Синтез и биологические свойства производных N-(1-циклопропилетил)аминов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ
|
Хринюк, Надежда Максимовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Киев
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1994
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.10
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
Національна Академія наук України
Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України
На правах рукопису
ХРИНЮК Надія Максимівна
СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ '
N41ЧШКЛ0ПР0ПІЛЕТИЛ)АМІН1В 02. 00.10-(51оорган1чна хімія, хімія природних та фізіологічно активних речовин
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук
Київ - 1994
Дисертаціес е рукопис.
Робота виконана у відділі органічного та нафтохімічного синтезу Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.
Наукові керівники - - доктор хімічних наук,
головний науковий співробітник
Ф. Ф. ЩЕРБИНА
кандидат хімічних наук
А.В. ЯЗЛОВИЦЬКИИ
Офіційні опоненти - доктор хімічних наук, професор
С.Б.Серебряный кандидат хімічних наук А.Г.Терентьев
Провідна організація - Київський університет
їм. Т. Шевченка, м.Київ
Захист відбудеться ‘ * 994 року
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 016.65.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (253660, м.Київ, вул. Мурманська, 1)
З дисертаціес мохна ознайомитись у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (253680, м.Київ, вул.Мурманська, 1)
. Автореферат розіслано •• /£~" івдд року.
Вчений секретар . ^
спеціалізованої вченої ради Яи""*Д.М. ФЕДОРЯК
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСЕРТАЦІЇ.
Актуальність проблеми та мета дослідження.
Функціонально заміщені циклопропани широко розповсюджені в природі. Вони виконують важливі функції в рослинних організмах, грибах, комахах. В ряді випадків циклопропанові сполуки є важливими проміжними продуктами біосинтезу.
Серед природних, а також синтетичних функціонально заміщених циклопропанів виявлено ефективні інсектициди, гербіциди, протигрибкові препарати, антидепресанти, аналгетики, Інгібітори ферментів та 1н. Як правило, такі сполуки. мають досить складну будову та синтезуються в декілька стадій. Це робить перспективним дослідження а області синтезу нових циклопропанів більш простої будови з метою пошуку серед них речовин з практично корисними властивостями.
Метою даної роботи е розробка способів синтезу нових азот-Вііісних простих функціонально заміщених циклопропанів, одержання на їх основі похідних та дослідження їх біологічних властивостей. Для синтезів використовували як вихідний продукт метилцик-лопропілкетон, який е проміжним продуктом при виробництві ракетного палива та у зв’язку з конверсією 1 роззброєнням потребуй переробки.
Наукова новизна роботи.
Вперше синтезовано нові Н-зам1щен1 N41 -циклопрол 1 летил)-аміни та їх похідні, досліджено їх біологічні властивості та взаємозв'язок хімічна структура - біологічна активність.
Практична значимість роботи.
Розроблено доступні способи синтезу нових И-замІщених N41-циклопропілетиліамінів та їх похідних. Синтезовано більше 100 нових сполук. Серед них виявлено ефективні Інгібітори та стимулятори росту рослин, нематоциди, фунгіциди, активні Інгібітори ферментів обміну етанолу, потенційні вазодилататори та супресори, речовини з високою психотропною активністю. Враховуючи низьку токсичність синтезованих речовин та їх високу біологічну активність, слід вважати перспективними їх розширені дослідження. .
Апробація роботи. .
Основні результати роботи були викладені на XVI Українській конференції по органічній хімії (м.Тернопіль, 1992 р.) та VIII
конференції по біоорганічній хімії та нафтохімії (к.Київ,1993р.)
Публікації.
По темі дисертації опубліковано 3 статті, одні тези доповідей та одержано 3 авторських свідоцтва.
Структура та обсяг дисертації.
Дисертація викладена на № сторінках машинописного тексту та складається Із вступу, трьох розділів, висновків. Список використаних літературних джерел включає 119 найменувань. Дисертація включає 26 таблиць.
У вступові обгрунтована актуальність проблеми, сформульована мета роботи. В першому розділі розглянуто дані літератури по природних та синтетичних функціонально заміщених циклопропанах, їх біологічній активності та практичному застосуванню. Другий розділ включає результати досліджень по синтезу нових И-замІщених N41 -циклопроп 1 лети л)амін 1 в та їх похідних, характеристики синтезованих речовин та методики їх синтезу. В третьому розділі розглянуто результати біологічних досліджень синтезованих речовин та взаємозв'язок структури 1 біологічної активності. У висновках викладено основні результати проведених досліджень.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.
1. Синтез N41~циклопроп1летил)ам1н1в та їх похідних.
1.1. Синтез N41-циклопропі летил)кет1мі ні в.
Ы-зам1щен1 N41-циклопропілетил)кет1м1ни одержували згідно схеми:
\>0 + Н,Н-ІІ --------* ^с-я-и, .
. Н,Г Н,г
1 2-«
де к = феніл /2/, бензил /3/, циклогексил /і/, п-метоксифен1л/5/
- о-метоксифеніл /б/. ;
До метилциклопропілкетону /1/ додавали еквімольну кількість відповідного аміну, толуол або бензол 1 при нагріванні відганяли воду у вигляді азетропу. Для прискорення реакції з малоосновними амінами використовували безводний хлористий цинк як каталізатор в кількості 0.5-1.0 У. . Реакцію зупиняли при виділенні 80-65 % води від теоретичної кількості, потім відганяли розчинник 1 продукт переганяли при зниженому тиску (270-300 Па). Із
- З -
збільшенням глибини реакції зростає кількість побічних продуктів. Особливо це характерно для реакцій з високоосновниіш амінами (бензиламіном та циклогексиламіном).
Будова синтезованих кетімінів підтверджена даними елементного аналізу та ІЧ-спектроскопіІ. В 1Ч-спектрах одержаних кетімінів наявні смуги поглинання при 1030-1032 см"‘ (цтслопропанове кільце) та 1630-1870 см"‘ (С«И група).
1.2. Синтез НЧ1-циклопроп1летил)ам1н1в та їх гідрохлоридів.
Н-Заміщені N41 -циклопроп 1 летил) ам 1 ни одержували відновленням синтезованих нами кетімінів згідно схеми:
'^ч_ н* -хч
;С=Н-И ---------- —< 'сн-ші-й
н,с н,с
2-е 7-І і
де !? = феніл /7/, бензил /8/, циклогексил /9/,
п-метоксифеніл/10/, та о-метоксифеніл /11/.
Відомо, що при каталітичному гідруванні сполук, які містять цикпопропільний замісник, в більшості випадків відбувається розрив циклопропільного кільця. Одним Із зручних методів відновлювання таких сполук в м'яких умовах є відновлення гідразин-гідратом в присутності Н1-Ренея. Однак відновлення синтезованих кетімінів в даних умовах не привело до бажаних результатів. Методом газорідинної хроматографії (ГРХ) в реакційній суміші було виявлено декілька продуктів: метилциклопропілкетон, бензиламін, гідразон метилциклопропілке-тону та кетазип метилциклопропілкетону. •
Дослідження взаємодії Ы—бензил- N41-циклопропілетил)кет-іміну з гідразин-гідратом показало, що при змішуванні вказаних речовин проходить досить швидко реакція переамінування, яка приводить до утворення кетазину та бензиламіну:
2 ^С»«-СН,С,НВ + Н,И-ИН, Ні 0 ------» + 2 С,ІІ3СН,-МН,
н, с и, г сн
а
Далі кетазин реагує з надлишком гідразин-гідрату, утворюючи гідразон:
+ Н,Н-ИМ, Н,0 . ..........> 2^С»И-ИН» » Н,0
Н,<ґ хн» н
Остання реакція зворотна 1 склад продуктів, по утворюються,
1-594»
- 4 -
залежить від умов Іі проведення.
Таким чином, неможливість застосування для відновлення кетімінів каталітичного гідрування та гідразингідрату в присутності Лі-Ренея обумовила те, що для одержання й-заміцених Я-(1-циклопропІлетил)ам1н1в ми вибрали відновлення металевим натрієм в етиловому або ізо-пропіловому спирті.
Вихід амінів складає 80-32 %.
Одержані нами Н-замІцені N41-циклопропілетил)аміни та кетіміни були використані для синтезу на їх основі різноманітних похідних з метою пошуку серед них біологічно активних речовин.
1.3. Синтез Н-зам1щених N-41-диклопропІлетил)ам1дів аліфатичних та ароматичних карбонових кислот.
Ацилюючими агентами для синтезу И-замІщених N41-циклопро-п1летил)амідів нами були використані ангідриди та хлорангідриди аліфатичних та ароматичних карбонових кислот. Синтез здійснювали у відповідності зі схемою:
н,сґ
СОСН,
17-21
(сн,со),о
Н,<Г
І—мн—в
о
II
К ЧС/-II
о______
7-11
>-<*
Н,«Г СО-І?1-
22-27
соон
.й* СОСІ „
____, ^н-иГ
н,г хон*
2«-в5
де Н =< С,н,/|7/, С,Нц(ЦИКЛ0)/1»/,
4-Н> СО-С|Н»/20/, 2-Н,С0-С,Н,/21/;
Я - С,н,; * -СН,-СН,/22/, СН-СН/23/, С,Н,/24/;
Н = СН,-С,Н,; * Ш СН,-СН,/25/'. СН-СН/26/, С,Н*/2Т/;
Я - С,н,; І?- СН,-СН,/2ІЛ (СН,),СН,/2»/,
1.Д-С^-С.Н./ЗО/, г^-си-я-сн.-с.н,/!!/,
2.в-СІ*-4-СН,-С,Ні/ї2/, СНЖ-СН»СІ/33/.
(СН,)»СІ/34/, С,Н,/38/, СН»СН-СіНщ/3«/'>
4-И0І-С«Н*/37Л 4-ИН,-С,Н*/3»Л 4-Р-С,Н»/»/.
3-И0,-С,н,/40/, 2-Н0,-^Н*/4|/.
2-Н,СС0-С,Н*/42/, 2-И,С0-С,Н*/43/, 2-Н0-С,И,/44/;
Я • СН,-С,Н5; К*- СН,-СН,/49/, (СН,),СН,/4«/,
СН(СН,),/47/, 2,4-С1,-С,Н,/4в/.
г,4-С11-9-СН*-С«Н1/49/, 2.9-С1,-4-СН*-С,Н1/90/,
«,-€N,01/91/, (СН,)>,С1/92/, 4-Р-С,Н»/93/,
3-р-с,Ні,/94/, 2-н,со-с*н„/дд/.
Ацилювання оцтовим ангідридом здійснювали в середовищі бензолу при кип’ятінні відповідного И-заміщеного
N41-циклопроп1летил)ам1ну з надлишком оцтового ангідриду протягом 0,3 год. Ацилювання хлорангідридами кислот проводили в середовищі гексану, бензолу чи толуолу в присутності акцептора хлористого водню (триетиламін чи піридин) при нагріванні до 40-50 °С та перемішуванні протягом 0,5-1 год. Сполуку 38 одержували відновленням сполуки 37, а 44 - гідролізом
ацетокси-групи сполуки 42. '
Ацилювання янтарним, малеїновим та фталевим ангідридом проводили в середовищі толуолу . при кип’ятінні еквімольних кількостей відповідного аміну та ангідриду з подальшим випарюванням розчинника та кристалізацією одержаного моноаміду з толуолу чи суміші толуолу з гексаном.
Структура одержаних амідів підтверджена даними елементного аналізу та ІЧ-спектроскопі1. .
Вихід продуктів складає 62-99 %.
Серед амідів аліфатичних карбонових кислот, на наш погляд, значної уваги заслуговують аміди монохлороцтової кислоти. Відомо, що похідні 2-заміщеної оцтової кислоти знаходять широке застосування як пестициди. Серед них рекомендовано для використання в сільському господарстві такі гербіциди, як рамрод, солнет, дуал, тримексахлор та 1н.
Синтез Л-замІщених N-41-циклопропілетил)ам1дів 2-заміщеної оцтової кислоти ми здійснювали за схемою:
")сн-ун ♦ СІ СН, СОСІ н»с * ^ 7,1,10,11,96 /\
Ч
;сн—И-СО-СН, СІ —
97-61
—-----* ^СН-^-С0-ЄН,X
Н,С II «2-69
ДЄ К я Н/36/, Н/37/, С,Н,/Зв/, СН,-С,Н5/99/;
4-Н,СО-С$Нч/60/, 2-НаС0-С,Н*/61/;
1х-5!Мк
- б -
я ■ н; х = и' \ /62/, О /«З/;
І» =С,Н, ;х= ОСН, /64/, 5СН, /вз/, н' ]о /в«/, н' ^0 /«7/;
я - сн,-с,н,; X в н' \) /в»/, Н^> /69/.
Першу стадіо реакції проводили в бензолі в присутності піридину як акцептора хлористого водно. На другій стадії шляхом заміщення атома хлору в синтезованих N41-циклопропІлетил)амідах 2-хлороцтової кислоти одержували відповідні похідні. И-Фен1л-4)Ч1-циклопроп1летил)ам1д 2-метоксиоцтовоІ кислоти /64/ одержували при взаємодії хлорацетаміду з метилатом натрію в метиловому спирті при кип’ятінні на водяній бані протягом години. Амід 2-метилтіооцтової кислоти /65/ одержували аналогічно, використовуючи меркаптид натрії).
М-Фен1л-М-(1-циклопроп1летил)ам1д 2-морфол1нооцтовоІ кислоти /68/ одержували при взаємодії аміду хлороцтової кислоти з морфоліном в гексані. Аналогічно синтезували сполуки /67-Щ Будова одержаних амідів 2-хлороцтовоі кислоти підтверджена даними елементного аналізу та ІЧ-спектроскопІ1. Вихід продуктів складає 71-99 У. .
1.4 И-Заміщені N41-циклопропілв1н1л)аміди ароматичних карбонових кислот.
Ще одним Із шляхів одержання амідів кислот є реакція кетіиінів з хлорангідридами карбонових кислот. Цей шлях приводить до утворення ненасичених И-в1н1ламідів, так званих єнамідів, які можуть проявляти біологічну активність. Крім тогб, на їх основі можна здійснити синтез гетероциклічних сполук.
Виходячи з И-бензил-, Я-фенІл-, N4 п-метоксифен1л)- та N4 о-метоксифені л)зам1 цених N41-циклопроп1летил)кет1м1н1в та хлор- 1 фторзаміщених бензойних кислот ми синтезували ряд єнамідів за слідуючої) схемои:
^СвН-И ♦ Я‘С0СІ ----------> СН,«С-М-Я
Н»с СОді
2,3,8,6 70-вІ
де я - С»н,; я‘» 4-сі-с,н*/70/, 4-р-с,н*/7і/, з-р-с,н%/72/;
Я - СН,С,Н,; Я1» 4-СІ-СіН*/73/(4-Р-С,Н,/74/,3-Р-С,Н*/78/;
Я - 4-ІІїС0-С,Н*;Я1*4-СІ-СІН*/76/,4-Р-С,Н»/77/,3-Р-С,Н%/7»/.
Я - 2-Н,СО-С,Н,;Я1=4-СІ-С,Н*/7»/,4-Р-С*Н*/»0/,3-Р-СіН»/»1/’
В 14-спектрах синтезованих єнамідів смуги поглинання
амідної групи С=0 та подвійного зв’язку СН,=С перекриваються 1 розташовані в межах 1630-1680 см* . Будова одержаних сполук добре Ілюструється ПМР-спектрами: а, м.д.: - 0,25-0,75 м.д. (4Н циклопропану), 0,95-1,30 м.д. (1Н циклопропану) та 4,35-4,65
м. д. (2Н вінільної групи). Таким чином, як І слід було чекати, при взаємодії кетімінів з хлорангідридами ароматичних кислот утворюються ненасичені аміди Із збереженням карбоциклу та
утворенням подвійного зв'язку за рахунок відриву протону від СН, -групи.
1.5. Сульфаміди на основі Я-заміщених N41-циклопро-
пілетил)амін1в.
Відомо, що аміди ароматичних сульфокислот знаходять широке застосування в медицині. Серед найбільш поширених - стрептоцид білий, сульфазол, сульфірин, сахарин, хлорамін Т 1 Б та 1н. Для синтезу И-замІщених ЇМ1 -циклопроп 1 лети л) сульфамі д 1 в ми використали бензол- та п-толуолсульфохлориди. Синтез проводили згідно відомих методик за схемою:
» й130іСІ ---------------------------• ^СН-І«-11
Н»С Н»С 50,-**
7,8 82-83
де її = с*н5; (і*= с*н* /аг/, 4-сн,-с,нч /аз/;
її * СН*С,Н9; 1?*= С*Н5 /84/, 4-СН*-С,Нч /83/.
Реакцію здійснювали в Інертному розчиннику (гексан, бензол) в присутності акцептора хлористого водню (ЕЦЮ при нагріванні до 40-50 °С та перемішуванні. Синтез сульфаміду 84 із
бензолсульфохлориду та 1-М 1-циклопрап1летил)-Н-бензилам1ну проводили у водному розчині ИаОН. Структура одержаних сульфамідів підтверджена даними елементного аналізу та
1Ч-спектроскоп1І В 1Ч-спектрах даних речовин є смуги поглинання при 1140-1160 см1 (Б0,-Ю та 1020-1030 см* (циклопропіл), ио разом з даними елементного аналізу підтверджує структуру даних речовин. Вихід продуктів складає 62-90
1.6. Синтез циклопропілвмісних сечовин, тіосечовин та
ацилсечовин.
Серед сечовин та тіосечовин, описаних в літературі, виявлено 1 рекомендовано для застосування в сільсьому господарстві багато сполук з практично корисними властивостями -
2- 594к
>Н-
Н»(Г
гербіциди, дефоліанти, зооциди та їв. Велика увага останній
часом приділяється дослідженням по синтезу та виявленні?
біологічної активності ацилсечовин. їх запропоновано використовувати для одержання інсектицидів та акарицидів. Ряд ацилсечовин з піридиновими та пірімідиновіши структурами рекомендовано як протипухлинні препарати. Варто було синтезувати нові циклопропілвмісні сечовини та вивчити їх біологічні властивості.
Синтез сечовин здійснювали при нагріванні в сухому ацетон} відповідного аміну та Ізоціанінту за схемою:
-ИН-ІІ » е-с-и-й1 ---- ^СН-Н-С-ЙН-Й1
II. г? ї <1
Н»С ц 0
7,8,10,11 84-98
де й ■ С,н5; й*вСаН, /86/, 3-Н0,-С,Н% /87/, 2-СІ-С«Н* /88/; й ■ СН,С,Н8; Й*-С«Н« /89/, 4-Н,С-С|Н* /90/, г-нси-с,^ /91/,
3-1*0,-С«Н* /92/, 4-СІ-С.Н* /93/, 2-СІ-С.Н, /94/ї
. й ■ 4-Н,С0-С,Н»; И1=3-Н0,-С,Н, /95/, 4-СІ-С,Н» /96/;
В «» 2-Н,С0-С,Н*; Й1«3-Н0,-С,И* /97/, 4-СІ-С(Н» /98/.
Реакцію одержання тіосечсвин проводили в етиловому спирті пре нагріванні еквімольних кількостей тіоізоціанату та аміну:
^СН-НН-Й ♦ Е-С-В-Й1 ----------- ^СН-Н-С-КН-Й*
Н.сГ н»с І»
7.8 99-102
де й - С,н«; й1- С«Ні /99/, 4-Вг-С*Н* /100/;
й - сн»с*н*; й*« С«Не /101/, 4-Вг-С»Н* /102/. Ацилсечовини синтезували двома способами: ацилюванняц
хлорангідридами ароматичних кислот N41-циклопроп 1 летил)сечовига»
103, одержаної по реакції обміну міх сечовиною та
N41-циклоироп1летил)ам1ном, та взаємодією И-бензил-МЧІ-цикло-
прогі1летил)ам1ну з ацилізоціанатами за схемами:
0 ^
н о
103 104-108
де й ■ 2-СІ-С|Н* /104/, 4-Р-С,Н* /108/, 2,4-СІ,-С*Н* /1*«/,
3-110,-С*^ /107/, 3-НН,-С«Н* /108/.
/\ О XV о о
V II *' V II II
^СН-НН-СНХ-С«Н, ♦ O-OH-C-R -------------» 'CH-N-C-NII-C-R
CHj-C.H,
»
де R = 3-F-C.H* /199/, С,Н, /ПО/, 4-F-C»H,, /Ні/.
Будова синтезованих сечовин, ацилсечовин та тіосечовин підтверджена даними елементного, аналізу та ІЧ-спектррскопІІ. В ІЧ-спектрах наявні смуги поглинання при 1020-1032 сіґ* (циклопропільне кільце) та 1880 см~‘ (>N-C0-N<-група), 1080-1200 см-‘ <C=S). ,
Вихід кінцевих продуктів складає 61-99 %.
1.7. Синтез И-йензил-іМ 1-циклопропі летил)ам1носпирті в.
Синтез ІНіензил- та N-фенІл- N41 -цик лопроп 1 летил )--етаноламінів намагались здійснити по реакції И-<Зензил- та N-фенІл- N41-циклопропілетил)-етиламінів з етиленхлор-
гідрином. Однак виявилось, що дані аміни не взаємодіють з етиленхлоргідрином при кип’ятінні в водно-спиртовому ( 1:1 ) розчині в присутності піридину чи соди. І-НЗензил-N41-циклопроп 1 летил)-етаноламін /112/ одержували по реакцГІ аміну з окисом етилену:
^СН-М-Н ----------------------------* -CHj-QH
8 112
^HjC—сн-си,-о-с,н, /\
^сн-у-сн, -сн-сн,-сч н,
Н,С^СН-СН,СІ н* сн,-с,н,
113
' ?н нх г
^СН-Н-СН,-СН-СН1СІ ----------------->
Н»^ CHj-CjHj Н*С їНі-С.Н,
114 119,114
де X « <Ц> /ЦЯ/, <Ш> /М«/.
Для цього в 0,1 молярний розчин аміну /8/ в 50 X -ному етиловому спирті при кімнатній температурі пропускали трикратний надлишок окису етилену, потім відганяли етанол 1 воду, а залишок фракціввали. N-фен1лЧІЧ1-циклопропілетил)амін в даних умовах а
2*-Г.04и '
- 10 -
окисом етилену не реагуе. ,
Н-бензил-Ы-Ч 1-циклопроп1летил)-аы1н легко реагуе також з Іншими а-окислами (епіхлогідрин, бути лгл 1 цидиловий ефір) з утворенням аміноспиртів 113, 114. Шляхом заміни хлору на
морфолін та піперидин в аміноспирті 114 синтезували відповідно діаміноспирти 115, 116. Будова синтезованих аміноспиртів
підтверджена даними елементного аналізу та 1Ч-спектроскоп1І. В 1Ч-спектрах наявні смуги поглинання . при 1020-1032 см'1 (циклопропільне кільце) та 3350-3400 см"‘ (ОН-група) .
Вихід продуктів складає 70-90 У..
1.8. Взаємодія етилового ефіру 2-цІан-З-циклопро-пІлбутен-2-ової кислоти з амінами.
Циклопропілвмісні амінокислоти є активними регуляторами росту рослин, використовуються для виготовлення лікарських засобів. Цікаво було синтезувати нові амінокислоти з циклопропановим замісником та вивчити їх властивості. .
Відомо, що по активованих подвійних вуглець-вуглецевих зв’язках досить легко проходить приєднання амінів. Так як в молекулі етилового ефіру 2-ц1ан-3-циклопроп1лЙутен-2-ово1 кислоти подвійний зв'язок активований двома
електроноакцепторними замісниками, відкривалась можливість синтезувати амінокислоти з циклопропановим замісником. Однак виявилось, що взаємодія етилового ефіру
2-ц1ан-3-циклопроп1лбутен-2-ово1 кислоти /117/3 амінами відбувається за досить рідкісною реакцією розриву подвійного ЗВ’ язку:
Y
2 CH,-C«f-C00C2Hg --
CN
117
Y
cHj-f-qj-coocjH»
нн,
н,о
- 2Н
Н,С J
о о
и II
H,f-C-0CjH, ♦ H,f-C-NH,
CN 111 CN 11»
Під дією водного та водноспиртового розчинів аміаку вже при кімнатній температурі за 2-3 год. відбувається повний розрив молекул ефіру 117 з утворенням суміші метилциклопропілкетону, етилового ефіру 118 та аміду 119 ціанооцтової кислоти. .
Під впливом бензиламіну та диметилгідразину як в метанольному, так 1 в бензольному розчині також відбувається
розрив молекул ефіру 117:
Y
2 СН,-С*^-СООС,Н» ♦ З C«HS-CH,-HH, ---------►
CN
117
CH2-C(HS
2 NC-CHj-COOCiHs ♦ HC-CHj-CONM-CHjC.H,
120
При взаємодії з бензиламіном утворюється кеті мін 3, етиловий ефір ціанооцтової кислоти 118 та гіензиламід ціанооцтовоі кислоти 120.
Під дієи диметилгідразину відбувається утворення
Н,М-диметилгІдразону метилциклопропілкетону 121, етилового ефіру ціанооцтової кислоти 118 та N,И-диметилг1дразйду ціанооцтової кислоти 122 :
2 ^C=N-N-(CH,), ♦ NC-CH,-C00C,Hs * НС-СН,-СОМН-И(СН,)і
Н,Г 121 11« 122
Першим актом реакції є приєднання аміну по подвійному зв’язку з утворенням сполуки, яка дуже нестійка 1 швидко розщеп-. лвється по С,-С, зв’язку. У випадку реакції з водним аміаком азометинова сполука, що утворюється, відразу х гідролізує до кетону.
На основі одержаних даних встановлено, що амід 122 та гідразид ціаноцтової кислоти утворюється по реакції аммонолізу етилового ефіру ціаноцтової кислоти після розриву молекул етилового ефіру 2-ц1ан-3-циклопроп1лйутен-2-овоІ кислоти 117. Це підтверджується тим, що в жодному досліді не виявлено продукт аммонолізу складноефірної групи молекул 117 - N-бензиламІд 2-ціан-3-циклопроп1л(Зутен-2-овоІ кислоти. Ця сполука була синтезована по реакції Кневенагеля з метилциклопропілкетону та ЇНЗензиламІду ціаноцтової кислоти.
Всі одержані продукти реакції сполуки 117 з аміаком, (Зензиламі ном та диметилгідразином ідентифіковані за даними
2 CH,-C=^-C00C,Hs ♦ 2 H,N-N(CH,)i----------►
CN
117
елементного аналізу, ІЧ-спектроскопІІ, ГР-хроматографІІ та
зустрічним синтезом. .
2. Біологічна активність синтезованих речовин.
Виходячи з того, що серед синтетичних циклопроп1 лвмісних сполук виявлено речовини з Інсектицидною, рістрегуляючою, знеболюючою та 1н. діями, синтезовані нами И-замІщенІ
N41-циклопроп1летил)ам1ни та їх похідні були передані для
дослідження їх біологічних властивостей. Первинний скринінг на рістрегулюючу, фунгіцидну, нематоцидну, фармакологічну та
інгібуючу дію проводиться в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії, інституті органічної хімії АН України, Всесоюзному науково-дослідному Інституті хімічних засобів захисту рослин (м. Москва) та Всесоюзному науково-дослідному Інституті
лікарських засобів (м.Купавна).
2.1. Рістрегулююча та гербіцидна активність.
Первинні дослідження синтезованих нами речовин на
рістрегулюючу та гербіцидну активність були проведені в ІБОНХ АН України в групі к.б.н. Борейко В.К. на проростках пшениці, квасолі, огірків та крес-салату. В результаті досліджень виявлено, що И-замІщенІ N41-циклопроп Ілетил) аміни та їх гідрохлориди по своїй заторможуючій дії на ріст рослин перевершують еталонний препарат - гідразид малеїнової кислоти. При цьому корені крес-салату найбільш чутливі до дії сполук 8 та 13, а проростки пшениці - до дії сполук 10, 11 та їх
гідрохлоридів 15 та 16. Найбільшу заторможуючу дію на ріст проростків пшениці в усіх концентраціях . проявляє N41 -циклопроп 1 летил)-Н-2-метоксифен 1 ламі н /11/.
По заторможуючій дії на ріст рослин досліджувані аміни та їх гідрохлориди можна розмістити в слідуючий ряд:
11 > 10 >15 > 16 > 7 > 13 > 8 > 12 Здатність И-бензил- та И-фен1 л- N41-циклопроп 1 летші )ам1 ді в аліфатичних та ароматичних карбонових кислот Інгібувати ріст рослин оцінювалась по їх впливу на проростки пшениці, квасолі та крес-салату. За еталон брали гідразид малеїнової кислоти (ГМК). Результати досліджень свідчать про те, що всі синтезовані аміди по Інгібуючій дії на даних тест-об'єктах перевершують еталон -ГМК - на ріст коренів пшениці в 1,2 - 2,1 рази, на ріст надземної частини - в 1,1 - 5,2 рази, на сиру масу коренів - в
1,1 - 2,2 рази, на сиру масу надземної частини - в 1,2 - 5,2 рази. По заторможуючій дії на ріст коренів крес-салату всі
. - 13 -
сполуки перевершують еталон в 2,1 - 3,8 рази. Порівняно з еталоном синтезовані аміди Інгібують ріст гіпокотиля квасолі на 14 - 24 У,, епікотиля - на 18 - 27 другого міжвузля - на 17 -28 %, висоту рослини - на 17 - 20 У., а сира маса коренів та надземної частини квасолі зменшується відповідно на 12-24 У. та 18-28 У. .
Таким чином, досліджені циклопропілвмісні аміди аліфатичних та ароматичних карбонових кислот проявляють більш високу інгібуючу дію порівняно з ГМК. На основі одержаних даних можна зробити слідуючі висновки: 1) Із збільшенням довжини алкільного радикалу активність сполук зменшується; 2) введення в алкільний радикал атомів хлору не призводить до Істотної зміни активності сполук; 3) ІНЗензилзамІцені аміди, мають більш слабку активність порівняно з И-фенІлзаміценими аналогами.
На відміну від амідів аліфатичних та ароматичних карбонових кислот , серед яких переважають інгібітори росту, моноаміди дикарбонових кислот /22, 23, 25/ є типовими стимуляторами росту рослин. Стимулююча активність синтезованих моноамідів вивчалась по впливу їх натрієвих солей на проростання насіння, а також на ріст проростків пшениці, квасолі, огірків та крес-салату . Встановлено, по досліджувані речовини в концентраціях 0,01 та
0,001 У. стимулюють ріст коренів та стебел пшениці в середньому на 18 - 28 % порівняно з контролем, а сира маса коренів та надземної частини рослин збільшується відповідно на 25 - 32 У, та 9 - 18 Я . Крім того, сполуки стимулюють ріст другого міжвузля рослин квасолі на 14 — 10 У., а приріст сирої маси коренів та надземної частини рослин збільшується порівняно з еталоном більш ніж в 5 разів. Під впливом даних речовин помітно збільшується лінійний приріст коренів крес-салату та огірків. По стимулюючій дії всі моноаміди перевершують еталон - янтарну кислоту. Враховуючи низьку токсичність синтезованих моноамідів (ЛДїв для білих щурів більше 1000 мг/кг), слід вважати ці сполуки перспективними як стимулятори росту рослин.
Рістрегулизчу активність синтезованих нами
циклопропілвмісних похідних 2-заміщеноІ оцтової кислоти /57 -69/ порівнювали з активністю препарату рамрод -И-фен1л-Н-і зопроп і лхлорацетамі ду. Практично всі досліджені циклопропілвмісні аміди 2-заміщеноІ оцтової кислоти проявляють Інгібуючу дію на ріст проростків пшениці та крес-салату. Сполуки 58 , 59, 84 в концентрації 0,01 У. викликають загибель проростків крес-салату. Інші препарати в цій концентрації також проявляють
заторможуючу дію на ріст коренів крес-салату. Однак при зниженні дози речовин до 0,001 та 0,0001 У. їх Інгібуюча дія різко знижується. Очевидно, це зумовлено тим, що синтезовані сполуки в великих ( 0,01 54) дозах проявляють токсичну дію для даного тест-об'єкту. Виключенням е N-фенІ л-їМ 1 -циклопроп 1 лети л) -2-хлорацетам1д /58/, який по заторможуючій дії на ріст коренів крес-салату при всіх концентраціях не поступається по активності гербіциду рамроду.
На відміну від проростків крес-салату, проростки пшениці менш чутливі до Інгібуючої дії амідів 2-заміщеної оцтової кислоти . Найбільшу активність в даному випадку проявляють сполуки 57, 58, 59 та 60. Співставляючя дію синтезованих
циклопропілвмісних амідів 2-заміщеноІ оцтової кислоти на ріст проростків пшениці, можна зробити деякі висновки про вплив хімічної будови досліджених амідів на їх інгібуючу активність. Так, при зміні замісника R біля атома азоту амідів хлороцтової кислоти рістінгібуюча активність знижується в ряду:
. C,HS > CHj-CgHj > Н > п-Н.СО-С.Н» > o-HjCO-C.H*
Активність N-фенІл- N41-циклопропілетил)етилам1дів 2-заміщеної оцтової кислоти із зміною замісника X зменшується в ряду:
СІ > 0СН, > SCH, > NC> > NCZP
Сполука 58 - ІЬфеніл-НЧІ-циклопроп і летил)-2-х лорацетам Ід е структурним аналогом препарату рамрод:
Н»Ч
'CH-K-CO-CHjtCI 'CH-H-CO-CHjCI
н»с С.Н, І, н,
рамрод st
Заміна метильної групи на циклопропільний фрагмент не призвела до зниження інгібуючої дії, але знизила токсичність в 2 рази (ЛД,0 для білих щурів для препарату рамрод складає 300 -500 мг/кг, а для сполуки 58 - більше 1000 нг/кг ). Сполука 58 рекомендована для розширених досліджень на Інших тест-об’ єктах та на інші види біологічної активності. .
2.2. Фунгіцидна та нематоцидна активність синтезованих речовин.
Первинна оцінка синтезованих речовин на фунгіцидну активність проводилась на грунтових культурах проростків
. - 15 -
цукрового буряка та чистих культурах грибів Fusarium oxysporum I Helmintosporiura sativum. які є небезпечними збудниками захворювань типу "коренева гниль” багатьох сільськогосподарських культур.
В результаті досліджень встановлено, до в ряду циклопропілвмісних амідів аліфатичних карбонових кислот фунгіцидну активність проти коренеїду цукрового буряка проявляють лише сполуки 33, 46, а найбільша активність відмічена в N41-циклопроп1летил)-№-фен1л- /22/ та N-(1-циклопроп1 летил)-N-чЗензил- /25/ моноамідів янтарної кислоти. Фунгіцидну дію проявляють також тіосечовини 99 - 102 та сульфаміди 84 - 85. Однак їх фунгіцидна активність значно нижча за еталон -гетраметилтіурамдисульфід (ТМТД).
Значна кількість синтезованих речовин проявляє фунгіцидну активність на чистих культурах Fusarium oxysporum та Helmintosporium sativum. Високу фунгіцидну активність прявляють гполуки 18 , 52, 33 , 29, .47. В присутності
(М1 -циклопроп і летил) -N-бензил-N’ -і 4-<5ромофен1л)-тіосечовини 402/ ріст колоній грибів відсутній.
N-фені л-НЧ 1-циклопроп1 летил )-N’ -4-<5ромфен1 лтіосечовина 400/ проявила високу фунгіцидну активність проти бактеріозу згірків в польових дослідах та порівнювалась з активністю ірепарату хомецин, який рекомендовано в практиці рослинництва цля боротьби з бактеріозом огірків. В результаті досліджень встановлено, що тіосечовина /100/ в концентрації 1-2 кг/га іригнічує розвиток хвороби на 74 - 84 що в 1,6 - 5 рази теревершує еталон. Враховуючи низьку токсичність сполуки 100 !ЛДЇВ для теплокровних складає більше 1000 мг/кг ) в порівнянні
і хомецином (ЛД50 для теплокровних 400 мг/кг )■ слід вважати
і-фея1л-МЧ1-циклопроп1летил) 41 ’ -4-бромфен і лт1осечовину іерспективним фунгіцидом для боротьби з бактеріозом огірків.
Нематоцидна активність синтезованих речовин вивчалась у іегетаційних дослідах проти сапроз.ойної нематоди в Кримському філіалі ВНД1ХЭР в нормі витрат 0,0025 У. діючої речовини на 1 кг фунту. Встановлено, що сполуки 8, 31, 18, 86 та 51 проявляють шсоку нематоцидну активність, викликаючи 100 '/•-ну загибель іематоди. Враховуючи високу токсичність нематоцидїв, які іикористовуються для боротьби з сапрозойною нематодою (ЛЛ3 а для іілих щурів становить для гетерофосу ЗО - 70 мг/кг, а для :арбатіону 450 мг/кг). синтезовані нами речовини рекомендовано іля розширених випробувань з метою пошуку серед них
- 16 -
високоефективних та малотоксичних нематоцидів.
2.3 Фармакологічна активність синтезованих речовин.
Серед синтезованих речовин, переданих для вивчення їх
фармакологічних властивостей до ВНЛ1 лікарських засобів
(м.Купавна) виявлено ряд сполук, що проявляють антивірусну дію. Так, N41-циклопроп1летил)-М-фен1лам1д 2,4-дихлорЙензойноІ
кислоти /ЗО/ має помірну активність проти вірусу класичної чуми птахів, слабку активність проти вірусу везикулярного стоматиту та середню активність проти вірусу герпесу простого. Поиірну активність проти вірусу везикулярного стоматиту та вірусу ЕСНОб проявляє N41-циклопроп1летил)-М-фен1л-Н'-фенілсечовина /86/. Високу активність проти вірусу вісповакцини проявили
N41-циклопроп1летил)-И-фен1лам1ди 2,5-дихлор-4-метил- /32/ та
2,4-цихлор-5-метил /31/ бензойних кислот. Вони проходять
розширені дослідження. Крім того, дані сполуки мають слабкий протигрибковий ефект. N41-циклопроп1летил)-Н-фен ілсульфамід бензойної кислоти /82/ має високу психотропну активность та потребує розширених досліджень.
Потенційна фармакологічна активність синтезованих речовин вивчалась також в 1Б0НХ АН України в лабораторії біологічних досліджень хімічних речовин на фізіологічних моделях реакцій Імунокомпетентних клітин та органів. В результаті вивчення
впливу синтезованих речовин на розеткоутворюючу здатність
Т-лІмфоцитІв мишей. та на амплітуду електростимульованих
скорочень сечоводу морської свинки встановлено, що сполуки 53 та
123 - И-фенІл- та К-бензил-^-( 1-циклопроп1 л)амі ди
4-фторбензойноІ кислоти е потенційними Імуносупресорами та
вазодилататорами, при цьому активність препарату 123 не поступається папаверину - стандартному вазодилататору. Сполука
124 - И-фенІл- ИЧ1-циклопроп1л)ам1д 3-фторбензойноІ кислоти на
моделі нестимульованої рухливості поліморфноядерних лейкоцитів крові щурів по своїй Інгібуючій активності в 10 разів
ефективніша порівняно Із стандартним препаратом — вольтареном, що свідчить про потенційну 1муностимулюючу та протизапальну дію даної речовини. Ця сполука проявляє також виражену інгібуючу активність в реакції індукованої тромбіном агрегації тромбоцитів периферійної крові щурів, що на порядок перевершує активність вольтарену. На моделі спонтанного . розеткоутворювання Т-лІмфоцитІв селезінки білих мишей сполука 124 ефективніша за циклофосфан. Одержані результати свідчать про перспективність
подальшого вивчення потенційної фармакологічної активності даних сполук.
. 2.4. Антиалкогольна активність синтезованих речовин.
Відомо, що сполуки, до складу яких входить циклопропільне кільце, проявляють антиалкогольну дію. Таку активність проявляє № Ч1 -г 1дроксициклопроп1л)-І-глутаы1н (копрін), виділений а гриба Соргіпиз аігатепіагіиз. Його дія, як 1 ряду відомих препаратів, що використовуються для лікування хронічного алкоголізму, пов'язана а пригніченням ферменту альдегіддегідрогенази печінки та появою ефекту відрази при вживанні етилового спирту. Однак внаслідок токсичності антиалкогольних препаратів та відсутність вираженої селективності по відношенню до ферментів обміну етанолу, пошук нових препаратів серед відомих речовин та цілеспрямований синтез більш ефективних та малотоксичних лікарських засобів продовжує бути актуальним.
Антиалкогольна активність синтезованих речовин вивчалась в 10Х АН України на мітохондріальних фракціях печінки білих безпородних щурів. Більшість Із досліджених сполук Інгібують активність обох форм альдегіддегідрогенази (АльдДГ). Найбільшу активність проявляють аміди хлорзаміщених бензойних кислот /48, 49, 31, 32, 125, 126/. При цьому поява в молекулі бензойної кислоти другого замісника приводить до збільшення. Інгібуючої дії. При появі третього замісника в молекулі бензойної кислоти спостерігалось збільшення інгібуючої дії для АльдДГ-І до 50-70 З метою вивчення ролі циклопропільного фрагменту в проявленні Інгібуючої дії нами були синтезовані сполуки 129 та 130, які не містять цього фрагменту:
129 . 130
З'ясувалось, що ні 2,4-дихлор-5-иетилбенаамІд 129, ні бензиламід
2,4-дихлор-5-метилбензойноІ кислоти 130 не проявляють інгібуючої дії. Циклопролілвмісні аміни та їх гідрохлориди також не Інгібували ‘ фермент. Отже, синтезовані нами N-замінені
N41-циклопроп1летил)аміди ароматичних карбонових кислот активні в цілому, значно пригнічують активність обох форм АльдДГ in Yitro та проходять дослідження in vivo.
Таким чином, в результаті біологічних досліджень синтезованих нами N-заміщених N41-циклопроп1летиліамінів та їх похідних виявлено високоактивні регулятори росту рослин, фунгіциди, нематоциди, інгібітори ферментів обміну етанолу та речовини з потенційними фармакологічними властивостями.
ВИСНОВКИ.
1. Синтезовано нові N-заміщенІ N41-циклопропіл-етил)кет!міни та N41-циклопроп1 летил)аміни.
2. На основі синтезованих циклопропілвмісних кетімінів та амінів одержано нові N-замІщенІ N41-циклопропілетил)- та N41-циклопропілвін1л)аміди аліфатичних та ароматичних карбонових кислот.
3. Одержано нові циклопропілвмісні сульфаміди, сечовини, ацилсечовини, тіосечовини та аміноспирти.
4. Виявлено, що взаємодія етилового ефіру 2-ціан-З-цикло-пропілбутен-2-ової кислоти з амінами відбувається за досить рідкісною реакцією розриву подвійного зв'язку.
5. Встановлено, що N-замІідені N41-циклопроп1летил)аміди аліфатичних та ароматичних карбонових кислот є досить активними Інгібіторами росту рослин, а N41-циклопроп1летил)моноаміди дикарбонових кислот - стимуляторами росту рослин.
6. Серед синтезованих речовин виявлено сполуки з фунгіцидною та високою нематоцидною активністю, антивірусною дією.
7. Виявлено, що N-заміщенІ N41~циклопроп1 летил)аміди хлорзаміщених ароматичних карбонових кислот проявляють антиалкогольну дію.
8. Встановлено, що циклопропілвмісні аміди фторзаміщених бензойних кислот проявляють високу фармакологічну активність на фізіологічних моделях реакцій імунокомпетентних клітин та органів.
9. Досліджено взаємозв'язок хімічної структури синтезованих речовин та їх біологічної активності.
Основні наукові результати опубліковані в.роботах: '
1. А. с. СССР N 1617888. N-замещеннне N41-циклопропил)зтил-
амины в качестве промежуточных продуктов для синтеза циклопро-пилэтиламидов дикарбоновых кислот, используемых при получении стимуляторов роста растений / Язловицкий А. В., Щербина Ф. Ф., Хрингк Н. М., Григорьев А. А., Борейко В. К. - 1990 (не
публікується).
2. А. с. СССР N 1642704. Циклопропилэтиламиды дикарбоновых кислот и их натриевые соли в качестве стимуляторов роста растений / Язловицкий А. Б., Григорьев А. А., Щербина Ф. Ф., Хринск Н. М., Борейко В. К., Былина Е. В., Хильчук С. П., Усатенко М. Е., Сасинович Л.М. - 1990 Сне публікується).
3. А. с. СССР положительное решение по заявке 4812432/04. Л-Бензил-Н-(1-циклопропилэтил)амиды, обладавшие ростингибируюией активностью / Язловицкий А.В., Щербина Ф. Ф., Хринюк Н. М., Ральчук И. А., Борейко В. К., Григорьев А. А., Хильчук С.П., Былина Е.В. - 1991.
4. Хринюк Н. М., Язловицысий А. В., Григор’св А.О. 1-Цикло-пропілетиламіни та їх похідні // Тези доповідей XVI Укр. конф. з орг. хімії. - Тернопіль. - 1992. - С. 104.
5. Кислова О.В., Виноградова Е.Г., Коношпщкая К. Л.,
Щербина Ф. Ф., Хринюк Н. М., Язловицкий А. В., Ральчук И. А. Синтез
и влияние на активность ферментов обмена этанола циклопропил-этилсодержащих аминов и амидов // Сб. ФАВ. - Вып. 26. - 1994. -
С.1В-21.
6. Щербина Ф. Ф., Борейко В. К.,' Язловицкий А. В.,' Хринюк Н.М., Хильчук С.П., Деревянко Е.0. И-( 1 -циклопропилэтил)амиды
2-замеиенной уксусной .кислоты как регуляторы роста растений // Сб. ФАВ. - Вып. 26. - 1994. - С.95-99.
7. Коноплицкая К. Л., Кислова 0. В., Виноградова Е. Г. ,
Щербина Ф. Ф., Язловицкий А. В., Хринюк Н. М. , Ральчук И. А. Влияние циклопропилзтилсодержапшх аминов и амидов на изоферментные формы альдегиддегидрогеназы печени крыс // Хим. -фарм. журнал. - 1994.
- 28, N 1. - С. 7-10.
