизу. В процессе выделения при контакте с влагой Г мгновенно превращается в соединение в (некоторые количества таких продуктов согласно данным ЬС-МБ присутствуют во всех реакционных смесях).
Альтернативной схемой образования изохиноляна Е является внутримолекулярная циклизация иминофторангидрида Р (схема 9, 2), которая может протекать либо как ацилирование по Фриделю-Крафтсу (схема 9, 2а), либо как электроциклическая реакция (схема 9, 2Ь). Подобная схема, кажется нам менее
•R,
R.
Схема 8
вероятной, поскольку соотношение продуктов Еив, как показывают проведенные нами исследования, не зависит от времени реакции и в реакционной смеси наряду с целевыми изохшолинами всегда присутствуют некоторые количества продуктов в.
2.4. Получение замещенных фторсодержащих пчпилннов. Как показано в предыдущей главе, взаимодействие арилацетиленов с 1,1-дифторазидами при высокой температуре (180 - 200 °С) приводит к замещенным изохинолинам. В связи с этим интересно было изучить особенности протекания реакции при введении в неё алкилацетиленов. На данном этапе мы изучили реакции взаимодействия азида А-2 с гексином-1, гексином-2 и 4-фенилбутином-1 при температуре 180 - 200 °С, а также провели пиролиз полученных ранее алкилзамещенных 1,2,3-триазолов (За-b, 4а-Ь, 6а-Ь). Было установлено, что в целом реакция протекает по той же схеме, но
наблюдается образование сложных смесей продуктов, из которых с небольшими выходами удается выделить замещенные пиридины (схема 10).
1*1 (й Схема 10
^ _ 200 »с (Г^Г'СгН5 200 «с
%'^СР2СРгСООСН3 -► [I \ «- А-2 + С4НаСЕСН
N СР2С00СН3
За: Я, = СД, = Н
ЗЬ • Я = Н = С Н, изолированный выход - 18 - 20%
А-2 ♦ С^СНССН, V. т Я2
И, IX,
^Ч/^СР^СООСН,-- N СР2СООСН3 НзС" N СР2СООСН,
12 13
4Ь-Я,=СНз ^«СэН 1213 = 1 : 10 , изолированный суммарвьшвьпсод-18-20%
о о РЪ
4 А-2.200 «С р(1—,
'Ч—/ 200 «С (Г^Ч/
П......_ — 1.Х
%-М-СР2СРгСООСНз Чм^СР2СООСН, =сн
6а: СНгСНгРИ, = Н; 14, изолированный
6Ь: Р!,= Н, Р!з = СН,СН;РП выход-15 -18%
Особый интерес представляет реакция А-2 с 1-фенилбутином-1 (или пиролиз триазолов 5а-Ь), описанная в предыдущем разделе, которая потенциально способна протекать как по «изохинолиновому», так и по «пиридиновому» направлению. Проведенные исследования показывают, что в этих реакциях реализуется только первое направление.
2.5. Химические свойства З-Фторизохинолннов. Полученные 3-фтор-изохинолины могут оказаться полезными ингермедиатами в синтезе физиологически активных веществ. В соответствии с этим на примере метилового эфира (З-фтор-4-фенилизохинол-1-ил)дифторуксусной кислоты (изохинолин 10с) нами была проведена оценка реакционной способности этого вещества по различным функциональным группам. Мы выяснили, что фтор в 3-ем положении исследованного изохинолина не подвержен нуклеофильному замещению ни на алкоголят-анион при 100 °С, ни на пирролидин в условиях микроволнового облучения при 160 °С, а также не подвергается восстановлению литийалюмогидридом. Сложноэфирная группа вступает во все характерные для нее реакции (гидролиз, амидирование, переэтерификация, восстановление).
3. Взаимодействие 1,1-дифтоцазидов с олефииаии. Мы установили, что азкды А-1 - А-5 реагируют с норборненами, причем скорость реакции существенно зависит от структуры непредельного соединения и исходного азида. Взаимодействие 1,1-
дифторазидов с норборненами происходит уже при комнатной температуре или легком нагревании. Так, замещений бензнорборнадиен 15 реагирует при комнатной температуре с азидами А-1 - А-4 с образованием единственного продукта -фторсодержащего ацилироваиного амида 1ба-(! (схема 11, таблица №4).
W.-M. - перегруппировка Вагнера-Меервейна
Образование перегруппированного продукта 16 в качестве единственного говорит в пользу существования значительного количества "открытой" формы В, образование которой, несомненно, облегчается наличием сильно электроотрицательного полифторированного заместителя при атоме азота. Гидролиз фторангидрида иминокарбоновой кислоты D приводит к конечному продукту 16 (промежуточное образование лабильного фторангидрида D можно зафиксировать спектрально с помощью ЯМР l9F реакционной смеси до гидролиза).
Пространственная структура амидов 16 одпозначно установлена на основании данных экспериментов COSY и NOESY; для соединения 16Ь имеются данные рентгеноструктурного анализа. син-Конфигурация амидной группы по отношению к атому фтора говорит в пользу этао-атаки азида по С=С связи норборнена и, соответственно, эюо-строения азиридина А.
Таблица №4
Синтез амидофторидов
Соединение R Время реакции, ч Выход, %
16а CHFCF3 (А-1) 48 40
16Ь CF2COOCH3 (А-2) 168 34
16с CON(CH2)6 (А-3) 192 35
16d CONH-c-C6H„(A-4) 192 40
Образование амидофторидов 16а-с1 представляет- значительный интерес, т.к. фторированные амины, особенно фторированные аминокислоты, широко известны как физиологически активные вещества, а известные методы синтеза подобных структур многостадийны и трудоемки.
Норборпен реагирует с азидами А-1 - А-3 и А-5 с образованием более сложных смесей продуктов, чем норборнадиен 15, но характер взаимодействия -окислительное введение атома фтора - в целом сохраняется (схема 12). Время взаимодействия зависит от структуры исходного азида (таблица №5).
Схема 12
17 18 19 20
Таблица Лз5
Взаимодействие 1,1-дифторазндов с иорборненом _
Продукт К Соотношение продуктов Суммарный
17 18 19 20 выход, %
а сдасрз (А-1) 3 3 3 1 92
Ь СР2СООСН3 (А-2) 4 4 5 1 89
с СОЩСН2)6(А-3) 3 3 4 1 80
(1 СР2СОМ(СН2)6 (А-5) 4 3 3 1 80
Из схемы следует, что все четыре продукта получаются в результате окисления молекулы норборнена - аминофторировання (17), оксифторирования (19 и 20) и окислительного аминирования, т.е. формальной замены связи С-Н на связь С-Ы в норборнене (18). Образующиеся сложные эфиры 19 и 20 весьма склонны к гидролизу до соответствующих спиртов. Пространственная структура фторамццов 17, амидов 18 и фторкарбоксилатов 19 установлена на основании данных экспериментов С08У и ИОЕБУ.
Обращает на себя внимание тот факт, что азиды А-3 - А-5, содержащие амидный фрагмент в молекуле, легко взаимодействуют с олефинами, в то время как в реакции циюлоприсоединения с ацетиленами они практически не вступают.
Образование непредельного амида 18 можно объяснить либо дегидрофторированием фторида 17 в условиях реакции, либо параллельной реакцией, при которой из промежуточного катиона, аналогичного по структуре катиону С на схеме 11, сначала образуется непредельный фторангидрид, который затем гидролизуется до конечного амида 18. Мы считаем, что более вероятен второй путь, поскольку при исследовании свойств фторамида 17а он проявил, высокую химическую устойчивость к гидролизу на силикагеле, а также к гидролизу в условиях кислотного и основного катализа.
4. Получение 1.5-днзамещенных тетразолов. Нами установлено, что
1,1-дифторазиды вступают во взаимодействие с первичными аминами с
образованием двух продуктов - 1,5-дизамещенных тетразолов 21 и амидов карбоновых кислот 22 (схема 13).
Данная реакция протекает в мягких условиях: при комнатной температуре или при кипячении в абсолютном этаноле или тетрагидрофуране. В качестве акцептора фтороводорода может выступать избыток исходного амина или триэтиламин. В данной реакции были исследованы шесть 1,1-дифторазидов А-1 - А-6, ряд алифатических первичных аминов, два а-аминоспирта и амид а-аминокислоты аланина. Выходы тетразолов в зависимости от структуры исходного азида и амина составляют от 5% до 85%. Результаты работы приведены в Таблице №6.
Реакция чувствительна к стерическим препятствиям, что заметно сказывается на времени взаимодействия, однако даже адамантил-содержащий амин и трет-бутиламин способны вступать в реакцию с образованием тетразолов. Соотношение продуктов не зависит от используемого растворителя, но установлено, что в случае стерически незатрудненных алифатических аминов реакция протекает быстрее в абсолютном этаноле, чем в тетрагидрофуране.
Интересным является тот факт, что при использовании азидов, содержащих СОЫН-фрашент (А-4 и А-6), реакция протекает преимущественно в сторону образования амидов 22. При проведении реакций азида А-4 с аминами во всех опытах, кроме одного, были получены только амиды 22 (схема 14). Результаты представлены в таблице №7. При варьировании условий (температура, растворитель) изменить направление реакции или повысить выход тетразола не удалось.
Схема 13
N-N1 21а-г
22а-1
Схема 14
О
22а-е
21г
■ОН
.хСНз
Мы полагаем, что соединения 21 и 22 - это продукты конкурентного нуклеофилыгого замещения атомов фтора или азидной группы 1,1-дифторазида на первичный амин (схема 15).
^-сРз-Мз + а/ня,
т" ^ ыз^^ы
т
«1 N—N
г^ Схема 15
-нн
21
к И
О 22
Таблица №6 (к схеме 13)
Получение 1,5-дизамешспных тет разолов
Продукт Й2 Азид Условия реакции Выход продукта 21,% 21:22 (ЬС-Мв)
21а* ч-ад, А-1 Тком., 8 ч, ЕЮН 60 3/2
Тком., 12 ч, ТГФ 45
21Ь ч-С5Н, А-1 Тком., 15 ч, ТГФ 55 3/2
21с РЬ-СН2 А-1 Тком., 15 ч, ТГФ 65 3/2
21й трет-В и А-1 Гкип., 20 ч, ТГФ 35 2/3
21е НОСН2СН2 А-1 Ткип., 20 ч, ТГФ 30 6/1
гм СВДСНгКНОСГуСН А-1 Ткип., 20 ч, ТГФ 28 3/7
РЬ-пиперазиналанин А-1 Ткип., 20 ч, ТГФ 20 9/1
21Ь* ч-с,н5 А-2 Тком., 2.5 ч, ЕЮН 80 6/1
Тком., 4 ч, ТГФ 70
2II* 4-С5Н, А-2 Тком., 2.5 ч, ЕЮН 83 6/1
Тком., 4 ч, ТГФ 75
Щ* А-2 Тком., 2.5 ч, ЕЮН 85 6/1
Тком., 4 ч, ТГФ 70
21к н-Ви А-2 Тком., 2.5 ч, ЕЮН 70 4/1
Тком., 4 ч, ТГФ 65
211* РЬ-СНг А-2 Тком., 2.5 ч, ЕЮН 70 5/2
Тком, 4 ч, ТГФ 60
21та** трет-Ви А-2 Гкид, 15 ч, ТГФ 10 1/3
21тЬ*'** трет-Ви А-2 Ткип., 15 ч, ТГФ 50 5/1
21п н-Ви А-3 Тком., 15 ч, ЕЮН 53 9/1
Тком., 20 ч, ТГФ 50
21о* ' Ч-СбН„ А-3 Тком., 15 ч, ЕЮН 60 9/1
Тком., 20 ч, ТГФ 55
21р РЬ-СН2 А-3 Тком., 15 ч, ЕЮН 55 9/1
Тком., 20 ч, ТГФ 53
21ц* трет-Ви А-3 Ткип., 20 ч, ТГФ 35 2/3
21г НОСН2СН2 А-3 Ткип., 20 ч, ТГФ 35 2/3
21s CH3S(CH2)2(HOCH2)CH A-3 Ткип., 24 ч, ТГФ 40 6/1
2И Ph-пиперазиналанин A-3 Ткип., 20 ч, ТГФ 22 9/1
21и Ph-CH, A-5 Тком., ]0ч,ЕЮН 70 7/3
Тком., 16 ч, ТГФ 60
21v 1 -адамантил-CHCHj A-5 Ткип., 15 ч, ТГФ 40 2/3
2hv CH,S(CH2)2(HOCH2)CH A-5 Ткип., 15 ч, ТГФ 45 1/1
21х Ph-пиперазинатанин A-5 Ткип., 20 ч, ТГФ 25 9/1
21у Ph-CH2 A-6 Тком., 5 ч, ТГФ 15 1/4
21z mpem-Bu A-4 Тком., 24 ч, ТГФ 5 1/12
•Структура соединений подтверждена данными рентгеносгруюурного анализа ♦♦Соединения 21гаа (амид) и 21тЬ (эфир) выделены из одной реакционной смеси.
Таблица №7 (к схеме 14) Взаимодействие азида А-4 с аминами_
Продукт R Время реакции, ч Выход продукта, %
22а С-СбНц 20 85
22Ь с-СзН, 20 80
22с 22z t-Bu 24 60 5
22d PhCH2 24 70
22е CH,S(CH2)2(HOCH,)CH 24 65
Важно отметить, что наряду с алифатическими аминами в реакцию вступают и более слабые по нуклеофильности первичные амины - а-аминоспирты и амиды ос-аминокислот. Эти примеры показывают возможность применения нашей реакции для синтеза целого ряда тетразольных соединений, имитирующих цис-амидную связь пептидов (схема 16). Кроме того, тетразолы 21f, 21g, 21w и 21х, синтезированные из азидов А-1 и А-5, содержат в своей структуре фторированные заместители, что привлекает к ним еще большее внимание как к потенциальным биологически активным веществам.
о Схема 16
5 Г f x"" ; I
<Г С <г О О
21f, 21s, 21w Z1g, 211,21x
Следует отметить, что описанная выше реакция CF2N3-rpynnbi с первичными аминами не могла быть предсказана a priori на основе имеющихся литературных данных. 1,1-Дифторазиды достаточно устойчивы в спиртах и стандартная процедура их получения предполагает наличие в реакционной смеси высокоосновного нуклеофильного агента - алкоголят аниона, который не реагирует с образующейся молекулой азида (схема 17).
Схема 17
ROH
CF2=CF-CF3 + NaNj -- N3-CF2-CHF-CF3 + RONa
Кроме того, из литературных данных известно, что азид А-2 реагирует с аммиаком и третичными аминами с образованием З-азидо-2,2,3,3-тетрафторпропанамида и четвертичных аммонийных солей с хорошими выходами, и нет сведений о каком-либо взаимодействии аммиака с CF2N3-rpynnoM.
Следует особо отметить, что разработанный нами метод представляет собой принципиально новую модель сборки тетразольной системы:
и
С-М-ЬЖ + N --
Ш Я2
Известные ранее методы получения 1,5-дгаамещенных тетразолов, основанные на реакциях азид-аниона с замещенными нитрилами, имидоилхлоридами, оксимами, а также на диазотировании амидразонов, могут быть сведены к одной из двух реакционных моделей, отличающихся от представленной выше:
Ж
1. ОН + __ Ч Р
2. Ы-МЮ-М + N /—Ч
5. Взаимодействие 1.1-дифторазидов с соединениями трехвалентного фосфопа и трифенилсурьмой. Ранее на примерю азидов А-1 и А-2 установлено, что 1,1-дифторазиды вступают во взаимодействие с соединениями трехвалентного фосфора согласно общему механизму, представленному на схеме 18.
+ кзр -- R3P=N-N=N—(-F -- R3P==N—-^-F
FF D- "Кг О'
Схема 18
к'
* •№ 3 р Азиды А-1 и А-2 в данном случае выполняют три функции: окисляют субстрат на 2 единицы степени окисления, служат источником нуклеофильного фторида и образуют хорошо уходящую нитрилыгую группировку.
В связи с тем, что новые представители класса 1,1-дифторазидов - А-3 и А-5, содержащие амидную группу, не вступали во взаимодействие с ацетиленами, а с олефинами, напротив, проявили неплохую активность, было шгтересно исследовать их также в качестве окислительных фторирующих реагентов для элементоорганических соединений.
Мы обнаружили, что азиды А-3 и А-5 являются эффективными окислительными фторирующими реагентами для соединений трехвалетного фосфора и трифенилсурьмы. Реакции азидов А-3 и А-5 с триметил- и триэтилфосфитом протекают легко и, в зависимости от температуры, образуются различные смеси соединений пятивалентного фосфора (схема 19, таблица №8).
Схема 19
Тком.
(РО)-Р + N,0^'
23
(1*0)^ + (Я0)3Р=0 + +
24
н
25
2$
27 28
Таблица №8
Взаимодействие 1,1-днфторазидов с трнал кил фосфитам»
Опыт И' Я ^решцю °с Соотношение фосфорорганичсских продуктов по данным 'Р ЯМР, %
23 24 25 26 27 28
а С<Ж(СН2)6 (А-3) СНз 25 - 9 19 35 37 -
Ь с2н5 80 - - - 29 60 11
с СР2С(ЩСН2)6 (А-5) СНз 25 11 25 17 19 28 -
а с2н5 25 80 17 46 _ 21 37 67 12
Взаимодействие гексаэтилтриамидофосфита с азидами А-3 и А-5 при комнатной
температуре приводит к образованию фосфазидов 29, которые разлагаются при
кипячении в толуоле в течение трех часов (схема 20, таблица №9).
Тком но с „ Р Схема 20
[(С/УзВДзР + ^СЯД' -- [(С2Н5)2К]3Р=Ы-Ы=М-СР2Н'-► [(С2Н5)2Ы]3РС|1 +
29 30
+ + [(С^му^о + МС-РГ
31 ¿V 32 Р
Таблица №9
Взаимодействие 1,1-дифторазидов с трналкиламидофосфитами
Опыт И' Трешцаш* °с Соотношение фосфороргаинческих продуктов по данным 31Р ЯМР, %
29 30 31 32
а СОМ(СН2)б (А-3) 25 100 - - -
110 - 8 27 65
Ь СР2С(Ж(СН2)6(А-5) 25 100 - - -
110 - 32 14 54
Окисление трифенил- и три-о-толилфосфииа проходит только при нагревании реакционной смеси в стальном автоклаве при 100 °С в течение 6 часов (схема 22). Для идентификации дифтор-(три-о-толил)фосфорана мы синтезировали его взаимодействием три-о-толилфосфина с дифторидом ксенона.
Хер Схема 22
I 100 С I -F
R¡P + N3CF2R' -р - R3P—О + R,F< + NC-R'
33 34
R = Ph, o-Tol, N,CF2R' = A-3, A-S
Таблица №10
Взаимодействие 1,1-дифторазидов с триарилфосфинамн
Опыт R' R Соотношение фосфорорганических продуктов по данным 5,Р ЯМР, %
33 34
а CON(CH2)6(A-3) Ph 82 18
b o-MeC6H5 73 27
с CF2CON(CHJ)6(A-5) Ph 52 48
d o-MeC6H5 55 45
Азиды А-3 и А-5 также проявили себя хорошими окислительными фторирующими реагентами в реакции с трифенилсурьмой (схема 23).
Схема 23
Ph3Sb + N3CF2R PhjSbCp + RCN
6. Результаты испытаний полученных соединений на фунгипидную активность. Тринадцать полученных соединений были испытаны на фунгицидную активность в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС РХТУ им. Д.И. Менделеева по аттестованной методике ВНИИХСЗР. Испытания производились in vitro на шести грибах-фитопатогенах: Sclerotinia sclerotiorum (S.S.), Fusarium oxysporum (F.o.), Fusarium moniliforme (F.m.), Bipolaris sorokiniana (B.s.), Rhizoctonia solani (R.s.) и Venturia inaequalis (V.i.).
Протестированные соединения проявили умеренную фунгицидную активность. Наибольшей фунги токсичностью обладает соединение 21 j - тетразольное производное дафторуксусной кислоты, содержащее два циклогексильных фрагмента. По отношению к Rhizoctonia solani данное соединение проявляет активность сравнимую с эталоном. В ряду изохинолиновых производных дифторуксусной кислоты наиболее высокой активностью обладают соединения 10b и 10с (таблица 11).
Таблица №11
Соединение Иигибирование роста мицелия % l«P
V.L As. F.o. F.m. B.s. S.s.
Q V 31 53 18 31 28 7 4.21
ФЪ 21]
си, 22 34 7 33 13 7 3.74
^Y^ch,
10b
р 20 39 8 35 10 9 5.17
Юс
триадимефон* 53 54 72 90 54 59 3.02
спироксамин** 81 70 16 59 70 59 4.61
* 1 -(4-хлорфенокси)-3,3-диметил-1 -(1,2,4-триазол-1 -ил)бутан-2-он.
**К-[(8-/яреи-бутил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-2-ил)мегил]-К-этилпропан-1-амин.
7. Выводы.
1. Показано, что взаимодействие метилового эфира 2-азидоперфторпропионовой кислоты с терминальными и нетерминальными ацетиленами при температуре до 160 °С приводит к 1,2,3-триазолам. [Азидо(дифтор)ацетил]азепан и 1-(З-азидо-2,2,3,3-тетрафторпропаноил)азепан не способны к термическому циклоприсоединению к ацетиленам.
2. Установлено, что при взаимодействии метилового эфира 2-азидоперфторпропионовой кислоты с арилзамещенными ацетиленами, а также при термолизе полученных на его основе арилзамещенных 1,2,3-триазолов при температуре 180 - 200 °С образуются З-фторзамещенные изохинолины. Установлено, что электронные эффекты арильных заместителей определяют возможность протекания реакции, но не сказываются на её региоселективности.
3. Установлено, что реакция метилового эфира 2-азидоперфторпропионовой кислоты с алкилзамещенными ацетиленами или термолиз полученных на его основе
алкилзамещенных 1,2,3-триазолов приводит к сложной смеси продуктов, из которой с небольшими выходами удается выделить замещенные пиридины.
4. Показано, что реакция 1,1-дифторазидов с олефипами приводит к окислительному аминированию и к фтораминированию двойной связи.
5. Разработан новый эффективный метод синтеза 1,5-дизамещенных тетразолов по реакции 1,1-дифторазидов с первичными аминами, использующий принципиально новую модель сборки тетразольного цикла. Показано, что в реакцию с 1,1-дифторазидами вступают различные по структуре алифатические амины, а-аминоспирты и а-аминокислоты. Показана возможность получения по данной схеме тетразолов, содержащих фторированные заместители.
6. Установлено, что [азидо(цифтор)ацетил]азепан и 1-(3-азидо-2,2,3,3-тетрафторпропаноил)азепан являются эффективными окислительными фторирующими реагентами для соединений фосфора (DI) и трифенилсурьмы.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Лермонтов С.А., Поливанова А.Г., Шкавров C.B. Взаимодействие а,а-дифторазидов с соединениями трехвалентного фосфора и трифенилсурьмой // Журнал общей химии. - 2010. - вып. 8 - С. 1335-1340.
2. Polivaaova A.G., Shkavrov S.V., Churakov A.V., Lermontov A.S., Lermontov S.A. Novel Synthesis of 1,5-Disubstituted Fluorinated Tetrazoles from 1,1-Difluoroazides П Tetrahedron Letters. - 2010. - Vol. 51 - P. 4205-4207.
3. Polivanova A.G., Shkavrov S.V., Churakov A.V., Lermontov A.S., Lermontov S.A. Synthesis of 1,5-Disubstituted Fluorinated Tetrazoles // Synfacts. - 2010. - vol. 10 - P. 1124.
4. Зайцева (Поливанова) А. Г., Лермонтов С. А., Шкавров С. В. Новый метод синтеза фторированных изохинолинов // Органическая химия для медицины: тезисы докладов научной конференции - МО, Черноголовка, ИФАВ РАН, 7-11 сентября, 2008,-С. 93.
Подписано в печать:
05.10.2010
Заказ № 4216 Тираж -130 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 vvww.autoreferat.ru
Введение.
Обзор литературы.
1. Синтез 1,1 -дифторазидов.
2. Химические свойства 1,1 -дифторазидов.
2.1. Термолиз.
2.2 Реакции 1,1 -дифторазидов с окислителями.
2.3 Фотолиз 1,1 -дифторазидов.
2.4 Реакции 1,1-дифторазидов с соединениями фосфора (III), сурьмы (III) и теллура (II).
2.5 Реакции 1,1-дифторазидов с непредельными соединениями.
3. Методы синтеза азотсодержащих гетероциклических структур.
3.1. Методы синтеза фторсодержащих производных изохинолина.
3.2. Методы синтеза 1,5-дизамещенных тетразолов.
Обсуждение результатов.
1. 1,1-Дифторазиды.
2. Синтез исходных 1,1-дифторазидов.
2.1. 2-Гидроперфторпропилазид, А-1.
2.2 Метиловый эфир 2-азидоперфторпропионовой кислоты, А-2.
2.3. [Азидо(дифтор)ацетил]азепан, А-3 и азидо-Ы-циклогексил-дифторацетамид, А-4.
2.4. 1-(3-Азидо-2,2,3,3-тетрафторпропаноил)азепан, А-5 и 3-азидо-К-циклогексил-2,2,3,3-тетрафторпропанамид, А-6.
3. Взаимодействие 1,1-дифторазидов с ацетиленами.
3.1. Получение исходных фениларилацетиленов.
3.2. Получение 1,2,3-триазолов.
3.3. Получение замещенных фторсодержащих изохинолинов.
3.3. Получение замещенных фторсодержащих пиридинов.
3.4. Химические свойства 3-фторизохинолинов.
4. Взаимодействие 1 Д-дифторазидов с олефинами.
5. Получение 1,5-дизамещенных тетразолов.
6. Взаимодействие 1,1-дифторазидов с соединениями трехвалентного фосфора и трифенилсурьмой.
7. Результаты испытаний синтезированных соединений на фунгицидную активность in vitro.
Экспериментальная часть.
1. Синтез исходных 1,1-дифторазидов.
2. Получение замещенных фениларилацетиленов.
3. Получение 1,2,3-триазолов.
4. Получение 3-фторизохинолинов.
5. Получение замещенных фторсодержащих пиридинов.
6. Химические свойства изохинолина 11с.
7. Взаимодействие 1,1-дифторазидов с олефинами.
8. Получение 1,5-дизамещенных тетразолов.
9. Получение амидов щавелевой кислоты.
10. Реакция азида А-2 с азепаном (метил-3-азепан-1-ил-2,2-дифтор-3-оксопропаноат, 35).
11. 0,Ь-Вос-[1-метил-2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]амин,
12. 0,Ь-[1-метил-2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]амин, 37.
13. Взаимодействие 1,1-дифторазидов с соединениями трехвалентного фосфора и трифенилсурьмой.
Вещества, содержащие азотистые гетероциклические фрагменты, численно занимают первое место в общем арсенале биологически активных веществ. Структуры синтезируемых соединений данного ряда с каждым годом усложняются, а существующие общие подходы к их синтезу часто оказываются неэффективными. В связи с этим важной задачей химии БАВ и особенно лекарственных препаратов является совершенствование старых и разработка новых эффективных, экономически доступных методов синтеза этих гетероциклических структур.
С другой стороны, в настоящее время большое внимание уделяется синтезу аналогов известных биологически активных веществ, модифицированных атомами фтора, поскольку такие фторированные производные зачастую проявляют более высокую активность. Например, практически нет веществ, превосходящих фторированные кортикостероиды по противовоспалительной активности [1]. Фторорганические соединения стероидного ряда успешно применяются для лечения болезней щитовидной железы, особенно базедовой болезни, хронических форм диабета, бронхиальных и ревматических заболеваний [1, 2]. Фторурацил и его производные, обладающие цитостатическим действием, являются эффективными противоопухолевыми препаратами [1, 2]. Кроме того, фторсодержащие препараты используются в медицине для профилактики и лечения малярии (энпиролин), являются средствами с широким спектром противомикробной (норфлоксацин, офлоксацин) и антимикотической (флуконазол, флузитозин) активности. Известно немало психотропных фторорганических препаратов [1,2].
Развитие метода позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на ядрах 18Р, позволяющего проводить раннюю диагностику многих заболеваний, также стимулирует создание новых фторорганических структур.
Необходимость введения фтора в сложные органические соединения стимулирует развитие новых синтетических методов, в которых используются различные фторирующие реагенты. Существующие методы фторирования главным образом основаны на применении опасного в использовании молекулярного фтора, фтороводорода и получаемых на их основе реагентов. Эти реагенты условно можно разделить на две группы: соединения, являющиеся источниками фторид-анионов (Ш7, НР*пРу, 8Р4, Et2N-SFз и др.), и электрофильные источники фтора (Р2, ХеР2, И-фторамины, гипофториты, высоковалентные фториды). Эти реагенты имеют многочисленные недостатки, как, например, высокая стоимость (ХеР2), малая активность (РЫР2 и М-фторамины), невысокая стабильность (ацилгипофториты) или малая селективность (СоР3).
В связи с этим достаточно актуальна проблема разработки стабильных, активных, недорогих и удобных в применении окислительных фторирующих реагентов. В недавнее время было установлено, что в качестве таких реагентов для различных элементоорганических соединений (Р(Ш), 8Ь(Ш) и Те(Н)) могут быть использованы вещества, содержащие К3СР2-группу (1,1-(или а,а-) дифторазиды [3, 4]. Эти соединения, с нашей точки зрения, заслуживают особого внимания, поскольку 1Д-дифторазиды весьма устойчивы, методы их синтеза экономически доступны и не предполагают использование молекулярного фтора.
Продолжив исследования химии 1,1-дифторазидов, мы отметили потенциальную возможность их использования не только как окислительных фторирующих реагентов, но и как прекурсоров для синтеза ряда азотсодержащих гетероциклических структур. Данное направление представлялось нам весьма заманчивым, поскольку один синтон в данном случае выступает и как фторирующий и как циклообразующий реагент.
Таким образом, в данном исследовании мы поставили перед собой цель изучить взаимодействие 1,1-дифторазидов с различными классами органических соединений, разработать новые методы -синтеза азотсодержащих гетероциклических структур на их основе, а также оценить возможность практического применения новых синтезированных веществ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Синтез 1 Д-дифторазидов
Исторически первым способом получения 1,1-дифторазидов (или а,а-дифторазидов) было присоединение азид-аниона к перфторолефинам [5]. Известно, что перфторированные и полифторированные олефины проявляют повышенную реакционную способность в реакциях присоединения нуклеофилов, так как образующиеся из них полифторкарбанионы весьма стабильны. В протонных растворителях (спирты, вода) эти карбанионы захватывают протон,
ГС-СР=СР2+ N3--- №—ск- СР2М3 ^
К, № = Г, СР3 при этом одновременно образуется алкоголят-анион, который сам является нуклеофилом и способен конкурировать с азидом, вследствие чего продукт реакции содержит значительное количество полифторированных простых эфиров:
ТОН
ГС-СР-С^з -^ ГССНРСР2М3 + ГС'СГ
ГС—СР:=СР2 н+ ГС'О -- ГС——СР2—ОГС' -^ ГСО-ИЧ-СР2ОГС'
Как правило, в конечной реакционной смеси присутствуют также продукты олигомеризации, образующиеся в результате присоединения карбанионов к другой молекуле перфторолефина.
В более поздних работах [3] рекомендуется использовать высококипящие спирты, например, метилцеллозольв, чтобы избежать трудностей при отгонке азидов от соответствующих фторированных простых эфиров.
N3 ,65 °С СР3СР=СР2 -СР3СНРСР21\1,
СН3ОСН,СН?ОН л * л
2 2 45 %
Аналогичные реакции можно проводить также с использованием НЫз или ее аммонийных солей в апротонных растворителях [6 — 8]:
N^N3 ,50 °С
СРС1=СР9 -- СНРС1-СР2М3
С6Н5С1
6 5 60%
N^N3 ,50 °С ср2=ср2 —^ ^ СР2НСР2М3
С6Н5С1
30 %
N^N3 ,50 °С
1СР=СР2 -- 1СРНСР?Ы.
С6Н5С1 2 3
48 %
Кроме протона, образующийся (после присоединения к фторолефину N3") карбанион можно вводить в реакции с другими электрофильными частицами. К электрофилу в данном случае предъявляются два очевидных основных требования: он должен необратимо реагировать с карбанионом и не должен реагировать (или реагировать обратимо) с азид-анионом. В качестве такой ловушки Креспаном с успехом был использован С02 [9 - 15]. Соответствующие карбоксилаты переводились в удобную для обработки и хранения форму метилированием:
СО,
СР2 = СР2 + N3 -- СР2-СР2Ы3 -- Ы3СР2-СР2-СОО -
Ме,ЭО.
2 4 Ы3СР2—СР2--СООСНз
N3 - со2
СР2 = СРОСР2СР2СР3 -- Ы3СР2-СРОСР2СР2СР3 -
СОО- СООМе
I Ме2304 I мзср2—СРОСР2СР2СР3 -М3СР2-СРОСР2СР2СР3
Помимо СО2, в качестве ловушек были использованы сложные эфиры полифторированных кислот [11]. Первоначально образующиеся кеталь-анионы, в отличие от нефторированых аналогов, весьма устойчивы, поскольку неспособны к выбросу алкоголят-аниона, как обычно происходит в реакциях сложных эфиров с реактивами Гриньяра. Отщепить трифторэтанол удается только при действии концентрированной Н2804:
ОСИ2СР3
N3 СРзСООСНрРз | СР2=СР2-- СГ2-СЗД -^ Ы3СР2— СР2—ССР3 —
0№
-- Ы3СР2-СР2-СОСР3
- СРзСНрН
В качестве сложного эфира-ловушки были использованы трифторэтилпентафторпропионат (СРзСР2СООСН2СРз), трифторэтил-3-метокситетрафторпропионат (СН3ОСР2СР2СООСН2СР3) и даже 2,2,2-трифторэтил-3-азидо-2,2,3,3-тетрафторпропионат, полученный переэтери-фикацией метил-3-азидотетрафторпропионата с трифторэтанолом. В случае последнего было получено необычное соединение, содержащее две азидогруппы.
1. СР3СР2СООСН2СР3, 2. Н2804 9 -М3СР2СР2—СР2СР3
СР, = СРо + №N1,
1. СН3ОСР2СР2СООСН2СР3, 2. н2эо4 ^
М3СР2СР2—^и—СР2СР2ОСН3
1. Ы3СР2СР2СООСН2СР3, 2. н2эо4 9
М3СР2ср2—^-СР2СР2Ы3
Получаемые таким образом полифторированные азидокетоны могут быть подвергнуты сополимеризации с тетрафторэтиленом или окисью перфторпропилена (катализатор - КБ), в результате чего получаются различные олигомеры, содержащие группы -СР2]Ч3 [8, 9, 10].
В работе [13] в качестве ловушек для фторкарбанионов использовались и соединения других классов, в частности, бис-(2,2,2-трифторэтил)сульфит, трифторэтилбензоат, - трифторацетамид, но желаемые продукты не были получены.
В работах Креспана [9 — 15] в качестве акцептора азид-аниона использовался тетрафторэтилен, перфторвиниловые эфиры и перфторвинилхлорид. В реакциях тетрафторэтилена с другими нуклеофилами, в частности, с СТМ", проявляются осложнения, связанные, по мнению авторов, со сравнимой скоростью выброса фторид-иона вследствие внутреннего вращения [12]:
Конформер 1, образовавшийся при присоединении X", может выбросить только X' (анти-элиминирование) и дать исходный перфторэтилен. В случае же внутреннего вращения, конформер 2 выбрасывает Б", что приводит к перфторвинильным производным, которые, в свою очередь, могут присоединять нуклеофилы. Это приводит к сложной смеси продуктов. Реакционной средой в исследованиях [8 — 14] служит диметилсульфоксид, реакции идут длительное время при комнатной или повышенной (25 — 100 °С) температуре, и авторы на основании проведенных расчетов указывают, что карбанион М3СР2СР2" имеет достаточно высокий барьер внутреннего вращения, чтобы в этих условиях существовать в растворе длительное время, не меняя конформации. В тоже время, меньший по размеру цианид не обеспечивает достаточно высокого барьера внутреннего вращения, что приводит к низкому выходу целевого продукта. В работах Креспана ничего не сообщается о попытках получения азидов из перфторолефинов Сз и выше (в этом случае выброс Р" может осуществляться без внутреннего вращения из X р 2 соседней СР-г группы), из чего можно сделать вывод, что либо эти попытки не проводились, либо были неудачны. Общность данного метода, таким образом, ограничена, вероятно, перфторэтиленом, перфторвинильными эфирами и перфторвинилгалогенидами.
В работе [5] также указывается на протекание конкурирующей реакции винильного замещения, связанной с отщеплением фторид-аниона из промежуточного карбаниона:
0^04= СБ, + N1,
СБ.-С1Ч — СРМ,
СВ,
СК=СРГМ.,
-С
Образующиеся винилазиды крайне нестойки и при комнатной температуре самопроизвольно отщепляют азот, а образовавшийся при этом нитрен претерпевает перегруппировку. В ранних исследованиях [5] продукту этой перегруппировки приписывали строение азациклобутена, однако дальнейшие исследования показали, что образуется азирин [16]:
СР,
СР,
СБ*
СРЫ,
РС=М—Р Г
СР=СР СР \ ^ N
СР2 О
СР=СР—N
РС-N—Р
СР-СР,
Отщеплению азота способствует наличие двойной связи, что, по мнению авторов [16], может указывать на согласованный механизм. Насыщенные аналоги отщепляют азот при температурах выше 200 °С .
Кроме азид-аниона к полифторированным олефинам присоединяли также Шз [17] и ВгЫз [18]? причем авторы предлагают цепной механизм реакции:
N3- СР2=С1^--^N3—СР2 — СВР--^ М3СР2-СР^'Х+ N3 Р, СР3> С2Р5; ^ = Р, С1, СР3; Х= I, Вг
Эти реакции проводились в ацетонитриле при относительно низкой температуре (-20 °С - 20 °С); таким способом были получены, хотя и с низким выходом, азиды из перфторизобутилена и перфторпропилена.
Первый член гомологического ряда а-фторазидов, трифторметилазид (СР3Кз), был получен реакцией трифторнитрозометана с гидразином и последующим окислением полученного триазена хлором в метаноле [19, 20].
С12
СР3ЫО + М2Н4-- СР3-N =Ы-ГМН2-^СР3М3
Этот способ синтеза трифторметилазида остается единственным на настоящее время.
Ряд а,а-дифторазидов был получен замещением галогенов в а,а-дифторгалогенидах. Дифторметилазид [21] был получен реакцией СШ^О с азидом натрия в водно-диоксановом растворе:
Р2СНС1 -^ Р2СНМ3
Этиловый эфир дифторазидоуксусной кислоты получали взаимодействием бромдифторацетата с азидом натрия и далее восстанавливали боргидридом натрия до 2-азидо-2,2-дифторэтанола [22]:
N0 №131-1.
ВгР2С-СООЕ1 -^ Ы3СР,-СОСО -^ Ы3СР2-СН2ОН
2 ДМСО 32
Ряд а,а-дифтор-Р~бромазидов был получен из соответствующих а,|3-дибром производных; в этой же работе аналогичным способом получен 1,1,2,2-тетрафтор-2-иодэтилазид [18]:
I 2 Вг
М'СНз
ГСГС'С-СР,^
I 2 3 Вг
ГС, ГС' = Р, С1; СР3; Р, СООЕ1; СР3, СООЕ1 Ма1\и
1СР2СР21
ДМФА
М3СР2СР21
7а/?а-замещенные а,а-дифторбензилазиды получали из соответствующих а,а,а-бромдифторпроизводных в диметилформамиде [23].
СР2Вг
СР2М3
ДМФА
ГС 14
Р = Н, СР3, М02, С1,1-Ви Интересный метод получения кетонов и сложных эфиров с группой СР2^ был предложен в работе [24]. На первой стадии проводится присоединение хлорангидрида кислоты к 1,1-дифторэтилену, а затем образующийся продукт либо подвергается окислению по Байеру-Виллигеру (для получения сложного эфира), либо сразу вводится в реакцию нуклеофильного замещения с №N3:
О . . О СЮР.
ГС
РеС1о
С1 СР9=СН9 —
2 2 -10°С
ЫаЫ,
2ХС \ -ю°с н2
МСРВА *
МСРВА = м-хлорпербензойная кислота
СЮР О д
ЫаЫз О чс/\ Н
ОГС -10°С
М3ср2Ч с к,
ОГС
2 ' '2 Для подобных реакций авторы [18] предлагают цепной галогенофильный механизм, включающий промежуточное образование фторолефина:
- ' л
N3 + Вг-СР^
СР2Вг
-ВгМ,
СР2Вг
-Вг"
РР'С = СР,
1\и
РК'С-СР2М3 + Вг-СК^-СР2Вг
К^с-СР2М3 + А
Вг
В то же время следует отметить, что дифторметил- и дифторбензилгалогениды, из которых не может образоваться фторолефин, реагируют в тех же условиях, что указывает на простое Б^-замещение как минимум в этих случаях.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ВЫВОДЫ)
1. Показано, что взаимодействие метилового эфира 2-азидоперфторпропионовой кислоты с терминальными и нетерминальными ацетиленами при температуре до 160 °С приводят к 1,2,3-триазолам. [Азидо(дифтор)ацетил]азепан и 1-(3-азидо-2,2,3,3-тетрафторпропаноил)азепан не способны к термическому циклоприсоединению к ацетиленам.
2. Установлено, что при взаимодействии метилового эфира 2-азидоперфторпропионовой кислоты с арилзамещенными ацетиленами, а также при термолизе полученных на его основе арилзамещенных 1,2,3-триазолов при температуре 180 - 200 °С образуются 3-фторзамещенные изохинолины. Установлено, что электронные эффекты арильных заместителей определяют возможность протекания реакции, но не сказываются на её региоселективности.
3. Установлено, что реакция метилового эфира 2-азидоперфторпропионовой кислоты с алкилзамещенными ацетиленами или термолиз полученных на его основе алкилзамещенных 1,2,3-триазолов приводит к сложной смеси продуктов, из которой с небольшими выходами удается выделить замещенные пиридины.
4. Показано, что реакция а,а-дифторазидов с олефинами приводит к окислительному аминированию и к фтораминированию двойной связи.
5. Разработан новый эффективный метод синтеза 1,5-дизамещенных тетразолов по реакции а,а-дифторазидов с первичными аминами, использующий принципиально новую модель сборки тетразольного цикла. Показано, что в реакцию с а,а-дифторазидами вступают различные по структуре алифатические амины, а-аминоспирты и а-аминокислоты. Показана возможность получения по данной схеме тетразолов, содержащих фторированные заместители.
6. Установлено, что [азидо(дифтор)ацетил]азепан и 1-(З-азидо-2,2,3,3-тетрафторпропаноил)азепан являются эффективными окислительными фторирующими реагентами для соединений фосфора (III) и трифенилсурьмы.
1. Н. Исикава, Ё. Кобаяси. Фтор. Химия и применение (перевод с японского). Мир, М., 1982.
2. А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик. Основы органической химии лекарственных веществ. Химия, М., 2001.
3. A. V. Popov, 1.1. Sukhojenko, E. L. Luzina, S. A. Lermontov. A new method of organophosphorus (III) compounds oxidative fluorination by fluorinated alkylazides. // J. Fluor. Chem. 54, p. 313-315 (1991).
4. И. JT. Кнунянц, Э. Г. Быховская. Взаимодействие фторолефинов с азотистоводородной кислотой и перегруппировка перфторалкенилазидов // ДАН СССР. т. 131, №6, с. 1338-1341 (1960).
5. И. Л. Кнунянц, Э. Г. Быховская. О взаимодействии HN3 с фторолефинами. // Журнал ВХО им. Д. И. Менделеева, т. 7, с. 585-586 (1962).
6. Ю. В. Зейфман, В. В. Тюленева, А. П. Плешкова, Р. Г. Костяновский, И. Л. Кнунянц. Синтез и масс-спектры некоторых производных 2,2-бис(трифтор-метил)азирина. // Известия АН СССР, сер. хим. №12, с. 2732-2738 (1975).
7. R. Е. Banks, G. J. Moore. Synthesis of perfluoropropenyl azide and its conversion into perfluoro-(2- and 3-methyl-2H-azirine). // J. Chem. Soc (C), 24, p. 2304-2307 (1966).
8. C. G. Krespan. US patent 4,474,700 (02.10.1984). p-Substituted polyfluoro-propionate salts and derivatives.
9. C. G. Krespan. European Patent 70635 (26.01.83). Beta-substituted polyfluoro-propionate salts and derivatives.
10. C. G. Krespan. US patent 4,576,752 (18.03.1986). p-Substituted polyfluoroethyl compounds.
11. С. G. Krespan. Generation and capture of functionalized fluorocarbanions. // J. Am. Chem. Soc., 106, p. 5544-5546 (1984).
12. C. G. Krespan, В. E. Smart. Fluorocarbanion chemistry. A versatile synthesis of functionalized fluoro ketones. // J. Org. Chem., 51, p. 320-326 (1986).
13. C. G. Krespan. Derivatives of functionalized fluoro esters and fluoro ketones. New fluoro monomer synthesis. // J. Org. Chem., 51, p. 326-332 (1986).
14. C. G. Krespan. Fluoroalkyl Azide chemistry. // J. Org. Chem., 51, p. 332-337 (1986).
15. C. S. Cleaver, C. G. Krespan. Fluoroazirines. Synthesis and polymerization. // J. Am. Chem. Soc., 87, 16, p. 3716-3719 (1965).
16. R. E. Banks, M. J. McGlinchev. Synthesis of perhalogeno-ß-iodoalkyl Azides. // J. Chem. Soc. (C), 23, p. 3971 (1971).
17. С. А. Постовой, Ю. В. Зейфман, И. JI. Кнунянц. Вицинальные дигалоген-полифторалканы в реакции с азидом натрия. // Известия АН СССР, сер. хим., №6, с. 1306-1310 (1986).
18. С. П. Макаров, А. Я. Якубович, А. С. Филатов, М. А. Энглин, Т. Я. Никифорова. Взаимодействие трифторнитрозометана с аминами. // ЖОХ, т. 38, вып. 4, с. 709-715 (1968).
19. К. О. Christe, С. J. Schack. Properties of Azidotrifluoromethane. // Inorg. Chem., 20, p. 2566-2570 (1981).
20. В. А. Гинсбург, П. О. Гитель, И. М. Дидина. Способ получения дифторметил-азида. Авт. Свид. СССР №375287 (23.03.1973), заявлено 03.10.1970.
21. W. М. Koppes, М. Chajkovsky. US patent 5,276,171 (4.01.1994). 2-Azido-2,2-difluoroethanol.
22. A. Haas, M. Spitzer, M. Lieb. Synthese seitenkettenfluorierter aromatisher Verbindungen und deren chemishe Reaktivität. // Chem. Ber., 121, p. 1329-1340 (1988).
23. Т. G. Archibald, К. Baum. Synthesis of Fluoro Nitro Ethers by Michael Addition Reactions to Activated P,p-Difluoroolefins. // J. Org. Chem., 55, 11, p. 3562-3565 (1990).
24. H. Bock, R. Dammel. Pyrolysis of F2HCN3. // Inorg. Chem., 24, p. 4427-4429 (1985).
25. И. JI. Кнунянц, E. Г. Быховская, В. H. Фросин. Перегруппировка а,а-дифтор-алкилазидов. // Доклады АН СССР, 132, №2, с. 357-359 (1960).
26. С. J. Schack. A new synthesis of difluoroamino trifluoromethane. // J. Fluor. Chem., 18, p. 583-586 (1981).
27. C. J. Schack, К. O. Christe. Reactions of Azidotrifluoromethane with Halogen-containing oxidizers. // Inorg. Chem., 22, p. 23-25 (1983).
28. S. C. Chang, D. D. DesMarteau. Perfluoromethanamine ion. // Polyhedron, 1, p. 129-130(1982).
29. R. E. Banks, D. Berry, M. J. McGlinchev, G. J. Moore. Photolysis of 2H-hexafluoropropyl and 2-chloro-l,l,2-trifluoroethyl azide. // J. Chem. Soc (C), 8, p. 1017-1023 (1970).
30. В. P. Кулакова, Ю. M. Зиновьев, С. П. Макаров, В. А. Шпанский, Л. 3. Соборовский. Синтез N-трифторметиламидофосфатов и фосфонатов (N-трифторметилфосфазосединений). // ЖОХ, 39, вып. 2, с. 385-386 (1968).
31. С. А. Лермонтов, А. В. Попов, И. И. Сухоженко, И. В. Мартынов. Окислительное фторирование триалкилфосфитов с помощью 2-гидроперфорпропилазида. // Известия АН СССР, сер. хим., с. 215 (1989).
32. С. А. Лермонтов, А. В. Попов, И. И. Сухоженко, В. О. Завельский, И. В. Мартынов. Реакция 2-гидроперфорпропилазида с некоторыми производными фосфористой кислоты. // Известия АН СССР, сер. хим., с. 682-684 (1990).
33. С. А. Лермонтов, А. В. Попов, И. И. Сухоженко, А. Н. Пушин, И. В. Мартынов. Фторирование гидрофосфорильных соединений с помощью 2-гидроперфторпропилазида. // Известия АН СССР, сер. хим., с. 933-935 (1990).
34. S. A. Lermontov, I. M. Rakov, S. V. Shkavrov. Methyl Ester of 3-Azidotetrafluoropropionic acid a Novel Reagent for the Oxydative Fluorination of Main Group V and VI Elements. // Phosphorus, Sulfur, Silicon and Related Elements, 149, p. 75-83 (1999).
35. D. N. Brown, K. D. Crosbie, G. W. Fraser, D. W. A. Sharp. Interaction between Phosphorus Pentafluoride and Phosphorus Trifluoride and Trialkyl Phosphites. // J. Chem. Soc (A), № 6, p. 872-875 (1969).
36. A. H. Чехлов, С. А. Лермонтов, И. И. Сухоженко, А. В. Попов, И. В. Мартынов. Кристаллическая и молекулярная структура гексафторфосфата бис (2R*) -1 диметиламино - 2,3,3,3-тетрафторпропилимидо.дифторфосфора. // Доклады АН СССР, 318, с. 600605 (1991).
37. S. A. Lermontov, S. V. Shkavrov, A. S. Lermontov, V. О. Zavelsky, N. S. Zefirov. Oxydative Fluorination of Some Organoantimony and Organotellurium Compounds by 2-Hydroperfluoropropyl azide. // J. of Fluorine Chem., 94, p. 4345 (1999).
38. C.-K. Sha, A. K. Mohanakrishnan. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A. Padwa, W. H. Pearson, Eds.; John Wiley: New York, 2002.
39. E. Scriven, K. Turnbull. Azides: Their Preparation and Synthetic Uses. // Chemical Reviews, 88, p. 298-368 (1988).
40. S. A. Lermontov, S. V. Shkavrov, A. N. Pushin. The reaction of a,a-difluoroazides with acetilenic compounds. // J. of Fluorine Chem., 105, p. 141147 (2000).
41. M. Meldal, C. W. Tornoe. Cu-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition. // Chemcal Reviews, 108, p. 2952-3015 (2008).
42. Общая органическая химия (под ред. Д. Бартона), т. 8, М., «Химия», 1985, с. 454, с. 467.
43. S. A. Lermontov, S. V. Shkavrov, А. N. Pushin, V. V. Tkachev. Unusual fluorination of diphenylacetylene with methyl 3-azidotetrafluoropropionate. // Russian J. of General Chem., 72, 8, p. 1289-1290 (2002).
44. Н. Н. Яровенко, М. А. Ракша. Фторирование с помощью а-фторированных аминов. //ЖОХ, 29, № 7, с. 2159-2163 (1959).
45. A. Takaoko, Н. Iwakiri, N. Ishikawa. F-Propene Dialkylamine Reaction Products as Fluorinating Agents. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 11, p. 3377-3780 (1979).
46. K. W. Bentley. The Isoquinoline Alkaloids; Harwood Academic: Amsterdam, 1998.
47. F. S. Yates. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 2; A. R. Katritzky, C. W. Rees, Eds.; Pergamon: New York, 1984, Chap. 2.09.
48. В. Д. Генслер. Синтез изохинолинов по методу Померанца-Фритша. // Сб.: Органические реакции, т. 6, с. 218, ИЛ, М., 1953.
49. В. M. Уэли, Т. P. Говиндачари. Синтез 3,4-дигидроизохинолинов и подобных им соединений по методу Бишлера-Наперальского. // Сб.: Органические реакции, т. 6, с. 86, ИЛ, М., 1953.
50. S. Nagubandi, G. J. Fodor. The Mechanism of the Bischler-Napieralski Reaction // J. of Heterocyclic Chem. 17, p. 1457-1463 (1980).
51. Y. Ban, T. Wakamatsu, M. Mori. // Heterocycles, 6, 1711, 1977.
52. A. O. Fitton, J. R. Frost, M. M. Zakaria, G. J. Andrew. Chem. Soc. Chem. Commun, p. 889 (1973).
53. В. M. Уэли, Т. P. Говиндачари. Синтез тетрагидроизохинолинов и подобных им соединений по методу Пикте-Шпенглера. // Сб.: Органические реакции, т. 6, с. 86, ИЛ, М., 1953.
54. R. В. Miller, J. M. Firncke. Synthesis of isoquinolines from indenes // J. of Organic Chem., 45, p. 5312-5315 (1980).
55. T. Sakamoto, Y. Kondo, N. Muira, K. Hayashi, H. Yamanaka. // Heterocycles, 24, p. 2311 (1986).
56. J. L. Neumeyer, К. K. Weinhardt. Isoquinolines. 1. 3-Amino- and 3-Fluoro-isoquinoline derivatives as potential antimalarials. // J. Med. Chem., 13, №4, p. 613-616(1970).
57. J. L. Neumeyer, К. K. Weinhardt. Isoquinolines. 2. 3-(Dialkylaminoalkyl-amino)isoquinolines as Potential Antimalarial Drugs. // J. Med. Chem., 13, №5, p. 999-1002(1970).
58. F. Johnson, W. A. Nasutavicus. The Cyclization of Dinitriles by Anhydrous Halogen Acids. A New Synthesis of Isoquinoines. // J. of Organic Chem., 27, p. 3953-3958 (1962).
59. В. Г. Колечкина, A. M. Максимов, В. E. Платонов, О. И. Осина. Синтез 1,3,4-трифторизохинолина при сопиролизе 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-сульфонил-хлорида с бутадиеном. // Известия РАН, сер. хим., №2, с. 307309 (2001).
60. J. Ichikawa, К. Sakoda, Н. Moriyama, Y. Wada. Syntheses of Ring-Fluorinated Isoquinolones and Quinolones via Intramolecular Substitution: Cyclization of 1,1-Difluoro-1-alkenes Bearing a Sulfonamide Moiety. // Synthesis, №10, p. 1590-1598 (2006).
61. Y. Ohta, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno. Facile synthesis of 3-(aminomethyl)isoquinolines by copper-catalysed domino four-component coupling and cyclisation. // Chem. Commun., p. 835-837 (2008).
62. H. Uno, S. Okada, Y. Shiraishi, K. Shimokawa, H. Suzuki. Boron Trifluoride-Assisted Ziegler-Zeiser Reaction of Perfluoroalkyllithiums. An Efficient Synthesis of Perfluoroalkylated Heterocycles. // Chem. Lett., p. 1165-1168 (1988).
63. T. Konno, J. Chae, T. Miyabe, T. Ishihara. Regioselective one-step synthesis of 4-fluoroalkylated isoquinolines via carbopalladation reaction of fluorine-containing alkynes. // J. of Org. Chem., 70, p. 10172-10174 (2005).
64. M. Seki, Y. Tarao, K. Yamada, A. Nakao, Y. Usui, Y. Komatsu. WO patent 2005080378 (01.09.2005). Fused pyridazine derivatives.
65. K. Nonoshita, Y. Ogino, M. Ishikawa, F. Sakai, H. Nakashima, Y. Nagae, D. Tsukahara, K. Arakawa, T. Nishimura, Eiki J. WO patent 2005063738 (14.07.2005). Novel 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative.
66. Z. Miao, Y. Sun, S. Nakajima, D. Tang, F. Wu, G. Xu, Y. S. Or, Z. Wang. US patent 2005153877 (14.07.2005). Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors.
67. G. Luo, L. Chen, A. P. Degnan, G. M. Dubowchik, J. E. Macor, G. O. Tora, P.V. Chaturvedula. WO patent 2005056550 (23.06.2005). Heterocyclic antimigraine agents.
68. L. V. Myznikov, A. Hrabalek, G. I. Koldobskii. Drugs in the tetrazole series. (Review) // Chem. Heterocyc. Compd., 43, p. 1 (2007).
69. R. J. HeiT. 5-Substituted-lii-tetrazoles as carboxylic acid isosteres: medicinal chemistry and synthetic methods. // Bioorg. Med. Chem., 10, p. 3379-3393 (2002).
70. J. Zabrocki, G. R. Marshall. // (Chem. Abstr. 1999, 132, 322094) Methods Mol.1. Med., 23, p. 417 (1999).
71. L. M. T. Frija, I. V. Khmelinskii, M. L. S. Cristiano. Novel efficient synthesis of 3,4-dihydro-6-substituted-3-phenylpyrimidin-2(l//)-ones. // Tetrahedron Lett., 46, p. 6757-6760 (2005).
72. P. Jankowski, K. Plesniak, J. Wicha. An Efficient Synthesis of Vinylsilanes from Acylsilanes and Alkyl 1-Phenyl-lH-tetrazol-5-yl Sulfones. Brook vs Smiles Rearrangement. // Org. Lett., 5, p. 2789-2792 (2003).
73. D. Potts, P. J. Stevenson, N. Thompson. Expedient synthesis of (+)-trans-5-allylhexahydroindolizidin-3-one. // Tetrahedron Lett., 41, p. 275-278 (2000).
74. N. Ueyama, T. Yanagisawa, T. Kawai, M. Sonegawa, H. Baba, S. Mochizuki, K. Kosakai, T. Tomiyama. Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists. I. Synthesis and Biological Activity of Pyridine Derivatives // Chem Pharm. Bull., 42, p. 1841 (1994).
75. Z. P. Demko, K. B. Sharpless. A Click Chemistry Approach to Tetrazoles by Huisgen 1,3-Dipolar Cycloaddition: Synthesis of 5-Acyltetrazoles from Azides and Acyl Cyanides. // Angew. Chem. Int. Ed., 41,p. 2113-2116 (2002).
76. Z. P. Demko, K. B. Sharpless. A Click Chemistry Approach to Tetrazoles by Huisgen 1,3-Dipolar Cycloaddition: Synthesis of 5-Sulfonyl Tetrazoles from Azides and Sulfonyl Cyanides. // Angew. Chem. Int. Ed., 41, p. 2110-2113 (2002).
77. F. Coutry, F. Durrat, D. Prim. Expeditive synthesis of homochiral fused tri- and tetrazoles-piperazines from (3-amino alcohols. // Tetrahedron Lett., 45, p. 37253728 (2004).
78. M. I. K. Amer, B. L. Booth.// J. Chem. Res., Synop., p. 4 (1993).
79. J. Xiao, X. Zhang, D. Wang, C. Yuan. Synthesis of trifluoromethyltetrazoles via building block strategy. // J. Fluorine Chem., 99, p. 83-85 (1999).
80. E.W. Thomas. The Conversion of Secondary Amides to Tetrazoles with Trifluoromethanesulfonic Anhydride and Sodium Azide. // Synthesis, p. 767768 (1993).
81. S. Lehnhoff, I. Ugi. Synthesis of 1,5-Substituted Tetrazoles from Secondary Thioamides // Heterocycles, 40, p. 801 (1995).
82. T. V. Artamonova, A. B. Zhivich, M. Yu. Dubinskii, G. I. Koldobskii. Preparation of 1,5-Disubstituted Tetrazoles Under Phase-Transfer Conditions. // Synthesis, p. 1428-1430 (1996).
83. A. LeTiran, J. P. Stables, H. Kohn. Functionalized amino acid anticonvulsants: synthesis and pharmacological evaluation of conformationally restricted analogues. //Bioorg. Med. Chem., 9, p. 2693-2708 (2001).
84. A. R. Katritzky, C. Cai, N. K. Meher. Efficient Synthesis of 1,5-Disubstituted Tetrazoles. // Synthesis, 8, p. 1204-1208 (2007).
85. A. L. Tokes, G. Litkei. Schmidt Reaction on 2-Aryl-l,2,3,4-tetrahydro-4-quinolone. // Synth. Commun., 23, p. 895-902 (1993).
86. H. Suzuki, Y. S. Hwang, C. Nakaya, Y. Matano. Improved Schmidt Synthesis of 1,5-Disubstituted 1//-Tetrazoles from Ketones. // Synthesis, p. 1218-1220 (1993).
87. A.S. El-Ahl, S. S. Elmorsy, H. Soliman, F. A. Amer. A facile and convenient synthesis of substituted tetrazole derivatives from ketones or a,p-unsaturated ketones. // Tetrahedron Lett., 36, p. 7337- (1995).
88. K. Nishiyama, A. Watanabe. Addition reaction of trimethylsilyl azide towardsketones and facile formation of tetrazole derivatives // Chemistry Lett., p. 455 (1984).
89. P. Magnus, G. M. Taylor. Mild regiospecific rearrangement of a,p-unsaturated ketones into ring expanded annulated tetrazoles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2657(1991).
90. S. Hajra, D. Sinha, M. Bhowmick. Metal Triflate Catalyzed Reaction of Alkenas, NBS, Nitriles and TMSN3: Synthesis of 1,5-Disubstituted Tetrazoles. // J. of Org. Chem., 72, p. 1852-1855 (2007).
91. B. W. LeBlanc, B. S. Jursic. Preparation of 5-Alkylthio and 5-Arylthiotetrazoles from Thiocyanates Using Phase Transfer Catalysis. // Synth. Commun., 28, p. 3591-3599 (1998).
92. J. V. Duncia, M. E. Pierce, J. B. Santella. Three synthetic routes to a sterically hindered tetrazole. A new one-step mild conversion of an amide into a tetrazole. // J. Org. Chem, 56, p. 2395-2400 (1991).
93. L. W. Deady, S. M. Devine. Synthesis and Reactivity of Some Imidazo-, Triazolo- and Tetrazolo- Isoquinoline Derivatives. // J. Heterocycl. Chem, 41, p. 549-555 (2004).
94. F. Ek, L. Wistrand, T. Frejd. Aromatic Allylation via Diazotization: Variation of the Allylic Moiety and a Short Route to a Benzazepine Derivative. // J. Org. Chem, 68, p. 1911-1918 (2003).
95. R. S. Upadhayaya, S. Jain, N. Sinha, N. Kishore, R. Chandra, S. K. Arora. Synthesis of novel substituted tetrazoles having antifungal activity. // Eur. J. Med. Chem, 39, p. 579-592 (2004).
96. J. E. Milne, S. L. Buchwald. An Extremely Active Catalyst for the Negishi Cross-Coupling Reaction//J. Am. Chem. Soc, 126, p. 13028-13032 (2004).
97. K. V. Yi, S. Yoo. Synthesis of 5-aryl and vinyl tetrazoles by the palladium-catalyzed cross-coupling reaction. // Tetrahedron Lett., 36, p. 1679-1682 (1995).
98. S. D. Walker, T. E. Barder, J. R. Martinelli, S. L. Buchwald. A Rationally Designed Universal Catalyst for Suzuki-Miyaura Coupling Processes. // Angew. Chem. Int. Ed., 43, p. 1871-1876 (2004).
99. W. R. Carpenter. The Formation of Tetrazoles by the Condensation of Organic Azides with Nitriles. // J. of Org. Chem., 27, p. 2085-2088 (1962).
100. W. P. Norris. 5-Trifluoromethyltetrazole and Its Derivatives // J. of Org. Chem., 27, 3248-3251 (1962).
101. K. E.Peterman, J. M. Sheeve. Heterocyclic and acyclic derivatives of E-N-isopropylacetimidoyl chloride. // J. Fluor. Chem., 6, p. 83-92 (1975).
102. A. R. Bailey, R. E. Banks. Studies in azide chemistry. Part X 1. Synthesis of perfluoro-2-azido-l-azacyclohexene. // J. Fluor. Chem., 24, p. 117-124 (1984).
103. C. C. Kotoris, M.-J. Chen, S. D. Taylor. Preparation of Benzylic a,a-Difluoro-nitriles, -tetrazoles, and -sulfonates via Electrophilic Fluorination. // J. of Org. Chem., 63, p. 8052-8057 (1998).
104. C. C. Kotoris, M.-J. Chen, S. D. Taylor. Novel phosphate mimetics for the design of non-peptidyl inhibitors of protein tyrosine phosphatases. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 17, p. 3275-3280 (1998).
105. M.-J. Chen, S. D. Taylor. Synthesis of estrone-3-sulfate analogues bearing novel non-hydrolyzable sulfate mimetics. // Tetrahedron Lett. 40, p. 4149-4152 (1999).
106. A. Elangovan, Y.-H. Wang, T.-I. Ho. Sonogashira couplingreaction with diminished homocoupling. // Organic Lett., 5, p. 1841-1844 (2003).
107. F. D. Marsh, H. E. Simmons. N-Cyanoazepines from Cyanonitrene and Aromatic Compounds. // J. Am. Chem. Soc., 87, 15, p. 3529-3530 (1965).
108. R. H. Abeles, A. L. Maycock. Suicide enzyme inactivators. // Acc. Chem. Res., 9, №9, p. 313-319 (1978).
109. R. A. Hildreth, M. L. Druelinger, S. A. Shackelford. Xenon difluoride fluorination. 4. Photochemically initiated xenon difluoride fluorination of norbornene. // Tetrahedron Lett., 23, p. 1059-1062 (1982).
110. S. Stavber, T. S. Pecan, M. Papez, M. Zupan. Ritter-type Fluorofunctionalization as a New Effective Method for Conversion of Alkenes to Vicinal Fluoroamides. // Chem. Commun., p. 2247-2248 (1996).
111. E. Laurent, R. Tardivel, H. Benotmane, A. Bensadat. // Bull. Soc. Chim. Fr., 3, p. 4681-4685(1990).
112. W. Dmowski, T. Kozlovski. Electrochemical fluorination of methyl cinnamates in Et3N'3HF MeCN. // Electrochim. Acta, 42, 4, p. 513-523 (1997).
113. G. M. Kosolapoff, L. Maier. Organic phosphorous compounds, vol. 3, Wiley-Interscience. 1972, p. 341.
114. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. // Черкассы: НИИТЭХим. 1984, с. 32.
115. Н. М. Голышин. Фунгициды в сельском хозяйстве. / Голышин Н.М. // М.: Колос. 1970, с. 167.
116. А. Е. Агрономов, Ю. С. Шабаров. Лабораторные работы в органическом практикуме, изд. 2-е, Москва, Химия, 1974, с. 210.
117. G. Gargaro, М. A. Loreto, L. Pellacani, P. A. Tardella. Pyridinium halide promoted ring-opening reactions of exo-norbornene oxide. // J. of Org. Chem., 48, p. 2043-2046 (1983).о 1
118. Методическая разработка «Спектроскопия ЯМР Р», Москва, Издательство МГПИ им. В.И.Ленина, 1986.
119. V. Mark, С. Н. Dungan, М. М. Crutchfield, J. R. van Wazer. // Topics in Phosphorus Chem., 5, p. 227 (1967).
120. L. Kolditz, K. Lehmann, W. Wieker, A.-R. Grimmer. // Z. anorg. allg. Chem.-Bd., 360, 5-6, p. 259-266 (1968).
121. R. A. Mitsch. Difluorodiazirine. VII. N-Cyanophosphorus imides anddifluorophosphoranes. // J. Am. Chem. Soc., 89, № 24, p. 6297-6303 (1967).
122. В. В. Шелученко, M. A. Ландау, С. С. Дубов, А. А. Неймышева, И. Л. Кнунянц. // Доклады АН СССР, 177, №2, с. 376-379 (1967).
123. T. Mahmood, J. M. Shreeve. Sulfinyl fluoride a reagent for fluorination and introduction of the -S(0)F group. // Inorg. Chem., 24, 9, p. 1395-1398 (1985).
124. F. Jeanneaux, J. G. Riess. // Nouv. J. Chem., 3, p. 263-268 (1979).
