Синтез и биологическая активность аналогов перметрина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Лукашов, Олег Иванович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
003463487
На правах рукописи
Лукашов Олег Иванович
Синтез и биологическая активность аналогов перметрина
02.00.03 - Органическая химия Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва - 2009
003463487
Работа выполнена в Федеральном Государственном унитарном предприятии «Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии» (ФГУП «ГосНИИОХТ»), г. Москва.
Научный руководитель: доктор химических наук
Мирзабекова Наталья Сергеевна
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Мартынов Борис Иванович
кандидат химических наук Носков Юрий Геннадьевич
Ведущая организация: Московский государственный
университет им. М.В. Ломоносова, (химический факультет)
Защита состоится 23. ¿73. мовг. в ^^ ч. на заседании
диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д.86.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской государственной академии тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова.
С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте www.mitht.ru Автореферат разослан г
Ученый секретарь
диссертационного совета, кандидат химических наук,
старший научный сотрудник А.И. Лютик
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность темы. Создание новых инсектицидных препаратов является важной задачей органической химии. Синтетические пиретроиды - широко известный класс инсектицидных препаратов, большинство из которых являются производными циклопропанкарбоновой кислоты (I).
Эффективное действие на широкий круг вредных насекомых, в том числе на выработавших резистентность к другим инсектицидам, низкая токсичность для теплокровных, быстрый распад до нетоксичных веществ в почве, отсутствие фитотоксичности характеризует пиретроиды и обуславливает их широкое применение. Синтетические пиретроиды в настоящее время являются самыми активными инсектицидными препаратами. Их нормы расхода весьма низкие и составляют десятки грамм действующего вещества на гектар, причем активность новых препаратов постоянно повышается.
Однако пиретроиды, как и любой другой класс инсектицидов, имеют свои недостатки, среди которых можно отметить высокую токсичность для рыб, отсутствие системного действия, низкую стабильность на свету. Создание новых препаратов, обладающих улучшенными свойствами, возможно только путем синтеза новых структур с последующим всесторонним изучением их биологического действия. Биологическая активность пиретроидов определяется их пространственным строением, так, например, инсектицидное действие перметрина на таракана-прусака возрастает в 1000
В руководстве работой принимала участие к.х.н. Н.Е. Кузьмина .
И
(О
раз при переходе от [Б-транс- к IК-цис- энантиомеру. Данный пример иллюстрирует важность разработки энантиоселективных способов синтеза пиретроидов, что в свою очередь, требует всестороннего изучения механизма реакции циклопропанирования.
Диапазон поиска эффективных пиретроидных препаратов весьма широк. Об этом свидетельствует большое количество статей и патентов, посвященных синтезу новых структур с пиретроидной активностью. Вместе с тем литературные источники, посвященные синтезу и исследованию свойств пиретроидов, свидетельствуют, что подавляющее большинство производных циклопропанкарбоновой кислоты, обладающих высокой инсектицидной активностью, имеют одну общую группировку, а именно: гем-диметильный фрагмент в положении 2 циклопропанового кольца. Широкий скрининг в направлении замены метильных групп не проводился и в настоящее время известно лишь небольшое число соединений, которые в этом положении содержат другие заместители.
В связи с этим поиск новых соединений, обладающих инсектицидной активностью в ряду 2,2-дизамещенных циклопропанкарбоновой кислоты, является важной и актуальной задачей.
Цель работы. Разработка методов синтеза 2,2-дизамещенных аналогов перметрина и поиск на их основе новых инсектицидных препаратов.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:
1) разработка эффективных путей синтеза аналогов перметрина, содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового кольца;
2) изучение пространственного строения синтезированных соединений;
3) изучение стереохимии реакции циклопропанирования и определение факторов, влияющих на стереоселективность процесса;
4) анализ влияния варьируемых заместителей и пространственного строения полученных соединений на биологическую активность.
Научная новизна н практическая значимость работы.
• Разработан общий метод синтеза 2,2-дизамещенных аналогов перметрина и получены широкие ряды ранее неизвестных:
- этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты;
- 3,3-дизамещенных аллилового спирта;
- этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот;
- этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот;
- феноксибензиловых, тетрафторметоксибензиловых и этиловых эфиров 2,2-дизамещенных аналогов перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)-спиро[2,5]октан-1 -карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,4]гептан-1 -карбоновой кислот.
• Методами одномерной и двумерной ЯМР 'Н и 13С спектроскопии установлено пространственное строение синтезированных соединений. Разработан спектральный критерий определения стереоконфигурации 2,2-дизамещенных аналогов перметриновой кислоты.
• Впервые изучены стереохимические особенности циклизации эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот, протекающей с образованием четырех диастереомеров, и предложены способы повышения ее стереоселективности.
• Определено влияние заместителей во втором положении циклопропанового кольца на спектр биологической активности. Впервые установлено, что синтезированные аналоги перметрина проявляют явно выраженную ювеноидную активность, не типичную для соединений этого класса. Найденная ювеноидная активность синтезированных соединений показала перспективность дальнейших разработок в этом направлении.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались на двенадцатом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г), на 15 ежегодной конференции «Society of Environmental Toxicology and Chemistry» (SETAC) (Лилль, 2005 г).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы двух докладов на научных конференциях с международным участием,
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы включает 97 публикаций. Диссертация содержит 9 таблиц и 34 схемы.
В качестве базовой структуры для модификации был выбран широко известный, обладающий высокой инсектицидной активностью препарат -перметрин (II).
В данной работе варьировались заместители во втором положении циклопропанового кольца: метильные группы заменялись на нормальные алкильные и фенилалкильные заместители.
Современный подход к планированию синтеза, позволяющий в короткие сроки получать десятки и сотни соединений, заключается в использовании структуры предшественника, в которую на последних стадиях синтеза вводятся варьируемые заместители. К сожалению, для решения поставленной задачи - синтеза 2,2-дизамещенных аналогов перметрина такой подход реализовать невозможно, так как в настоящее время не существует разработанных синтетических методов решения этой проблемы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.
(II)
Для синтеза эфиров 2,2-дизамещенных аналогов перметриновой кислоты была использована циклизация, основанная на внутримолекулярном 1,3-дегидрогалогенировании этиловых эфиров галогензамещенных гексановых кислот (схема 1).
Схема 1.
К\ п ЦА1Н
В \-пит С» иА,П4
\ о _
/=0 + (ЕЮ)2Р(0)СН2С02Е1 -- ^>=СНС02Е1
я2 ^ л
СН3С(ОВ)3 г СНа1С13
)х=СНСН2ОН -СН2=СНССН2С02Е1
К2 Н +
I ' ' и-
Я2 я
К1
I «V
СС13СН2СН(На1)ССН2С02Е1
Р*3ОН
¿2 ЕЮН С12С=СН*" "Х02Е1
С12С=СЬГ С02 Я3 6
а К'=К2=С2Н5; б я'=СНз,Н.2=н-СзН7; в К'=Я2= н-С3Н7;
г К'=С2Н5, К2=н-С3Н7; д Я-СНз, Я2= С2Н5; е (СН2)6(циклогексил);
ж (СН2)5(циклопентил); и Я-СНз, Я2=СН2РЬ; к И'=С2Н5, Я2=СН2РЬ; л К'=СН3, Я2=СН2СН2РЬ; м К'=СН3, Я2=РЬ;
орь р р Р3=Е1;СН2(3 ;СН2(30снз ;На1-С1,Вг
с \_/
¥ ?
Эта схема включает шесть последовательных стадий, причем введение варьируемых радикалов Я1 и Я2 проводится на первой стадии процесса. Такая стратегия синтеза, при всей ее трудоемкости, характеризуется высокими,
стабильными выходами на всех стадиях, мало зависящими от строения радикалов R1 и R2.
В работе получено 94 ранее неописанных соединений, в том числе 62 новых аналога перметрина, выделенных в виде индивидуальных диастереомеров. Все синтезированные соединения охарактеризованы методами ЯМР ('Н, 13С, DEPT, COSY, HSQC, ROESY), ИК и хроматомасс-спектрометрии.
1. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты.
Для синтеза этиловых эфиров 3,3- дизамещенных акриловой кислоты(*) использовали реакцию Хорнера (схема 2).
Схема 2.
В
)=0 + (ЕЮ)2Р(0)СН2С02Е1 -^>=СНС02Е1
^ Я2
1а-м
В случае несимметричных кетонов, образующийся дизамещенный акрилат состоит из смеси геометрических изомеров с преобладанием Е-изомера. Конденсацию ароматических и циклических кетонов осуществляли под действием ш/?еот-бутилата калия. Реакция Хорнера с алифатическими кетонами в присутствии от/?е/и-бутилата калия приводит к образованию побочных продуктов следующего строения:
Р'СН=ССН2С02Е1 К"СН=ССН2С02Е1
К
Е иг-изомеры Ей г-изомеры
Для синтеза 3,3-диалкилакрилатов (1а-д) использовали более слабое основание - карбонат калия, не вызывающее миграции двойной связи. Выход эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты составляет 55-85%.
(*) В целях введения общих названий для описываемых соединений, в работе допущены отклонения от номенклатуры ШРАС.
Пространственная конфигурация этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты была определена с помощью данных двумерного ЯМР эксперимента ЯОЕБУ. Наличие кросс-пиков между атомами водорода заместителей Я1, Я2 и винильного атома водорода в ЯОЕБУ спектрах позволило однозначно установить ориентацию соответствующего заместителя и винильного протона относительно плоскости двойной связи. Например, в случае этилового эфира З-метил-З-этилакриловой кислоты (1д) в 7-изомере наблюдается кросс-пик между винильным протоном (6=5,35 м.д.) и протонами метальной группы (5=1,60 м.д.) и отсутствует кросс-пик между винильным протоном и метиленовыми протонами этильного заместителя (8=2,35 м.д.). Эта информация позволяет сделать однозначный вывод о том, что в данном изомере метальная группа находится по одну, а этильная группа - по другую сторону от винильного протона относительно кратной связи (в Е-изомере картина наличия кросс-пиков противоположная). Определенное таким образом соотношение между Е- и 7-изомерами различалось для каждого соединения 1а-м (содержание 2-изомера при этом находилось в пределах 1226%).
2. Синтез 3,3-дизамещенных аллилового спирта.
Восстановление этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты (1а-м) проводили алюмогидридом лития (схема 3) в среде безводного диэтилового эфира. Выход дизамещенных аллилового спирта (2а-м) составил 79-90%.
Схема 3.
| ¡дц-|
\=СНС02Е1 -1—^ )=СНСН2ОН
Р>2 ^
1а-м 2а-м
В спектрах ЯМР 'Н полученных 3,3-дизамещенных аллилового спирта
наблюдались характерные сигналы винильных протонов, расположенные в области 5,2-5,6 м.д. в виде триплета для соединений с Я,=К2 и двух триплетов в случае Я1^ Я2. Дополнительных сигналов в области винильных протонов не обнаружено, что свидетельствует об отсутствии миграции двойной связи в
ходе восстановления. Определение пространственного строения методом ЯОЕБУ показало, что соотношение Е- и 2-изомеров после восстановления не изменяется.
3. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот.
3,3-Дизамещенные этил 4-пентеноаты (За-м) получали перегруппировкой Кляйзена соответствующих спиртов 2а-м (схема 4).
Схема 4.
к\ н+ н
)=СНСН2ОН + СН3С(ОБ)3 —-—ь- )=СНСН2ОС(ОЕ1)2СН3 -
К2 -вон 3 -вон
2а-м VI
№
^ч I
)= СНСН2ОС=СН2-^ сн2=снссн2со2в
И2 ов ^
VII
За-м
В перегруппировку Кляйзена вступают оба изомера аллилового спирта с образованием одного и того же соединения, поэтому разделение Е- и Ъ-изомеров (2а-м) не проводилось. Переэтерификация и образование кетенацеталя (VII) проходят в условиях кислого катализа. Первоначально в качестве кислого катализатора использовали фенол. При этом было замечено, что следы фенола тормозят радикальное присоединение полигалогенметана на следующей стадии и в дальнейшем фенол был заменен на фосфорную кислоту. Установлено, что выход этил 4-пентеноатов (За-м) не зависел от используемого катализатора и составляет 60 - 85%.
В спектрах ПМР полученных этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот присутствуют характеристичные сигналы Н2С= протонов в виде двух дублетов расположенных в области 4,7 - 5,2 м.д. и дублет-дублетные сигналы НЛС= протонов в области 5,4-6,3 м.д..
4. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-
трихлоргексановых кислот.
Радикальное присоединение полигалогенметана к соответствующему 4-пентеноату (За-м) приводит к 3,3-дизамещенному гексаноату 4а-м (схема 5).
Схема 5.
1 * 1
СН2=СНССН2С02а + СНа1С13 —-—СС13СН2СН(На1)ССН2С02Е1 I I
Я2 И2
За-м 4а-м
В настоящей работе было исследовано два типа инициаторов радикального процесса присоединения тетрахлорметана и бромтрихлорметана:
• перекисные инициаторы;
• соли металлов переменной валентности;
Проведение реакции в присутствии перекиси бензоила дает низкий выход 4а-м (15-25%), как для тетрахлорметана, так и для бромтрихлорметана. Использование хлорида меди (I) в трет-Ьутиловом спирте с добавкой этаноламина позволило достичь 50 - 70% выхода при присоединении бромтрихлорметана (тетрахлорметан присоединяется с 45 - 53% выходом). Бромтрихлоргексаноаты (4а-м) выделяли методом препаративной жидкостной хроматографии на силикагеле (для соединения 4и были выделены индивидуальные диастереомеры условно обозначенные как 4и(А) и 4и (Б)).
В спектрах ЯМР 'Н полученных этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот, содержащих одинаковые Я1 и Я2, присутствуют характерные дублетные сигналы метановых (СНВг) протонов (6=4,4 - 5,0 м.д.). В случае различных Я1 и Я2 (46, 4г, 4д, 4и, 4к, 4л, 4м) возникает еще один хиральный центр и появляется возможность образования двух диастереомеров. Эти соединения дают двойной набор сигналов протонов с отношением интегральной интенсивности 1:0,83-1,25. Образование двух диастереомеров подтверждено методом хроматомасс-спектрометрии по
наличию двух хроматографических пиков близкой площади с идентичными масс-спектрами.
5. Синтез этиловых эфиров 2,2-дизамещениых аналогов
перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карбоновой и
2-(2,2-дихлор-винил)сииро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот.
Циклизацию 4-бром-6,6,6-трихлоргексаноатов (4а-м) проводили под действием этилата натрия в среде абсолютного этанола при постепенном повышении температуры от 5 до 80°С (схема 6).
Схема 6.
К1
I ЕЮЫа СС13СН2СНВгССН2С02Е1-•»
ЕЮН С12С=СН
4а-м 5а-м
Выделение продуктов циклизации осуществляли методом препаративной жидкостной хроматографии на силикагеле. Все соединения содержащие одинаковые Я1 и Л2 разделены на два диастереомера. Выход суммы диастереомеров составил 45 - 60%.
При замыкании цикла возникает новый ассиметрический центр, таким образом, в случае различных Я1 и Я2, теоретически возможно образование четырех диастереомеров 2,2-дизамещенных аналогов перметриновой кислоты. Соединения 56, 5к, 5и, 5м были выделены в виде четырех индивидуальных диастереомеров (для 5г и 5л выделены два, для 5д три диастереомера). Разделение на индивидуальные энантиомеры не проводилось, так как это целесообразно делать для соединений уже показавших приемлемую биологическую активность.
Пространственное строение диастереомеров эфиров 2,2-дизамещенных аналогов перметриновой кислоты установлено методом ЯМР 1Н с помощью данных двумерных экспериментов ЯОЕБУ. Например, в случае одного из диастереомеров этилового эфира 2-бензил-2-метил-3-(2,2-дихлорвинил)-циклопропанкарбоновой кислоты 5и наблюдаются кросс-пики между
12
винильным протоном (6=5,69 м.д.) и протоном при С(1) цикла (5=1,85 м.д.), между винильным протоном и протонами метиленового фрагмента бензильного заместителя (5=2,60 и 2,67 м.д.), между протоном при С( 1) цикла и протонами метиленового фрагмента бензильного заместителя, между протоном при С(3) цикла (6=2,27 м.д.) и протонами метальной группы (5=1,08 м.д.) (схема 7).
Схема 7.
ЕЮ-С
PhCH.
(1S,2S,3R) - энантиомер 5и
СН=СС12 (1R,2R,3S) - энантиомер 5и
Из этих данных следует, что метильная и сложноэфирная группы располагаются по одну, а бензильная и дихлорвинильная группы - по другую сторону плоскости циклопропанового кольца и данный диастереомер имеет 1R*2R*ЗS* конфигурацию являясь рацемической смесью двух энантиомеров. Аналогично установлено строение других диастереомеров.
Показано, что у г/г/с-ориентированных относительно сложноэфирной группы заместителей, наблюдается парамагнитный сдвиг сигналов 'Н и диамагнитный сдвиг сигналов 13С в а положении радикалов (Я1, Я2 и СН=СС12) по сравнению с т/7а//е-ориентированными заместителями. Например, в случае г/ис-ориентированной СН=СС12 группы сигнал виниль-ного протона расположен в области 5>6 м.д., у транс-изомера - 5<6 м.д.. Таким образом, значения химических сдвигов 'Н и 13С позволяет однозначно определять стереоконфигурацию эфиров 2,2-дизамещенных аналогов перметриновой кислоты.
С целью изучения стереохимических аспектов циклопропанирования под действием этилата натрия, в качестве модели были использованы индивидуальные диастереомеры 4и(А) и 4и(Б) этилового эфира З-бензил-4-бром-3-метил-6,6,6-трихлоргексановой кислоты.
Проведение циклизации индивидуального диастереомера в среде этанола приводит к образованию смеси изомеров 5и, близкого состава, не зависящего от введенного в реакцию исходного диастереомера 4и(А) или 4и(Б). При циклизации с использованием бензола в качестве неполярного апротонного растворителя, наблюдается изменение в изомерном составе 5и в зависимости от используемого диастереомера 4и (таблица 1).
Таблица 1.
Результаты циклизации диастереомеров соединения 4и (И^СНз, И2= СН2РЬ).
Исходный Раствори- Диастереомерный состав 5и, %
диастерео- тель
мер 4и т\ 21**, 31** т*, 21**, зв* т*, *, з в* т*, 28*, 31*"
4 и (А) Этанол 23 29 36 12
4и(Б) Этанол 23 28 39 10
4и(А) Бензол 14 38 25 23
4и(Б) Бензол 31 18 46 5
На основании этих результатов можно сделать предположение о механизме циклизации:
• в полярном протонном растворителе (этанол) оба диастереомера 4и(А) и 4и(Б) дают один и тот же интермедиат, и по-видимому, предпочтительно реализуется механизм 8ы1,
• в неполярном растворителе (бензол) в большей степени вероятен механизм 8\2, постулирующий отсутствие рацемизации и обращение конфигурации.
6. Сннтез З-феноксибензиловых и 4-метокси-2,3,5,6-тетра-фторбензиловых эфиров 2,2-дизамещенных аналогов перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот.
Для получения З-феноксибензиловых эфиров (ба-м) и 4-метокси-2,3,5,6-тетрафторбензиловых (7а-м) использовали выделенные на предыдущей стадии индивидуальные диастереомеры 5а-м.
• 3-феноксибензиловые эфиры (ба-м) получали переэтерификацией соответствующих этиловых эфиров 2,2-дизамещенных циклопропан-карбоновой кислоты (схема 8). Схема 8.
/гС №и0К орь
с^снЛ^ Н0СНгб — ^он^со^б
5а-м ба-м
Синтез проводили без растворителя при температуре 90 - 100°С в
присутствии 5 (мольных) % трет-бутипата калия.
• 4-метокси-2,3,5,6-тетрафторбензиловые эфиры (7а-м) получали алки-лированием натриевых солей соответствующих производных цикло-пропанкарбоновой кислоты (5а-м), 4-метокси-2,3,5,6-тетрафторбензил-бромидом в диметилформамиде при температуре 100-110°С (схема 9).
Схема 9.
^ М^и - А /
/\ + ВгСН2()0СНз -^ /\ ч/
С12С=СН^ ^СО.Ыа С12С=СН^ ^С02СН2О0снз
5а-м ,
7а-м
Полученные индивидуальные диастереомеры ба-м и 7а-м были выделены и очищены хроматографически. Выход аналогов перметрина составил 60 - 80%. Методом ЯМР показано, что в условиях проведения реакции переэтерификации и алкилирования изменения пространственного строения кислотной компоненты не происходит.
7. Результаты биологических испытаний.
В связи с тем, что полученные аналоги перметрина могут обладать иным спектром биологической активности, чем пиретроиды традиционного строения, на первом этапе биологических исследований были проведены лабораторные испытания по системе сплошного скрининга на контактно-кишечную, системную и ювеноидную активности против модельных насекомых и клещей. На этом же этапе изучали острые фитотоксические свойства соединений по отношению к специально подобранному чувствительному виду растений, что позволяло оценить потенциальную активность нового соединения по отношению к растениям. На втором этапе биологических испытаний проводили определение в лабораторных опытах величин СК50 (концентраций, вызывающих гибель 50% особей в опыте). Вещество испытывали в последовательно увеличивающихся концентрациях и определяли процент гибели биообъектов от каждой концентрации.
Изучение биологических свойств 2,2-дизамещенных аналогов перметрина показало, что исследованные соединения обладают слабой инсектицидной активностью по отношению к модельным насекомым, хотя в концентрации 0,1% проявляют определенную инсектицидную и акарицидную активность. По характеру действия (нокдаун-эффект) некоторые новые соединения аналогичны эталону - перметрину, однако по своей величине инсектицидная активность была ниже, чем у эталона.
Вместе с тем биологические испытания показали, что ряд диастерео-меров 2,2-дизамещенных аналогов перметрина проявляют высокую ювеноидную активность равную 7-8 баллов по 10-ти бальной шкале Шмиалека. Ювеноидная активность определяется пространственным строением синтезированных соединений и растет с увеличением объема заместителей. Следует отметить, что обнаруженная ювеноидная активность является специфическим свойством полученных новых соединений.
Выводы
1. Разработан препаративный общий способ получения аналогов перметрина, содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового кольца, позволяющий получать с высокими выходами широкие ряды 3-феноксибензиловых и 4-метокси-2,3,5,6-тетрафторбензиловых эфиров 2,2-дизамещенных аналогов перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)-спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот и промежуточных веществ для их синтеза.
2. Исследованы стереохимические особенности циклизации эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот. Показано, что при переходе от полярного протонного растворителя к неполярному апротонному наблюдается увеличение стереоселективности реакции.
3. Синтезировано 94 (в том числе 62 индивидуальных диастереомера) ранее не описанных в литературе соединений, строение которых подтверждено методами ИК, ЯМР 'Н, 13С и масс-спектрометрии.
4. Установлено пространственное строение новых аналогов перметрина методами одномерной и двумерной ЯМР 'Н и 13С спектроскопии.
5. Изучены биологические свойства 2,2-дизамещенных аналогов перметрина. Показано, что замена метальных групп в циклопропановом кольце на алкильные, циклоалкильные и фенилалкильные заместители приводит к снижению инсектицидной активности, однако синтезированные соединения проявляют явно выраженную ювеноидную активность, отличающую их от эталона — перметрина.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Мирзабекова Н.С., Кузьмина Н.Е., Лукашов О.И., Осипова Е.С. «Изуче-ние
особенностей пространственного строения синтетических пиретроидов методами ЯМР спектроскопии.»//ЖСХ.-2Ш.- Т. 49, №4,- С. 672-677.
2. Мирзабекова Н.С, Кузьмина Н.Е., Лукашов О.И.,Соколова Н. А., Голосов
С.Н., Казаков П.В., Перлова Т.Г., Потапова В.В., Хейнман В.А., Иванова Г.Б, «Синтез и биологическая активность аналогов перметриновой кислоты, содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового кольца.»// ЖОрХ.-ЮШ.-ТЛА, №8,- С. 1153-1163.
3. Мирзабекова Н.С., Лукашов О.И., Смирнов М.К., Комиссарова Г.М,
Поройков В.В. «Взаимосвязь структура- активность для новых пиретроидов.» // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва. 18-12 апреля 2005. -Тезисы докладов,- С. 683.
4. Mirzabekova N.S., Komissarova G.M., Smirnov М.К., Lukashov O.I., Poroikov
V.V. «Structure - activity relationship for novel pyrethroids».// «Society of Environmental Toxicology and Chemistry» (SETAC) Europe 15til Annual Meeting. Lille. 22-26 may 2005. -Abstracts.-P. 399.
5. Мирзабекова Н.С, Кузьмина H.E., Лукашов О. И„ Соколова Н. А., Голосов
С.Н., Казаков П.В., Перлова Т.Г., Потапова В.В., Хейнман В.А., Иванова Г.Б. «Синтез и биологическая активность аналогов перметрина, содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового кольца.»// ЖОрХ.-2009- (в печати, редакционный №191).
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. Синтез пиретроидных инсектицидов и их биологические свойства (литературный обзор).
1.1. Этапы развития химии пиретроидов.
1.2. Биологическая активность синтетических пиретроидов.
1.2.1. Механизм действия пиретроидов.
1.2.2. Метаболизм синтетических пиретроидов.
1.3. Синтез перметриновой и 2-замещенных циклопропанкарбоновых кислот.
1.3.1. Присоединение этилового эфира диазоуксусной кислоты к олефинам.
1.3.2. Циклизация при 1,3-дегидрогалогенировании.
1.3.3. Перегруппировка Фаворского.
1.3.4. Синтез из каронового альдегида.
1.3.5. Синтез 2-замещенных циклопропанкарбоновой кислоты.
Глава 2. Обсуждение результатов.
2.1. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты.
2.2. Синтез 3,3-дизамещенных аллилового спирта.
2.3. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот.
2.4. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлор-гексановых кислот.
2.5. Синтез этиловых эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)-спиро[2,4]гептан-1 -карбоновой кислот.
2.6. Изучение стереохимических особенностей реакции циклизации.
2.7. Синтез 3-феноксибензиловых эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан~1-карбоновой и 2-(2,2дихлорвинил)спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот.
2.8. Синтез 4-метокси-2,3,5,6-тетрафторбензиловых эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карболовой и 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот.
2.9. Разработка спектрального критерия определения пространственной конфигурации эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой кислоты.
2.10. Биологические испытания.
Глава 3. Экспериментальная часть.
3.1. ЯМР-спектроскопия.
3.2. Хроматомасс-спектрометрия.
3.3. ИК-спектрометрия.
3.4. ГЖХ-анализ.
3.5. ВЭЖХ-анализ.
3.6. Методика выделения продуктов из реакционных смесей с помощью препаративной жидкостной хроматографии.
3.7. Методика 1. Конденсация кетонов с триэтилфосфоноацетатом в присутствии трет-бутипата калия (I е-м).
3.8. Методика 2. Конденсация диалкилкетонов с триэтилфосфоноацетатом в присутствии карбоната калия (I а-д).
3.9. Методика 3. Восстановление эфиров а,/3-ненасыщенных кислот -синтез замещенных алкенолов ( II а-м).
3.10.1. Методика 4.1. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот (использование фенола в качестве катализатора) (Ilia,б).
3.10.2. Методика 4.2. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот (использование фосфорной кислоты в качестве катализатора) (IIIa-м).
3.11. Методика 5. Присоединение бромтрихлорметана к 3,3-дизамещенным
4-пентеноатам (IV а-м).
3.12. Методика 6. Циклопропанирование этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот (V а-м).
3.13. Методика 7. Переэтерификация этиловых эфиров 2,2-дизамещенных 3-(2,2-дихлорвинил)циклопропанкарбоновых кислот 3-феноксибензи-ловым спиртом (VI а-м).
3.14. Методика 8. Алкилирование 2,2-дизамещенных 3-(2,2-дихлор-винил)циклопропанкарбоновых кислот 4-метокси-2,3,5,6-тетра-фторбензилбромидом (VII а-м).
3.15. Методики биологических испытаний.
3.15.1. Методика испытаний на комнатных мухах.
3.15.2. Методика испытаний на жуках рисового долгоносика.
3.15.3. Методика испытаний на тле.
3.15.4. Методика испытаний на обыкновенном паутинном клеще.
3.15.5. Методика испытаний фитотоксичности.
3.15.6. Методика испытаний на ювеноидную активность.
Выводы.
Создание новых синтетических средств борьбы с вредными насекомыми и клещами является важной задачей органической химии. В наибольших масштабах инсектициды и акарициды используются в сельском хозяйстве для защиты растений и животных (по данным FAO, только вредные насекомые уничтожают не менее 30% урожая в мире). Большое значение имеет также борьба с насекомыми - переносчиками опасных заболеваний (малярия, сонная болезнь и др.) и синантропными бытовыми насекомыми.
Ассортимент современных промышленных инсектицидов и акарицидов достаточно широк - но, тем не менее, работа по совершенствованию препаративных форм и методов их применения не прекращается. Необходимость поиска новых высокоэффективных групп соединений с необычным механизмом действия и создание новых инсектоакарицидов, обусловлено, как экономическими факторами, так и повышением требований к санитарно-гигиеническим и экологическим характеристикам препаратов. Новые высокоэффективные и избирательные инсектоакарициды с нормами расхода 10-100 г/га не только позволяют экономить материальные, энергетические и трудовые затраты на единицу обрабатываемой площади, но и снижают химическую нагрузку на окружающую среду, повышая степень безопасности применения химических средств защиты растений. К сожалению, высокая стоимость разработки новых средств борьбы с вредителями (до 200-400 млн. долл. США на один препарат) привела к сокращению числа фирм, занимающихся этой проблемой.
Разработка каждого нового препарата является сложной многофакторной задачей, решить которую можно, только опираясь на достижения фундаментальных и прикладных наук различного профиля. При создании нового препарата следует иметь в виду не только его эффективность против вредителей, но и возможность использования нового средства совместно с другими инсектоакарицидами в системах борьбы с опасными насекомыми и клещами, особенно в борьбе с резистентными популяциями. Ведь в настоящее время более 500 видов членистоногих имеют популяции, устойчивые к фосфорорганическим, карбаматным и галогенорганическим инсектоакарицидам, включая пиретроиды. Для преодоления резистентности популяций насекомых необходимы препараты с различными механизмами действия.
В процессе создания новых средств борьбы с вредными насекомыми выделяют три жизненно важных функции, нарушение которых используют в настоящее время для подавления численности популяций насекомых и клещей: нервный импульс, гормональный статус линьки и метаморфоза, окислительное фосфорилирование. Наиболее уязвима нервная система членистоногих, поэтому актуально применение инсектоакарицидов, большинство которых (более 90%) нарушает проводимость нервных волокон по различным механизмам: так, пиретроиды воздействуют на нейрональные натриевые каналы, карбаматы и фосфорорганические соединения подавляют активность ацетилхолинэстеразы. В системе борьбы с вредителями применяют также группу инсектоакарицидов, нарушающих гормональное регулирование линьки и метаморфоза или блокирующих образование хитина.
Синтетические пиретроиды - широко известный класс инсектицидных препаратов, большинство которых представляют производные циклопропанкарбоновой кислоты (1). R
OPh oPh
R=CH3,CI,Br,CF3; R1=CH:
Эффективное действие на широкий круг вредных насекомых, в том числе на выработавших резистентность к другим инсектицидам, низкая токсичность для теплокровных организмов, быстрый распад до нетоксичных веществ в почве, отсутствие фитотоксичности характеризуют пиретроиды и обуславливают их широкое применение. Синтетические пиретроиды в настоящее время являются наиболее активными инсектицидными препаратами. Нормы их расхода весьма низки и составляют десятки грамм действующего вещества на гектар, причем активность новых препаратов постоянно повышается.
Однако пиретроиды, как и любой другой класс инсектицидов, имеют свои недостатки, среди которых можно отметить высокую токсичность для рыб, отсутствие системного действия, низкую стабильность на свету.
Все возрастающие экологические требования к пестицидам, безопасным для человека и животных, и обладающих оптимальными для данной области применения характеристиками, обуславливают необходимость направленного поиска новых синтетических пиретроидов.
Следует подчеркнуть, что кроме решения чисто практических задач поиска химических соединений, обладающих необходимыми свойствами, органический синтез имеет свои собственные цели. Разработка новых синтетических методов или применение известных схем синтеза для получения новых структур имеет самостоятельную ценность и вносит свой вклад в развитие органической химии. Особое значение приобретает разработка общих синтетических схем, позволяющих получать набор соединений, отличающихся закономерными вариациями структурных параметров. Именно наличие таких наборов служит основой для установления корреляций «структура-свойство». Анализ изменений определенного вида активности в зависимости от небольших вариаций в строении соединений (например, увеличение размера заместителя на один атом углерода) позволяет определить направление дальнейших поисков. Такая стратегия ставит перед химиками задачу получения большого количества соединений в короткие сроки. Решение данной проблемы заключается в разработке универсальных синтетических методов, применимых для широкого круга исходных соединений, позволяющих с высокими выходами получать целевые структуры, вне зависимости от вариаций в их строении.
Создание новых препаратов, обладающих улучшенными свойствами, возможно только путем синтеза новых структур с последующим всесторонним изучением их биологического действия. Биологическая активность препаратов пиретроидов очень сильно зависит от их пространственного строения, так, например, инсектицидное действие перметрина на таракана-прусака возрастает в 1000 раз при переходе от (1S)-транс к (1R)-цис энантиомеру. Данный пример иллюстрирует важность разработки энантиоселективных способов синтеза пиретроидов, что в свою очередь, требует всестороннего изучения механизма реакции циклопропанирования.
Диапазон поиска эффективных пиретроидных препаратов весьма широк. Об этом свидетельствует большое количество статей и патентов, посвященных синтезу новых структур с пиретроидной активностью. Литературные источники, посвященные синтезу и исследованию свойств пиретроидов, свидетельствуют, что подавляющее большинство производных циклопропанкарбоновой кислоты, обладающих инсектицидной активностью, имеют одну общую группировку, а именно: гем-диметильный фрагмент в положении 2 циклопропанового кольца. Широкий скрининг в направлении замены метальных групп не проводился и в настоящее время известно лишь небольшое число соединений, которые содержат заместители, отличные от метальных во втором положении циклопропанового фрагмента.
В связи с этим, поиск новых соединений, обладающих инсектицидной активностью в ряду 2,2-дизамещенных циклопропанкарбоновых кислот является важной и актуальной задачей.
На основании вышеизложенного, цель данной работы заключается в разработке эффективных методов синтеза 2,2-дизамещенных аналогов перметрина и поиск на их основе новых инсектицидных препаратов.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:
1) разработка эффективных путей синтеза аналогов перметрина, содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового кольца;
2) изучение пространственного строения синтезированных соединений;
3) изучение стереохимии реакции циклопропанирования и определение факторов, влияющих на стереоселективность процесса;
4) анализ влияния варьируемых заместителей и пространственного строения полученных соединений на их биологическую активность.
Научная новизна и практическая значимость работы
1) Разработан общий метод синтеза 2,2-дизамещенных аналогов перметрина и получены широкие ряды ранее неизвестных:
- этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты;
- 3,3-дизамещенных аллилового спирта;
- этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот;
- этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот;
- феноксибензиловых, тетрафторметоксибензиловых и этиловых эфиров 2,2-дизамещенных аналогов перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]-октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот.
2) Методами одномерной и двумерной ЯМР 'Н и 13С спектроскопии установлено пространственное строение синтезированных соединений. Разработан спектральный критерий определения стереоконфигурации аналогов 2,2-дизамещенных перметриновой кислоты.
3) Впервые изучены стереохимические особенности циклизации эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот, протекающей с образованием четырех диастереомеров, и предложены способы повышения ее стереоселективности.
4) Определено влияние заместителей во втором положении циклопропанового кольца на спектр биологической активности. Впервые установлено, что синтезированные аналоги перметрина проявляют явно выраженную ювеноидную активность, не типичную для соединений этого класса. Найденная ювеноидная активность синтезированных соединений показала перспективность дальнейших разработок в этом направлении.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. методы синтеза аналогов перметрина, содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового кольца используемые для создания новых инсектицидов с ювеноидной активностью;
2. пространственная конфигурация синтезированных соединений установлена методами одномерной и двумерной ЯМР *Н и 13С спектроскопии;
3. механизм и стереоспецифичность реакции циклизации эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот зависят от полярности растворителя;
Апробация работы.
Материалы диссертационной работы докладывались на двенадцатом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г), на 15 ежегодной конференции «Society of Environmental Toxicology and Chemistry» (SETAC) (Лилль, 2005 г). и
Публикации.
По материалам диссертации опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы двух докладов на научных конференциях с международным участием.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 134 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы включает 97 публикаций. Диссертация содержит 9 таблиц и 34 схемы. Личный вклад автора:
ВЫВОДЫ
1. Разработаны способы получения аналогов перметрина, содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового кольца. Разработанные способы позволили синтезировать широкие ряды 3-феноксибензиловых и 4-метокси-2,3,5,6-тетрафторбензиловых эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот и промежуточных веществ для их синтеза.
2. Исследована схема циклизации эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот. Показано, что переход от полярного протонного растворителя к неполярному апротонному приводит к росту стереоселективности реакции.
3. Синтезировано 94 (в том числе 62 индивидуальных диастереомеров) ранее не описанных в литературе соединений, строение которых
1 13 потверждено методами ИК, ЯМР Н, Си масс- спектрометрии.
4. Методами одномерной и двумерной ЯМР *H и 13С спектроскопии установлено пространственное строение новых аналогов перметрина.
5. Изучены биологические свойства 2,2-дизамещенных аналогов перметрина. Показано, что замена г&м-диметильного фрагмента в циклопропановом кольце на алкильные, циклоалкильные и фенилалкильные заместители не приводит к увеличению инсектицидной активности, однако синтезированные соединения проявляют явно выраженную ювеноидную активность, отличающую их от эталона -перметрина.
1. Krief A.; Froidbise A., «Diastereoselective Additions to С,С- Double Bonds Applied to the Enantioselective Synthesis of Pyrethroic Acide.»// mini-reviews in Org. Chem.- 2005 .-Vol.2.- P. 299-312.
2. Грапов А.Ф. «Новые инсектициды и акарициды.» // Yen. Хим.Л999- Т. 68; № 8.- С.773-784.
3. Standinger Н., Ruzieka L., Insektentotande Stoffe I. «U ber Isolierung und Konstitition des wirksamen Teiles des dalmatinis-chen Inssektenpulvers.»// Helv. Chim. Acta.- 1924.- Vol.7.- P. 177-201.
4. Standinger H., Ruzieka L., Insektentotende stoffe II. «Zur constitution der Chrisanthemum-monocarbonsanre und-dicarbon-sanre.»// Helv.chim. Acta.-1924.- Vol.7- P.201-211.
5. Inouye Y., Takeshita Y. and Ohno M., Studies on synthetic pyrethroids. V. «Synthesis of geometrical isomer of chrysanthemum dicarboxylic acid».// Bull. Agric. Chem. Soc. Jpn.; 1955; Vol.19; p.193-199.
6. Katsuda Y., Chikamoto T and Inouye Y., «The absolute configuration of naturally derived purethrolone and cinerolone.»// Bull. Agric. Chem. Soc. Jpn.-1958.- Vol.22- Р.427-428.
7. Katsuda Y., «Development of and future prospects for pyrethroid chemistry.»// Pestic. Sci.-1999.- Vol.55.- P.775-782.
8. Crombie L., Harper S. «The Chrysanthemum carboxylic Acid. Part VI. The Configurations of the Chrysanthemic Acids.»// J. Chem. Soc.- 1954,- N.l-P.470.
9. Farcas J.I., Kourim P., Sorm F. «Relation between chemical structyre an insecticidal activity in pyrethroid compounds. (I) Analog of chrysanthemic acid containing CI in the said chains.» // Coll. Chech. Chem. Соттип,-1959.- Vol.24; N.7.- P.2230-2236.
10. Elliott M., Farnham AW., Janes NF., Needham PH and Pulman DA., «Synthetic insecticides with a new order of activity».// Nature (London).-1914.- Vol.248.- P.710-711.
11. Martel J. In Collins A. N., Sheldrake G.N., Crosby J. «Chirality in Industry.» // Eds. Willey and Sons.- 1992.- Chapter 4.- P.87-93.
12. Martel J. Huynh C. «Synthese de I'acide chrysunthemique.»//5w//. Soc. Chim. France.-1987.- № 3.- P.985-986.
13. Пат. Франция №1536458. -1967.
14. Пат. Франция №1580474. -1968.
15. Заявка Японии № 54-55546.-1979.
16. Заявка Японии № 54-59249.-1979.
17. Ge S. F. Ruigt « Pyrethroids. Comprehensive insect physiology, biochemistry and pharmacology.» // Pergamon Press, Insect Control. -1985.- Vol.12- P. 183-262.
18. Bloomquist J.R. «Ion channels as targets for insecticides.»// Annu. Rev., Enthomol.-1996.- Vol.41.- P.163-190.
19. Bloomquist J.R. «Neuroreceptor mechanisms in pyrehtroid mode of action and resistance.»// Rev. Pestic. Toxicol.- 1993.- Vol.2.- P. 185-230.
20. Naharashi T. «Neuronal ion channels as the target sites of insecticides.»// Pharmacol. Toxicol.-1996.- Vol.79, N.I.- P. 1-14.
21. Vais H.; Williamson M. Devonshire A.L. Usherwood P.N.R. «The molecular interactions of pyrethroid insecticides with insect and mammalian sodium channels.»// Pest Manage. Sci.- 2001.- Vol. 57; N.10.- P.877-888.
22. Kumari M.R.; Shafeek A.; Reddy G.R. «Neurotoxicity of synthetic pyrehtroids, fenvalerate and cypermethrin in the cockroach.»// Periplaneta americana. Entomon- 1999.- Vol.24; N.2.- P. 129-133.
23. Narachashi T. «Nerve membrane channels as targets of insecticides.»// Trends Pharmacol. Sci.- 1992.- Vol.13; N.6.- P.236-241.
24. Naumann K. «Synthetic Pyrethroid Insecticides: Structure and Properties.»// Chemistry of Plant Protection. Heidelberg: Springer.- 1990.-Vol. 4.- P.156-169.
25. Naumann K. «Synthetic Pyrethroid Insecticides: Chemistry and Patents.» II Ibid. Heidelberg: Springer.- 1990.- Vol. 5.- P.390-394.
26. Naumann K. In: «Chemie der Pflanzeschutz und Shadling sbekam-ppfungsmittel». // Berlin e. a.: Springer-Verlag.- 1981.- Bd.7.- P.78-89.
27. Seventh Ed. Worthing C.R. «The Pesticide Manual. A. World Compendium.» ed. Publ. British Crop Protection Council 1986.- P.48-52.
28. Seventh Ed. Worthing C.R. «The Pesticide Manual. B. World Compendium.», ed. Publ. British Crop Protection Council.-1987- P.73-75.
29. Skattebol L., Stenstrom Y., Synertsen C. «Insect juvenile hormone analogues and their biological activity on Sea Lice (Lepeophtheirus salmonis). » H J. Agric. Food Chem.- 2004,- Vol.52.- Р.6944-6949.
30. Baan G., Vinczer P., Novak L., Czantay C. «Synthesis of alkenoic acid derivatives containing cyclopropane ring, new juvenile hormone analogs» // Tetrahedron Lett. -1985.- Vol.26; N.35.- P.4261-4264.
31. Elliott V., Janes N.F. «Synthetic Pyrethroids-a new class of Insecticide.»// Chem. Soc. Rev.- 1978.- Vol.07; N.4.- P.473-496.
32. Holan G., Johnson W.M., Virgona C.T., Walser R.A. «Synthesis and Biological Activity of DDT-Pyrethroid Insecticides.»// J.Agric. Food Chem.-1986.- Vol.34.- P.520-524.
33. Мельников H.H. «Пестициды в окружающей среде.»// Усп. Хим.- 1992.-Vol.61, №10- Р.1932-1966.
34. Рославцева С.А. «Механизм действия инсектицидов и детоксикация в насекомых.» // Агрохимия 1995.- т.4. Р.99-105.
35. Leng, G.; Kuhn, К.-Н.; Wieseler, В.; Idel, Н., «Metabolism of (S)-bioallethrin and related compounds in humans.» // Toxicology Letters .-1999.-Vol.l07(l-3).- P.109-121.
36. Johri, A.K.; Saxena, D.M.; Lai, R., «Interaction of synthetic pyrethroids with microorganisms: a review.»// Microbios.- 1997.- Vol. 89 (360 and 361).-P.151-156.
37. Мельников H.H. , Аронова Н.И. «Новый тип пиретроидных инсектицидов».// Агрохимия', 1987; N.12; р.95-102.
38. Lebel, Н.; Marcoux, J.-Fr.; Molinaro, С.; Charette, А. В. "Stereoselective cyclopropanation reactions". // Chem. Rev.-2003.- Vol. 103.- P. 977-1050.
39. Salomon R., Kochi J. «Copper (I) catalysis in Cyclopropanations with Diazo compounds. The Role of olefin coordination.» // J. Am. Soc- 1973,- Vol.95; N.10.-P. 3300-3306.
40. Aratani Т., Yoneyoshi Y., Nagase T. «Asymmetric synthesis of chrysanthemic acid. An application of copper carbenoic reaction.»// Tetrahedron Lett.- \911\ N.30.- P. 2599-2602.
41. Paulissen, R.; Hubert, A. J.; Teyssier, Ph. "Transition metal catalysed cyclopropanation of olefin."// Tetrahedron Lett.-1912- Vol. 13- P. 1465-1466.
42. Mueller, P.; Grass S.; Shahi, S. P.; Bernardinelli, G. "Rh(II)-Catalyzed asymmetric carbene transfer with ethyl 3,3,3-trifluoro-2-diazopropionate." // Tetrahedron.- 2004.- Vol. 60.- P. 4755-4764.
43. Lebel H., Marcoux J-F., Molinaro C., Charette A «Stereoselective cyclopropanation reactions.»// Chem. Rev.- 2003.- Vol.103.- P.977-1050.
44. Pellissier H. «Recent developments in asymmetric cyclopropanation.»// Tetrahedron- 2008.- Vol.64.- P.7041-7095.
45. Hatch C., Banm J.S., Takashima Т., Kondo K. « Stereospecific Total Synthesis of the potent synthetic pyrethroid NRDC 182.»// J. Org. Chem-1980.- Vol.45; N.16.- P.2281-3285.
46. George N., Kalyanasundaram М. « Chemistry of synthetic pyrethroid insecticides some recent advances.»///. Sci. Ind. Res.- 1994.-Vol.33.- P. 933-945.62.Пат. ФРГ №2539895.- 1976.
47. Пат. Японии №131819.-1976.64.Пат. ФРГ №2732213.-1977.
48. Заявка Японии №5283412.- 1975.
49. Kondo К., Matsui К., Takahatare Y. « A Fucile synthetic route to (±)-chry-santhemate analogues.»// Tetrahedron Letters.-1976.-Vol.48.-P.4359-4362.
50. Klesschick W.A. «Stereoselective synthesis of cis-3-(2-dichlorovinyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarbooxylic acid.»// J. Org. Chem.- 1986.- Vol.51,-P.5429-5433.
51. Ma. J., Cheng J., Shao R., Li Z. « A stereoselective synthesis of methyl trans-3-(2,2,-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate.»// Syn. Com.-1999.- Vol.29; N.10.- P.1653-1659.69.Пат. ФРГ №2539048.-1976 .70.Пат. ФРГ №2638356.- 1978.
52. E. Steiner, Т. Winkler , «А simple stereoselective, Highly Versatile Synthesis of Dichlorovinylcyclopropanecarboxylic Acids via 2-Chlorocyc-lobutanones.»// J.Am.Chem.Soc.-1979.- Vol.101; N.19.- P. 5853-5854.
53. Martin P., Gronter H., Rihs G., Winhler Т., Bellus D. « Umlagerung von a-halogen-in a-halogen-cyclobutanone, Schlussel-stufe echer variationsreichen synthese von pyrethroiden.»// Helv. Chim. Acta.- 1981.- Vol.64; N.8.-P.2571-2586.
54. Gerardo M., Tombo M., Bellus P. «Chirality and crop protection.»// Angew. Chem. Int. Ed. Engl- 1991.- Vol.30; N.10.- P.l 193-1215.
55. Mack H., Hanach M., «Synthesis of Bis(trifluoromethyl)-Analogies of the pyrethroids.»// Angen.Chem.Ind.Ed.Engl.- 1986.- Vol.25; N.2.- P. 184-185.
56. Nagele V., Напаек M., «Synthese von (trifluormethyl)substituierten Pyrethroden.»// Liebigs Ann. Chem.-1989.- P.847-852.
57. Яковская JI.A., Домбровский B.A., Хусид A.X. «Циклопропаны с функциональными группами.»// М.- Наука.-1980.
58. Fedorynski М. «Syntheses of gem-dihalocyclopropanes and their use in organic synthesis.»// Chem. Rev.- 2003.- N.103.- P.1099-1132.
59. Белан C.P., Грапов А.Ф., Мельникова Г.М. «Новые пестициды. Справочник.»// М.- 2001.- С.45.
60. Krief A., Surleraux D., Franenrath H. «Novel stereoselective route to cis-chrysanthemic acid.»// Tetrahedron Lett.- 1988,- Vol.29; N.47.- P.6157-6160.
61. Jeanmart S., «Trends in chrysanthemic acid chemistry. A survey of recent pyrethrum syntheses.»// Aust. J. Chem.- 2003,- Vol.56.- P.559-566.
62. Яновская Л.А., Шахидиятов X., «Прототронная изометрия функционально замещенных олефинов и ее использование в органическом синтезе.»// Усп. Хим.-1970.- Т.39, N.10.- С. 1801-1830.
63. Claisen L. «Uber Umlegerug von phenol-allylathern in C-allyl-phenole.»// Chem. Ber.-1912.- Vol.45.- P.3157-3166.
64. Johnson W.S., Gravestock M.B., Mc Carey B.E. «Acetylenic bond participation in biogenetic-lke olefinic cyclizations. II synthesis of dl-progesterone.»// J.Am.Chem.Soc.- 1971.- Vol. 93.- P. 4332-4334.
65. Вудворд P., Хоффман P., «Сохранение орбитальной симметрии.»// M-Мир.-1971.
66. Пат Японии,№ 1206264.-2003.89.Европ.пат.№1547995.-2004.
67. Мирзабекова Н.С., Кузьмина Н.Е., Лукашов О.И., Осипова Е.С. «Изучение особенностей пространственного строения синтетических пиретроидов методами ЯМР спектроскопии.»//ЖСХ.-2Ш.-Т. 49; №4.-С. 672-677.
68. Гордон А., Форд Р. «Спутник химика.»// М- Мир.- 1976.- С. 544 .
69. Гюнтер М. «Введение в курс спектроскопии ЯМР.»// М- Мир.-1984.
70. Morris G. A. «Topics in 13С NMR spectroscopy».// (ed. Levy G. С.), Wiley, New York.-1984.- Vol. 4,- P. 179-196.
71. Nagayama K., Kumar A., Wuthrich K., Ernst R. R. « Experimental technigues of two- dimensional correlated spectroscopy.»// J. Magn. Reson 1980.- Vol. 40.-P. 321-329.
