α , α-Дифторазиды - новые окислительные фторирующие реагенты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

?> / 7 /

■I / % $ -V" ь ч, -Л ***—$

. ' /

/

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Лаборатория органического синтеза

На правах рукописи УДК 542.944:547.26'118:547.413.5'161-131

Шкавров Сергей Владимирович

сс,а-ДИФТОРАЗИДЫ - НОВЫЕ ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ФТОРИРУЮЩИЕ РЕАГЕНТЫ

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

кандидат химических наук, с.н.с.

Лермонтов Сергей Андреевич

Черноголовка - 1999

Оглавление

стр

Введение..........................................................................................4

Синтез и химические свойства а,а-дифторазидов (обзор литературы):

1. Синтез а,а-дифторазидов..............................................................5

2. Химические свойства а,а-дифторазидов..........................................12

2.1. Термолиз..................................................................................12

2.2. Реакции а,а- дифторазидов с окислителями................................14

2.3 Фотолиз азидов............................................................................15

2.4 Реакции с нуклеофильными соединениями....................................18

2.4.1 Реакции с соединениями фосфора (III)......................................18

2.4.2. Реакции а,а - дифторазидов с непредельными соединениями. . . 24 Обсуждение результатов

I. а,а-Дифторазиды как окислительные фторирующие реагенты............26

I. 1. Синтез исходных соединений....................................................29

I. 2. Взаимодействие азида А-2 с соединениями фосфора (III) 29

I. 3. Реакция азидов А-1 и А-2 с соединениями элементов V и VI гр. 33

1.4. Взаимодействие азидов А-1 и А-2 с непредельными соединениями. 39

I. 4. 1. Реакция с олефинами......................................39

1.4.2. Реакция азидов А-1 и А-2 с ацетиленами..................................50

1.4.2.1. Термолиз триазолов 38 - 40....................................................52

1.5. Взаимодействие азидов А-1 и А-2 с карбонильными соединениями 58 II Гипервалентные фториды как катализаторы реакций циклоприсоединения С02 к эпоксидам................................................62

Экспериментальная часть................................................................69

Заключение (выводы)......................................................................98

Список литературы..........................................................................100

Приложения..................................................................................108

Введение

Фторированные органические и элементоорганические соединения находят широкое применение в химии, медицине, промышленности. Их значение особенно выросло в последние годы в связи с широким распространением биологически активных веществ, модифицированных атомами фтора и в связи с развитием метода позитронно-эмисионной томографии (ПЭТ) на ядрах 18Р, позволяющего проводить раннюю диагностику многих заболеваний. В то же время методы фторирования органических и элементоорганических соединений весьма немногочисленны. Большинство их основано на нуклеофильном замещении различных функциональных групп фторид - анионом, что не приводит к изменению степени окисления исходных соединений. Методы окислительного фторирования органических соединений весьма немногочисленны, так как главным образом основаны на применении опасного молекулярного фтора ¥2 и получаемых на его основе реагентов. К ним относятся, например, Хе?2 и ГЧ-фторамины, ацилгипофториты, и высоковалентные фториды, такие как СоБз или РЫБг-Эти реагенты имеют многочисленные недостатки, как например дороговизна (ХеР2), малая активность (РЫРг и 1Ч-фторамины), нестойкость (ацилгипофториты) или малая селективность (СоР3). Цель данной работы -разработка новых методов окислительного фторирования элементоорганических и органических веществ, т.е. разработка стабильных, недорогих и удобных в применении реагентов, которые могут быть получены без применения молекулярного фтора, и которые были бы пригодны для широкого применения в синтетической химической практике.

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА а,а-ДИФТОРАЗИДОВ

(обзор литературы) 1. Синтез а.а-дифторазидов >У|/ Исторически первым спосбом получения а,а-дифторазидов было присодинение азид-аниона к перфторолефинам [1].

Известно,что перфторированные и полифторированные олефины проявляют повышенную реакционную способность в реакциях присоединения нуклеофилов, так как образующиеся из них полифторкарбанионы весьма стабильны. В протонных растворителях (спирты, вода) эти карбанионы захватывают протон:

Н+

Я' — ся=сб2 + N3--- к—ся— сад -- яснясад

Я, Я= Б, СБз

При этом одновременно образуется алкоголят-анион, который сам является нуклеофилом и способен конкурировать с азидом, вследствие чего продукт реакции содержит значительное количество полифторированных простых эфиров:

— опи

я—ся—сад -- яснясад +Я"0-

я—СЯ=СР2 _ н+

я'о- -- я—ся—с¥2—оя" -- ясня-ср2оя"

Как правило, присутствуют и продукты олигомеризации, образующиеся в результате присоединения карбанионов к другой молекуле перфторолефина. Вследствие этого в более поздних работах [2] рекомендуется использовать высококипящие спирты, например, метилцеллозольв, чтобы избежать

трудностей при разгонке азидов от сответствующих фторированых простых эфиров.

Как правило, протонные растворители способствуют образованию насыщенных азидов, хотя иногда более высокие выходы образуются при использовании НК3 или ее аммонийных солей в апротонных растворителях [3, 4, 5].

N^N3 ,50 °С СРС1=СР2 -- СНРС1-СР2К3

6 5 60% Кроме протона, образующийся карбанион вводили в реакции с другими электрофильными частицами. К электрофилу предъявлялись два очевидных основных требования: он должен необратимо реагировать с карбанионом и не должен реагировать (или реагировать обратимо) с азид-анионом. В качестве такой ловушки с успехом был использован С02 [6-12]:

СО,

СР2=СР2 + N3--- СР2-СВД -И3СР2—СР2-СОО --

(СН3)2804

-- ^СБ— С¥2-СООСН3

N3- _ со2

СБ2= СРОСР2СР2СР3 -- Ы3СР2-СРОСР2СР2СР3 -

СОО- СООМе

I Ме2804 I

-- К3СР2-СРОСР2СР2СР3 -NзCF2-СРОСР2СР2СР3

Соответствующие карбоксилаты переводились в удобную для обработки и хранения форму метилированием.

Позднее в качестве ловушек были применены сложные эфиры полифторированных кислот. Первоначально образующиеся кеталь-анионы, в отличие от нефторированых аналогов, неспособны к выбросу алкоголят-

аниона,как обычно происходит в реакциях сложных эфиров с реактивами Гриньяра. Отщепить трифторэтанол удается только при действии концентрированной Н2804:

ОСН2СР3

N3- _ СР3СООСН2СРз

ср2=ср2-- ср2— оуч3-- nзcf2— ср2—сср,

а

Н2804

СР3СН2ОН

ШЭВ,—ск—соск

Наконец, в качестве такого сложного эфира был использован даже полученный ранее 2,2,2-трифторэтил-3-азидо-2,2,3,3-тетрафторпропионат, что привело к необычному соединению, содержащему две азидогруппы:

1. Ы3СР2СР2СООСН2СР3

N3- _ 2. Н2804 СР2=СР2-СР2-СР^з-К3СР2СР2СОСР2СР2К3

Получаемые таким образом полифторированные азидокетоны могут быть подвергнуты сополимеризации с тетрафторэтиленом или окисью перфторпропилена (катализатор - КБ), в результате чего получаются различные олигомеры, содержащие группы -СР2М3 [7, 8] В работе [10] в качестве ловушек для фторкарбанионов использовались и соединения других классов, в частности, бис-(2,2,2-трифторэтил)сульфит, трифторэтилбензоат, 14,N - трифторацетамид, но желаемые продукты не были получены.

В работах [6-12] в качестве акцептора азид-аниона использовался тетрафторэтилен, перфторвиниловые эфиры и перфторвинилхлорид. В реакциях тетрафторэтилена с другими нуклеофилами, в частности, с С1Ч~,

проявляются осложнения, связанные, по мнению авторов, со сравнимой скоростью выброса фторид-иона вследствие внутреннего вращения [9]:

Конформер 1, образовавшийся при присоединении X", может выбросить только X" (анти-элиминирование) и дать исходный перфторэтилен. В случае же внутреннего вращения, конформер 2 выбрасывает Б", что приводит к перфторвинильным производным, которые, в свою очередь, могут присоединять нуклеофилы. Это приводит к сложной смеси продуктов. Реакционной средой в [6-12] служит диметилсульфоксид, реакции вдут длительное время при комнатной или повышенной (25-100 °С) температуре, и авторы на основании проведенных расчетов указывают, что карбанион КзСРгСРг" имеет достаточно высокий барьер внутренего вращения, чтобы в этих условиях существовать в растворе длительное время, не меняя конформации. В то же время меньший по размеру цианид не обеспечивает достаточно высокого барьера внутренего вращения, что приводит к низкому выходу целевого продукта. В работе ничего не сообщается о попытках получения азидов из перфторолефинов Сз и выше (в этом случае выброс Р может осуществляться без внутреннего вращения из соседней СРз-группы), из чего можно сделать вывод, что попытки эти не проводились либо были неудачны. Общность данного метода, таким образом, ограничена, вероятно, перфторэтиленом, перфторвинильными эфирами и перфторвинилгалогенидами.

X

1

2

В работе [1] также указывается на протекание конкурирующей реакции винильного замещения, связанной с отщеплением фторид-аниона из промежуточного карбаниона:

СР3СК=СР2 + N3-

ся

сы— сш,

ск

ся=сш

■ С

3

Образующиеся винилазиды крайне нестойки и при комнатной температуре самопроизвольно отщепляют азот, а образовавшийся при этом нитрен претерпевает перегруппировку. Вначале [1] продукту этой перегруппировки приписывали строение азациклобутена, однако дальнейшие исследования показали, что образуется азирин [13]

СК,

СК

сю

СР1Ч,

-N0

/

-N0

чся-С¥

N

О

^ср=СР—N

(ГС=]М—Б

РС-

-к—Р

СР—СЕ,

Отщеплению азота способствует двойная связь, что, по мнению авторов [13], может указывать на согласованный механизм. Насыщенные аналоги отщепляют азот при температурах выше 200 °С .

Кроме азид-аниона, к полифторированным олефинам присоединяли также Ж3 [14] и ВгИз [15], причем авторы предлагают цепной механизм реакции:

N3- СР2=СШ1'--N3—СР2 —СЯИ'-^ ^СБ — СКЮС+ N3-

Я = Р, СР3, С2Р5; Я' = Р, С1, СР3; Х= I, Вг

Эти реакции проводились в ацетонитриле при относительно низких температурах (-20 °С - 20 °С), и таким способом были получены, хотя и с низким выходом, азиды из перфторизобутилена и перфторпропилена. Первый член гомологического ряда а- фторазидов, трифторметилазид, СР3-N3, был получен реакцией трифторнитрозометана с гидразином и последующим окислением полученного триазена хлором в метаноле [16, 17]

а

СР3Ж> -- СР3-N=N-КН2-^СРзИз

Этот способ синтеза трифторметилазида остается единственным на настоящее время.

Наконец, ряд а,а-дифторазидов был получен замещением галогенов в а,а-дифторгалогенидах, например, дифторметилазид [18], полученный реакцией СНР2С1 с азидом натрия в водно-диоксановом растворе:

№N3

Р2СНС1 -^ Р2СНК3

этиловый эфир 2,2-дифтор-2-азидоуксусной кислоты [19] - в ДМСО,

№14, МаВНд ВгР2С-СООЕ1 3 > ^СР2-СООЕ1 -^ И3СР2—СН2ОН

ряд а,а - дифтор - (3-бромазидов [15]

ЫЯ'С-СР.Вг I 2 Вг

ЯК'С-СР-М,

I 2 3 Вг

Я, Я' = Б, С1; Р, СР3; Б, СООЕ1; СР3, С00Е1 Ыа1Ч3

1СР2СР21

К3СР2СР21

и ряд пара-замещенных а,а - дифторбензилазидов [20].

СР2Вг

ДМФА

X

СР2К3

X

х = н, ср3, N02, а, гви

Интересный метод получения кетонов и сложных эфиров с группой СР2Из был предложен в работе [21]. На первой стадии проводится присоединение хлорангидрида кислоты к 1,1 - дифторэтилену, а затем образующийся продукт либо подвергается окислению по Байеру-Виллигеру (для получения сложного эфира), либо сразу вводится в реакцию нуклеофильного замещения с №N3:

,0

О

РгС1,

Я^< + СР=СН9

а - ю °с

СЮР

о

2Чс \ -10 °с н,

С \ н,

МСРВА

о

С1СЕ

2\

№N0

с Щ

\

оя -10 °с

о

с ОЯ н,

Для этих реакций авторы [15] предлагают цепной галогенофильный механизм, включающий промежуточное образование фторолефина,

г<

N3- + Вг——СЯЯ'-СЕ,Вг

яяс=ср, Мз » яяс — ср,н, +Авг^Ьяя-СР

-ВгМ,

ЯЯ'С-СР2Вг

А

2 3

-Вг

,Вг

яяс:—ск^ + а

Вг

В то же время следует отметить, что дифторметил- и

дифторбензилгалогениды, из которых не может образоваться фторолефин, реагируют в тех же условиях, что указывает на простое Б^-замещение как

минимум в этих случаях.

2. Химические свойства а.а-дифторазидов 2.1. Термолиз.

Все а,а-дифторазиды более устойчивы термически, чем соответствующие нефторированные соединения. Трифторметилазид, например, взрывает

только при 330 °С, а до этой температуры вполне стабилен [16]. Продуктами пиролиза трифторметилазида [22] при температурах выше 1120 К являются БСМ и N2, если пиролиз проводить в молибденовой трубке, и СО, С02 и

- при пиролизе в кварцевой трубке. Авторы объясняют это восстановлением С-Б связи молибденом в первом случае и промежуточным образованием гексафторазометана - во втором. Гексафторазометан при температуре на 200 °С ниже пиролизуется до гексафторэтана, котрый, в свою очередь, вступает в реакции обмена с кварцем:

1120 К, Мо

СБз^ ---FCN + N2 + МоБх

СРзКз -1120 К, 8Ю? а со + С()2 + + ^

920 к, бю9

СР3К=Ж:Р3 ---^ СР3СР3 + N2

В случае дифторметилазида [23] температура разложения повышается на 100 °С по ставнению с СНз^, причем образуются РСЫ и НР:

330 °С

НСР21\Г3-^ РСК + НР + N2

В литературе не описаны какие - либо другие реакции дифторметилазида. 2Н-гексафторпропилазид [24] и метил-3-азидо-2,2,3,3-тетрафторпропионат [9] устойчивы к нагреванию до 220 - 240 °С, выше этой температуры наступает взрывное разложение. При контролируемом термолизе 2Н-гексафторпропилазида с выходом 86% получен ЗН-гексафтор-2-азабутен-1 [24]:

п, 280 °С

СРзСНРСБ^з -- СР3СНР-К=СР2 +

2.2. Реакции а.а- дифторазидов с окислителями. Трифторметилазид был исследован Шаком [25, 26] в реакциях с окислителями. Так, в реакции с фтором был получен трифторметилдифторамин:

СР3^ + Р2

70 °С, 4811

СР3ОТ2 + N3

Реакции с фторсульфатами фтора, хлора, брома, пероксодифторсульфатом, а также монофторидом хлора протекают аналогично и с высокими выходами (88-96%) образуются продукты формального присоединения окислителя к трифторметилнитрену:

Х0802Р

СР3К3

X = Р, С1, Вг

сш

CF3N(0S02F)X

СР^РС!

СР3М(0802Р)2

С монофторидом брома реакция протекает в несколько неожиданном

(Р0280)2

направлении: ВгР

СР31Ч3

СР3М=МСР3 + N2 99%

Ранее полученный другим способом [27] СРзКРВг является стабильным соединением, и авторы объясняют исключительное образование гексафторазометана слабостью 1Ч-Вг связи в условиях реакции.

Аналогичному превращению был подвергнут трифторэтиловый эфир 3-

л и

азидотетрафторпропионвой кислоты [12]:

ст,сн—о 2 2 5 сгсир -СР2 СР2 ОСВД

\ /

2.3 Фотолиз азидов

Рядом авторов [28] проводился фотолиз 2Н-перфторпропилазида и 2-хлор-1,1,2-трифторэтилазида. В результате фотолиза СР3СНРСР2К3 азабутен СРзСНРК=СР2 получен с выходом 73%, а из СНРС1-СР2^ в результате перегруппировки нитрена сответствующий азапропен СНРСШ=СР2 получен с выходом всего 19%, основным же продуктом является смола.

Иу

СРЧ-СОТ-СР21Ч3 -- СР3-СНР-СР2—

з -1Ч2

СР3-СНР-N = СР2

Н20

СР3-СНР-N=СР2 -- СР3СНО

-С02, -НР, -т«ш3

Ьу

СНРС1—СР2К3 -- СНРС1—СР2—N. -- СНРС1 N=CF2

Для подтверждения того, что данные продукты образуются именно путем перегруппировки нитрена, проводился фотолиз СР3СНРСР2К3 и СНРС1-СР2Кз в растворах циклогексана и циклогексена. Было установлено, в

частности, что циклогексен в темноте не взаимодействует с СРзСНРСРгИз. При облучении основными продуктами реакции после обработки водой являются соответственно циклогексил - и 2-циклогексениламиды 2Н -перфторпропионовой кислоты:

СР,СНРСР,Н

Ъу

21Л|3

СР3СНРСР2№

СНР

н2о

СРзСНРСР^з

Ьу

-N0

СР3СНРСР2№

Н20

СНР

н

В результате фотолиза 2-хлор-1,1,2-трифторэтилазида в циклогексане также в качестве основного продукта был получен циклогексиламид хлорфторуксусной кислоты.

СЯ¥С1— С.^

ы

СНРС1— С¥,— №

Н20

№№СНРС1

шсоснга

14%

Это показывает, что данные азиды не вступают в типичную для алкилазидов реакцию [3+2] - диполярного циклоприсоединения с олефинами, которая служит стандартным методом получения 1,2,3-триазолинов:

„Г Я4 р

К N Ь12

n

Был проведен [26] также фотолиз трифторметилазида при комнатной температуре; основными продуктами оказались (СРз)21Ч-М(СРз)2 (41%) и СР3М=СР2 (41%)

cf3n3

hv

cfin- + n,

cf3n-

cf3- + 0.5 n2

cf3n-

cf,

cf3ncf3

2 cf3ncf,

(cf3)2nn(cf3),

cf3ncf3

cf,n=cf9 + f-

cf,* + f-

CR

2 cf,

cf3-cf,

2.4 Реакции с нуклеофильными соединениями 2.4.1 Реакции с соединениями фосфора (III) Реакции а,а-дифторазидов с нуклеофильными реагентами также исследованы весьма мало. Была проведена реакция трифторметилазида с трифенилфосфином, в результате которой был получен трифторметилтрифенилфосфазен [16], не разлагающийся вплоть до температуры плавления (162 °С):

СР3К3 + РЬ3Р -- РИ3Р=КСР3

Ряд других трифторметилфосфазосединений был получен в работе [29]. Взаимодействие трифторметилазида с содинениями фосфора (III) осуществлялось при 50 - 60 °С, полученные с выходами 16-83% фосфазосоединения во всех случаях оказывались достаточно термически стабильными и могли быть очищены дистилляцией:

ROP=NCF

Y

R — C2Hg, CgH^, iCgHy

X = EtO, PrO, iPrO, SC2H5, F Y = EtO, CH3, F

Следует отметить, что единственной альтернативой этому методу служит реакция соединений фосфора (III) с N,N - дихлор-а,а-дифтораминами, крайне труднодоступными и неудобными в обращении [30]: R—CF2—NC12 + 2 PCI3 -R—CF2—N=PC13 + PC15

R = F, CF3

Аналогичная попытка получить фосфазосоединение из азида В, однако, привела к соответствующему нитрилу, причем в качестве фосфорсодержащего продукта постулировался Ph3PF2 [12]

OCPLCF

OCFLCF

Ph,P

N,CFXF0CCF

Ph,P=NCF,CF,CCF

OMe

OMe

В

OCH.CF.

OCH.CF

Ph3P—"NCRCRCCR

NCCF2CCF3 + [Ph3PF2]

OMe

OMe

Наиболее подробно в реакциях с соединениями Р(Ш) исследован 2-гидроперфторпропилазид, СРзСНРСР2Мз, (ГФПА). Показано, что ГФПА

является универсальным реагентом для окислительного фторирования соединений