Синтез дикарбоновых кислот в реакциях окислительного сочетания и нуклеофильного замещения с участием енолят-анионов ацилатов лития тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЧАНЫШЕВА АЛИЯ РАФАЭЛЕВНА

СИНТЕЗ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ В РЕАКЦИЯХ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СОЧЕТАНИЯ И НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ С УЧАСТИЕМ ЕНОЛЯТ-АНИОНОВ АЦИЛАТОВ ЛИТИЯ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 О ДЕК 2009

Уфа-2009

003487787

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Зорин Владимир Викторович.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Абдрахманов Ильдус Бариевич;

кандидат химических наук, с.н.с. Колбин Александр Михайлович.

Ведущая организация

Башкирский государственный университет.

Защита состоится «22» декабря 2009 года в 15-00 на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.289.01 при ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» по адресу: 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Автореферат диссертации разослан « » ноября 2009 года.

Ученый секретарь совета

Сыркин А.М.

У

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Енолят-анионы и дианионы, генерируемые из кето-нов, карболовых кислот и их производных под действием различных металли-рующих агентов, являются доступными промежуточными продуктами, которые широко используются в органическом синтезе. Их реакции нуклеофильного замещения, присоединения по кратным C=C-, С= N-, С= О-связям, окислительного сочетания и перегруппировки лежат в основе построения углеродных скелетов сложных органических соединений. В литературе описано множество примеров реакций нуклеофильного замещения и присоединения, протекающих с участием енолят-анионов. Реакции окислительного сочетания с участием енолят-анионов и, особенно, дианионов являются менее изученными, хотя обладают высоким синтетическим потенциалом и могут быть использованы при создании и совершенствовании методов образования новых углерод-углеродных связей, а также синтезе практически ценных моно- , би- и полифункциональных органических соединений. Реакции нуклеофильного замещения, протекающие с участием енолят-анионов ацилатов лития, представляют значительный интерес для функционали-зации карбоновых кислот и введения оксикарбонилалкильных групп в сложные органические соединения, содержащие электрофильные центры. Эти реакции перспективны, в частности, для создания методов получения дикарбоновых кислот нормального и разветвленного строения, широко используемых в медицинской, фармакологической, пищевой и других отраслях промышленности.

В связи с этим исследование реакций нуклеофильного замещения и окислительного сочетания с участием енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых металлированием карбоновых кислот, с целью создания методов синтеза дикарбоновых кислот, представляется актуальной задачей и перспективным направлением научных исследований.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР УГНТУ «Разработка перспективных методов синтеза би- и полифункциональных органических соединений на основе фундаментальных исследований свойств новых реагентов, катализаторов и нетрадиционных методов интенсификации химических реакций» (2006-2010 гг.) и в соответствии с аналитической ведомственной целевой программой «Развитие научного потенциала высшей школы» (2009-2010 гг.) по проекту №2.1.2/5048.

Цель работы. Исследование реакций нуклеофильного замещения и окислительного сочетания с участием енолят-анионов ацилатов лития для создания методов синтеза дикарбоновых кислот.

Исходя из поставленной цели, в работе решались следующие задачи:

- изучение возможности использования реакции окислительного сочетания дианионов карбоновых кислот, содержащих С-анионоидные центры у первичного, вторичного и третичного a-атомов углерода под действием молекулярного иода в синтезе дикарбоновых кислот;

- поиск условий эффективного протекания реакции окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития, приводящей к образованию дикарбоновых кислот;

- исследование возможности использования доступных трет-бутилгипогалогенитов в качестве реагентов в реакции окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития;

- исследование методов синтеза дикарбоновых кислот в реакциях нуклео-фильного замещения, протекающих с участием енолят-анионов ацилатов лития различного строения, 1,2-дибромалканов и 1,2-дихлорэтана, 1,4-дибромбутана и 1,8-дибромоктана, а также влияния строения карбоновых кислот на выходы дикарбоновых кислот;

-разработка метода получения несимметричных 2-замещенных янтарных кислот на основе промышленно-доступного продукта - хлорацетата натрия и ме-таллированных карбоновых кислот.

Научная новизна. Выполнено целенаправленное исследование по разработке методов синтеза дикарбоновых кислот нормального строения с терминальными карбоксильными группами и их moho-, ди- и тетра-а-замещенных производных в реакциях окислительного сочетания и нуклеофильного замещения с участием енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых металлированием моно-карбоновых кислот диизопропиламидом лития (LDA).

Показано, что окислительное сочетание металлированных карбоновых кислот под действием молекулярного иода при 20-25 СС в ТГФ в инертной атмосфере, приводящее к образованию дикарбоновых кислот, является общей реакцией енолят-анионов ацилатов лития с анионоидным центром при первичном, вторичном и третичном a-атоме углерода. Установлено, что выходы дикарбоновых кислот увеличиваются при переходе от енолят-анионов ацилатов лития с анионоидным центром при первичном a-атоме углерода к третичному и вторичному.

Найдено, что /яреот-бутилгипогалогениты (Ви'ОХ, где X=I, Br, Cl) Moiyr выступать в качестве реагентов окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития и их эффективность возрастает в ряду Ви'0С1<Ви'0Вг<Ви'01.

Впервые установлено, что в реакции енолят-анионов ацетата лития с 1,2-дибромэтаном при 20-25 °С в ТГФ в инертной атмосфере параллельно образуются адипиновая и янтарная кислоты, являющиеся продуктами реакций нуклеофильного замещения и окислительного сочетания. При взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития, содержащих анионоидные центры при вторичном и третичном a-атомах углерода, с 1,2-дибромэтаном и 1,2-дибромалканами образуются дикарбоновые кислоты, являющиеся исключительно продуктами окислительного сочетания исходных енолят-анионов ацилатов лития.

Установлено, что в отличие от 1,2-дибромалканов при взаимодействии ено-лят-анионов ацилатов лития с дибромалканами с удаленными бромметильными группами (1,4-дибромбутан, 1,8-дибромоктан), протекает реакция нуклеофильного замещения с образованием соответствующих дикарбоновых кислот. Выходы продуктов практически не зависят от длины цепи дибромалканов и определяются строением енолят-анионов ацилатов лития. С большим выходом протекает реакция енолят-анионов ацилатов лития с анионоидным центром у вторичного и особенно третичного a-атома углерода и менее эффективно - у первичного.

Найден новый подход к синтезу янтарной кислоты и ее 2-моно- и 2,2-дизамещенных производных, основанный на взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития с хлорацетатом натрия при 20-25 °С в ТГФ в инертной атмосфере.

Показана принципиальная возможность синтеза моно- и дикарбоновых ке-токислот в реакции енолят-анионов кетонов с хлорацетатом натрия.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза практически ценных дикарбоновых кислот нормального и разветвленного строения, основанные на реакциях окислительного сочетания и нуклеофильного замещения, протекающих с участием енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых из карбоновых кислот, и других доступных реагентов: иода, треш-бутилгипогалогенитов, дига-логеналканов с терминальными бромметильными группами и хлорацетата натрия.

В результате испытаний полученных дикарбоновых кислот было установлено, что 2,3-диэтилянтарная, 2-фенилянтарная и 2,2,11,11-тетраметилдодекан-диовая кислоты проявляют антибактериальную активность по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям.

Результаты научных исследований используются в учебном процессе при выполнении учебно-исследовательских работ студентов и в лабораторном практикуме по специализации «Технология биоорганического синтеза» специальности 240901 «Биотехнология» на кафедре биохимии и технологии микробиологических производств Уфимского государственного нефтяного технического университета.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях и семинарах: 59-й и 60-й научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (Уфа, 2008, 2009); VI Республиканской научно-практической конференции «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2009); Международной научной студенческой конференции по естественнонаучным и техническим дисциплинам «Научному прогрессу - творчество молодых» (Йошкар-Ола, 2009); VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009» (Уфа, 2009).

Публикации. П о теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, и материалы 5 докладов конференций.

Структура н объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Материал диссертации изложен на 115 страницах машинописного текста, содержит 10 рисунков и 4 таблицы. Список литературы включает 139 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Дикарбоновые кислоты находят широкое применение в различных отраслях промышленности. В медицине они используются для приготовления различных кремов, мазей, отдушек, для получения полиамидов, полиэфиров и полиуретанов, которые применяются для производства широкого спектра товаров для медицины. Дикарбоновые кислоты применяются для профилактики множества заболеваний и являются стимуляторами многих функций организма, обладают антиокси-дантными свойствами, антибактериальной и фунгицидной активностью. Дикар-

боновые кислоты также применяются для производства пластификаторов, синтетических смазочных материалов, клеев, красок, лаков и др.

Нами с целью создания методов синтеза дикарбоновых кислот исследованы реакции нуклеофильного замещения и окислительного сочетания, протекающие с участием дианионов, генерируемых металлированием карбоновых кислот.

1 Синтез дикарбоновых кислот в реакциях окислительного сочетания

Известно, что в реакции металлированных при нормальных условиях этиловых эфиров ацетоуксусной и масляной кислот с иодом в эфире образуются соответствующие продукты окислительного сочетания. В литературе также приведены примеры сочетания металлированных ЫЭА при -78 °С карбоновых кислот (изомасляной, циклопропан- и циклобутанкарбоновых кислот), содержащих третичный а-атом углерода.

С целью изучения влияния строения монокарбоновых кислот на выходы дикарбоновых кислот в реакциях окислительного сочетания енолят-анионов аци-латов лития были исследованы металлирование карбоновых кислот, содержащих первичный, вторичный и третичный а-атомы углерода, и сочетание образующихся енолят-анионов ацилатов лития под действием молекулярного иода.

При подборе условий металлирования карбоновых кислот и окислительного сочетания образующихся дианионов под действием молекулярного иода в ТГФ варьировали температуру и время реакция в интервалах -10 - +60 °С и 0,5-24 часа, соответственно. В результате проведенных исследований были подобраны наиболее благоприятные условия, обеспечивающие достаточную глубину превращения субстратов и выходы дикарбоновых кислот.

Установлено, что взаимодействие металлированных ЬЭА (1) уксусной (2), масляной (3), изомасляной (4), валериановой (5), изовалериановой (6), капроновой (7), энантовой (8) и фенилуксусной (9) кислот с кристаллическим иодом (10) при мольном соотношении реагентов (1):(2-9):(10)=2:1:1 в ТГФ в атмосфере аргона при нормальных условиях (20-25 °С) приводит к образованию литиевых солей соответствующих дикарбоновых кислот, при обработке которых соляной кислотой выделяются соответственно: янтарная кислота (11) и ее 2,3-ди-и 2,2,3,3-тетразамещенные производные: 2,3-диэтил(12)-, 2,2,3,3-тетраметил (13)-, 2,3-ди-пропил (14)-, 2,3-диизопропил (15)-, 2,3-ди-бутил (16)-, 2,3-диамил (17)- и 2,3-дифенил (18)-янгарные кислоты с выходами 40-90% (Таблица 1).

енолят-анионов ацилатов лития

2-9

Я1

Л

ИЬ-18Ь

11-18

11'= Н; Яг= Н (2,11), С2Н, (3,12), С3Н, (5,14), (СИ3)2СН (6,15), С4Н, (7,16), С5И1, (8,17), С6Н5 (9,18); !*'= СН3, ЯЧГН) (4,13).

Формально данное превращение можно представить как окислительно-восстановительный процесс, приводящий к образованию дикарбоновых кислот (11-18) - продуктам окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития (2а-9а), генерируемых из монокарбоновых кислот (2-9).

Образование продуктов реакции (11-18) можно представить по схеме, включающей одноэлектронное окисление дианионов (2а-9а) до анион-радикалов (2b-9b), взаимодействие которых с енольной формой дианионов (2а-9а) приводит к спин-аддуктам (11а-18а) и далее через одноэлектронное окисление и протонирование к целевым продуктам. Последние также могут образовываться при рекомбинации анион-радикалов (2b-9b).

r! r' у-—coo" + l2 -- "У-—coo" + I2

r2 r2

2a-9a 10 2b-9b 10a

r1

r' coo + 'оосл >

r! R2 О- ¡I«2 \

2b-9b 2a-9a Xla-18a

1

12 -___F1 т 2H+_____ R1

11з-1кя '2 * ooc^f jl . *"> iiooc „ , . lla-isa —г» T^UCOO I, COOH

" ¿2R liR2

R R

llb-ISb

I2 и —► I + Lil

21'-► l2

jl

1-18

2 „Х-СОО" -► llb-18b --► 11-18

2b-9b

He исключается и гетеролитический механизм образования литиевых солей янтарной (lib) и других дикарбоновых кислот (12b-18b), включающий иодирование енолят-анионов ацилатов лития (2а-9а) молекулярным иодом (10) с образованием литиевых солей а-иодкарбоновых кислот и последующее нук-леофильное замещение иода на а-оксикарбонилалкильные остатки.

2а-9а 11-18

Однако при анализе спектров ЯМР *Н и 13С образующихся в изученных условиях продуктов реакции предполагаемые а-иодкарбоновые кислоты не были обнаружены.

Таблица 1 — Выходы дикарбоновых кислот в реакции окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития под действием молекулярного иода

(1=20-25 °С, растворитель - ТГФ, инертная атмосфера (Аг), молярное соотношение (2-9):(10)=1:1, т=2ч)

Монокарбоновая кислота Дикарбоновая кислота Выход, % от теор.

сн-соон (2) НООС. ^соон (И) 40

СООН

^^^соон (3) соон (12) 85

-^^соон ноос ^СООН 60

(4) (13)

СООН

(5) соон (14) 88

СООН

^у^^соон (6) ^^^СООН^ (15) 90

СООН

(7) СООН (16) 76

СООН

(8) соон (17) 65

(9) Ох соон COOIlTCjj (18) 85

Полученные дикарбоновые кислоты были выделены из реакционной смеси экстракцией серным эфиром и идентифицированы по спектрам ЯМР Н1 и 13С.

В спектрах ПМР присутствуют сигналы характеристичных 1рупп атомов водорода дикарбоновых кислот (11-18). Так, например, для а-СН-СООН и а-СНгСООН групп характерны сигналы в области 2.2-2.7 м.д. Сигналы атомов водорода карбоксильных групп наблюдаются в слабом поле в области 7.0-11.0 м.д. Метальные и метиленовые группы резонируют в сильном поле в диапазоне 0.81.2 м.д. и 1.2-1.8 м.д., соответственно.

Спектры ЯМР 13С дикарбоновых кислот (11-18) являются более информативными. Атомы углерода карбоксильных групп резонируют в области 175.9-183.1 м.д., СНз-групп - в диапазоне 9.9-18.5 м.д., четвертичных атомов углерода (СН3)2С-групп - при 49.2 м.д., СН2-групп - в области 20.0-33.1 м.д., а-СН2-групп - 28.5 м.д., а-СН-СООН-46.7-51.9 м.д.

Дикарбоновые кислоты (12,14-17) присутствуют в виде смеси диастереоме-ров (смеси мезо- и (±)-форм в соотношении'- 8-10:1), наличие которых подтверждается спектрами ЯМР Н1 и ПС. Например, в спектре Н1 2,3-диэтилянтарной кислоты триплет метальных групп мезо-2,3-диэтилянтарной кислоты находится в диапазоне 0.9-1.05 м.д., а протоны метальных групп (±)-2,3-диэтилянтарной кислоты - в интервале 1.05-1.1 м.д.; сигналы метиленовых групп мезо-2,3-ди-этилянтарной кислоты присутствуют в виде двух мультиплетов в интервате 1.52-1.87 м.д., а (±)-2,3-диэтилянтарной кислоты - в виде одного мультиплета в области — 1.87-1.9 м.д.; мультиплет метановых групп мезо-2,3-диэтилянтарной кислоты резонируют в диапазоне 2.63-2.7 м.д., а сигналы протонов метановых групп (±)-2,3-диэтилянтарной кислоты находятся в более слабом поле - при 2.72.8 м.д. В спектре ЯМР 1 С сигналы атома углерода СН3-групп наблюдаются при 13.03 и 11.09 м.д., СН2-групп- при 22.2 и 22.36, а-СН-СООН - при 46.79 и 48.48, а атомы углерода карбоксильных групп - при 182.08 и 182.88 м.д.

При поляриметрическом исследовании полученные дикарбоновые кислоты не проявили оптической активности.

Полученные результаты показывают, что выходы дикарбоновых кислот заметно зависят от строения вовлекаемых в реакцию монокарбоновых кислот. При сопоставлении выходов полученных дикарбоновых кислот (таблица 1) становится очевидным, что с наибольшими выходами образуются продукты окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития, содержащих анионоидный центр у вторичного а-атома углерода. В случае окислительного сочетания енолят-анионов изобутирата лития и особенно енолят-анионов ацетата лития выходы соответствующих дикарбоновых кислот заметно ниже. Полученная зависимость не может быть объяснена известными представлениями о реакционной способности кислот на стадии металлирования или различной активностью образующихся дианионов.

В соответствии с предложенной схемой эффективность образования промежуточных анион-радикальных спин-адцуктов (11а-18а), являющихся предшественниками целевых дикарбоновых кислот, должна зависеть от концентрации енольной формы енолят-анионов ацилатов лития (2а-9а). Известно, что концентрация енольной формы енолят-анионов карбонильных соединений существенно зависит от строения анионоидного центра енолят-аниона. Концентрация енольной формы возрастает при переходе от первичного к третичному и далее вторичному

а-атому углерода анионоидного центра. В связи с этим, можно предположить, что уменьшение выходов дикарбоновых кислот в случае окислительного сочетания дианионов уксусной и изомасляной кислот связано с пониженной концентрацией их енольных таутомерных форм.

В целом, следует отметить, что в изученных условиях дикарбоновые кислоты (11-18) образуются с удовлетворительными выходами (40-90 %), сопоставимыми с выходами дикарбоновых кислот, полученными в работах Renaud, Belletire (1984, 1988) металлированием LDA изомасляной и фенилуксусной кислот при низких температурах (-78 °С) и последующим взаимодействием с молекулярным иодом при 65 °С в течение ночи. Очевидно, что используемые нами условия являются более удобными с препаративной точки зрения.

Однако в этих условиях не удается осуществить окислительное сочетание енолят-анионов, генерируемых из эфиров карбоновых кислот.

к'1

♦ * с2н5оос^соад

Ri LDA R' Li+

1Г \ ил/л ч

"S' COOC.H, -- У—COOC2H5

R2 R2

19-21 19a-21a

-Lil ¿2'

22

О .O

- ьюс2н, К2 К2

23-25

Й1= Н; Й2= Н (19,23), С2И5 (20,24); К,= СН3, К,=СН3 (21,22,25).

При исследовании реакции с участием этилацетата (19), этилбутирата (20), этилизобутирата (21) было установлено, что во всех случаях на стадии металли-рования протекает реакция конденсации с образованием соответствующих кето-эфиров (23-25), и только в случае этилизобутирата в незначительных количествах образуется диэтиловый эфир 2,2,3,3-тетраметилянтарной кислоты (22).

С целью повышения эффективности синтеза дикарбоновых кислот в реакции окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития и расширения сырьевой базы была изучена возможность использования в качестве окислителей трет-бутилгипогалогенитов, являющихся доступными продуктами органическо-госинтеза. На примере масляной кислоты (3) было установлено, что при взаимодействии енолят-анионов бутирата лития с тре/я-бутилгипоиодитом (26) в ТГФ при 20-25 °С в инертной атмосфере при мольном соотношении (3):(26), равном 2:1, в течение 2 часов также образуется 2,3-диэтилянтарная кислота (12) с выходом 92 %. Взаимодействие енолят-анионов бутирата лития с трет-бутлпто-бромитом (27) и особенно с трет-бутилгипохлоритом (28) в аналогичных условиях протекает менее эффективно и приводит к образованию 2,3-диэтилянтарной кислоты (12) с выходами 23 и 3-5 %, соответственно.

Образование 2,3-диэтилянтарной кислоты (12) можно описать двумя альтернативными схемами:

Ви'ох -► \>-соо + Ви1ОХГ

26-28 ЗЬ

Ви'оХ 21Г За +ЗЬ -► 12а —-Чт» 12Ь-► 12

-Ви'ох 10

или

coo + Вц'ох

+10Н+ 12Ь -► 12

Х= I, Br, CI

В первом случае в результате одноэлектронного окисления енолят-аниона бутирата лития(За) /ире/и-бутилгипогалогенитом (26-28) возникает анион-радикал бутирата лития (ЗЬ). Взаимодействие последнего с б енолят-аниона бутирата лития(3а) приводит к образованию соответствующего спин-аддукта (12а), в результате одноэлектронного окисления которого образуется литиевая соль 2,3-диэтилянтарной кислоты (12Ь) и затем 2,3-диэтилянтарная кислота (12).

Вторая схема предполагает галогенирование дианиона бутирата лития до литиевой соли а-галогенмасляной кислоты и участие ее в реакции нуклеофиль-ного замещения галогена енолят-аниона бутирата лития. Уменьшение выхода 2,3-диэтилянтарной кислоты при переходе от Bu'OI к Ви'ОВг и Bu'OCl свидетельствует в пользу второй схемы, так как эффективность нуклеофильного замещения галогена убывает в ряду 1>Вг>С1.

Однако при исследовании реакционных смесей в случае Bu'OI и Bu'OBr а-галогенкарбоновые кислоты не были обнаружены, а в случае Bu'OCl в спектре ЯМР Н1 присутствует триплет в области 3.98-4.05 м.д., соответствующий триплету СН-С1-группы а-хлормасляной кислоты.

Образование а-галогенкарбоновых кислот также может протекать как ге-теролитически, так и через стадию одноэлектронного переноса с дианиона на тере/я-бутилгипогалогенит и гомолитического галогенирования образующегося анион-радикала те/?еот-бутилгипогалогенитом.

Таким образом, полученные результаты показывают, что в изученных условиях при взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых ме-таллированием карбоновых кислот LDA, с молекулярным иодом и трет-бутилгипогалогенитами протекает реакция окислительного сочетания, приводящая к образованию дикарбоновых кислот.

Выходы продуктов реакции существенно зависят от строения енолят-аниона ацилата лития и природы окислителя. Наиболее эффективно реакция протекает с енолят-анионами ацилатов лития, содержащими а-анионоидный центр при вторичном атоме углерода и менее эффективно с енолят-анионами ацилатов лития, содержащими а-анионоидный центры при первичном и третичном атоме углерода.

При использовании /яреот-бутилгипогалогенитов с наибольшим выходом протекает реакция с тре/и-бутилгипоиодитом.

2 Синтез дикарбоновых кислот в реакции енолят-анионов ацилатов лития с 1,2-дигалогеналкапами

Известно, что при взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития с га-логеналкилами протекает реакция нуклеофильного замещения галогена на

11

а-карбоксиалкильный остаток с образованием соответствующих а-алкил-замещенных солей карбоновых кислот.

Известно также, что при взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития, полученных металлированием изомасляной кислоты, с 1,3-дибромпропаном и 1,4-дибромбутаном образуются соответствующие 2,2,6,6-тетраметил-гептандиовая и 2,2,7,7-тетраметилоктандиовая кислоты. Аналогичная реакция с

1.2-дихлорэтаном не протекает.

Нами исследована возможность получения дикарбоновых кислот в реакциях нуклеофильного замещения брома или хлора в 1,2-дибромэтане и 1,2-дихлор-этане соответственно на скжсикарбонилалкильные остатки под действием енолят-анионов ацилатов лития различного строения, генерируемых металлированием карбоновых кислот, содержащих первичный, вторичный и третичный а-атомы углерода, также изучено влияние их строения на выходы целевых продуктов.

В ходе исследований были подобраны температура и время реакции, обеспечивающие высокую конверсию субстрата и выходы дикарбоновых кислот.

Установлено, что при взаимодействии енолят-анионов ацетата лития, генерируемых из уксусной кислоты (2) под действием 1Л)А, с 1,2-дибромэтаном (29) в ТГФ в инертной атмосфере при 20-25 °С при мольном соотношении (1):(2):(29), равном 4:2:1, в течение 2 часов наряду с нуклеофильным замещением, приводящим к образованию адипиновой кислоты (30) с выходом 38%, протекает реакция окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития с образованием янтарной кислоты (11) с выходом 40%.

При взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития, полученных металлированием масляной (3), изомасляной (4), капроновой (7) кислот, с 1,2-дибромэтаном (29) в аналогичных условиях в реакционной смеси обнаружены только продукты окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития:

2.3-диэтилянтарная (12), 2,2,3,3-тетраметилянтарная (13), 2,3-дибутилянтарная (16) кислоты с выходами 21-58% (таблица 2).

к,ч ^ (1) Вг^Вг

СООГл

(2) 2Н+

Н00С^—соон

(30)

— ноос4фсоон

-С2н4 12я2

- Шг

(11-13,16)

Н; 1*2= Н (2,11), С2Н5(3,12), С3Н7 (7,16); И'= СН3, К2= СН3 (4,13).

Образование янтарной кислоты (11) из металлированной уксусной кислоты (2) и 2,3-диэтилянтарной (12), 2,2,3,3-тетраметил (13)- и 2,3-дибутилянтарной (16) кислот из соответствующих металлированных масляной (3), изомасляной (4) и капроновой (7) кислот под действием 1,2-дибромэтана (29) не является очевидным результатом реакции и предполагает окисление енолят-анионов ацилатов лития 1,2-дибромэтаном. В случае одноэлектронного окисления должны образовываться соответствующие анион-радикалы, последующие бимолекулярные превращения которых приводят к образованию дикарбоновых кислот.

я1 1 +

Усоо- + вг^Вг ^ %-соо —-

и2 л2

2а-4а,7а 29 2Ь-4Ь, 7Ь

_ оос^' /О- ^ оос ^ . ноосЛ^соон

11а-13а, 16а 11Ь-13Ь, 16Ь 11-13,16

2 V—СОО-- ИЬ-13Ь, 16Ь 11-13,16

2Ь-4Ь, 7Ь

Образующиеся дикарбоновые кислоты (11-13, 16) были идентифицированы методами ЯМР Н'и 13С. Дикарбоновые кислоты (12,16) присутствуют в виде смеси диастереомеров (смеси мезо- и (±)-форм в соотношении ~ 8+10:1).

Таблица 2 - Выходы продуктов нуклеофильного замещения и окислительного сочетания в реакции енолят-анионов ацилатов лития с 1,2-дибромэтаном

(1= 20-25 °С, растворитель - ТГФ, инертная атмосфера (Аг), молярное соотношение (2-4,7):(29)= 2:1, т=2ч)

Монокарбо-новая кислота Продукты реакции

Нуклеофиль-ное замещение Выход, % от теор. Окислительное сочетание Выход, % от теор.

СН^соон (2) НООЧ^соо, (30) 38 НООС соон (11) 40

^^^СООН (3) - - соон соон (12) 64

/^СООН (4) - - НООС. ^соон (13) 37

(7) - - соон соон (16) 76

Установлено, что в аналогичных условиях окислительное сочетание енолят-анионов ацетата лития также протекает под действием других 1,2-дибромалканов.

Полученные результаты согласуются с литературными данными, указывающими на то, что галогеналканы: 1,2-дихлорэтан, иодистый метил выступают в качестве одноэлектронных окислителей дианионов сопряженных непредельных углеводородов и в ходе реакции образуются соответствующие продукты окислительного сочетания, а не нуклеофильного замещения. Показано, что 1,2-дибромэтан также выступает в качестве окислителя дианионов непредельных соединений и в ходе реакции превращается в этилен. Это свидетельствует в пользу предложенной выше схемы образования продуктов окислительного сочетания. Примечательно, что как и при окислительном сочетании ено-лят-анионов ацилатов лития под действием молекулярного иода, в случае 1,2-дибромэтана наибольшие выходы целевых продуктов наблюдаются при сочетании енолят-анионов ацилатов лития, содержащих анионоидный центр у вторичного а-атома углерода, по сравнению с продуктами, полученными в результате сочетания енолят-анионов ацетата и изобутирата лития, содержащих анионоидные центры, соответственно, у первичного и третичного атома углерода.

Можно предположить, что в случае 1,2-дихлорэтана (33) одноэлектрон-ное окисление енолят-анионов ацилатов лития должно протекать более эффективно из-за большей электроотрицательности атомов хлора и, вероятно, большего сродства к электрону молекулы 1,2-дихлорэтана по сравнению с 1,2-ди-бромэтаном. Однако в аналогичных условиях в реакции с 1,2-дихлорэтаном (33) продукты окислительного сочетания не были обнаружены. При этом в следовых количествах образовывались продукты нуклеофильного замещения. При нагревании (40-50 °С) и значительном увеличении продолжительности реакции (24 часа) выходы продуктов нуклеофильного замещения несколько возрастали. Максимальный выход 2,2,5,5-тетраметилгександиовой кислоты (34) 29 % достигается в реакции 1,2-дихлорэтана с енолят-анионами изобутирата лития, обладающими в изученном ряду енолят-анионов ацилатов лития наиболее высокой нуклеофильностью и как следствие более высокой реакционной способностью при замещении малоподвижного атома хлора.

и сн2-соо и +

2а 31,32

К = С5Н11 (31), С7Н13 (32).

11Ь — НООС^^.

2ТГ

соон

11

4а

В целом, низкие выходы продуктов нуклеофильного замещения связаны с низкой реакционной способностью атомов хлора в 1,2-дихлорэтане.

Можно предположить, что окислительное сочетание енолят-анионов ацилатов лития под действием 1,2-дибромэтана и отсутствие продуктов сочетания в реакции с 1,2-дихлорэтаном связаны с более выраженным d-эффектом вицинально расположенных атомов брома по сравнению с атомами хлора.

Bahl, Bates (1976) при описании взаимодействия дианионов, генерируемых металлированием диенов, с 1,2-дибромэтаном предложили механизм образования замещенных циклопропанов (продуктов внутримолекулярного окислительного сочетания), включающий перенос электрофильного брома с молекулы 1,2-дибромэтана на дианион, и последующую циклизацию образующегося бромсодержащего аниона. Можно предположить, что при взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития с 1,2-дибромэтаном также происходит перенос катиона брома на енолят-анион ацилата лития и промежуточным продуктом реакции является литиевая соль а-бромкарбоновой кислоты, которая при взаимодействии с енолят-анионом ацилата лития образует соответствующую соль ди-карбоновой кислоты.

Однако при анализе реакционных смесей а-бромкарбоновые кислоты не были обнаружены, что не позволяет принять рассматриваемый механизм протекания реакции.

Таким образом, обнаружено необычное протекание реакций енолят-анионов ацилатов лития с 1,2-дибромалканами, в которых последние выступают в качестве окислителей, и в ходе реакции образуются продукты окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития. Продукты нуклеофильного замещения брома на а-оксикарбонильный остаток образуются параллельно лишь в реакции 1,2-дибромэтана с енолят-анионами ацетата лития, по-видимому, обладающими меньшей восстановительной способностью.

3 Синтез дикарбоновых кислот в реакции енолят-анионов ацилатов лития с дибромалканами с удаленными бромалкильными группами

Ранее (Durr Р. (1966), Renaud А. (1988)) было показано, что при взаимодействии енолят-анионов бутирата лития, генерируемых металлированием изомасляной кислоты LDA, с терминальными бромалканами СгСю протекает нуклеофильное замещение атомов брома и образуются соответствующие тетра-метилзамещенные дикарбоновые кислоты.

С целью определения синтетического потенциала этой реакции нами исследована возможность применения данного подхода к синтезу различных днкарбоновых кислот на основе монокарбоновых кислот, содержащих первич-

2а-4а,7а

11-13,16

ный, вторичный и третичный а-атомы углерода, а также изучено влияние их строения на выходы целевых продуктов.

Были исследованы реакции 1,4-дибромбутана и 1,8-дибромоктана с ено-лят-анионами ацилатов лития, генерируемыми из уксусной (2), масляной (3) и изомасляной (4) кислот в условиях, аналогичных их взаимодействию с 1,2-ди-бромэтаном.

Установлено, что при взаимодействии 1,4-дибромбутана (35) с енолят-анионами ацилатов лития, генерируемыми из уксусной (2), масляной (3) и изомасляной (4) кислот, в ТГФ в инертной атмосфере атмосфере при 20-25 °С при мольном соотношении реагентов (1):(2-4):(35), равном 4:2:1, в течение 2 часов, протекает последовательное нуклеофильное замещение атомов брома на а-оксикарбонилалкильные остатки и образуются октандиовая (36), 2,7-ди-этилоктандиовая (37) и 2,2,7,7-тетраметилоктандиовая (38) кислоты с выходами 47-78% (таблица 3).

В реакции 1,4-дибромбутана с наименее активными в исследуемом ряду енолят-анионами ацетата лития, в изученных условиях наряду с октандиовой кислотой (36), в реакционной смеси в небольших количествах (-5%) присутствует 6-бромгексановая кислота (39) - промежуточный продукт последовательного замещения одного из атомов брома в 1,4-дибромбутане на оксикарбонил-метильный остаток.

Взаимодействие енолят-анионов ацилатов лития, полученных металлиро-ванием уксусной (2), масляной (3) и изомасляной (4) кислот под действием 1ЛЭА, с 1,8-дибромоктаном (40) в ТГФ в инертной атмосфере при 20-25 °С при мольном соотношении реагентов (1):(2-4):(40), равном 2:1, в течение 2 часов, приводит к образованию додекандиовой (41), 2,11-диэтилдодекандиовой (42) и 2,2,11,11-тетраметилдодекандиовой (43) кислот с выходами 35-68%, соответственно (таблица 3).

Таким образом, образующиеся в результате металлирования карбоновых кислот енолят-анионы ацилатов лития последовательно замещают в терминальных дибромалканах (35, 40) атомы брома на а-оксикарбонилалкильные остатки с образованием целевых дикарбоновых кислот. Продукты окислительного сочетания в реакционной смеси не были обнаружены.

2а-4а к2

Ь Ьос^Ц^в, ^ ноос^М^соон

к ^

36-38, 41-43

И1 = Н, Л2 = II (2,36, 41), С2Н5 (3, 37, 42); СН3, й2= СН3 (4, 38, 43); п=1,3.

Образующиеся дикарбоновые кислоты были идентифицированы методами ЯМР Н'и 13С. Дикарбоновые кислоты (37, 42) присутствуют в виде диасте-

реомеров (смеси мезо- и (±)-форм в мольном соотношении - 8-40:1), наличие которых подтверждается спектрами ЯМР Н1 и 13С.

При поляриметрическом исследовании смесей диастереомерных дикар-боновых кислот установлено, что они оптически неактивны и представляют эк-вимолярные смеси оптических антиподов.

Анализ выходов (Таблица 3) полученных дикарбоновых кислот (36-38,41-43) показывает, что они практически не зависят от длины цепи диб-ромалканов, однако, заметно изменяются в зависимости от строения енолят-анионов ацилатов лития. С большим выходом протекает реакция енолят-анионов ацилатов лития с анионоидным центром у вторичного и особенно третичного а-атома углерода и менее эффективно - с енолят-анионами ацилатов лития с анионоидным центром у первичного а-атома углерода.

Таблица 3 - Выходы продуктов нуклеофильного замещения в реакции енолят-анионов ацилатов лития с 1,4-диброадбутаном и 1,8-дибромоктаном

(1:=20-25сС, растворитель - ТТФ, инертная атмосфера (Аг), молярное соотношение (2-4):(35,40)=2:1, т=2ч)

Монокарбо-новая кислота Дйбромалкан Продукты реакции Выход, % от теор.

сн-соон (2) В (35) У ^соон (36) 35

(3) В (35) X./ соон ноосг (37) 43

/^соон (4) В (35) нооС^ (38) ^соон 78

сн-соон (2) (40) 4 (41) 36

^^^СООН (3) (40) Л/ гоон НОО(Г ¿у (42) 68

(4) (40) ноосг^ \ к (43) соон 64

Полученные результаты хорошо согласуются с известными представлениями об основности (симбатно изменяющейся с нуклеофильностью в ряду енолят-анионов) карбанионов, которая отражает их активность в реакциях нуклеофиль-ного замещения и уменьшается в ряду: третичные>вторичные>первичные карба-нионы.

Таким образом, в целом, нуклеофильное замещение атомов брома в ди-бромалканах с удаленными бромметильными группами протекает достаточно эффективно с енолят-анионами ацилатов лития, имеющими первичный, вторичный и третичный анионоидные центры на а-атоме углерода, что позволяет получать дикарбоновые кислоты различного строения на основе разных моно-карбоновых кислот.

Следует отметить, что дибромалканы с удаленными бромметильными группами, в отличие от 1,2-дибромалканов, не проявляют окислительных свойств в исследуемых реакциях.

4 Синтез дикарбоновых кислот в реакциях енолят-анионов ацилатов лития с хлорацетатом натрия

В предыдущих разделах была показана возможность синтеза симметричных дикарбоновых кислот на основе енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых металлированием соответствующих монокарбоновых кислот и доступных электрофильных и окислительных реагентов.

Ранее было установлено (Renaud Р., 1988), что при взаимодействии ио-дуксусной кислоты с металлированной циклопрпилуксусной кислотой при -78°С с высоким выходом (93%) образуется 2-циклопропилянтарная кислота.

Известно, что в реакциях нуклеофильного замещения атом иода замещается легче, чем атом хлора. В связи с этим в данном разделе изучена возможность получения несимметричных 2-замещенных янтарных кислот на основе промыш-ленно-доступного продукта - хлорацетата натрия и различных по строению ме-таллированных монокарбоновых кислот, а также исследовано влияние строения енолят-анионов ацилатов лития на выходы целевых продуктов.

В результате проведенных исследований были найдены условия, при которых хлорацетат натрия достаточно эффективно вступает в реакцию с ено-лят-анионами ацилатов лития, генерируемыми из монокарбоновых кислот.

Установлено, что при взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития, полученных металлированием уксусной (2), масляной (3), изомасляной (4), валериановой (5), изовалериановой (6) и фенилуксусной (9) кислот с помощью LDA, с хлорацетатом натрия (44) в ТГФ в атмосфере аргона при 20-25 °С в течение 24 часов при мольном соотношении реагентов (1):(2-6,9):(44)=2:1:1 образуются литиевые соли соответствующих дикарбоновых кислот, при обработке которых соляной кислотой выделяются янтарная кислота (II) и соответствующие ее замещенные производные: 2-этилянтарная (45), 2,2-диметил-янтарная (46), 2-пропилянтарная (47), 2-изопропилянтарная (48) и 2-фенил-янтарная (49) кислоты с выходами 27-96% (таблица 4).

Образование продуктов происходит в результате нуклеофильного замещения атома хлора в хлорацетате натрия на а-оксикарбонилалкильный остаток.

*>-соо + а^соо"— оосЧрСоо —- ПООС4рсоон

2а-6а,9а 44 11Ь,45Ь-49Ь 11,45-49

й' = Н; И2 = Н (2, 11), С2Н5 (3, 45), С3Н, (5, 47), СН(СН3)2 (6, 48), С6Н5 (9, 49); И1» СН3, К2= СН3 (4, 46).

Продукты реакции были выделены из реакционной смеси и идентифицированы методами ЯМР Н'и 13С.

Таблица 4 - Выходы продуктов нуклеофильного замещения в реакции енолят-анионов ацилатов лития с Хлорацетатом натрия

(1=20-25°С, растворитель - ТГФ, инертная атмосфера (Аг), молярное соотношение (2-6,9):(44)=1:1, т=24ч)

Монокарбоновая кислота Продукты реакции Выход, % от теор.

сн-соон (2) ноос соон (11) 68

^/^соон (3) HOOC. "Y^ соон (45) 58

-^^соон (4) НООС соон (46) 27

(5) НООС соон (47) 46

^у^^соон (6) НООС ^СООН (48) 38

Qj (9) V—У\—соон (49) 96

При поляриметрическом исследовании дикарбоновые кислоты (45-49) оптической активности не проявили.

Целевые продукты (11, 45-49) образуются с удовлетворительными выходами. Из анализа выходов продуктов (таблица 4), полученных на основе различных монокарбоновых кислот, следует, что кислоты, содержащие разветвленные и более объемные алкильные группы, образуют продукты с меньшими выходами.

С наибольшим выходом образуется 2-фенилянтарная кислота (49), являющаяся производной фенилуксусной кислоты (9).

По-видимому, нуклеофильное замещение атома хлора в хлорацетате натрия контролируется не только полярными характеристиками енолят-анионов ацилатов лития, но и стерическими факторами.

Таким образом, показана возможность получения 2-замещенных янтарных кислот на основе металлированных монокарбоновых кислот и промыш-ленно-доступного хлорацетата натрия.

В изученном ряду фенилуксусная кислота по сравнению с алкилуксус-ными кислотами является наиболее сильной СН-кислотой. В связи с этим сопряженное основание фенилуксусной кислоты (енолят-анион фенилацетата лития) будет менее основным. Однако взаимодействие такого основания с хлор-ацетатом натрия приводит к 2-фенилянтарной кислоте с выходом 95%. Можно предположить, что вовлечение в реакцию нуклеофильного замещения атома хлора хлорацетата натрия енолят-анионов, генерируемых из более сильных СН-кислот, например, кетонов, может привести к образованию моно- и дикар-боновых кетокислот.

Установлено, что при взаимодействии енолят-анионов, генерируемых из ацетона (50), циклопентанона (51) и циклогексанона (52) под действием LDA, с хлорацетатом натрия (44) в ТГФ в атмосфере аргона при 20-25 °С в течение 24 часов при мольном соотношении реагентов (1):(50-52):(44)=2:1:2 об разуется смесь литиевых солей соответствующих моно- и дикарбоновых кетокислот, при обработке которых соляной кислотой выделяется смесь моно- и дикарбоновых кетокислот со сравнительно низкими суммарными выходами в соотношении (мольн.): 4-оксопентановая (53) и 4-оксогептандиовая (54) (40%, 4:1); 2-оксоциклопентилуксусная (55) и 2',2"-(2-оксоциклопентан-1,3-диил)-диуксусная (56) (4 %, 4:1); 2-оксоциклогексилуксусная (57) и 2',2"-(2-оксо-циклогексан-1,3-диил)диуксусная (58) (22%, 1:2.5).

о

сну

соон

сн3

50

CH¡

CHj

53

53b

О

сн2

соо

(1) C1 ..соо

HOOC

соон

(2) 21Г

54

53Ь

56, 58

n= 1 (51, 55, 56); 2 (52 , 57, 58).

Продукты реакции были идентифицированы по спектрам ЯМР Н'и С13.

Полученные результаты показывают, что в изученных условиях реакция протекает малоэффективно, по-видимому, из-за более высокой стабильности и низкой реакционной способности енолят-анионов, генерируемых из кетонов, по сравнению с енолят-анионами ацилатов лития, вследствие чего наблюдается низкая конверсия хлорацетата натрия.

Примечательно, что при переходе от циклопентанона к циклогексанону и далее к ацетону соотношение дикарбоновой кетокислоты к монокарбоновой кетокислоте возрастает, что может быть связано с большей склонностью ацетона к металлированию, вследствие образования анионоидного центра при первичном, а не вторичном атоме углерода, как в случае циклических кетонов.

Таким образом, показана принципиальная возможность получения моно-и дикарбоновых кетокислот в реакции енолят-анионов, генерируемых из кетонов, с хлорацетатом натрия.

ВЫВОДЫ

1 Разработаны методы синтеза дикарбоновых кислот нормального строения с терминальными карбоксильными группами и их moho-, ди- и тетра-а-замещенных производных, основанных на реакциях окислительного сочетания и нуклеофильного замещения с участием енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых металлированием монокарбоновых кислот диизопропиламидом лития.

2 Показано, что окислительное сочетание енолят-анионов ацилатов лития под действием молекулярного иода при 20-25 °С в ТГФ в инертной атмосфере (Аг), приводящее к образованию янтарной кислоты и ее 2,3-ди- и 2,2,3,3-тетра-замещенных производных, является общей реакцией для енолят-анионов ацилатов лития с анионоидным центром при первичном, вторичном и третичном a-атоме углерода. Выходы дикарбоновых кислот при окислительном сочетании увеличиваются при переходе от енолят-анионов ацилатов лития с анионоидным центром при первичном a-атоме углерода к третичному и далее вторичному.

21

3 Найдено, что в качестве реагентов окислительного сочетания ено-лят-анионов ацилатов лития могут выступать доступные трет-бутилгипогалогениты. При окислительном сочетании енолят-анионов бутирата лития под действием трет-бутилгипогалогенитов при 20-25 °С в ТГФ в инертной атмосфере (Аг) выход 2,3-диэтилянтарной кислоты возрастает в ряду: Bu'OCl> Bu'OBr> Bu'OI.

4 Установлено, что при взаимодействии енолят-анионов ацетата лития с 1,2-дибромэтаном при 20-25 °С в ТГФ в инертной атмосфере (Аг) параллельно протекает реакция нуклеофильного замещения атомов брома с образованием адипиновой кислоты и реакция окислительного сочетания, приводящая к образованию янтарной кислоты. Реакция енолят-анионов ацилатов лития, содержащих анионоидные центры при вторичном и третичном a-атомах углерода, с 1,2-дибромэтаном приводит исключительно к продуктам окислительного сочетания^,3-ди- и 2,2,3,3-тетраалкилзамещенным дикарбоновым кислотам. Взаимодействие ацетоксидианионов с 1,2-дибромгептаном или 1,2-дибром-нонаном также приводит к продукту окислительного сочетания (янтарной кислоте).

5 Показано, что в отличие от 1,2-дибромэтана при взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых из различных карбоновых кислот, с дибромалканами с удаленными бромметильными группами (1,4-ди-бромбутан, 1,8-дибромоктан), протекает исключительно реакция нуклеофильного замещения с образованием соответствующих дикарбоновых кислот. Выходы продуктов практически не зависят от длины цепи дибромалканов и определяются строением енолят-анионов ацилатов лития. С большими выходами протекают реакции енолят-анионов ацилатов лития с анионоидными центрами у вторичного и особенно третичного a-атома углерода и менее эффективно -у первичного.

6 Установлено, что при взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития с хлорацетатом натрия при 20-25 °С в ТГФ в инертной атмосфере (Аг) образуется янтарная кислота и ее 2-моно- и 2,2-дизамещенные производные. Найдены условия проведения эффективного протекания реакции. Разработан метод получения янтарной кислоты и ее 2-моно- и 2,2-дизамещенных производных на основе карбоновых кислот и доступного хлорацетата натрия.

7 Выходы продуктов нуклеофильного замещения хлора в хлорацета-те натрия зависят от строения заместителей (R1, R2) при анионоидном центре a-атома углерода енолят-анионов ацилатов лития и возрастают в ряду (R1, R ): СН3-,СН3- < (СНз)2, Н< C3H7-, Н- < С2Н5, Н- < Н-, Н- < C6H5-, Н- с ростом стабильности енолят-аниона.

8 Показано, что при взаимодействии хлорацетата натрия с енолят-анионами, генерируемыми из кетонов, при 20-25°С в ТГФ в инертной атмосфере (Аг) образуются соответствующие моно- и дикарбоновые кетокислоты.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Чанышева А. Р. Синтез 2,3-диэтилянтарной кислоты окислительным сочетанием металлированной литиевой соли масляной кислоты / А. Р. Чанышева, А. В. Зорин, Л. В. Спирихин, А. Ю. Валиев, В. В. Зорин // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 4. - С. 34.

2 Чанышева А. Р. Взаимодействие металлированного ацетата лития с 1,2-ди-бромэтаном / А. Р. Чанышева, А. В. Зорин, А. Б. Хачатурян, Л. В. Спирихин, В. В. Зорин // Башкирский химический журнал. - 2009. - Т. 16, № 1. - С. 24-25.

3 Чанышева А. Р. Нуклеофильное замещение и окислительное сочетание в реакции металлированного ацетата лития с 1,2-дибромэтаном / А. Р. Чанышева, А. В. Зорин, В. С. Климаков, Л. В. Спирихин, В. В. Зорин // Башкирский химический журнал. - 2009. - Т. 16, № 2. - С. 165-166.

4 Чанышева А. Р. Взаимодействие ацетоксидианиона с 1,8-дибромоктаном / А. Р. Чанышева, А. В. Зорин, В. С. Климаков, Л. Н. Зорина // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: материалы Международной научно-технической конференции. - Уфа, 2009. - С. 203-205.

5 Чанышева А. Р. Реакция металлированного ацетата лития с 1,4-дибром-бутаном / А. Р. Чанышева, А. В. Зорин, В. С. Климаков, Л. Н. Зорина // Научное и экологическое обеспечение современных технологий: материалы VI Республиканской студенческой научно-практической конференции. - Уфа, 2009. -

6 Чанышева А. Р. Взаимодействие металлированной масляной кислоты с т/>ея2-бутилгипогалогенитами / А. Р. Чанышева, А. В. Зорин, В. С. Климаков, Л. Н. Зорина // Научное и экологическое обеспечение современных технологий: материалы VI Республиканской студенческой научно-практической конференции.-Уфа, 2009.-С. 104.

7 Чанышева А. Р. Взаимодествие металлированной масляной кислоты с /ирети-бутилгипоиодитом / В. С. Климаков, А. Р. Чанышева, А. В. Зорин, Л. Н. Зорина // Международная научная студенческая конференция по естественнонаучным и техническим дисциплинам «Научному прогрессу - творчество молодых»: сборник материалов. - Йошкар-Ола, 2009. - С. 163.

8 Чанышева А. Р. Синтез дикарбоновых кислот в реакциях нуклеофиль-ного замещения и окислительного сочетания с участием енолят-анионов ацила-тов лития / А. Р. Чанышева, А. В. Зорин, В. В. Зорин // VII Всероссийская конференция с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009»: материалы конференции. - Уфа, 2009. - С. 310.

Подписано в печать 18.11.09. Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times». Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1. Тираж 90. Заказ 261. Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета Адрес типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

С.103.

Введение.

1. Методы синтеза металлированных карбонил- и карбоксилсодержащих соединений (кетонов, кислот и их эфиров) и реакции, протекающие с их участием (литературный обзор).

1.1. Методы генерирования карбанионов из карбонил- и карбоксилсодержащих соединений.

1.1.1. Металлирование металлами, алкоголятами, гидридами металлов, металлом в жидком аммиаке.

1.1.2. Металлирование амидами и диалкиламидами металлов.

1.1.3. Металлирование ароматическими анион-радикалами.

1.2. Реакции енолат-анионов, генерируемых из кетонов, карбоновых кислот и их эфиров.

1.2.1. Реакции замещения.

1.2.2. Реакции присоединения.

1.2.3. Реакции окисления.

1.2.4. Реакции кросс-сочетания.

2. Синтез дикарбоновых кислот в реакциях окислительного сочетания и нуклеофильного замещения с участием енолят-анионов ацилатов лития (обсуждение результатов).

2.1. Синтез дикарбоновых кислот в реакциях окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития с окислительными реагентами.

2.2. Синтез дикарбоновых кислот в реакции енолят-анионов ацилатов лития с 1,2-дигалогеналканами.

2.3. Синтез дикарбоновых кислот в реакции енолят-анионов ацилатов лития с дибромалканами ,с удаленными бромалкильными группами.

2.4. Синтез дикарбоновых кислот в реакциях енолят-анионов ацилатов лития с хлорацетатом натрия.

3. Методы проведения экспериментов и анализов.

3.1. Методы идентификации и количественного анализа синтезированных соединений.

3.2. Подготовка исходных соединений.

3.3 Методика получения диизопропиламида лития.

3.4 Методика синтеза дикарбоновых кислот в реакции монокарбоновых кислот с молекулярным иодом.

3.5 Методика взаимодействия енолят-анионов эфиров монокарбоновых кислот с молекулярным иодом.

3.6 Методика взаимодействия металлированного бутирата лития с гареяг-бутилгипогалогенитами.

3.7 Методика взаимодействия металлированного ацетата лития с

1,2-дибромэтаном.

3.8 Методика взаимодействия енолят-дианионов масляной, капроновой и изомасляной кислот с 1,2-дибромэтаном.

3.9 Методика взаимодействия енолят-анионов ацетата лития с 1,2-дибромгептаном и 1,2-дибромнонаном.

3.10 Методика взаимодействия енолят-дианионов уксусной, масляной и изомасляной кислот с 1,2-дихлорэтаном.

3.11 Методика синтеза дикарбоновых кислот в реакции енолят-дианионов уксусной, масляной и изомасляной кислот с 1,4-дибромбутаном и 1,8-дибромоктаном.

3.12 Методика синтеза 2-замещенных янтарных кислот в реакциях енолят-анионов ацилатов лития с хлорацетатом натрия.

3.13 Методика синтеза моно- и дикарбоновых кетокислот в реакции енолят-анионов кетонов с хлорацетатом натрия.

Выводы.

Енолят-анионы и дианионы, генерируемые из кетонов, карбоновых кислот и их производных под действием различных металлирующих агентов, являются доступными промежуточными продуктами, которые широко используются в органическом синтезе. Их реакции нуклеофильного замещения, присоединения, по кратным ОС-, С= N-, С= О-связям, окислительного сочетания и перегруппировки лежат в основе построения углеродных скелетов сложных органических соединений. В литературе описано множество примеров реакций нуклеофильного замещения и присоединения, протекающих с участием енолят-анионов. Реакции окислительного сочетания с участием енолят-анионов и, особенно, дианионов являются менее изученными, хотя обладают высоким синтетическим потенциалом и могут быть использованы при создании и совершенствовании методов образования новых углерод-углеродных связей, а таюке синтезе практически ценных моно-, би- и полифункциональных органических соединений. Реакции нуклеофильного замещения, протекающие с участием енолят-анионов ацилатов лития, представляют значительный интерес для функционализации карбоновых кислот и введения оксикарбонилалкильных групп в сложные органические соединения, содержащие электрофильные центры. Эти реакции перспективны, в частности, для создания методов получения дикарбоновых кислот нормального и разветвленного строения, широко используемых в медицинской, фармакологической, пищевой и других отраслях промышленности.

В связи с этим исследование реакций нуклеофильного замещения м окислительного сочетания с участием енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых металлированием карбоновых кислот, с целью создания методов синтеза дикарбоновых кислот, представляется актуальной задачей и перспективным направлением научных исследований.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР УГНТУ «Разработка перспективных методов синтеза би- и полифункциональных органических со4 единений на основе фундаментальных исследований свойств новых реагентов, катализаторов и нетрадиционных методов интенсификации химических реакций» (2006-2010 гг.) и в соответствии с аналитической ведомственной целевой программой «Развитие научного потенциала высшей школы» (2009-2010 гг.) по проекту № 2.1.2/5048.

Целью данной работы является исследование реакций нуклеофильного замещения и окислительного сочетания с участием енолят-анионов ацилатов лития для создания методов синтеза дикарбоновых кислот.

Исходя из поставленной цели, в работе решались следующие задачи: изучение возможности использования реакции окислительного сочетания дианионов карбоновых кислот, содержащих С-анионоидные центры у первичного, вторичного и третичного а-атомов углерода под действием молекулярного иода в синтезе дикарбоновых кислот; поиск условий эффективного протекания реакции окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития, приводящей к образованию дикарбоновых кислот; исследование возможности использования доступных трет-бутилгипогалогенитов в качестве реагентов в реакции окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития; исследование методов синтеза дикарбоновых кислот в реакциях нуклеофильного замещения, протекающих с участием енолят-анионов ацилатов лития различного строения, 1,2-дибромалканов и 1,2-дихлорэтана, 1,4-дибромбутана и 1,8-дибромоктана, а также влияния строения карбоновых кислот на выходы дикарбоновых кислот; разработка метода получения несимметричных 2-замещенных янтарных кислот на основе промышленно-доступного продукта — хлорацетата натрия и металлированных карбоновых кислот.

В результате проведенных исследований получены следующие новые результаты, имеющие научное и практическое значение.

Выполнено целенаправленное исследование по разработке методов синтеза дикарбоновых кислот нормального строения с терминальными карбоксильными группами и их моно-, ди- и тетра-а-замещенных производных в реакциях окислительного сочетания и нуклеофильного замещения с участием енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых металлированием монокарбоновых кислот диизопропиламидом лития (LDA).

Показано, что окислительное сочетание металлированных карбоновых кислот под действием молекулярного иода при 20-25 °С в ТТФ в инертной атмосфере, приводящее к образованию дикарбоновых кислот, является общей реакцией енолят-анионов ацилатов лития с анионоидным центром при первичном, вторичном и третичном а-атоме углерода. Установлено, что выходы дикарбоновых кислот увеличиваются при переходе от енолят-анионов ацилатов лития с анионоидным центром при первичном а-атоме углерода к третичному и вторичному.

Найдено, что гарега-бутилгипогалогениты (BufOX, где X=I, Br, С1) могут выступать в качестве реагентов окислительного сочетания енолят-анионов ацилатов лития и их эффективность возрастает в ряду Ви10С1<Ви10Вг<Ви101.

Впервые установлено, что в реакции енолят-анионов ацетата лития с 1,2-дибромэтаном при 20—25 °С в ТГФ в инертной атмосфере параллельно образуются адипиновая и янтарная кислоты, являющиеся продуктами реакций нуклеофильного замещения и окислительного сочетания. При взаимодействии ено-лят-анионов ацилатов лития, содержащих анионоидные центры при вторичном и третичном а-атомах углерода, с. 1,2-дибромэтаном и 1,2-дибромалканами образуются дикарбоновые кислоты, являющиеся исключительно продуктами окислительного сочетания исходных енолят-анионов ацилатов лития;

Установлено, что в отличие от 1,2-дибромалканов при взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития с дибромалканами с удаленными бромметиль-ными группами (1,4-дибромбутан, 1,8-дибромоктан), протекает реакция нуклеофильного замещения с образованием соответствующих дикарбоновых кислот.

Выходы продуктов практически не зависят от длины цепи дибромалканов и оп6 ределяются строением енолят-анионов ацилатов лития. С большим выходом протекает реакция енолят-анионов ацилатов лития с анионоидным центром у вторичного и особенно третичного а-атома углерода и менее эффективно - у первичного.

Найден новый подход к синтезу янтарной кислоты и ее 2-моно- и 2,2-дизамещенных производных, основанный на взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития с хлорацетатом натрия при 20-25 °С в ТГФ в инертной атмосфере.

Показана принципиальная возможность синтеза моно- и дикарбоновых ке-токислот в реакции енолят-анионов кетонов с хлорацетатом натрия.

Практическая ценность настоящих исследований заключается в следующем.

Разработаны методы синтеза практически ценных дикарбоновых кислот нормального и разветвленного строения, основанные на реакциях окислительного сочетания и нуклеофильного замещения, протекающих с участием енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых из карбоновых кислот, и других доступных реагентов: иода, трет-бутилгипогалогенитов, дигалогеналканов с терминальными бромметильными группами и хлорацетата натрия.

В результате испытаний полученных дикарбоновых кислот было установлено, что 2,3-диэтилянтарная, 2-фенилянтарная и 2,2,11,11-тетраметилдодекан-диовая кислоты проявляют антибактериальную активность по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям.

Результаты научных исследований используются в учебном процессе при выполнении учебно-исследовательских работ студентов и в лабораторном практикуме по специализации «Технология биоорганического синтеза» специальности 240901 «Биотехнология» на кафедре биохимии и технологии микробиологических производств Уфимского государственного нефтяного технического университета.

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и

выводы

1 Разработаны методы синтеза дикарбоновых кислот нормального строения с терминальными карбоксильными группами и их моно-, ди- и тетра-а-замещенных производных, основанных на реакциях окислительного сочетания и нуклеофильного замещения с участием енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых металлированием монокарбоновых кислот диизопропиламидом лития.

2 Показано, что окислительное сочетание енолят-анионов ацилатов лития под действием молекулярного иода при 20-25 °С в ТГФ в инертной атмосфере (Аг), приводящее к образованию янтарной кислоты и ее 2,3-ди- и 2,2,3,3-тетра-замещенных производных, является общей реакцией для енолят-анионов ацилатов лития с анионоидным центром при первичном, вторичном и третичном а-атоме углерода. Выходы дикарбоновых кислот при окислительном сочетании увеличиваются при переходе от енолят-анионов ацилатов лития с анионоидным центром при первичном а-атоме углерода к третичному и далее вторичному.

3 Найдено, что в качестве реагентов окислительного сочетаниям енолят-анионов ацилатов лития могут выступать доступные га/?ет-бутилгипогалогениты. При окислительном сочетании енолят-анионов бутирата лития под действием ги/зега-бутилгипогалогенитов при 20-25 °С в ТГФ в инертной атмосфере (Аг) выход 2,3-диэтилянтарной кислоты возрастает в ряду: BulOCl> Bu'OBr> BulOI.

4 Установлено, что при взаимодействии енолят-анионов ацетата лития с 1,2-дибромэтаном при 20-25 °С в ТГФ в инертной атмосфере (Аг) параллельно протекает реакция нуклеофильного замещения атомов брома с образованием ади-пиновой кислоты и реакция окислительного сочетания, приводящая к образованию янтарной кислоты. Реакция енолят-анионов ацилатов лития, содержащих анионоидные центры при вторичном и третичном а-атомах углерода, с 1,2-дибромэтаном приводит исключительно к продуктам окислительного сочетания^, 3-ди- и 2,2,3,3-тетраалкилзамещенным дикарбоновым кислотам. Взаимодействие ацетоксидианионов с 1,2-дибромгептаном или 1,2-дибром-нонаном также приводит к продукту окислительного сочетания (янтарной кислоте).

5 Показано, что в отличие от 1,2-дибромэтана при взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития, генерируемых из различных карбоновых кислот, с дибромалканами с удаленными бромметильными группами (1,4-ди-бромбутан, 1,8-дибромоктан), протекает исключительно реакция нуклеофильного замещения с образованием соответствующих дикарбоновых кислот. Выходы продуктов практически не зависят от длины цепи дибромалканов и определяются строением енолят-анионов ацилатов лития. С большими выходами протекают реакции ено-лят-анионов ацилатов лития с анионоидными центрами у вторичного и особенно третичного а-атома углерода и менее эффективно — у первичного.

6 Установлено, что при взаимодействии енолят-анионов ацилатов лития с хлорацетатом натрия при 20-25 °С в ТГФ в инертной атмосфере (Аг) образуется янтарная кислота и ее 2-моно- и 2,2-дизамещенные производные. Найдены условия проведения эффективного протекания реакции. Разработан метод получения янтарной кислоты и ее 2-моно- и 2,2-дизамещенных производных на основе карбоновых кислот и доступного хлорацетата натрия.

7 Выходы продуктов нуклеофильного замещения хлора в хлорацетате

1 2 натрия зависят от строения заместителей (R , R) при анионоидном центре

1 О а-атома углерода енолят-анионов ацилатов лития и возрастают в ряду. (R , R ): СН3-,СН3- < (СН3)2, Н < С3Н7-, Н- < С2Н5, Н- < Н-, Н- < С6Н5-, Н- с ростом стабильности енолят-аниона.

8 Показано, что при взаимодействии хлорацетата натрия с енолят-анионами, генерируемыми из кетонов, при 20-25°С в ТГФ в инертной атмосфере (Аг) образуются соответствующие моно- и дикарбоновые кетокислоты.

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. -М.: Химия, 1968, с. 944;

2. Бейтс Р., Огле К. Химия карбанионов. — Л.: Химия, 1987, с. 112;

3. Holly N. L. Reactions of Radical Anions and Dianions of Aromatic Hydrocarbons // Chem.Rev. 1974. Vol. 74. - p. 243;

4. Creger P. L. Metalated Carboxylic acids. I. Alkylation // J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. - p. 2500;

5. Pfeffer P.E., Silbert L.S. Alpha-Anions of carboxylic acids. I. Effect of hexamethylphosphoramide on metalation and alkylation // J. Org. Chem. — 1970. Vol. 35.-p. 262;

6. Normant H., Angelo B. Metalation de quelques acides organiques et de leurs seuls de sodium par les metaux alcalins en presence de naphthalene // Bull. Soc. Chim. Fr. 1962. — p. 810;

7. B. Angelo B.,Syntese directe d'acides {3-hydroxyles, par 1'intermediate des systems "hydrocarbures aromatiques-meetaux alcalins" // Bull. Soc. Chim. Fr. -1970.-p. 1848;

8. Ziegenbein W., Viehe H. G. Chemistry of Acetylenes. New York: Marcel Dekker, 1969, p. 169;

9. Savoia D., Trombini C., Umani-Ronchi A. Potassium-graphite (C8K) as a metallation reagent. Alkylation of nitriles and esters with alkyl halides under heterogeneous conditions // Tetahedron Lett. 1977. Vol. 18. - p. 653;

10. Hart H., Bing-lin Chen, Cheng-tai Peng Synthetic used of alkali metals on charcoal and graphite: ketone alkylation// Tetrahedron Lett. 1977. Vol. 18. - p. 3121;

11. Savoia D. Highly dispersed potassium on alumina as a metalating agent. Alkylation of enolizable compounds // J. Organometal. Chem. — 1981. Vol. 204. — p. 281;

12. Schaaefer J.P., Bloomfield J.J. Org.React., 15, 1(1967);

13. Brown С.A. Saline hydrides and superbases in organic reactions. VII. Potassium hydride, highly active new hydride reagent. Reactivity, applications, and techniques in organic and organometallic reactions // J. Org. Chem. — 1974. Vol. 39. — p. 3913;

14. Губен И. Методы органической химии. М.: ОНТИ, 1935, т. 3, вып.2, — с. 454;

15. Зорин А., Зорина JI. Алкилгипогалогениты в органическом синтезе //Баш.хим.ж. 2005. т. 12 , №1. - с.34;

16. Nielsen А. Т., Houlihan W. J. Org. React., 16, 1 (1968);

17. Harris Т. M., Harris С. M. Org. React., 17, 155 (1969);

18. Levine R, Conard Fernelius W. The chemistry of the alkali amides. Ill// Chem. Reviews. 1954. vol. 54 (3). - p. 449-573;

19. Adams J . Т., Hauser C. R. The Асуlation of Methyl Ketones with Aliphatic Esters by Means of Sodium Amide. Synthesis of |3-Diketones of the Type RCOCH2COR// J. Am. Chem. Soc. 1944. Vol.66. - p. 1220;

20. Levine R., Conroy J. A., Adams J. Т., Hauser C. R. The Acylation of Ketones with Esters to Form (3-Diketones by the Sodium Amide Method // J. Am. Chem. Soc.- 1945. Vol 67.-p. 1510;

21. Hauser C. R., Yost R. S., Ringler В. I. 1,2- and 1,4-Additions of Cinnamic Acid Derivatives with Sodio Ketones, Grignard Reagents, And Metallic Amides // J. Org. Chem. 1949. Vol. 14. - p. 261;

22. Levine R, Baumgaten E., Hauser C. R. The Preparation of Potassium Tri-phenylmethide and its Use in Certain Condensations // J. Am. Chem. Soc. 1944. Vol 66.-p. 1230;

23. Levine R, Hauser C. R. The Carbethoxylation and Carbonation of Ketones Using Sodium Amide. Synthesis of P-Keto Esters // J. Am. Chem. Soc. — 1944. Vol 66. -p. 1768;

24. Arnold R . Т., Elmer О. C., Dodson R. M. Thermal Decarboxylation of Unsaturated Acids // J. Am. Chem. Soc. 1950. Vol. 72. - p. 4359;

25. Bergel F. , Hendley N. C., Morrison A. L., Rinderknecht H. Heterolytic bases // Chem. Abstracts . 1947. Vol. 41. - p. 159;

26. Bergel F., Morrison A. L., Rinderknecht H. 3-Aryl- and 3-carbalkoxypiperidines and -pyrrolidines // Chem. Abstracts . — 1949. Vol. 43. — p. 695;

27. Holbro Th., Tagmann E. Uber Bromfluoranthene. 2. Mitteilung. Synthese von 4, 11 -Dibrom-fluoranthen // Helv. Chim. Acta. 1950. vol 33. - p. 2178;

28. Matti J., Reynaud P. // Bull. soc. chim. France. 1961. Vol. 31;

29. Hauser C. R., Levine R., Kibler R. F. Proportion of Ester Anion and Amide from Esters and Sodium Amide. Carbonation of Esters. Synthesis of Malonic Acid Derivatives II J. Am. Chem. Soc. 1946. Vol 68. - p. 26;

30. Уэйкфилд Б.Н. Методы синтеза с использованием литийорганиче-ских соединений. // Пер. с англ. Самойлова 3. Е. М.: Мир — 1991. 184 е.;

31. Olofson R. A., Dougherty С. М. Useful synthesis of arylcyclopropanes // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol 95. - p. 581;

32. Creger P. L. Metalated Carboxylic Acids. IV. Reactions of Metalated Car-boxylic Acids with Epoxides. Substituted Steroidal Spiro y-Lactones from Spiro (3-Epoxides. // J. Org. Chem. 1972. Vol. 37(12). - p. 1907;

33. Bayer A. Ueber die Reduction aromatischer Kohlenwasserstoffe durch Jodphosphonium// Justus Liebigs. Ann.Chem. 1870. Vol. 155. — p. 267;

34. Scott N., Hansley V., Walker J. Reducing metal compounds // Chem. Abstr. 1940. Vol.34. - p.l 159;

35. Birch A. The reduction of organic compounds by metal-ammonia solutions // Chem. Soc. Rev. 1950. Vol.4. - p. 69;

36. Lipkin D., Paul D.E., Townsend J., Weissman S.I. Observations on a Class of Free Radicals Derived from Aromatic Compounds // Science. — 1953. Vol.117. — p. 534;

37. Weissman S., Townsend J., Paul D., Pake G. Hyperfine splitting in the paramagnetic resonances of free radicals // J.Chem. Phys. — 1953. Vol. 21. — p. 2227;

38. Tuttle T.R., Weissman S.I. Electron Spin Resonance Spectra of the Anions of Benzene, Toluene and the Xylenes // J.Amer.Chem.Soc. — 1958. Vol. 80. p. 5342;

39. Lipkin D., Paul D.E., Weissman S.I. Reaction of Sodium Metal with Aromatic Hydrocarbons // J.Amer.Chem.Soc. 1956. Vol. 78. - p. 116;

40. Levin G., Szwarc M. Radical-anions and dianions of methylphenylacety-lene. The role of dianions in protonation and electron-transfer processes // Chem. Commun. 1971. - p. 1029;

41. Slates R.V., Szwarc M. Dissociative Equilibria in the Systems Aromatic Hydrocarbon1^^,Na+ -Radical AnionUNK. + Na+ // J.Phys.Chem. 1965. Vol. 69. - p. 4124;

42. Shatenshtein A.I., Petrov E.S., Yakovleva E.A. Effect of solvent and metal on the formation equilibria of naphthalene and diphenyl anion radical // J. Polimer Sci. -1967. Vol.16, partC.-p. 1729;

43. Ritchie C.D. Interaction in dipolar aprotic solvents.-In: Solute-solvent interaction. N.Y.rDekker, 1969;

44. Normant H., Angelo B. // Bull.Chem.Soc.Fr. 1960. - p. 354;

45. Garst J.F., Ayers P.W., Lamb R.S. Homogeneous Electron Transfer to Primary Alkyl Halides and Radicals // J.Am.Chem.Soc. 1966. vol. 88. - p. 4260;

46. Jackman L., Lange B. Structure and reactivity of alkali metal enolates // Tetrahedron. 1977. Vol. 33. - p. 2737;

47. Jackman L., Lange B. Methylation of lithioisobutyrophenone in weakly polar aprotic solvents. The effect of aggregation // J. Am. Chem. Soc. 1981. Vol. 103. - p. 4494;

48. House H. Chemistry of carbanions. 31. Cyclization of the metal enolates from .omega.-bromo ketones //J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. - p. 700;

49. Olofson R. An efficient synthesis of enol carbonates // J. Org. Chem. -1978. Vol. 43.-p. 2073;

50. Larson G. alpha.-Silylation of lithium ester enolates // J. Am. Chem. Soc. -1981. Vol. 103.-p. 2418;

51. Schaefer J. Org. React., 15,1 (1967);

52. Creger P. Metalated carboxylic acids. III. Monoalkylation of alkylacetic acids. Possible alternative to the malonic ester synthesis for the preparation of dialky-lacetic acids // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. - p. 1397;

53. Creger P. L. Metalated carboxylic acids. I. Alkylation // J.Amer.Chem.Soc. 1967. Vol. 89.-p. 2500;

54. Newkome G. An Improved Synthesis of a,a,a',a'-Tetramethyldicarboxylic Acids // Synthesis. 1975. - p. 517;

55. Duit A., Jr., Eby H., Newman M. Sterically hindered esters for use as synthetic lubricants // Chem. Abstr. 1966. - p. 1968;

56. Yamada S., Oguri T. //J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972. - p.623;

57. Oguri Т., Shioiri Т., Yamada S. Amino Acids and Peptides. XV: A New Synthesis of a-Amino Acids by Animation of a-Metalated Carboxylic Acids //Chem. Pharm. Bull. 1975. Vol.23. - p. 167;

58. Hill A. Rearrangements in organomagnesium chemistry // J. Organomet. Chem. 1975. Vol. 91.-p. 123;

59. Erdik E., Ay M. Electrophilic amination of carbanions // Chem. Rev. -1989. Vol. 89.-p. 1947-1980;

60. Solomon J. J., Field F. H. Reversible reactions of gaseous ions. IX. Stability of C4-C7 tertiary alkyl carbonium ions // J. Am. Chem. Soc. 1975. Vol. 97. - p. 2625;

61. Yamdagni R., Kebarle P. Gas-phase basicities and proton affinities of compounds between water and ammonia and substituted benzenes from a continuous ladder of proton transfer equilibria measurements // J. Am. Chem. Soc. 1976. Vol. 98. -p. 1320;

62. Aue D. H., Webb H. M., Bowers M. T. Quantitative proton affinities, ionization potentials, and hydrogen affinities of alkylamines // J. Am; Chem. Soc. 1976. Vol. 98.-p. 311;

63. Bohme D. K., Fenneliy P., Hemsworth R. S., Schiff H. I. Preferred direction of proton transfer between protonated ethane and carbon monoxide, methane, nitrous oxide, and ethylene at 300.deg.K// J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. - p. 7512;

64. Beauchamp J. L. //"Interactions Between ions and Molecules", Ausloos P. I I Ed., Plenum Press, New York and London, 1975, p. 413;

65. Anicich V. G., Bowers M. Т., O'Malley R. M., Jennings K. R. ICR mass spectra of fluoroalkenes : III. Thermal ion-molecule reactions in C2HF3 and C2F4 by ion cyclotron resonance // Int. J. Mass Spectrom Ion Phys. 1973. Vol. 11. - p. 99;

66. Anicich V. G., Bowers M. T. Ion chemistry of fluoroethylene parent ions: cis- and trans-1,2-difluoroethylene // Int. J. Mass Spectrom Ion Phys. 1974. Vol. 13. -p. 351;

67. Lias S. G., Ausloos P., Horvath Z. Charge transfer reactions in alkane and cycloalkane systems. Estimated ionization potentials // Int. J. Chem. Kinet. 1976. Vol. 8.-p. 725;

68. Meot-Ner M., Field F. H. Thermodynamic ionization energies and charge transfer reactions in benzene and substituted benzenes //Chem. Phys. Lett. 1976. Vol. 44. - p. 484;

69. Ausioos P., Lias S. G. //Proc. Int. Conf. Mass Spectrom., 7th, in press;

70. Glasstone S., Laidler K. J., Eyring H. The Theory of Rate Processes. McGraw-Hill: New York and London. 1941. — p. 7;

71. Laidler K.J. Chemical Kinetics. McGraw-Hill: New York and London.V1965.-p. 66;

72. Millard A. A., Rathke M. W. A nickel catalyst for the arylation and vinyla-tion of lithium ester enolates// J. Am. Chem. Soc. 1977. Vol. 99. - p. 4833;

73. Hajos Z. Carbon-carbon bond formation. New York: Marcel Dekker, 1979, p. 1;

74. Noyori R. Erythro-selective aldol reaction via tris(dialkylamino)sulfonium enolates // J. Am. Chem. Soc. 1981. Vol. 103. - p. 2106;

75. Kraus G. Oxidation of (3 hydroxy ester dianions: A new strategy for epoxide formation // Tetrahedron Lett. 1977. Vol. 18. - p. 4575;

76. Wittig G. Directed aldol condensations: P-phenylcinnamaldehyde 2-Propenal, 3,3-diphenyl-. // Org. Syn. 1970. Vol. 50. - p. 66;

77. Miller J. (Trimethylsilyl)acetyl.trimethylsilane, a versatile synthon for stereoselective syntheses of functionalized trisubstituted olefins I I J. Am. Chem. Soc. -1981. Vol. 103.-p. 6217;

78. Kotake H. Synthesis of substituted vinyl sulfones via deacylation // Chem. Lett.-1978. Vol.7.-p. 717;

79. Ballester M. Mechanisms of The Darzens and Related Condensations Manuel Ballester // Chem. Rev. 1955. Vol. 55. - p. 283;

80. Tramontini M. Advances in the Chemistry of Mannich Bases / Synthesis -1973.-p. 703;

81. Wartski L. Extension of the darzens condensation to the synthesis of di-and tri-substituted N-phenyl-aziridines //Chem. Commun. 1977. — p. 602;

82. Roberts J. L., Borromeo P. S., Poulter C. D. Addition of eschenmoser's salt to ketone, ester, & lactone enolates. A convenient synthesis of a-methylene carbon-yls via mannich intermediates //Tetrahedron Lett. 1977. — p. 1621;

83. Garst M. E. Epoxyannelation: new reaction path for butadienylsulfonium salts //J. Org. Chem. 1979. Vol. 44. - p. 1578; ,

84. Katritzky A. R. Regiospecific Nucleophilic Attack at the Y-Position of 1-(2,6-Dimethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)pyridinium Compounds; Novel Synthesis of 4-Substituted Pyridines // Angew. Chem., Int. Ed. 1979. Vol. 18. - p. 792;

85. Carre M., Viriot-Villaume M., Caubere P. Arynic Condensations of Ketone Enolates; XIII. A General Synthesis of o-Alkylbenzocyclenones // Synthesis. 1977. -p. 48;

86. Moersh G. Synthesis of beta.-hydroxy acids using .alpha.-lithiated carbox-ylic acid salts // J. Org. Chem 1971. Vol. 3. - p. 1149;

87. Volpin M. E., Kolomnikov I. S. Organic Syntheses Based on Carbon Dioxide // Organometal. React. — 1975. Vol. 5. p. 313;

88. Lebouc A., Delaunay J., Riobe O. New Syntheses of Dihydropyranylcarbi-nols, Dihydropyranyl Ketones, and 1-Dihydropyranylalkyl Carboxylates from Lithiated 3,4-Dihydro-2H-pyrans //Synthesis. 1979. - p. 610;

89. Baird D. M., Bereman R. D. l,3-Dithiane-2-carbodithioate: synthesis and reactivity patterns // J. Org. Chem. 1981. Vol. 46. - p. 458;

90. Reiffers S., Strating J., Wynberg H. a-carboxylation of esters // Tetrahedron Lett. 1971. Vol. 12.-p. 3001;

91. Reiffers S., Strating J., Wynberg H. The synthesis of adamantane-2, 2-dicarboxylic acid and derivatives // Tetrahedron Lett. — 1971. Vol. 12. — p. 2339;

92. Normant H., Angelo B. Metalation de quelques acides organiques et de leurs sels de sodium par les metaux alcalins en presence de naphthalene // Bull.Soc. Chim. Fr. 1962. - p. 810;

93. Schlenk W., Bergmann E. Forschungen auf dem Gebiete der alkalior-ganischen Verbindungen. I. Uber Produkte der Addition von Alkalimetal an mehrfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen // Justus Liebios Ann. Chem. 1928. Vol. 83, -p.463;46 4, 1 (1928);

94. Scott N. D., Walker J. F. and Hansley V. L. Sodium Naphthalene.I. A New Method for the Preparation of Addition Compounds of Alkali Metals and Polycyclic Aromatic Hydrocarbons // J. Amer. Chem. Soc. 1936. Vol. 58. - p. 2442; c

95. Jeanes A. and Adams R. The Addition of Alkali Metals to Phenanthrene // J. Amer. Chem. Soc. 1937. Vol. 59. - p.2606;

96. Ziegler K., Baher K. Uber den ver mutlichem mechanismus der polymeri-sationen durch alkali etale // Ber. 1928. Vol. 61. - p. 253;

97. Ziegler K., Crossman F. // Ber. 1929. Vol. 62.; - p. 1768;

98. Ziegler K. and Wollschitt W. Untersuchungen uber alkali-organische Verbindungen. IV. Der Elektrolytcharakter einiger alkali-organischer Verbindungen // Justus Liebigs Ann. Chem. 1930. Vol. 123. - p.479;

99. Ziegler K. Die Bedeutung der alkalimetallorganischen Verbindungen fur die Synthese // Angew. Chem. 1936. Vol. 49. - p. 455;

100. Scott N. D. U. S. Patents 2,054,303,2 ,023,793,2 ,109,832 and 2,027,000;

101. Winkler H. and Winkler H. Photolytic alkylation of aromatic hydrocarbons using alkyllithium compounds // J. Org. Chem., 32, 1695 (1967);

102. Walker J. F. and Scott N. D. Sodium Naphthalene. II. Preparation and Properties of Dihydronaphthalene Dicarboxylic Acids // J. Amer. Chem. Soc. 1932. Vol. 60.-p. 951;

103. Wooster С. B. Organo-alkali Compounds // Chem. Rev. 1932. Vol. 11p. 1;

104. Konen D. A., Pfeffer P. E., ilbert L. S. a-Anions—VIII : Dithioesters and ketene mercaptals from aliphatic acids and esters // Tetrahedron. — 1976. Vol. 32. — p. 2507;

105. Bank S. Substituent effect on the electrochemical oxidation of trityl anions. 2. Effect of an electron-withdrawing group // J. Org. Chem. 1981. Vol. 46. - p. 1243;

106. Guthrie R. Comprehesive Carbanion Chemistry. New York: Elsevier, 1980, p. 197;

107. Guthrie R. Carbanions. Electron transfer vs. proton capture. 7. Electron-transfer oxidation of an amino acid derived carbanion // J. Org. Chem. 1981. Vol. 46. -p. 498;

108. Bailey E. Compounds related to the steroid hormones. Part IX. Oxygenation of steroid ketones in strongly basic medium: a new method of preparation of 17«-hydroxypregnan-20-ones // J. Chem. Soc. 1962. - p. 1578;г'

109. Adam W. Cyclic peroxides. 44. A convenient and efficient preparation of aromatic alpha-hydroperoxy acids via oxygenation of .alpha.-lithio enolates, prepared by direct alpha.-Iithiation of arylacetic acids // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. - p. 38;

110. Wasserman H. Reactions of lithium enolates with molecular oxygen a-hydroxylation of amides and other carboxylate derivatives // Tetrahedron Lett. 1975. Vol. 16.-p. 1731;

111. Gardner J. One-step procedure for the preparation of tertiary .alpha.-ketols from the corresponding ketones // J. Org. Chem. — 1968. Vol. 33. — p. 3294;

112. Schlenk W., Bergmann E. Forschungen auf dem Gebiete der alkalior-ganischen Verbindungen. V. Versuche mit Triphenylmethyl- und Diphenylmethylna-trium // Justus Liebios Ann. Chem. 1928. Vol. 464. - p.l;

113. Gausing W. Unpublished results;

114. Kerschner L. Deprotonation of acenaphthene. Acenaphthylene dianion // J. Am. Chem. Soc. 1972. Vol. 94. - p. 985;

115. Hauptmann H. Tetraethynylethylenes // Angew. Chem., Int. Ed. — 1975. Vol. 14.-p. 498;

116. Fu P. Dehydrogenation of polycyclic hydroaromatic compounds // Chem. Rev. 1978. Vol. 78. -p. 317;

117. Laguerre M. Synthesis of new acenaphthylene functional derivatives. 1. 1-(Trimethylsilyl)- and 1,2- and l,5-bis(trimethylsilyl)acenaphthylenes and related compounds // J. Org. Chem. 1979. Vol. 44. - p. 4275;

118. Brocksom T. J., Petragnani N., Rodrigues R., La Scala Teoxeira H. Ester Etiolates II: The Preparation of Di- and Tetra-substituted Succinate Esters // Synthesis. 1975.-p. 396;

119. Ratlike M. W., Lindert A. Reaction of ester enolates with copper(II) salts. Synthesis of substituted succinate esters // J. Am. Chem. Soc. 1971. Vol. 93. — p. 4605;

120. Kuwajima I., Doi Y. A convenient preparative method of a,5-unsaturated esters // Tetrahedron Lett. 1972. - Vol. 13. - p. 1163;

121. Tokuda M., Shigei Т., Itoh M. Electrochemical oxidation of lithium ester enolates //Chem. Lett. 1975. - p.621;

122. Frazier R. H., Jr., Harlow R. L. Oxidative coupling of ketone enolates by ferric chloride // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. - p. 5408;

123. Ito Y. Synthesis of 1,4-diketones by oxidative coupling of ketone enolates with copper(II) chloride // J. Am. Chem. Soc. 1977. Vol. 99. - p. 1487;

124. Нейланд О.Я. Органическая химия, M.: Высшая школа. — 1990, с. 751;

125. Renaud P., Fox M. Reaction of dilithiated carboxylic acids with iodine: evidence for the formation of a radical anion intermediate //J. Org. Chem. —1988. Vol. 53.-p. 3745;

126. Belletire J., Spletzer E., Pinhas A. Oxidative coupling of carboxylic acid dianions // Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. - p. 5969;

127. Гордон А., Форд P. Спутник химика: физико-химические свойства, методики, библиография, М.: Мир 1976, С.541;

128. А. М Durr, Jr., Н. Н. Eby, and М. S. Newman, U. S. Patent 3,210,404 (1965); Chem. Abstr., 64, 1968d (1966);

129. Bahl J. J., Bates R. В., Beavers W. A., Mills N. S. Reactions of delocal-ized dicarbanions with dihalides // J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. - p. 1620;

130. Керри Ф, Сандберг P. Углубленный курс органической химии. В 2 кн., М.: Химия 1981, С. 518;

131. Реутов О. А., Белецкая И. П., Бутии К П, СН-кислоты, М.г Наука — 1980, С. 248;

132. Akhtar М., Barton D. Reactions at Position 19 in the Steroid Nucleus. A Convenient Synthesis of 19-Norsteroids // J. Am. Chem. Soc. — 1964. Vol. 86. — p.

133. Бикбулатов P. P. Гемолитические жидкофазные превращения алкил-гипохлоритов. Кандидатская диссертация. Уфа. 1997. С. 125;

134. Рахманкулов Д. JI. Современные химические средства защиты растений, Т.З, Уфа: Реактив 2006, С. 300;Т. 3

135. Фрейдлин Г. Н. Алифатические дикарбоновые кислоты, М.: Химия — 1978, С. 518;

136. Eberson L. Studies on succinic acids. I. Preparation of a,a'-dialkyl- and te-traalkyl-substituted succinic acids by Kolbe electrolysis // Acta Chemica Scandinavica. -1959. Vol.13.-p.40-49;

137. Song S., Jin Y. Stabilized Polymers with Novel Indenoindene Backbone against Photodegradation for LEDs and Solar Cells // Macromolecules. 2008. Vol.41.1528;-p.7296-7305.