Синтез и химические превращения производных дифенилоксида, содержащих нитральную и иминогруппу

Смирнова, Марина Владимировна

Синтез и химические превращения производных дифенилоксида, содержащих нитральную и иминогруппу тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Смирнова, Марина Владимировна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Волгоград МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и химические превращения производных дифенилоксида, содержащих нитральную и иминогруппу»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и химические превращения производных дифенилоксида, содержащих нитральную и иминогруппу"

На правах рукописи

JCcu

Смирнова Марина Владимировна

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИФЕНИЛОКСИДА, СОДЕРЖАЩИХ НИТРИЛЬНУЮ И ИМИНО-

ГРУППУ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград - 2008

003458605

Работа выполнена на кафедре "Технология органического и нефтехимического синтеза" Волгоградского государственного технического университета

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Попов Юрий Васильевич.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Кошель Георгий Николаевич.

доктор химических наук, профессор Рахимов Александр Иммануилович.

Ведущая организация Институт органической химии

им. Н. Д. Зелинского РАН, г. Москва.

Защита состоится 26 декабря 2008 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете. Адрес: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан 24 ноября 2008 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Лукасик В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ*

Актуальность темы. В настоящее время производные дифенилоксида, содержащие разнообразные функциональные группы, представляют значительный практический интерес. Начало использования данных соединений связано с введением дифенилоксидного фрагмента в молекулу производного циклопропанкарбоновой кислоты для повышения фотохимической стабильности синтетических инсектицидов (пиретроиды), которые являются аналогами природных инсектицидов - пиретринов. Однако оказалось, что пиретроиды проявляют также физиологическую активность. Так перметрин [(3-феноксифенил)метиловый эфир 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилцикло-пропанкарбоновой кислоты; смесь цис- и транс-изомеров (3:1)] и фенотрин [2,2-дш{етил-3-(2-метил-1-пропенш)циклопропаикарбоновой кислоты (3-феноксифенил)метиловый эфир] используются как лекарственные препараты, обладающие противопаразитарным, противопедикулезным, инсектицидным, овоцидным фармакологическим действием.

Известно применение феноксифенилацетиленов, полученных на основе 1-(2-метил-4-феноксифенил)этанона и 1-(3-феноксифенил)этанона, в качестве противотромботических, противовоспалительных, жаропонижающих агентов и анальгетиков.

В тоже время данные о синтезе, реакциях и применении производных дифенилоксида, содержащих нитрильную и иминогруппы, в литературе отсутствуют. Однако, можно было ожидать, что такие соединения послужат синто-нами для синтеза ряда новых веществ, обладающих практически полезными свойствами, к которым в первую очередь можно отнести высокую биологическую активность, а также возможность их использования в качестве ингредиентов резиновых смесей, что свидетельствует об актуальности наших исследований.

Цель работы. Целью данного исследования является разработка эффективных методов синтеза производных дифенилоксида, содержащих в своей структуре нитрильную и иминогруппу, изучение их химических превращений, а также поиск возможных путей практического использования синтезированных веществ.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• изучить реакции, приводящие к технологичным методам синтеза производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу;

• изучить химические превращения полученных производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу, в реакциях электрофильного замещения в ароматическом кольце и по С=1<-группе;

• исследовать возможность применения полученных гидрохлоридов имидатов в качестве синтонов для синтеза свободных и замещенных

Диссертант выражает искреннюю благодарность за участие в постановке задач и обсуждении результатов к.х.н., доценту Корчагиной Т.К.

л \

имидатов, амидинов и амидразонов; • выявить области практического использования синтезированных соединений.

Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

• разработаны эффективные методы синтеза производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу, а также сочетания нитрильной группы и гидроксила или атома серы;

• найдены методы и условия селективного нитрования и бромирования 3-феноксибензонитрила;

• изучено поведение синтезированных производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу, в реакции с алифатическими спиртами в присутствии хлористого водорода, в результате чего впервые синтезированы и охарактеризованы гидрохлориды имидатов, содержащие дифени-локсидный фрагмент;

• установлено, что гидрохлориды имидатов, содержащие дифенилоксид-ный фрагмент, легко вступают в реакции по атому азота иминной группы. В результате впервые получены новые свободные и N-замещенные имидаты.

• выявлено, что свободные и N-замещенные имидаты, содержащие дифе-нилоксидный фрагмент, вступают в реакции с алифатическими, ароматическими аминами и фенилгидразином с образованием продуктов замещения по С-0 связи.

Практическая ценность работы. Разработаны технологичные методы синтеза производных дифенилоксида, содержащих в своей структуре нитрильную группу, позволяющие получать указанные соединения с выходом 83-98%. С использованием данных соединений синтезированы гидрохлориды имидатов по реакции Пиннера с высокими выходами (80-99%). Получены новые амиди-ны и амидразоны, содержащие дифенилоксидный фрагмент, на основе соответствующих гидрохлоридов имидатов с выходами 80-95%. Для синтезированных соединений прогнозируется широкий спектр медико-биологической активности и показана возможность применения некоторых из полученных производных дифенилоксида в качестве противостарителей вулканизатов и промоторов адгезии.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на: XI Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2006» (г. Самара, 2006 г.), 44-я научная конференция ВолгГТУ (г. Волгоград, 2007 г.), Общероссийской с международным участием научной конференции «Полифункциональные химические материалы и технологии» (г. Томск, 2007 г.), Международной конференции по химической технологии, посвященной 100-летию со дня рождения академика Н.М. Жаворонкова (г. Москва, 2007 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2007 г.), XII Региональной конференции моло-

дых исследователей Волгоградской области (г. Волгоград, 2007 г.), 45-я научной конференции ВолгГТУ (г. Волгоград, 2008 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы три статьи в Межвузовском сборнике научных трудов ВолгГТУ «Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов» (2007 г., 2008 г.), 5 тезисов научных докладов. По результатам исследования получено два патента: «Способ получения 3-фсноксифенилциангидрина» (2008 г.); «Способ получения З-феноксибензилтиоцианата» (2008 г.).

Объем н структура работы. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 27 таблиц, проиллюстрирована 28 рисунками, состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературных источников, включающего 177 наименований.

В первой главе дан анализ литературных сведений по синтезу, свойствам и применению ароматических соединений, содержащих нитрильную и имино-группу. Вторая глава посвящена разработке методов синтеза производных дифенилоксида, содержащих нитрильную и иминогруппы, а также изучению их химических свойств, в реакции Пиннера, взаимодействия с хлористым бен-зоилом, со вторичными, третичными и ароматическими аминами и фенилгид-разином. В третьей главе рассмотрены возможные пути практического использования синтезированных соединений. В четвертой главе приводится описание экспериментов и идентификация синтезированных ароматических соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Разработка методов синтеза и химические превращения производных дифенилоксида, содержащих нитрильную и иминогруппы

В литературе имеются примеры использования феноксифенилацетиле-нов, полученных на основе 1-(2-метил-4-феноксифенил)этанона и 1-(3-феноксифеншфтанона, в качестве противотромботических, противовоспалительных, жаропонижающих агентов и анальгетиков.

Можно было ожидать, что разработка методов синтеза производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу, таких как 3-феноксибензо-нитрил, 3-феноксифенилциангидрин, 3-феноксибензилтиоцианат, 3-(2-нитрофенокси)бензонитрил, 3-(4-бромфенокси)бензонитрил, а также получение на их основе соответствующих гидрохлоридов имидатов, свободных и замещенных имидатов, амидинов и амидразонов позволит получить новые структуры с разнообразными фармакологическими свойствами, такими как фунгицидной, туберкулостатической, противолейкозной и другими видами активностей. Некоторые из полученных соединений, на наш взгляд, могут быть использованы также в качестве активных ингредиентов резиновых смесей по-лифункционалыюго действия.

1.1. Синтез производных дифенилоксида, содержащих нитрильную

группу

Простейшим представителем производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу, является 3-феноксибензонитрил (VI), который на основе литературных данных можно было синтезировать аммонолизом 3-феноксиэтилбензоата в присутствии кислорода воздуха, аммиака и с использованием окиси алюминия (А1203) в качестве катализатора при 360-400 °С. Данный метод является весьма энергоемким и сложным по аппаратному оформлению.

Предложен также 4-х стадийный метод по схеме 1. Однако, он трудоемок и неэффективен, в связи с чем нами впервые был разработан 2-х стадийный метод, заключающийся в оксимировании 3-феноксибензальдегида (I) и дегидратации полученного оксима уксусным ангидридом в целевой нитрил (схема 2).

Синтез оксима (V) проводился в среде этилового спирта при добавлении солянокислого гидроксиламина и едкого натра при комнатной температуре с последующим насыщением реакционной массы углекислотой при охлаждении. Здесь следует отметить, что взаимодействие альдегидов с гидроксилами-ном всегда приводит к образованию альдоксимов, существующих в двух изомерных формах: син- и анти-. Причем обработка только анти-альдоксимов уксусным ангидридом позволяет получить нитрилы. По схеме 2 из 3-феноксибензальдегида под действием солянокислого гидроксиламина вероятно образуется анти-оксим (V). Действительно, при кипячении оксима (V) в среде уксусного ангидрида в течение 2 часов нами был получен 3-феноксибензонитрил (VI) с выходом 83%.

Нами также впервые был разработан метод синтеза 3-фенокси-фенилциангидрина (VII) из 3-феноксибензальдегида (I) реакцией циангидри-нирования по схеме:

он

Взаимодействие 3-феноксибензальдегида (I) с ацетонциангидрином проводили при температуре 50-55 °С течение 0,5-2 часов в присутствии катализатора карбоната калия при мольном соотношении З-фепокснбеюальдегнд ; аце-тонциангидрин : карбонат калия равного 1:1: 0,02.

Как показали проведенные исследования в указанных условиях выход целевого продукта (VII) изменялся и зависел в основном от продолжительности реакции. Так при продолжительности реакции 0,5 часа выход (VII) не превышал 48%, а при проведении реакции в течение 2 часа - 64%. Дальнейшее увеличение продолжительности реакции не приводит к заметному увеличению выхода целевого продукта (VII).

Вероятно 64%-ный выход 3-феноксифенилциангидрина (VII), который был получен нами в выше приведенных условиях, является равновесным. Для смещения равновесия в сторону продуктов мы воспользовались известным методом - отгонкой ацетона из реакционной массы. При этом было установлено, что за 1,5-2 часа при температуре реакции ацетон отгоняется практически количественно и выход 3-феноксифенилциангидрина (VII) после очистки путем перекристаллизации из системы растворителей хлороформ - гексан в соотношении 1:1,5 составил 99%.

Для получения 3-феноксибензилтиоцианата (IX) нами был разработан метод синтеза, основанный на роданировании 3-феноксибензилхлорида (VIII):

U и -жг и и

(viii) (ix)

Реакцию осуществляли при мольном соотношении 3-фенокси-бензилхлорид : роданид аммония равном 1 : 1,2, в среде метанола при температуре 60-65 °С в течение 4 часов.

Очищенный перегонкой при пониженном давлении 3-феноксибензил-тиоцианат (IX) получен с выходом 84%.

Строение и состав полученных соединений подтверждены современными методами анализа ЯМР'Н-, ИК-спектроскопией, элементным анализом.

1.2. Химические превращения производных дифенилоксида, содержащих нитрильную и иминогруппу

Изучение химических превращений производных дифенилоксида, содержащих нитрильную и иминогруппу, открывает широкую перспективу для получения новых соединений, обладающих рядом практически полезных свойств. К таким соединениям в первую очередь можно отнести нитро- и бром производные 3-феноксибензонитрила, гидрохлориды имидатов, свободные и

замещенные имидаты, амидины и амидразоны, содержащие в своей структуре дифенилоксидный фрагмент.

1.2.1. Реакции электрофильного замещения в ароматическом кольце З-феноксибензонитрила

При нитровании и бромировании З-феноксибензонитрила (VI) в зависимости от распределения величины зарядов и условий проведения этих реакций замещение в ароматическом кольце может одновременно протекать как по фе-нокси-, так и по бензонитрильному фрагменту с образованием соответствующих орто-, мета- или пара-изомеров.

Для предварительной оценки положения замещения при нитровании и бромировании З-феноксибензонитрила (VI) нами был проведен расчет зарядов атомов в молекуле исходного нитрила (VI). Расчет величин зарядов проводили при помощи программы Hyperchem 7.1, методами РМЗ и AMI, учитывая пространственную геометрию молекулы. Результаты, полученные методом РМЗ, представлены в таблице 1 (аналогичные результаты получены и методом AMI).

Таблица 1

Величины зарядов атомов в молекуле

(Гiii Ml | г 4 6

5' 5

Как следует из приведенных данных, наиболее вероятным является за, мещение в кольцо II в положения 2', 4' и 6' как имеющие больший отрицательный заряд. Не исключено замещение и в кольцо I в положения 2 и 6.

С целью получения нитропроизводных З-феноксибензонитрила (Ха и Хб) на первом этапе наших исследований для нитрования нами был выбран наиболее доступный нитрующий агент (нитрующая смесь), обычно применяемый для нитрования ароматических соединений.

[да *« ^ 00 • 00

(у" т> (ха) (хб) ^

Реакцию осуществляли при температуре 10-20 °С в течение 1 часа. Состав нитрующей смеси (соотношение концентрированных азотной и серной кислот) для получения моно-нитропроизводного З-феноксибензонитрила (VI) был рассчитан в соответствии с фактором нитрующей активности (ФНА) равном 73, что соответствует соотношению НЫОз: Н2804 = 2:1.

З-феноксибензонитрила

Атом Заряд Атом Заряд

С(1) 0.101 С(2') -0.172

С(2) -0.124 С(З') - 0.068

■ С(3) 0.065 С(4') -0.129

С(4) -0.104 С(5') - 0.066

С(5) 0.070 С(б') -0.138

С(6) -0.153 C(CN) -0.101

С(Г) 0.089 О - 0.057

В результате проведения реакции в указанных условиях нами был получен продукт, который после очистки перекристаллизацией представляет собой твердое вещество светло-желтого цвета, с температурой плавления 91-93 °С. Выход этого продукта не превышал 52%.

Элементный анализ показал, что в указанных условиях нитрование действительно проходит с образованием только моно-нитропроизводного (Ха или Хб). Сравнением путем наложения теоретических и практических ЯМР 'Н спектров (рис.1 - 4) установлено, что в практическом спектре полученного продукта присутствуют сигналы протонов, аналогичные сигналам протонов теоретических спектров как орто-, так и пара-зшещенных в ароматическом кольце II продуктов, то есть, получена смесь изомеров.

В тоже время из литературных источников известно, что применение для нитрования ароматических соединений нитратов металлов (Си(ЫОз)2, ЫИОз) в присутствии уксусного ангидрида или ледяной уксусной кислоты дает возможность направлять вводимую нитрогруппу только в одно определенное положение - орто- или пара-.

Рис. 1. Теоретический ЯМР 'Н-спектр Рис. 2. Теоретический ЯМР 'Н-спектр 3-(2'-нитрофенокси)бензонитрила 3-(4'-нитрофенокси)бензонитрила

Рис.3. ЯМР 'Н-спектр продукта Рис.4. ЯМР 'Н-спектр продукта

нитрования нитрующей смесью нитрования нитратом меди

Нами установлено, что в случае 3-феноксибензонитрила (VI) использование нитрата меди в качестве нитрующего агента в присутствии ледяной уксусной кислоты приводит к получению 3-(2'-нитрофенокси)бензонитрила (Хв):

no2

СН,СООН (i^T^V'V^ + Ü.5Cu(NO,)2 - CuO; ' I[^J IMJ

(vi) (x.)

Нитрование проводилось в среде уксусной кислоты с мольным соотношением 3-феноксибензонитрил : нитрат меди = 1 : 1,8 при 75-80 °С в течение 1,5-2 часов. Выделенный перекристаллизацией 3-(2'-нитрофенокси)-бензонитрил (Хв) получен с выходом 85%.

Элементным анализом, ИК- и ЯМР 'Н -спектроскопией установлено, что продуктом реакции является 3-(2'-нитрофенокси)бензонитрил (Хв).

Направление замещения в данном случае, вероятно, можно объяснить тем, что в указанных условиях процесс протекает через образование промежуточного о-комплекса с ацетилнитратом. В образовавшемся о-комплексе происходит поляризация связи -N—О-, приводящая далее к миграции протона с образованием уксусной кислоты и нитропроизводного 3-феноксибензонитрила.Переходное состояние имеет устойчивую шестичлен-ную структуру, что обеспечивает мягкие условия замещения и образование орто-изомерного продукта.

Для получения бромпроизводных 3-феноксибензонитрила (VI) нами был использован метод, основанный на бромировании 3-феноксибензонитрила (VI) в присутствии кислот Льюиса, таких как А1С13 и Fe (FeBr3) по схеме:

(Х1в)

(X la) (XI6)

Как показали наши исследования в присутствии А1СЬ при мольном соотношении 3-феноксибензонитрил : бром = 1 : 1,2 и температуре 80-85 °С в течение 2 часов образуется сложная смесь продуктов, состоящая, вероятно, из моно- и ди-производных бром-(3-фенокси)бензонитрилов с различной комбинацией замещения в ароматических фрагментах (Xla, XI6, Х1в) исходного 3-феноксибензонитрила (VI). Эту смесь разделить на индивидуальные вещества известными методами нам не удалось.

Однако, в случае применения для бромирования 3-феноксибензонитрила (VI) более мягкой кислоты Льюиса - Fe (FeBr3) взаимодействие между реа-

гентами осуществляли при мольном соотношении 3-феноксибензонитрил : бром =1 : 1,6, температуре 135-145 °С в течение 3 часов при постепенном введении брома и катализатора порциями. Как было установлено, бромирование в этом случае протекает более селективно с выходом целевого продукта (Х1а) 85%.

Строение и состав полученного бромпроизводного 3-феноксибензо-нитрила (Х1а) были установлены ЯМР 'Н-спектроскописй и элементным анализом, согласно которым продуктом реакции является 3-(4'-бромфенокси)бензонитрил (Х1а).

Высокая температура реакции и ярко выраженный стерический фактор (присутствие фенокси-заместителя и объемная атакующая частица) способствовали образованию «ара-изомера, имеющего наименьшую энергию активации.

1.2.2. Реакции синтезированных производных дифенилоксида,

по —группе

Из литературы известно, что алифатические, ароматические и гетероциклические нитрилы, а также тиоцианаты при взаимодействии со спиртами и хлористым водородом образуют гидрохлориды имидатов в условиях реакции Пиннера.

Нами установлено, что производные дифенилоксида, содержащие нит-рильную группу, легко вступают во взаимодействие со спиртами и хлористым водородом в условиях реакции Пиннера с образованием соответствующих гидрохлоридов имидатов.

Так взаимодействием 3-феноксибензонитрила (VI) с алифатическими спиртами (110Н) и хлористым водородом нами впервые были получены гидрохлориды имидатов 3-феноксибензойной кислоты (ХП-ХУШ).

Во всех случаях реакцию проводили в массе реагентов при температуре 0-5 °С и эквимолярном соотношении нитрила, спирта и хлористого водорода в течение 6-8 часов. Об окончании реакции судили по постоянству привеса реакционной массы. После очистки выход целевых продуктов (ХП-ХУШ) составил 80-99%.

где К=С2Н5 (XII); К=С3Н7(ХШ); Я=г«о-Сз117(Х1У); К=н-С4Н9^); К=етор-С4Н9(ХУ1); И= мзо-С41!9(ХVII); Г1= трет-С4Н9(ХУП1). С целью получения гидрохлоридов имидатов (Х1Х-ХХП), содержащих в своей структуре (в арильном или алкильном фрагменте) функциональные

группы -N02, -Вг, -ОН или Б нами были изучены реакции 3-феноксифенилциангидрина (VII), 3-феноксибензилтиоцианата (IX), 3-(2'-нитрофенокси)бензонитрила (Хв), и 3-(4'-бромфенокси)бензонитрила (Х1а) с С2Н5ОН в присутствии НС1.

Реакции осуществляли в аналогичных условиях, но в связи с тем, что исходные нитрилы (VII, Хв и Х1а) являются твердыми веществами синтез гидрохлоридов имидатов (XIX, XXI, XXII) проводили в среде 1,4-диоксана, а синтез гидрохлорида имидата (XX) - в массе.

Все полученные гидрохлориды имидатов представляют собой кристаллические вещества белого или светло-желтого цветов. Их состав и строение устанавливали элементным анализом и ИК-спектроскопией.

1.2.3. Реакции гидрохлоридов имидатов по атому азота иминной группы

Наличие в молекуле полученных гидрохлоридов имидатов (ХИ-ХХИ) -C=NH-HC1 группы открывает возможности синтеза свободных имидатов (ХХШ-ХХХШ) и N-замещенных продуктов, таких как N-бензоилзамещенные имидаты (XXXIV-XLIV), обладающих потенциальной гипогликемической, нейролептической, туберкулостатической и фунгицидной активностями.

Для их получения все гидрохлориды имидатов (XII-XXII) подвергались взаимодействию с триэтиламином по схемам:

NHHC1

\ж 4 (C2HS)3N К -(C2H5)3NHC1

(XII-XVIII)

(XXIII-XXIX)

NH-HC1

IH ОС2Н5 + (C;HS),N - (C2Hj)3N-HC]

(XIX)

(XXX)

/СН2—й-С.

ЫН-НС1

га

<ЬС2Н5 + (С2Н5)3Ы - (С2Н5)3Ы НС1

'гу

Н2-5-С

(В)

(XX)

(XXXI)

»Н-НС1

Гт4002(1

- (С2Н5)зМНС1

- (С2н;)3ы

>1Н

•°0\с2н5

(Г)

(ХХХИ-ХХХШ)

(ХХ1-ХХП)

где К=С2Н5 (XII,XXIII); К=С3Н7(ХШ,ХХ1У); К=мзо-С3Н7(Х1У,ХХУ);

К=н-С4Н9(ХУ,ХХУ1); К=втор-С4Н9(ХУ1,XXVII); Я= шо-С4Н9(ХУН,ХХУШ);

Я= /ирет-С4Н9(ХУШ,ХХ1Х). для XXI, XXXII: Л'=М02; Я2=Н. для XXII, XXXIII: К'=Н; к2=Вг.

Реакции (а-г) проводили в среде 1,4-дисксана при комнатной температуре в течение 1-1,5 часов. Выходы свободных имидатов, содержащих дифени-локсидный фрагмент, составили 80-88%. Строение и состав полученных соединений устанавливали элементным анализом, ЯМР 'Н-, ИК-спектроскопией.

Нами также впервые было осуществлено взаимодействие гидрохлоридов имидатов (ХП-ХХ11) с хлористым бензоилом:

сг

(ХП-ХУШ)

ЫННС1

с*

+ 2(С2Н5)зМ • 2(СгН)^-НС1

До

(д)

(ХХХ1У-ХЬ)

н-с. н

NH•HC1 //

\)С,Н

(XIX)

2П5

+ 2(С2Н5)3Ы ^ •2(С:Н5)^ НС1

О /=■

ы-с

,сн-с ¿н

(ХЫ)

(е)

,ЫННС1

С1

% +2(C2HJ)зN

- 2(С2Н,),М НС1

Нл-в-С

N-0 //

Ъс,н,

(Ж)

(ХП1)

(ХХ1-ХХИ) (ХЫН-ХЫУ)

где Ы=С2Н5 (XII,XXXIV); 11=СзН7(ХШ,ХХХУ); 11=изо-С3Н7(Х1У,ХХХУ1);

К=«-С4Н9(ХУ,XXXVII); К=вотср-С4Н9(ХУ1,XXX VIII);

Я= шо-С4Н9(ХУИ,XXXIX); трет-С4Н<,(ХУШ,ХЦ. для XXI, ХЫИ: Я-Юг; Я2=Н. для XXII, ХЫУ: К'=Н; Я2=Вг.

В качестве акцептора хлористого водорода использовали триэтиламин. Реакции проводили при мольном соотношении реагентов и двукратном избытке триэтиламина в среде абсолютного 1,4-диоксана при температуре 60-65 °С в течение 2 часов. Данные реакции протекают селективно, с хорошими выходами - 85-96 %.

В случае реакции (е) можно было ожидать протекание побочного процесса по гидроксильной группе, однако нами установлено, что данная реакция отсутствует, вследствие, вероятно, стерических затруднений. Присутствие гидроксильной группы в молекуле соединения (Х1Л) доказано ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопией.

Строение и состав полученных соединений (ХХХ1У-ХЬГУ) устанавливали элементным анализом, ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопией.

1.2.4. Реакции ^замещенных имидатов и гидрохлоридов имидатов

по С - О связи

Согласно литературным данным полученные И-замещенные имидаты склонны к реакциям замещения по эфирной группе, что открывает широкую перспективу по синтезу новых соединений с потенциальной биологической активностью. Особый интерес среди них представляют амидины и амидразо-ны, которые могут быть использованы в качестве гербицидов, фунгицидов, противовирусных препаратов, а также пластификаторов и стабилизаторов полимеров.

Для направленного получения амидинов и амидразонов, содержащих в своей структуре дифенилоксидньгй фрагмент, в качестве исходных веществ нами были использованы Ы-бензоилзамещенный этилимидат 3-феноксибензойной кислоты (XXXIV), диэтиламин, анилин и фенилгидразин как наиболее доступные реагенты.

Ы-замещенный амидин (ХЬУ) нами синтезирован путем взаимодействия (XXXIV) с диэтиламином (рКа =10,93) по схеме:

Установлено, что реакция амидирования при температуре 55-60 °С в среде бензола протекает легко и завершается за 2 часа образованием продукта (ХЬУ) с выходом (после перекристаллизации) ~ 80%.

Нами также была изучена реакция И-бензоилзамещенного этилимидата 3-феноксибензойной кислоты (XXXIV) с анилином (рКа =4,58).

При этом установлено, что для получения N-замещенного амидина (XLVI) необходимы более жесткие условия. Взаимодействие осуществляли при температуре 65-70 °С в среде бензола в течение 2 часов. Выделение N-замещенного амидина проводили перекристаллизацией. Однако в этих условиях выход не превышал 63%.

С целью выявления условий синтеза (соотношение реагентов, температура, время), позволяющих добиться более высокого выхода продукта, был проведен полный факторный эксперимент (ПФЭ), при котором реализуются все возможные комбинации факторов на всех выбранных для исследования уровнях.

В результате было найдено, что оптимальными условиями синтеза являются: соотношение имидат : анилин равное 1 : 1,26, температура 76 °С, время реакции 3 часа. При этом выход амидина составил 77%

В тоже время при использовании в качестве нуклеофильного реагента более основного по сравнению с анилином амина - фенилгидразина (рКа=8,8) реакция замещения эфирной группы (С2Н50-) в N-замещенном этилимидате 3-феноксибензойной кислоты (XXXIV) на CéHjNH-NH-rpynny протекает более энергично по схеме:

О /=ч

j+O

(УХУ ^

h2n-nh-¡

■С2 HjOH

(XXXIV)

\jH-NH-/ \

(XLVII) —

Так нами было показано, что при эквимолярном соотношении реагентов в хлороформе взаимодействие между N-замещенным этилимидатом (XXXIV) и фенилгидразином начинается уже при комнатной температуре и сопровождается выделением тепла. Для завершения этой реакции массу выдерживали при 60-65 °С в течение 1 часа. Очищенный перекристаллизацией N-замещенный амидразон (XLVII) получен с выходом 88%. Состав и строение полученных продуктов устанавливали элементным анализом и методами ИК-и ЯМР 'Н-спектроскопии.

Свободные амидины, содержащие в своей структуре дифенилоксидный фрагмент (XLVIII, XLIX), получены нами реакциями гидрохлоридов этилими-датов 3-феноксибензойной кислоты (XII) и 3-феноксибензилтиоциановой кислоты (XX) с диэтиламином, которые протекали по схемам:

NHHC1

- с2н,он

- (C2Hs):NH HCI

^(С2Н5)2 (XLVIII)

,-s-c

NH HCI

,NH

\)C,H, + 2 (CjHshNH

| ] N(C2H5)2

(XLIX)

- с2н3он

(XX)

В результате проведенных исследований установлено, что при двукратном мольном избытке диэтиламина, в среде диоксана при температуре 55-60 °С в течение 1-1,5 часов образуются амидины (XLVIII, XLIX) с выходами 90% и 95% соответственно. Их состав и строение устанавливали элементным анализом, ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопией.

Этот метод, на наш взгляд, является наиболее удобным и эффективным для целенаправленного синтеза свободных амидинов и амидразонов любого строения, содержащих в своем составе дифенилоксидный фрагмент.

3. Области практического использования синтезированных соединений

Нами были изучены возможности применения синтезированных производных дифенилоксида, содержащих нитрильную и иминогруппы, в качестве биологически активных веществ и активных добавок к резиновым смесям.

3.1. Прогноз биологической активности синтезированных соединений

С помощью программы "PASS Pro 2007 версии 3.07" совместно с к. б. н., с. н. с. Васильевым П. М. произведен вычислительный прогноз возможного наличия различных видов фармакологических активностей у 43 синтезированных нами производных дифенилоксида, содержащих нитрильную и имино-группы. С целью получения высокодостоверных результатов прогноз выполнен с использованием жесткого критерия отбора ожидаемых видов активности Р„>0,7.

В результате проведенного прогноза установлено, что 70% исследуемых веществ содержат от одного до трех новых дескрипторов (33% - содержат один новый дескриптор, 30% - два, 7% - три), что свидетельствует о новизне синтезированных соединений.

В свою очередь, показатель сходства исследуемых структур со структурами известных лекарственных веществ («drug-likeness») изменяется от 0,016 до 0,799, при среднем значении 0,272. Это свидетельствует о том, что данные соединения имеют достаточную степень комплиментарное™ высшим организмам, в частности, организму человека. При этом среднее значение коэффициента такого сходства для различных классов соединений максимально для амидинов - 0,400.

Кроме того, для всех синтезированных веществ была произведена компьютерная оценка токсичности, а также канцерогенности, ввиду чрезвычайной опасности этого свойства. Среди производных дифенилоксида, содержащих нитрильную и иминогруппы, для 54 % веществ не прогнозируется сколько-нибудь выраженных токсических свойств; выявлено только одно вещество, которое может обладать канцерогенной опасностью - гидрохлорид этилими-дата 3-(2'-нитрофенокси)бензойной кислоты (XXI). При этом наиболее высокой безопасностью обладают классы свободных имидатов (XXIII-XXXI1I), N-замещенных и амидинов и амидразонов (XLV-XLVII) и свободных амидинов (XLVIII-XLIX), так как среди них 100% веществ не будут проявлять каких-либо токсических эффектов.

По результатам прогноза 56% всех синтезированных соединений, вероятно, могут применяться при лечении желчно-каменной болезни, а 51% понижать кислотность желудка (антигиперацидная активность), у 47% соединений возможно проявление свойств иммуномодулятора при лечении ВИЧ. Использоваться при лечении ишемии миокарда согласно прогнозу могут 33% синтезированных веществ, а для 26% вероятно проявление свойств ингибитора синтеза холестерола, а также кардиопротекторной, фибринолитической и антисе-борейной активностей.

Таким образом, синтезированные соединения являются новыми структурами, характеризующимися высокими показателями подобия известным лекарственным веществам и отсутствием у большинства соединений сколько-нибудь выраженных токсических свойств, а также проявляющими широкий спектр фармакологических свойств. Из ряда новых синтезированных нами структур наиболее перспективными для дальнейших медико-

биологических исследований являются 3-феноксифенилциангидрин, а также класс М-бензоилзамещенных имидатов.

3.2. Синтезированные производные дифенилоксида в качестве ингредиентов резиновых смесей

Ранее было показано, что производные дифенилоксида проявляют свойства стабилизаторов термоокислительных процессов, промоторов адгезии и вулканизующих агентов, а также являются эффективными ингибиторами кислотной коррозии, превосходящими известные аналоги.

Для исследования полученных производных дифенилоксида в качестве ингредиентов резиновых смесей были выбраны имидаты (XXIII), (XXXI) и амидины (ХЬУШ), (Х1ЛХ).

Исследование образцов осуществляли в составе резиновых смесей на основе изопренового каучука СКИ-3 по стандартному рецепту. Готовили смеси на лабораторных вальцах, режим вулканизации - 153 °С * 15 мин.

Вулканизационные свойства резиновых смесей изучали с помощью реометра МОИ 2000. Возможную ускорительную активность выбранных имидатов и амидинов сравнивали с широко применяемым ускорителем вулканизации альтаксом - ди-(2-бензтиазолил)дисульфид.

Установлено, что исследуемые соединения значительно уступают аль-таксу по скорости вулканизации и по значению максимального крутящего момента, а физико-механические показатели вулканизатов с исследуемыми ими-датами и амидинами в качестве самостоятельных ускорителей также значительно уступают контрольному. При использовании исследуемых соединений в качестве вторичных ускорителей вулканизационные характеристики резиновых смесей и физико-механические свойства вулканизатов (особенно с использованием (ХЫХ)) сравнимы с контрольными образцами.

Наличие в молекулах имидатов и амидинов подвижных атомов водорода увеличивает вероятность взаимодействия их с активным кислородсодержащим радикалом окисляющегося углеводорода каучука, образующегося при длительном действии температуры, озона и механических факторов, что повышает вероятность обрыва окислительной цепи и, таким образом, снижает скорость окисления каучука, то есть увеличивает теплостойкость, озоностой-кость и износостойкость вулканизатов.

Установлено, что коэффициент старения вулканизатов с имидатом СМ-1 (вариант 1) сравним с контрольным вариантом, т.е. соединение работает как противостаритель.

В настоящее время при производстве шин и некоторых видов резинотехнических изделий весьма актуальными являются проблемы повышения прочности связи резин с армирующими материалами. В отечественной резиновой промышленности для повышения прочности крепления резины к текстильным материалам широко используются системы на основе резорцина и уротропина (модификатор РУ).

Считается, что модифицирующее действие таких систем, наряду с другими факторами, обусловлено модификацией молекулярных цепей полимера продуктами иминного типа (имидаты и амидины). Эти продукты, взаимодействуя с молекулярными цепями эластомера, образуют так называемые подвески, которые и способствуют повышению адгезии резины к текстилю.

Соединения иминного типа способны модифицировать молекулярные цепи полимера. Поэтому представлялось целесообразным изучить эффективность некоторых синтезированных соединений, содержащих дифенилоксид-ный фрагмент, в качестве адгезионных добавок резиновых смесей.

Установлено, что исследуемые соединения проявляют свойства промоторов адгезии, а амидин СМ-3 по прочности связи превосходит широко применяемый в промышленности промотор адгезии - Модификатор РУ - на 38%.

Таким образом, проведенные испытания показали, что синтезированные имидаты (XXIII), (XXXI) и амидины (ХЬУШ), (ХЫХ) могут быть использованы в качестве противостарителей вулканизатов, а также промоторов адгезии.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны эффективные методы синтеза производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу, которые позволяют получать целевые вещества с выходом 83-99%, и изучены их химические превращения.

2. Впервые исследованы реакции нитрования и бромирования 3-феноксибензонитрила.

2.1. Установлено, что использование в качестве нитрующего агента нитрата меди в присутствии ледяной уксусной кислоты позволяет провести процесс селективно с получением 3-(2'-нитрофенокси)бензонитрила с выходом 85%. В указанных условиях процесс протекает через образование промежуточного с-комплекса с ацетилнитратом, имеющего устойчивую шестичленную структуру, что обеспечивает мягкие условия замещения и образование орто-изомерного продукта.

2.2. Показано, что в присутствии в качестве катализатора железа бромиро-вание 3-феноксибензонитрила протекает селективно с образованием 3-(4'-бромфенокси)бензонитрила с выходом 85%. Высокая температура реакции и ярко выраженный стерический фактор способствуют образованию пара-изомера, имеющего наименьшую энергию активации.

3. Установлено, что синтезированные производные дифенилоксида, содержащие нитрильную группу, легко образуют соответствующие гидрохлориды имидатов в условиях реакции Пиннера с 80-99%-ными выходами.

4. Изучены реакции гидрохлоридов имидатов, содержащих дифенилоксид-ный фрагмент, по атому азота иминной группы и установлена возможность их эффективного использования в качестве синтонов для синтеза свободных и М-замещенных имидатов с высокими выходами.

5. Обнаружено, что М-замещенные имидаты, содержащие дифенилоксидный фрагмент, вступают в реакцию с алифатическими и ароматическими ами-

нами и фенилгидразином с образованием продуктов замещения по С-0 связи - амидинов и амидразонов - с хорошими выходами.

6. В результате выполненного с помощью nporpaMMbi"PASS Pro 2007 версии 3.07" вычислительного прогноза биологической активности синтезированных соединений установлено, что из синтезированных нами структур наиболее перспективными для дальнейших медико-биологических исследований являются 3-феноксифенилциангидрин, а также класс N-бензоил-замещенных имидатов, как характеризующиеся наибольшими показателями подобия известным лекарственным веществам и отсутствием сколько-нибудь выраженных токсических свойств, а также проявляющих широкий спектр фармакологических свойств.

7. Выявлено, что синтезированные имидаты и амидины, содержащие дифени-локсидный фрагмент, в составе резиновых смесей на основе изопренового каучука являются ингредиентами полифункционального действия, в частности, они проявляют свойства противостарителей вулканизатов и промоторов адгезии.

Основной МАТЕРИАЛ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАН В РАБОТАХ:

1. Смирнова, М.В. Синтез новых производных м-феноксибензонитрилов / М.В. Смирнова, Ю.В. Попов // XI Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии-2006» : тезисы докл. / СГТУ [и др.]. - Самара, 2006. - С. 90-91.

2. Смирнова, М.В. Синтез новых дифункциональных производных на основе м-феноксибензонитрила / М.В. Смирнова, Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина // Общероссийская с международным участием научная конференция «Полифункциональные химические материалы и технологии» : тезисы докл. -Томск, 2007.-С. 230-232.

3. Смирнова, М.В. Синтез потенциально биологически активных N-замещен-ных имидатов, содержащих дифенилоксидный фрагмент / М.В. Смирнова, Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина // Международная конференция по химической технологии, посвященная 100-летию со дня рождения академика Н.М. Жаворонкова : тезисы докл. - Москва, 2007. - С. 236-238.

4. Смирнова, М.В. Нитрилы, содержащие дифенилоксидный фрагмент, и перспективы их использования / М.В. Смирнова, Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии : тезисы докл. -Москва,2007.-С. 391.

5. Смирнова, М.В. О реакционной способности производных 3-фенокси-бензонитрила // XII Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области : тезисы докл. / ВолгГТУ [и др.]. - Волгоград, 2007. -С. 47-48.

6. Смирнова, М.В. Синтез и реакции гидрохлоридов имидатов м-феноксибен-зойной кислоты / М.В. Смирнова, Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина // Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов : Известия ВолгГТУ / ВолгГТУ. - Волгоград, 2007. - Вып. 4, №5. - С. 52-56.

7. Смирнова, М.В. Получение нитро- и бромпроизводных 3-феноксибензо-нитрила и изучение их свойств / М.В. Смирнова, Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина // Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов : Известия ВолгГТУ / ВолгГТУ. - Волгоград, 2008. - Вып. 5.-№1.-С. 90-93.

8. Смирнова, М.В., Синтез нитрилов на основе различных производных ди-фенилоксида / М.В. Смирнова, Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Камалет-динова // Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов : Известия ВолгГТУ / ВолгГТУ. - Волгоград, 2008. - Вып. 5.-№1,-С. 87-90.

9. Пат. 2331634 Российская Федерация, МКИ С07С 253/16, С07С 255/00, С07С 255/36, С07С 255/37. Способ получения 3-феноксифенилциангидрина / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, М.В. Смирнова ; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет». - № 2007114720/04 ; заявл. 18.04.07 ; опубл. 20.08.08, Бюл. №23.

10. Пат. 2334736 Российская Федерация, МКИ С07С 331/10. Способ получения 3-феноксибензилтиоцианата. / Ю.В, Попов, Т.К. Корчагина, М.В. Смирнова ; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет». - № 2007114721/04 ; заявл. 18.04.07 ; опубл. 27.09.08, Бюл. №27.

Подписано в печать 20. U .2008 г. Заказ № / - Тираж -100 экз. Печ. л. /. О Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография «Политехник» Волгоградского государственного технического университета. 400131, Волгоград, ул. Советская, 35

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Смирнова, Марина Владимировна

Содержание.

Введение.

1. Синтез, реакции и применение ароматических соединений, содержащих нитрильную и иминогруппу.

1.1 .Методы получения ароматических соединений, содержащих нирильную и иминогруппу.

1.2. Химические свойства ароматических соединений, содержащих нитрильную и иминогруппу.

1.3. Применение соединений, содержащих нитрильную и иминогруппу.

2. Разработка методов синтеза и химические превращения производных дифенилоксида, содержащих нитрильную и иминогруппу.

2.1. Синтез производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу

2.2. Химические превращения производных дифенилоксида, содержащих нитрильную и иминогруппу.

2.2.1. Реакции замещения в ароматическом кольце 3-феноксибензонитрила.

2.2.2. Реакции синтезированных производных дифенилоксида по —C=N группе.

2.2.3. Реакции гидрохлоридов имидатов по атому азота иминной группы.

2.2.4. Реакции N-замещенных имидатов и гидрохлоридов имидатов по С - О связи.

3. Поиск областей практического использования синтезированных соединений.

3.1. Прогноз биологической активности синтезированных соединений.

3.2. Синтезированные производные дифенилоксида в качестве ингредиентов резиновых смесей.

4. Экспериментальная часть.

4.1. Физико-химические методы исследования и анализа, аппаратура.

4.2. Исходные реагенты и растворители.

4.3. Методики синтеза нитрилов, производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу.

4.4. Синтез гидрохлоридов имидатов по реакции Пиннера.

4.5. Получение свободных имидатов.

4.6. Синтез N-бензоилзамещенных имидатов.

4.7. Методики синтеза N-бензоилзамещенных амидинов и амидразонов.

4.8. Синтез амидинов, содержащих дифенилоксидный фрагмент, на основе гидрохлоридов имидатов.

4.9. Идентификация производных дифенилоксида, содержащих нитрильную и иминогруппу, методами ЯМР !Н- и ИК-спектроскопии.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и химические превращения производных дифенилоксида, содержащих нитральную и иминогруппу"

Актуальность темы.

В настоящее время производные дифенилоксида, содержащие разнообразные функциональные группы, представляют значительный практический интерес. Начало использования данных соединений связано с введением дифенилоксидного фрагмента в молекулу производного циклопропанкарбоно-вой кислоты для повышения фотохимической стабильности синтетических инсектицидов (пиретроиды), которые являются аналогами природных инсектицидов - пиретринов. Однако оказалось, что пиретроиды проявляют также физиологическую активность. Так перметрин [(З-феиоксифенил)метшовый эфир 3-(2,2-дихлорэтенш)-2,2-дгшетилциклопропанкарбоновой кислоты; смесь цис- и транс-изомеров (3:1)] и фенотрин [2,2-диметш-3-(2-метш-1-пропенил)циклопропанкарбоновой кислоты (3-феноксифенш)меттовый эфир] используются как лекарственные препараты, обладающие противопаразитар-ным, противопедикулезным, инсектицидным, овоцидным фармакологическим действием.

Цель работы.

Целью данного исследования является разработка эффективных методов синтеза производных дифенилоксида, содержащих в своей структуре нитриль-ную и иминогруппу, изучение их химических превращений, а также поиск возможных путей практического использования синтезированных веществ.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• изучить химические превращения полученных производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу, в реакциях электрофильного замещения в ароматическом кольце и по C^N-rpynne;

• исследовать возможность применения полученных гидрохлоридов имида-тов в качестве синтонов для синтеза свободных и замещенных имидатов, амидинов и амидразонов;

• выявить области практического использования синтезированных соединений.

Научная новизна.

В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

• найдены методы и условия селективного нитрования и бромирования 3-феноксибензонитрила;

Практическая ценность работы.

Разработаны технологичные методы синтеза производных дифенилокси-да, содержащих в своей структуре нитрильную группу, позволяющие получать указанные соединения с выходом 83-98%. С использованием данных соединений синтезированы гидрохлориды имидатов по реакции Пиннера с высокими выходами (80-99%). Получены новые амидины и амидразоны, содержащие ди-фенилоксидный фрагмент, на основе соответствующих гидрохлоридов имидатов с выходами 80-95%. Для синтезированных соединений прогнозируется широкий спектр медико-биологической активности и показана возможность применения некоторых из полученных производных дифенилоксида в качестве противостарителей вулканизатов и промоторов адгезии.

Апробация работы.

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на: XI Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические техно-логии-2006» (г. Самара, 2006 г.), 44-я научной конференции ВолгГТУ (г. Волгоград, 2007 г.), Общероссийской с международным участием научная конференция «Полифункциональные химические материалы и технологии» (г. Томск, 2007 г.), Международной конференции по химической технологии, посвященной 100-летию со дня рождения академика Н.М. Жаворонкова (г. Москва, 2007 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2007 г.), XII Региональной конференции молодых исследователей

Волгоградской области (г. Волгоград, 2007 г.), 45-я научная конференция ВолгГТУ (г. Волгоград, 2008 г.).

Публикации результатов

По теме диссертации опубликованы три статьи в Межвузовском сборнике научных трудов ВолгГТУ «Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов» (2007 г., 2008 г.), 5 тезисов научных докладов. По результатам исследования получено два положительных решения на выдачу патентов на изобретения: «Способ получения 3-феноксифенилциангидрина» (2008 г.); «Способ получения 3-феноксибензилтиоцианата» (2008 г.).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 27 таблиц, проиллюстрирована 28 рисунками, состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературных источников, включающего 177 наименований.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

2. Впервые исследованы реакции нитрования и бромирования 3-феноксибензонитрила.

2.1. Установлено, что использование в качестве нитрующего агента нитрата меди в присутствии ледяной уксусной кислоты позволяет провести процесс селективно с получением 3-(2'-нитрофенокси)бензонитрила с выходом 85%. В указанных условиях процесс протекает через образование промежуточного а-комплекса с ацетилнитратом, имеющего устойчивую шестичленную структуру, что обеспечивает мягкие условия замещения и образование о/?то-изомерного продукта.

4. Изучены реакции гидрохлоридов имидатов, содержащих дифенилоксидный фрагмент, по атому азота иминной группы и установлена возможность их эффективного использования в качестве синтонов для синтеза свободных и N-замещенных имидатов с высокими выходами.

5. Обнаружено, что N-замещенные имидаты, содержащие дифенилоксидный фрагмент, вступают в реакцию с алифатическими и ароматическими аминами и фенилгидразином с образованием продуктов замещения по С-О связи - амидинов и амидразонов - с хорошими выходами.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Смирнова, Марина Владимировна, Волгоград

1. Зильберман, Е. Н. Реакции нитрилов / Е. Н. Зильберман. — М. : Химия, 1972.-449 с.

2. Mai, К. Arylsilyl cyanides as silylating agents / К. Mai, G. Patil // J. Org. Chem. 1986. - 51 (18). - pp. 3545-3548.

3. Zass, E. A user's view of chemical reaction information sources // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1990. - 30 (4). - pp. 360-372.

4. Sadana, A. Cyclobutarenes and Related Compounds / A. Sadana, K. Saini, E. Billups // Chem. Rev. -2003. 103 (4). - pp. 1539-1602.

5. Общая органическая химия. В 12 т. Т.З. Азотсодержащие соединения / под ред. И. О. Сазерленда. пер. с англ. А. Я. Черняка / под ред. Н. К. Кочеткова и Л. В. Бакиновского. - М. : Химия, 1982.-736 с.

6. McKillop, A. Thallium in organic synthesis. XXV. Electrophilic reactions using bromine and thallium(III) acetate / A. McKillop, D. Bromley, E. C. Taylor // J. Org. Chem. 1972. - 37 (1). -pp. 88-92.

7. Пат. 6380243 США, МПК C07D 207/00, C07D 211/00. Aminopyri-dine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses / J. Bloom et al.. № 804510 ; заявл. 12.03.01 ; опубл. 30.04.02.

8. Smith, P.A.S. Open Chain Nitrogen Compounds // Benjamin. 1965.- vol. I, chapter 7. pp. 297-322.

9. Lambert, J. B. Inductive enhancement of aryl participation // J. Am. Chem. Soc. 1977. - 99 (9). - pp. 3059-3087.

10. Harrison, I. T. Compendium of Organic Synthetic Methods / Harrison, I. T. and Harrison, S. // Interscience. 1971. - vol. 1, chapter 13.- pp. 457-478.

11. Пат. 3933887 США, МПК C07C 121/78. Process for preparing 4-amino-2,5-dialkoxybenzonitriles / K. Gengnagel. № 490414 ; заявл. 22.07.74; опубл. 20.01.76.

12. Химия : большой энциклопедический словарь / гл. ред. И. Л. Кнунянц. 2-е изд. - М., 1998. - 411 с.

13. Чадная, И. А. Особенности алкилирования нитрилов магнийор-ганическими реагентами / И. А. Чадная // Конф. мол. уч. хим. фак. МГУ : тезисы докл. / МГУ. Москва, 1989. - С. 22-25.

14. H.Fleming, F. F. Unsaturated nitriles / F. F. Fleming, Q. Wang // Chem. Rev. -2003. 103(5). - pp. 2035-2077.

15. Бюлер, К. Органические синтезы. В 2 ч. Ч. 2. / К. Бюлер, Д. Пирсон / пер. с англ. М. П. Тетериной. -М. : Мир, 1973. 1055 с.

16. Freeman, F. Properties and reactions of malononitriles / F. Freeman // Chem. Rev. 1980. - 80 (4). - pp. 329-350.

17. Gnad, F. Synthesis and applications of P-aminocarboxylic acids containing a cyclopropane ring / F. Gnad, O. Reiser // Chem. Rev. 2003. - 103(4).-pp. 1603-1623.

18. Аминофенолы новые катализаторы реакции Кнёвенагеля / В. В. Белахов и др. // Жур. общ. химии. - 1988. - Т. 58, № 6. - С. 1235-1240.

19. Пат. 4950796 США, МПК С07С 255/00, С07С 255/50. Method of preparation aromatic compounds / M. Boruah, D. Konwar. № 365794 ; заявл. 14.06.89 ; опубл. 21.08.90.

20. Пат. 5618965 США, МПК С07С 253/00. Process for preparing aromatic nitriles / M. Kudschus. № 610315 ; заявл. 04.03.96 ; опубл. 08.04.97.

21. Тэйлор, Е. С. Органические реакции. В 10 т. Т. 10 / Е. С. Тэйлор, Дж. Кроветти. -М. : Издатинлит, 1963. С. 153.

22. Harrison, В. Synthetic methods for substituted aromatic nitriles / B. Harrison, P. Hodge, D. Rogers // J. Am. Chem. Soc. 1970. - 92 (3). - pp. 727-729.

23. Dennis, J. Titanium tetrachloride promoted elimination of amides / J. Dennis, W. Hobbs // J. Org. Chem. 1970. - 35 (5). - p. 1542-1545.

24. Saraie, I. Complex catalyst on pyridine basics / I. Saraie, M. Kawa-shima // J. Org. Chem. 1968. - 33 (4). - pp. 1678-1670.

25. Mateeva, N.N. The chemistry and pharmacology of cyanurchloride / N.N. Mateeva //J. Med. Chem. 1996. -39 (9).-pp. 1857-1865.

26. Пат. 3798276 США, МПК C07C 5/00, C07 С 37/00, С07С 5/22. Process for the isomerization of aromatic alkenyl compounds / P. Gandilhon. -№ 676676 ; заявл. 14.04.73 ; опубл. 19.03.74.

27. Пат. 4138411 США, МПК С07С 120/00. Preparation of aromatic/aliphatic nitriles / R. J. Ales, M. Reppelin, L. Seigneurin. № 378191 ; заявл. 14.05.82 ; опубл. 13.03.84.

28. Марч, Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. В 4 т. Т. 4. : углубленный курс для университетов и химических вузов / Дж. Марч. пер. с англ. М. А. Родкина и 3. Е. Самойловой. - М.: Мир, 1987. - 468 с.

29. Wilt, J. W. Formation of a-phenylcyclopentylcarbonitrile / J. W. Wilt et al. //J. Org. Chem. 1968.-33 (4). - pp. 1666-1669.

30. Губен, И. Методы органической химии. В 4 т. Т.4. Выпуск 1 / И. Губен. пер. с нем. под ред. А. Я. Берлина и др. - М. : Химия, 1967.-С. 44-45.

31. Хиккинботтом, В. Реакции органических соединений / пер. с англ. с доп. А. Я. Берлина, Я. Ф. Комисарова. — М. : ГОНТИ: Редакция химической литературы. 1939. - 579 с.

32. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / пер. с нем. J1. В. Коваленко, А. А. Заликина. М. : Химия, 1968. - 944 с.

33. Пат. 6897332 США, МПК С07С 253/00. Process for the cyanation of aldehydes / Y. Belokon et al.. № 354964 ; заявл. 31.01.03 ; опубл. 24.05.05.

34. Freeman, J. P. Less familiar reactions of oximes / J. P. Freeman // Chem. Rev. 1973.-73 (4). - pp. 283-292.

35. Yang, S. H. Highly efficient and catalytic conversion of aldoximes to nitriles / S. H. Yang, S. Chang // Org. Lett. 2001. - 3 (26). - pp. 4209-4211.

36. Brett, D. Compounds with potential antiviral activity. Conversion of hydroxy compounds to nitriles / D. Brett, I. M. Downie, J. B. Lee // J. Org. Chem. 1989. - 54 (15) . - pp. 3747-3748.

37. Ваганова, P. К. Исследование влияния различных факторов на реакции акрилонитрила с алифатическими спиртами / Р. К. Ваганова, М. Ю. Соколова, Ю. О. Гапонов // Известия АН СССР. Сер. хим. 1980.-№1.-С. 181-184.

38. Пат. 5705674 США, МПК С07С 253/00, С07С 253/14. Process for preparing diarylacetonitriles / Т. Wessel, P. Koch. № 698792 ; заявл. 16.08.96 ; опубл. 06.01.98.

39. Пат. 6916763 США, МПК С07С 253/00, С07С 253/26. Process for preparing a catalyst for the oxidation and ammoxidation of olefins / C. L. Tway. № 306664 ; заявл. 27.11.02 ; опубл. 12.07.05.

40. Neilson, D. G. Chemistry of hydrazones / D. G. Neilson, R. Roger, J. W. M. Heatlie//Chem. Rev. 1970. -70(1). -pp. 151-170.

41. Синтез новых производных ароматических нитрилов / Ибрагим, А. Г. и др. // Жур. общ. химии. 1974. - Т.44, вып. 1. - С. 108114.

42. Grakauslcas, V. Direct oxidation of aldehydes / V. Grakauskas, K. Baum // J. Am. Chem. Soc. 1970. - 92 (7). - pp. 2096-2100.

43. The Chemistry of Double-bonded Functional Groups / P. M. Henry, G. L. Lange, S. Patai // Interscience. 1977. - suppl. A, part 2, chapter 11.-pp. 1067-1082.

44. Пат. 5258305 США, МПК C07C 209/00, C07C 255/10. Method for producing nitrile compounds / T. Nagasawa, A. Matsuyama. № 849768 ; заявл. 12.03.92 ; опубл. 02.11.93.

45. Чичерина, Г. В. Синтез и реакции азометинов, содержащих м-феноксифенильную группу : дис. . канд. хим. наук: 05.17.04 : защищена 12.03.1998 / Г. В. Чичерина. Волгоград, 1998. - 176 с.

46. Mulvey, D.M. Synthetically useful reactions with mineral acids / D.M. Mulvey et al. // J. Org. Chem. 1986. - 86 (5). - pp. 763-780.

47. Швехгеймер, Г. А. Изучение особенностей гидролиза нитрилов / Г. А. Швехгеймер, М. Л. Шульман // Жур. орг. химии. 1968. - Т. 4.-С. 734-741.

48. Janz, G. J. Reactions of nitriles. I. Synthesis of benzylamide from benzonitriles and hydrogen chloride and water / G. J. Janz et al. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - 90 (17). - pp. 4666-4672.

49. Пат. 7129245 США, МПК C07D 209/04. Aromatic amides / D. W. Beight, T. J. Craft, C. P. Denny. № 629817 ; заявл. 29.07.03 ; опубл. 31.10.06.

50. Зильберман, E. H. Синтез и применение некоторых замещенных амидов / Е. Н. Зильберманн, С. Б. Мейман, А. Е. Куликова // ЖПХ. 1960. - Т. 33. - С. 23-25.

51. Общая органическая химия. В 12 т. Т.1. Стереохимия, углеводороды, галогенсодержащие соединения / под ред. И. О. Сазерлен-да. пер. с англ. Л. Я. Яновской / под ред. Н. К. Кочеткова. - М. : Химия, 1981.-735 с.

52. Пат. 4843167 США, МПК С07С 251/24, С07С 251/00. Process for the preparation of ortho-substituted arylcarboximidoesters / H. Knorr, G. Salbeckt. -№ 176794 ; заявл. 01.04.88 ; опубл. 27.06.89.

53. Barber, H.J. Synthesis and properties of imidate hydrochlorides / H. J. Barber et al. // J. Chem. Soc. 1982. - 104 (10). - pp. 1045-1052.

54. Gilbert, H. F. Mechanism of the base-catalyzed synthesis of imido esters from nitriles / H. F. Gilbert, W. P. Jencks // J. Am. Chem. Soc. -1979. 101 (19). - pp. 5774-5779.

55. Якубович, А. Я. Получение гидрохлоридов иминоэфиров нитро-бензонитрилов / А. Я. Якубович, И. Н. Беляева, А. П.Сергеев // Хим. наука и пром. 1959. - Т. 4. - С. 679-82.

56. Stephenson, L. Reactions of a-halogen- and a-cyanpropionitriles with alcohols / L. Stephenson, W. K. Warburton, M.J. Wilson // Chem. Rev. 1967. - 67 (1). - pp. 37-45.

57. Пат. 0166186 Германия, МПК C07C 69/736, A01 N 37/10. Substi-tuierte phenoxyphenylpropionsaeure-derivate / H-J. Santel et al.. -№ 3419952 ; заявл. 28.05.84 ; опубл. 02.01.86.

58. Пат. 4268716, США, МПК С07С 255/013, С07С 237/00. Synthesis of novel arylimidates / В. Wolf, H. Theobald, N. Goetz. № 462813 ; заявл. 18.04.83 ; опубл. 25.10.85.

59. Титце, Л. Препаративная органическая химия : Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории / Л. Титце, Т. Айхер. М. : Мир, 1999 - 704 с.

60. Соснина, В. В. Синтез полифункциональных гетероциклических соединений на основе ароматических нитрилов / В. В. Соснина, Е. Р. Кофанов // Изв. вузов. Химия и химическая технология. -2006.-49, №4.-С. 3-7.

61. Huisgen, R. The Chemistry of Alkenes / R. Huisgen, R. Grashey, J. Sauer // Interscience. 1964. - vol. 1, chapter 11. - pp. 739-953.

62. Мелвин, С. Синтезы органических препаратов.- сб.1 / С. Мел-вин, Дж. Ньюман. М. : Мир, 1949. - 604 с.

63. Мелвин, С. Синтезы органических препаратов сб. 12 / С. Мел-вин, Дж. Ньюман. - М. : Мир, 1964. - 195 с.

64. Пат. 5101061, США, МПК С07С 255/00, С07С 255/50. Novel ben-zonitriles, benzaldehydes and benzyl alcohols / M. Winkler, et al.. -№ 520459 ; заявл. 08.09.90 ; опубл. 31.03.92.

65. De Pasquale, R. J. Reactions of aromatic nitriles with derivates of hy-droxycarboxylic acids / R. J. De Pasquale, C. Tamborski // J. Org. Chem.- 1968.-33 (4).-pp. 1658-1661.

66. Deno, N. C. The base strengths and chemical behavior of nitriles in sulfuric acid and oleum systems / N. C. Deno, R. W. Gaugler, M. J. Wisotsky // J. Org. Chem.- 1966.-31 (6).-pp. 1967-1968.

67. Пат. 5534529, США, МПК C07C 233/25. Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses / A. Yoshida et al.. № 267124 ; заявл. 28.06.94 ; опубл. 05.07.96.

68. Bruks, S. Heterogeneous catalysis of Ritter's reaction / S. Bruks, P. P. Minieri // Chem. Rev. 1984. - 84 (5). - pp. 471-489.

69. Либман, Н.М. Синтез новых (3-замещенных аминокислот / Н.М. Либман, С.Г. Кузнецов // Жур. орг. хим. 1973. -Т. 8. - С. 18231828.

70. Карташов, В.Р., Малкова, К.В., Архипова, А.В., Соколова, Т.Н. Гетерополикислоты новые катализаторы реакции Риттера // Жур. общ. химии. - 2006. - 42, №7, - С. 986-988.

71. Maki, Т. 4,5,6,7-Tetrachlorobenzod.[l,3,2]dioxaborol-2-ol as an effective catalyst for the amide condensation of sterically demanding carboxylic acids / T. Maki, K. Ishihara, H. Yamamoto // Org. Lett — 2006. 8 (7). - pp. 1431-1434.

72. Top, S. N-Alkylation of nitriles using chromium tricarbonyl complexes of benzyl alcohol and its derivatives: new perspectives for the Ritter reaction / S. Top // J. Org. Chem. 1981. - 46 (1). - pp. 78-82.

73. Пат. 7300934 США, МПК C07C 233/00,. Benzamide nitriles / Tobias Gabriel et al.. № 858041 ; заявл. 01.06.04 ; опубл. 27.11.07.

74. Пат. 6946025 США, МПК С07С 231/00, C07D 231/02, С07С 233/06. Process for preparing amide derivate compounds / Bo Wu et al.. -№ 691255 ; заявл. 22.10.03 ; опубл. 20.09.05.

75. Cannon, K.W. Synthesis of N-substituted aiylamides / K. W, Grebler, Yun-Kung-Hsu // Chem. Rev. 1992. - 92 (5). - pp.1071-1140.

76. Бодриков, И.В. Солучение ароматических эфиров N-трет-бутилкарбаминовой кислоты / И. В. Бодриков, Б. В. Данова // Жур. общ. химии. 1976. - Т. 7. - С. 1440-1446.

77. Nasutavicus, W. Cyclization of nitriles by halogen acids / W. Nasuta-vicus et al.// J. Org. Chem. 1967. - 32 (11). - pp. 3325-3329.

78. Кери, Ф. Углубленный курс органической химии. В. 2 т. Т. 1. / Ф. Кери, Р. Сондберг. М. : Химия, 1981. - 519 с.

79. Newman, M. S. High-dilution cyclization of polyoxapentacosanodini-triles / M. S. Newman, T. G. Barbee, C. N. Blakesley // J. Org. Chem. 1975.-40 (20).-pp. 2863-2870.

80. Пат. 7008945 США, МПК C07D 237/00. Amide derivatives / D. S. Brown. -№ 936758 ; заявл. 13.03.00 ; опубл. 07.03.06.

81. Пат. 6063932 США, МПК С07С 317/14, С07С 233/00. Process and intermediates for the preparation of oxazoline derivatives / G. D. An-nis et al..- № 308128 ; заявл. 13.05.99 ; опубл. 16.05.00.

82. Пат. 7291729 США, МПК C07D 237/00. Process for preparing 3-aryloxy-phenylacetic acid compounds / D. J. Kertesz, M. Martin, W. S. Palmer. № 105990 ; заявл. 14.04.05 ; опубл. 06.11.07.

83. Babad, H. Condensation aromatic nitriles with aldehydes // H. Babad, A. G. Zeiler // Chem. Rev. 1973. - 73 (1). - 75-81.

84. Пат. 5763652 США, МПК C07C 231/06, C07C 231/00, C07C 51/06. Process for producing dinitriles / M. Kawabe et al. ; «Daicel Chemical Industries, Ltd.». -№ 611877 ; заявл. 06.03.96 ; опубл. 09.06.98.

85. Пат. 7262316 США, МПК C07C 253/00, C07C 255/45, C07C 255/49. Process for producing aromatic nitrile compound / K. Kawa-zoe.-№ 531171 ; заявл. 20.10.03 ; опубл. 28.06.07.

86. Konig, H. Preparation of arylketones by acid hydrolysis / H. Konig et al. // J. Am. Chem. Soc. 1977. - 99 (19). - 6466-6470.

87. Konig, H. Method of producing carboxylic acids / H. Konig, H. Metzger, K. Seelert // Chem. Rev. 1981.-81 (6). - 589-606.

88. Терней, А. Современная органическая химия / А. Терней. M. : Мир, 1981.-651 с.

89. Plummer, В. F. Hydration of nitriles to amides promoted by mer-cury(II) acetate in acetic acid / B. F. Plummer, Mercedes Menendez, Michael Songster//J. Org. Chem. 1989. - 54 (3). - pp. 718-719.

90. Moorthy, J. N. Facile and highly selective conversion of nitriles to amides via indirect base-catalyzed / J. N. Moorthy, N. Singhal // J. Org. Chem. 2005. - 70 (5). - pp. 1926-1929.

91. Ингольд, К. Теоретические основы органической химии / К. Ингольд; пер. с англ.; под ред. А. П. Белицкой. М. : Химия, 1973.- 1055 с.

92. Гейлорд, Н. Восстановление комплексными гидридами металлов / Н. Гейлор. М. : Издатинлит, 1959. - 189 с.

93. Brieger, G. Catalytic transfer hydrogenation / G. Brieger, T. J. Nestrick // Chem. Rev. 1986. - 86 (5). - pp. 567-580.

94. Пат. 5124487 США, МПК C07C 45/00, C07C 45/44, C07C 045/44. Catalytic reduction of nitriles to aldehydes / J. J. Maul, G. C. Lester, H. C. Lin. -№ 739956 ; заявл. 05.08.91 ; опубл. 23.06.92.

95. Brase, S. Nickel-catalyzed reactions in liquid-phase organic synthesis / S. Brase et al. 11 Tetrahedron. 2003. - 59 (7). - pp. 885-939.

96. Lane, C. F. Reduction of organic compounds : nitriles / C. F. Lane, W. H. Hartung // Chem. Rev. 1968. - 68 (6). - pp. 773-799.

97. Пат. 2004128337 Российская Федерация, МКИ С 07 С 209/48, В01 J 25/02. Способ получения первичных аминов гидрированием нитрилов / Ш. Гебелеш и др.. № 2004128337/04 ; заявл. 13.02.03 ; опубл. 28.08.03.

98. Пат. 4186146 США, МПК С07С 209/48. Hydrogenation of aromatic nitriles to primary amines / W. A. Butte Jr., W. J. Murtaugh ; «Suntech, Inc.». -№ 008310 ; заявл. 01.02.79 ; опубл. 29.01.80.

99. A.c. 925935 СССР, МКИ С 07 С 119/10. Способ получения ароматических альдиминов / В. Д. Пак, Н. Ф. Можова, Н. С. Козлов. № 2616331/23-04 ; заявл. 16.05.78 ; опубл. 07.05.82, Бюл. № 17. -9 с.

100. Гуськова, О.А. Синтез и свойства азометиновых красителей / О. А. Гуськова, О. А. Гибова // Проблемы теоретической и экспериментальной химии : тезисы докл. Екатеринбург, 2002. — с. 193-194.

101. Пат. 4332820, США, МПК С07С 121/60, А61К 31/275, А61К 031/275. Substituted benzonitriles having antiviral activity / L. D. Markley. № 220950 ; заявл. 29.12.80 ; опубл. 01.06.82.

102. Tomotake, A. Synthesis of new derivatives of 3-phenoxybenzo-nitrtiles and their using // A. Tomotake et al. // J. Soc. Photogr. Sci. and Technol. of Japan 1999. - 62, №5. - C. 337-384.

103. Пат. 3862209 США, МПК C07C 205/59. Process of making nitro phenoxybenzoic acid esters / R. J. Theissen ; «Mobil oil corporation». -№252780 ; заявл. 12.05.72 ; опубл. 21.01.75.

104. Пат. 3798276 США, МПК С07С 43/28. Herbicidal 4-trifluoromethyl-4'-nitrodiphenyl ethers / Н. О. Bayer, С. Swithenbank, R. Y. Yih. № 234651 ; заявл. 14.03.72 ; опубл. 19.03.74.

105. Пат. 3231358, США, МПК A01N 31/04. Herbicidal composition and their uses / H. F. Wilson, D. H. McRae ; «Rohm&Haas Company».-№ 221572 ; заявл. 18.05.65 ; опубл. 25.01.66.

106. Пат. 1570736 Франция, МПК A01N 37/52. Fungicide composition comprising an arylamidine derivative and known fungicide compounds / G. Labourdette ; «Bayer CropScience». № 04356031.7 ; заявл. 07.09.05 ; опубл. 05.03.04.

107. Пат. 4029493 США, МПК С07С 255/53, A01N 37/36, A01N 37/40. Substituted phenoxybenzonitriles as herbicides / R. J. Theis-sen. -№ 579520 ; заявл. 21.05.75 ; опубл. 14.06.77.

108. А. с. 1809602 СССР, МКИ С 07 С 255/42. З-Феноксибензил-аминоацетонитрилы, обладающие росторегулирующей активностью / О.С. Артамонова и др.. № 4834551/04 ; заявл. 04.06.90 ; опубл. 30.06.94, Бюл. № 12. - 12 с.

109. Пат. 6479485 США, МПК C07D 213/00, C07D 213/69. Веп-zamidine derivatives and their use as anti-coagulants / В. O. Buckman etal.. № 924413 ; заявл. 07.08.01 ; опубл. 12.11.02.

110. Пат. 5981683 США, МПК C09J 175/00, C08G 18/10, C08L 97/00. Polycyanate adhesive and sealant systems / H. R. Gillis, J. R. Robertson. № 925347, заявл. 04.08.92, опубл. 09.11.99.

111. Пат. 5177018 США, МПК В32В 27/40, C08G 18/10,. Imine-containing curative for two component polyurethane structural adhesives / R. A. Johnson, T. A. Tufts ; «Ashland Inc.». № 939022, заявл. 26.09.97, опубл. 08.04.98.

112. Исследование защитных свойств некоторых нитрилов ингибиторов кислотной коррозии стали и алюминия / Е. Е. Кравцов и др. // Электрохимия орг. соединений : тезисы докл. - Астрахань, 2002.-С. 124-125.

113. Пат. 6224957, США, МПК A01N 25/34, F16L 58/02. Anti-corrosive material / J. Crook Jr., J. H. Wilson. № 699111 ; заявл. 24.06.96 ; опубл. 01.05.01.

114. Робинсон, Д. С. Ингибиторы коррозии / Д. С. Робинсон. пер. с англ. В. В. Егорова, А. Ф. Комоловой. - под ред. Е. С. Иванова. -М. : Металлургия, 1983. - 272 с.

115. Новопольцева, О. М. Влияние некоторых азометиновых соединений на вулканизационные характеристики и свойства резин на основе бутадиен-нитрильных каучуков / О. М. Новопольцева, И. А. Новаков, А. А. Фатеев // Каучук и резина. 1993. - № 3. -С. 18.

116. Иванов, Е.В., Букейханов, Н.Р., Суворов, Б.В. Окислительный аммонолиз м-фенокситолуола на ванадиевотитановом катализаторе / Е. В. Иванов, Н. Р. Букейханов, Б. В. Суворов // Известия АН КазССР. Серия химия. 1986. - №4. - С. 602.

117. А. с. 1453837 СССР, МКИ С07С 253/22, С07С255/54. Способ получения 3-феноксибензонитрила / Б. В. Суворов, Г. А. Толсти-ков, Е. В. Иванов, JT. В. Ли ; «Институт химических наук АН КазСССР». № 4228027/04; заявл. 16.03.87; опубл. 27Л2.95.

118. Пат. 4436669 США, МПК С07С 255/00, С07С 120/10. Preparation of aromatic/aliphatic nitriles / R. Jacques, M. Reppelin, L. Salindres. -№ 3781914 ; заявл. 14.05.82 ; опубл. 13.03.84.

119. Гауптман, 3. Органическая химия / 3. Гауптман, Ю. Грефе, X. Ремане, пер. с нем. П. Б. Терентьева, С. С. Чуранова, под. ред. В.М. Потапова. М. : Химия, 1979. - 832 с.

120. Потапов, В. М. Стереохимия : учеб. пособие для вузов / В. М. Потапов. 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Химия, 1988. - 464 с.

121. Травень, В. Ф. Органическая химия: учебник для вузов. В 2 т. / В. Ф. Травень. М. : ИКЦ «Академкнига», 2004. - Т. 1-2. .

122. Сайке, П. Механизмы реакций в органической химии / П. Сайке, пер. с англ. Н. Г. Луценко. 4-е изд. - М. : Химия, 1991. -446 с.

123. Препаративная органическая химия / пер. с польского В. В. Шпанова, В. С. Володиной / под ред. Н. С. Вульфсона. М. : Государственное научно-техническое издательство химической литературы, 1959. - 888 с.

124. Фойер, Г. Химия нитро- и нитрозогрупп. В 2 т. Т. 2. / Г. Фойер. -М. :Мир, 1973.-331 с.

125. Юкельсон, И. И. Технология основного органического синтеза / И. И. Юкельсон. М. : Химия, 1968. - 847 с.

126. Травень, В.Ф. Электронная структура и свойства органических молекул / В.Ф. Травень. М. : Химия, 1989. - 383с.

127. Химическая энциклопедия. В 5т. Т. 5. / Под ред. И.Л. Кнунянца. -М. : Большая российская энциклопедия, 1988. 620 с.

128. Керри, Ф., Сандберг, Р. Углубленный курс органической химии. В 2-х кн. Кн. 2. / Ф. Керри, Р. Сандберг, под ред. В.М. Потапова. -М. : Химия, 1981. -456 с.

129. Шишкин, В.Е. Синтез и реакции С-фосфорилированых имида-тов и фосфорилированных гидроксиимидатов : дис. . док. хим. наук: 02.00.08 / В. Е. Шишкин. Казань, 1986. - 473 с.

130. Глушков, Р.Г., Львов, А.И., Ленина, В.В., Андреева, Н.И., Южаков С.Д. Синтез и фармакологическая активность производных N-ариламидинов // Хим.-фармац. ж. 2005. - 39, №7, - С. 2829.

131. Пат. 6849713 США, МПК C07D 207/34, C07D 209/42. Compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity / W. Zhang et al. ; «Genelabs Technologies, Inc.». № 892327 ; заявл. 26.06.01 ; опубл. 01.02.05.

132. Пат. 5118709 США, МПК С07С 337/08, C07D 239/30, А61К 031/17. Arylhydrazones and pharmaceutical compositions containing the same / E. J. Stanek et al. ; «Ciba-Geigy Corporation». № 574991 ; заявл. 29.08.90 ; опубл. 02.06.92.

133. Пат. 3178422 США, МПК C07D 295/30. Aromatic and aliphatic hydrazone derivatives of l-amino-4-diphenylalkylpiperazines / J. W. Cusic, E. F. Le Von. № 270525 ; заявл. 04.04.63 ; опубл. 13.04.65.

134. Китаев, Ю. П. Гидразоны / Ю. П. Китаев, Б. И. Бузыкин. М. : Наука, 1974.-416 с.

135. Ахназарова, С. JI. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии : учеб. пособие / С. Л. Ахназарова, В. В. Ка-фаров. М. : Высшая школа, 1985. - 327 с.

136. Саутин, С. Н. Мир компьютеров и химическая технология / С. Н. Саутин, А. Е. Пунин. Л. : Химия, 1991. - 144 с.

137. Ермакова, Т. А. Синтез и исследование свойств новых диими-нов, содержащих карбоциклические фрагменты : дис. . канд. хим. наук: 05.17.04 : защищена 27.06.2002 / Т. А. Ермакова. -Волгоград, 2002. 155 с.

138. Ларионов, Л. Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей / Л. Ф. Ларионов. М. : Медгиз, 1962. - 231 с.

139. Салдабол, Н.О. Синтез новых производных гидразонов / Н. О. Салдабол, С. А. Гиллер // Пути синтеза и изыскания противоопухолевых препаратов: сб. науч. тр. М. : Медгиз, 1962. - С. 186.

140. Пат. 5696267 США, МПК C07D 295/12, А61К 31/397, А61К 31/40. Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists / G. A. Reichard, R. G. Aslanian, C. L. Alaimo ; «SCHER-ING CORP». -№ 008415 ; заявл. 01.06.96 ; опубл. 28.02.98.

141. Пат. 774112 Канада, МПК C07D 295/00, А61К 031/10. Substituted benzylidene hydrazones / F. Seng, K. Ley, K. G. Metzger ; «Bayer Ag». -№ 359277 ; заявл. 31.03.71 ; опубл. 05.11.74.

142. Пат. 3846413 США, МПК C07D 51/78. New imines, their preparation, and their pharmaceutical use / G. A. Reichard, R. G. Aslanian, C. L. Alaimo ; «SCHERING CORP». № 008415 ; заявл. 01.06.96 ; опубл. 28.02.98.

143. Машковский, M. Д. Лекарственные средства : в 2 т. / М. Д. Машковский. 14 изд., перераб. и доп. - М. : ООО «Издательство Новая Волна», 2001. - Т. 1-2.

144. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. -Т. 50, №2.-С. 66-75.

145. PASS Professional 2007, version 3.07 Электронный ресурс. / Электронные данные и программа. V. Poroikov, D. Filimonov & Associates, 2008. - 1 CD-диск.

146. Филимонов Д. А., Поройков В. В., Глориозова Т. А., Лагунин А. А. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PASS № 2006613275 от 15.09.06. М., Российское агентство по патентам и товарным знакам (Роспатент).

147. Туторский, И.А. Химическая модификация эластомеров / И.А. Туторский, Е.Э. Потапов, А.Г. Шварц. М. : Химия, 1993. -157 с.

148. Кондырин, К.Л., Потапов, Е.Э. // Сырье и материалы для резиновой промышленности. Настоящее и будущее : тезисы докл. 3-й всероссийской конференции резинщиков. М, 1996. - С. 79-81.

149. Новопольцева, О. М. Синтез и исследования азометиновых соединений в качестве ингредиентов резиновых смесей : автореф. дис. . канд. тех. наук /О. М. Новопольцева. ВПИ, Волгоград, 1994. - 25 с.

150. Кейл, Б. Лабораторная техника органической химии / Б. Кейл. -М. : Мир, 1966.-751 с.

151. Берлин, А.Я. Техника лабораторной работы в органической химии / А. Я. Берлин. М. : Химия, 1973. - 368 с.

152. Рабинович, В. А. Краткий химический справочник / В. А. Рабинович, 3. Я. Хавин, Л. : Химия, 1978. - 392 с.

153. Alfa Aesar / Lancaster Synthesis / Avocado Organics. Химические реактивы. 2007. - 2768 с.

154. Рапопорт, Ф. М. Лабораторные методы получения чистых газов / Ф. М. Рапопорт, А. А. Ильинская. М. : Госхимиздат, 1963. -420 с.

155. Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффоль-тер, пер. с англ. М. : Мир, БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. -483 с.

156. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Г. Басслер, Т. Морил, пер. с англ., под ред. А. А. Мальцева. М. : Мир, 1977. - 590 с.

157. Кузнецова, Н.А. Спектральные методы анализа органических соединений: учеб. пособ. для вузов / Н. А. Кузнецова, В. Ф. Тра-вень. -М. : ИКЦ «Академкнига», 2007. 15 с.

158. Дероум, Э. Современные методы ЯМР для химических исследований / Э. Дэроум, пер. с англ. М. : Мир, 1992. - 403 с.