Синтез и исследование бианалогичных гетеротипных полиамидов биомедицинского назначения на основе лизина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Омиадзе, Тина Николаевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Тбилиси
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1996
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
ТШЖСШХОрДШЛВШНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ км. И.А- ДМЕШШЕМЛЙ
На правах рузояиси
О МИ АД ЗЕ ТИНА НИКОЛАЕВНА
СИНТгЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЕИ0АНАЛ01ШЕЫХ ГЕТЕРОЦЕШЫХ П01И-АВДОВ БИОМЕДИЦКНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ ЛИЗИНА
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук
Тбилиси - 1996
-Работа выполнена в лаборатории синтеза биоактивных полимеров и полипептидов Института-молекулярной биологии и биологической физики Академии Каук Грузии
Научный руководитель
.~а.\"?ныр консультант
Экспест
г/циалъные оппоненты:
. КАЦАРАБА Р.Д. доктор химических наук, профессор
ХАРДДЗЕ Д.П. кандидат химических наук
ЛЕйЕЕВИЛИ Н.Г. доктор химических наук, профессор
ПАПАМ Г.Е. доктор химических наук, профессор
ТКЕШЕЛАШВИЛИ Р.Ш. . кандидат химических каук, доцент
Ведущая организация : • Грузинский Технический Университет
Защита диссертации состоится " Л>«1996 г.
часов на заседании специализированного совета по диссертациям (шрифт Сп 02.03 С № I) химического факультета Тбилисского Государственного Университета им.И.А.Дравахишвили по адресу: 350026, г.Тбилиси, проспект И. Чавчавадзе, К 3 .
С диссертацией можно -¡знакомиться в библиотеке Университета.
Автореферат разослан
19Э5 г.
Учены? секретарь специализированного совета .гакдчдат химических наук, доцент V) ■
аосанидзе Ц.
Бгялпдоь ävajpù pоьм>ож)ги
О^дубстЬ o^gjofnöo. JrapoS^jôo öjö^Mojo обобоб^одзбоО Ooçjd-ЗЗСвЗ ¿8í¿0¿p~pñp~gj6¿pp¿¡6¿b oJ¿ür>0¿6 Snndjpn^oSnb bbjopjbbjj Ofin- " öpjönü aopoOoitijcop,. Änfljpeo enfinboa (joöüojjerfjöoe dSodjÖjcngoßao: ойорп eonönb ü¿djT¡fi5óon JffjJofio&jönü бд^Збо /SopocWj^nçojjÂo, <jo-boöö'idonjjöjfn Sfl^Sjpjflol) po O.S./, OoíipragnjSo ÖO03ÄOOO üoöejijÄo обоО"й5бГ1е) e3ü3C¿i ^nö^cooo «yratfbopo JLnjnpnli адбд^оо j5po <?jo¿Jí?*pi5, .bjpfl^jrto пй^облубоО O^ydBoü jtfojpjOr) ЗбяОозбоЬ' ¿opoS^o po Ubjó. 3n-. finöjöo, tindgcdnoo üoaüodjpt>(jo6n робofföjpjflolf Jncnd^üönb .jJWpnogo-tfoo Pöfidm^Ob, оьдорооьдойэойоо po JfvnS^/ÇjCOoû ЭдОойовоОо, Wsjopj-bbjJc&ùfin, bjjûoçojjtin ojobjöjöry Ón¿ebr>330¿B. ■
70-00б р^йодрз öonüoöjpotfßöi? dnä6jünbo»3f)b дззс>х5д JgñbJjJ-gnjc Jvcndjfijöop oejjfjöopo • AB gnJob 3ncnodo6nô{!ô3jSo /JrcpoJjJßo-■ Pi00/» d¿ff4ód боа йобяудбдбо J^IÍ JOJJÙ бороро ijoOotj, Äjjjpjö-
iÇnj wí(jo6jf> goöbb6¿¡cjüffo ajpn bbôopnônb, jjoflßopjönü Sopofo egd3gfio-t§jf>3Ônb, önnpj^opocjonü poöopo OnAjú/fnü po Лод öjöeöjjjoso - Oopopo ndjenfößjfinöoü eoÖfl. ânâosfieo joÂjrjçoeo Ôr>3pj6nb « >3C>p¿5 oüOpjöo вд-(jodpjô^poo е^обобяб^одзбоОо po U-njbodjjzjjônb вобоовробдлобойоов, öoö^oS ßft^öo bnßogänü bofit>5C3 3"tcnd¿6¿)&nb JJöSjüjGjc1
ppjöör) yjiioppjöo ВппЗдпп ß. g bjjpn Jr>p о ов r>5ra Э^одз <5öo -ЛЗ goJnb JrtpnS^Äjööo o8o6ñ8^ú3jCnb ÎJOÇjdjjoij » pojojöoSjöjpoo oîîoJj-
JfjopjÄo öä^öo«, öoßrtoä oä Jnpne^^jöot) önpjöoü öjenpnü Ooöejöjfir) Oj-bodc¿i&c>r)0¿¡ón /d¿üoöoSnbop, Jnpnôjiijôob ajob^ôjùn/ dSodj6¿¡c^36^p O^ä-
pjpjpnj.
ôonbûdgpntfnôn öoeßjönboajnü Дздб дзоС^З ¿3^р до$зоЛ-600 o^oJ^Jgopjfio OgÄj^gjfioü АА-ВВ (joJnO JspoÖ^fijöo oôrônô-jojjôoO boQjtiszjc&g. 6ooo Ônpjôo SjOoi^jöjpoo fing^u po-, овддэ »Эярпадб^оя-6opjffo oôo6mS^0jjâ0Ù0(3o6 po wiöoöjpo ffojtfejönO tibjopoOôjo po- po Jfl-poçj6^on6ooj^o бо^о^Эдбободоб. jjjffopjí ббдбвоб ДЙвор ntioffo 3oj(ín-BnCôJicoàob dntnmcp ^jnyoj^S oôopjé, J^ÍJO, jijeo6.7p, 5o(îpr>-
З^ЗГ, ¿SJnpfinpjc, 69jöü. ¿¡b dnpffi60 übjopoböjo bgñjjgjt-
ob Go^ejöct» juCbgrijolf^önb O^jôpjpoj djbodcjôpnôjôb
odfjjo, (Ç'Sjpeo ajnbjöjönb 03C^> бр^Лдб^оо Ojbodcjö^cn.
■3ncojn6p^ßboonnb gfiopoüojco fljortp^ßoü 1A-B3
gojnb öopofö^r'jjjojio JnpoSjrëjôoti ür>6»^<3o 0&i(jj6úb Pj$dnjp¿¿)6b
po Ajjöb iwöjöoflSpj бЬпрчр /ioflnp^oöj Öjtfßojtidö djbdcn MAjsnjJCO öoööjöotioejoü ¿oönOopjöo JnpoöjÄnl» öopjöo. oöogflöo<j ¿>är>6nöjüjj6nb boçvd^qis innüoöjpoüoSn робоЗбдр^ОлО ворос0»ГДЛЭГ5Дй водЛвдбоО Ьов-ojSnb oö^tff gö^jönU OjôSo oc'íJoCJ1' oôi"»tfo6oi/ p¿édñcp¿$5b.
Лддб о bùÔjOjnb в об об b ро/53гаор<здбро АА-ВВ gnJnb dop^pdfiCJJJ" pjrto JnfiôôSôpjôôi) CñSejóo í.;jj03C3Cn «Злг°9,ЗбДйОп6о(\зй&' оЗоблб^одо Coöoöoü ЬоадЗддрЗд, poüoöjo" önöönb dobopßj3<>P H°i,n£-önü-$(inajaof>-Оорор-роЗобоО oojopoO- дадйдбо.й йоб<вд<Зо po Öoen ¿Mhqqöjöo öob-6jj-
dnß/iöjfijönb Uobna oboe Je>COjn6pj6(joüojíí Jrtn^Ojööo. Дпро-jr)6pj60o(jooü áncjn^iíeo jo6r,6á лЗодй дбоО ЭдОродро pa Зорообподллол**0 ßyocdn ЬОборо адбД^опборд^о Jrapooöopjönli UoÖojän. poöoöolw po ддбор-оробпбой Pofiöijöjc'JöoO 0оздс»ддо<Зд AA-BB goJoO -gfinJjJ^npijö^jc0 роЗд^ддоО Ообвдбо po ддрддо. Ообвдйобдблро Дгсровд^дбоО iío¿¡o çodojjfi--jndnjñn po богсДоЗоjfin вдоОдбоЪ ЗдйРодоо. Эордбдро вдбдйппбоод^о Jo-рооЗордбоЬ ¿оЗяддбдйо бп^одЛао çjfiôjôgoijo po bodjjfiöccn JtÇjJoiiog рп-доЭобоО обгсборовогёдбдро çnrtSдбоО ЗоОордбор po Зово ó">¿0Qfi<t0 «доОдбоО
адобод^дс10 ^побод. djJcJJCJC0 обобгаб^одо рпбпбпЬ боадЗддрбд ОгхЧддоЗроо" ööp53jöö~Ai-BB finJob ôopJCÔnOiJJCJ^0 Лпрообордбп. ро<5о-6oü ОоадЗддрЗд ЗорорЗ^сд^ЛОчЗ^0 «Згасоовордбпб йобядбоОовдоО Зо^ддсороо ЗдводОдбдро ол^до^дб^ро po ODpopniijö.ijC" Лчрод'чбрдбОойпоО вдагардбо " ро ЗдС^одророо орбоббзро бдцДсуодбоЪ йп^одйво добпбагаЗодгёдбо. Добдд-ророо бордбдо0 роЬоОповдбдо" рооуор-бой-оЗобяЗ^оддСпО - Я»1*' -gj-ро Я,Я' -ороДпор-боО-вдбпроробобоО оДй^ДоЛдбдро родвд^дбо» Л)гёддророо c¡06bnfi(]0¿c3ájcn оОдво ДпрооЭордбои Ообюдбо, АтЭсдбо^ Зод-йоЭяод^едбоО Oortoaop fo33ßn Здо^оддб gíío^Jgopjií / Phe-Lys-Phe/ в^ОбЗдб^дбО^ Дгародябрдбйойопв, (íraSpoü pßriüoü ХоЗзоЬ äfipctb Лдод^оо ndú3p6njCúp PofidrioPiXfib JjJ^npjÄo бЗдбрО йоЗодоообдбой JdnQjüü.Joñ-ддророо Qnçijdjcn dopocQncjjjpjfio ßgopöo ЬОборо /рН>7/ JnpnQjojjön - Jncn- Iys-opoJo6o(ддбо po JifVi-îys -^дЛдд^о^о^дбо, Длоо-îhe-Ijys--РЬ.в-ороДобо0дбо ро Jnpo-Rie-Iiys-Fhe —0д|?д9(5оо0(дд0о зддЛрово fiajpo Д®ДÄjfA ôdgônb ЗдйоДэбов rôdop До^ябдбЗпг. ДоЛддророо йоббпгёйодрдбдро йдд^ОоаО вобоЗрд ЗпярзЗдпb /Д-бо^гёчфдбчроО/ j^opoöoüoo J«jpo-Iys --jpnJo6o(Snb оДйодо^дбдро tgmfâjdob Зойордаор, tindcjôboo bbjopcbbjo-(Здойо ДгсрпЗдбоборгойОдй',, ¿о^роДЗбпО дбобо оДд® ро Зпйддсороо Зордбдро Pgúcdn blßüpo-/öjoigfiopjfi pH -0д/ J^o-I^s -¿pnJnGognb обоопбп^б^бп дпЛбдбп. ДоЛддоороо боАддбдбп, /Ç^S ^оДдД^орд^о ф^о^Здб^дбой /Phe--Ьуз-Phe/ ЭдЗуддро ДгсроЗ^оддбо t>Qú0bb6ot4Q00rs PÖfiövJößooö ¿nçAvqn-öjfiop оОпоогёдблр bоО^дбоЬ, <Í40jpüOc) -"öj(?o вдойдбдбо
dOo«6oo. боЛддбдбоо, 1юбвд0о1> До/5«бд0Ъо ро ¿СзЗ^^ЗоспЬ ôjSjàoâj poaijopjäjojöoo (-inánSnü ОоадСДдС^Д Зоордбо ЬЬдороЬЬдо dnjñnbtftjJgjfi-ob ЗпроЗд^дбо - findet) ОоЗд^одро ро оОоЗд^йо^ро 5оордбо.О Ь*о£оЬ$о-jytóo ^Обобордбот, оОддд ОоЗд^бодро ^оордбой Оо^ойбо®. -До<?ддс>оро0 Эпро-Ьуз -ороДобо^об дад^дро ро Э^одз^о ф^бдбоОоадоО
» .
dàtij-jjS-jxïjjoGjoO йобдлр^б^бо. Sopjöjpno 9^8,56^360 0 /^бофОобоО, (Л-^оЗп^йофОобпО, grwpje>r;6opo<5oü, popoôoO, ЗоЛообоО/ oÖraCopoöoSjöjpo çraiÇSjôo ро JnfÇjjpopOO po3,îôo3jô,70D Jnpoöjojo - Jopo-/ И®*, -ороЗп-op-L-poÔoôÔj/, fiißvfifj eoso^o^OC^Of pnqodnGnb ¿030036fäfio odiöocnöo-tfoo.
Jfiojtfnjjcn BStäjöjcnöo. pnönönb bo<$3Ö33Cä3 ß^pjöjpo JjCJfiv^ñcñZ30p3óñ~/jm3fijc~qnñS30r>/ b 05 opjöno АзззсздЯоз '
додЬЬбзезбдо, obobnoajöa poöopn ¿JJfiöopjöoü tfjöjjfi^j^öo ///5-McP<V po JjfiüJj^ynjpjöoo önnböäjpnünön poSoööjpjöol» übjopjübjo ßojganönü pobodâopjôçop. гойобой йзд^ровп qj5j(jon6oç36o ¿гсИадбоО Аоадб^ообо-pjiío ЙгсблЗдйдбо® djjjiíjo® З^Оофло Эодорп® ЬЬзороЬЬзо Jopiinöjpjöo, (Çndpjdotf doöüojjsxfjöjpop ЬообадЛдОяо Ön«9jpot(o6o0o«joij. ~op<yjrjop-b-poóo6r>() руорбо ЬОборо / pH > 7 /« ООО/ дзоззlío
çrartôo praäoo, fmô^Qoo 6odnpQ6ndj¡e¿6 ор^ЗофдЗо JSoJgojjpo йоЭпддбдбо-boajn'J Oo^ofí") 06333b grijbnjjfi Qqjjgb po JjíüJjJ^njpoo
p¿¡0oü öo/jo^öpjöoü Ooöoro; 1 Jrapoôjrëjôot) bôGtfd32p6j 8орд-
¿Sjpw /0<Çr>9lir>6oû, of-^ofln^oçOnôoû, aoopjfÇ'rôopoÔoû, popo-
óoü, JoJod6dü/ nôiflopoôofÇjôjpn çfîiÇSjûn, йгабр^бОос/ oboO'ooejí» tfopoü 833038063000, ndodnpnóotínnb дорорп bûtnbbn po œjiÇôraoôo^njotfonlM po £3$nCOônbùpôn dp£fiopr>t>o„ пдпйг>(>п6опзС>зсг> ЗоЗопбп bgoàncgfino qnôonC")~ (jDj/5 Jnfin&jbdn po ¡чобпЬорзсjr>o ftVQnñtf дпбодобп, 0U333 op^ocnC/fiojo po àùfijâùdn ¿ùBnysôgùobotogob. odióDcoónñjüjpo ЗоЗообпЬ ojgoj^ônb qotfoobo po dj03¿ pH ¿тБодзсфоЬ дзЗоззорп Qodngnqnb djbcapgöc^öo JjfibJjJßojcb bpob dnb ¿ódng¿5jdob önn^^öncriönocn. ojgojnñQiyc 3r>?o-jnöpgöboüoodn ^coj/ijönü ¿odng^Öjdnb jnpjj 31feo popjöoeo ojobjöoo -3ncnjn5p36bo(jnnb тободрз poäoQdn?3Jyc3fi'n Mnp^jgnb /öod., 3-Gn-
фб>ч$з5г)СПЬ/ jíofoáotíooü Эдрд^ор Jnpoöjfijpn ñosíío^oti ozjgnjnñjónb O3-ОофдбргхЗо. Зпро-/ -opo3r>nç-h-çinôn6r>b/ "jJüojaopoönpjfto, 630^60-
Cjfi рН-ój pgocdo ЬЬборп gnfidoi Зп$з6иг>э(Чор bonôfâfiQbio Здро^пбоОо-111,300 bnbbçnb JpoôôoO дздцз?з?аЬ boboa po ЬЬз.
Jjöpnjotfojöo. pnO^flrçOcfooO садсЫд ¿овчЗззубзбзсоо 7 b$j$r>o, üö5jdovG~ö36"iöoono. роОдЛ^о^поО doíonopo б^Р^аЗбп pofipgQÖop 03&0: U03fiá^ñfiñÜñ~Gñ83ñ<Sn3dÜ3 3ncnj">6p35bo¡joodr> /эб^з&п, j.öypo-
<963/, bosfimodnfinbr, OnâJnânjSâj "dojfín-еЗ", ЛЗРАС /ñjQo-63цo, j.öjjofybso, 1963/. VI ! Ьойз^ао-обрпзаоЬ ЬпдЗпбпудбз 6^636^03 6o3^aa>o jndnoöo /Ьо^сбаззсп, J.f'öopoüo, !963/, VU] Soontôocjfi bnd-3hônjd63 ЬозбаодпбпЬ") örai^opjraöo® /àjp^o^janг ¿.30660, ¡$63/, XX üo-З^аодпбпЬп brid3nbnjdÖ3 3r>coj")6p36boi)nodn J.6j^c}obn,ISS5/,
V_ boj03dofin bnd3nör>jdä3 üonßjn6fin 366ndnpn¿ooSo /bojofia¡33cn, J.Jndj-
pjeo, 1905/, VU bojojöofi") br>d3vônjdÔ3 a^Oûàobo po ЗзЗ^прзвob jodo-
обо. /¿Ьфпб^ап, J.öocoöo, 1967/, Oo^fiBodnfiоОл .¿лбадйдвйооад "Jvonöj-lijflo а^ро^обоЭп" /Jionöjao, J.jofidújo, 1966/, Oo^fiaoórjfioü") änjfipünd-JivôojÖäj J^pojnÖpjSüojooöo /ез/»0о6оо, öpiS, J.dJsfinöo, /969/, V/ Uo-¿¡fieodnfiobn jnSgjiíjSüOoáj b¿ÓQpoQC>6a poSßöß.^pjöoü Jopoöjfijöoü d^bobgd, /Jncoôpoo, J.P333j6¿rifíbgr>, ¡969/, bojo3dnfir> üodJvÖojdäj JjJgnp^önü Joâoodo /Cúg3oo, /990/, Oojojôofii bnôJvàojdôj "Ьод^рпцоб"!
po6n06jc>30o0 (joSœjôjfio Jnpoâj^ôo /■íjüjain, ^.бззбп^'Убпрп, 1991/,XXXIV bocfieodnfiobn UndJiônjdôj dojtvôtvCjJJCûânO jndnoco, JUPAC /Äjbjtco, J.Jrtopo, 1992/.
Oodjdoiü дпуг/стйо po OgfijJgjfio. 0opn0j(i(?O(jOn (jodjdon S"iOcjojü /W öjüöjönijOcioG, caesfiúgTjñciü dod>nbnc3nbo¿o5,
öjpjd^öoü аобО^оЪо^об, ^¡Jj^rôoôjô/jjoo 6o&opoüooo6, роСузб^дпОобоб po (jo^ofijójc'o о6jbbobo¿¡o6 - 101 poOoöjpjöo, öjn^ojiJ // фппрЬ 20 OdQdob, t/.b^ñoab.
bopnbjfigooon bodjdonb cnfâiïùfjfiob Snöiönpjoön ö^j^jönpgo ро dooöopnöjöjpno ñQjób J3C33¿ápQ ofiiJjöjpo ijoöjcorcjöo o3o6")0ío,3¿;0o0 üo-* çjdjjpdj AA-B3 (joJnü üjjpo jcobnb J^foôj'çjôolj.- JnpooSopjôoO, J-ipo-jej/ÇjônO, Jraoojrtjœoôjôoû, J'ipocio'ipnjoôjôolio po ôo®r> üDjopoüöjo вобо-J^foöjfijöoO bn6s>3Ünb öjtioö^ö.
üoöjdonO doiíoeopo öjpjdjöf) po ôoœo ¿¡обО/о /. dnôndjfigdob üoöojöo
AA-BB t¡n3nü oboon Jncoodopjönb /Jo/ jn6b£ñjnñj0nboa3ab do6n~ ворo änO-6jjfjflçn^j/io S'tS^Sjíoü - рообобоО üobo® ojnfiÄnja öjjy^ojc1" обоб-чб^одо, finQjcào <ЗзроЬ üö">33Cjfir> po ßoiÖTd"iöoO дззс^>
¡joçnb дгдорсз5с<пйодп. öyiSiwjjesSjöo« ô^jrôno o¿o lifií^^^ro yopjönO - jnpoöjöoüo po ¿CobgqG;)O ö^äopöjßortöoöo /5-nJbr>cn6r>6nb Ooöo® , iít öjpoü potdnnjdGgöo podr>6r>li 6oda>¿0nb po3o5¿3nm/.
Сoäoöoü dnö'iJnp^nJc^npntj ¿ofiotidn^dpoa oöbnpjßj-
rto OJoétfnlj оЛ^о Jc^SJCÔopoO ®o6o"iöriüoü /S0C12 обро (CHj)-SiCl). önpjöj^D ровобоО jicj^óoü pojDprt")Jpni«op¿aoü Oopoonijôoa зоЬрзбрпя ¿Ъп,
г rocen
о то to
^is îC4S-«5) "42т
ч'г'--■-;) -Vsa)- 4(«-»г) -г(гвэ)- - а
. > sTSOS 2 ♦ Х-ОЯ ? ♦ НООЭ-Н-ЗООН
•r-v'C-í-; n^çLô^r^ etSä7q-jg ijuqCÇQ aOZQCSrßCQCQ yÇuQ ngffCy vCOaC . .V-.y 'rzç-v-ç) 'ÛÎ^TÏI?) 4(Í£-»Í) *(гг-^г) oocpciiocus
-,:r £ТС?:<- г LçOàuiaufspiAàpQO fiOQÜCpeg n*>¿№6CyC& có quàrêèusu 'q'j^ra-jr Pii^uy aCgCSuCiiQoP dtyCyCQbQuQ
uçPegaij riugC¿o&uj¡fpCOC ~r¡VQ '¿' /
•qnC^í-Pf fjodfC t)uC£P¿ gCSCCRg pf od rçppCyufuJo qxjQCñ&áuaügo tt.V>»£í}u£V э QCSCV&J ¿O /^(^EO)TSOOO" /
tíQ&pSówc Cagcgoe (¡ijcOcqgCtíg^fuútíc 'vudquQPp vggC£fpC rdgCggrP o®' -.-'p ooüütcr 'ûgçCJCgocgfP riígop^j cojCdrg^Q öPOoCöo Ü£üqu "eojC^-octCß QvaqCób^ú-CbyáüCOd r,üQÜyCsC rçoJufUo nogogüú ççCitcaqpqo iigoçuqCSoi^ucC üPcjy güS'eg os^CeC fjüJüPJC1 ^fi 'jsil
/ ^ecpj
CasoîeÂi-Jia----» |E|S - S »»V
—— — -ED * a ¡c* ÎPcôpij (S^B?)
seos
хсн*ш?н г**- ———
S ООО
одаоъдуоззпоь üoqjctjjcój bjnSiejó^bfí dnSndjfí^áú, find3Cß*> ö^opjöoiDoü Jnpoöjßjp iro«3ör> ö^iwdo^öjpoo
poœo /öoö ö^ööopo'j/ бдэзобо, N, И'-рооуор-
-ÔDÙ-OÔnÔnÔJ/OJJÔOÙ /робо/. tKicJilßnOÖÖ'r) OÍyOJO JraCOÖ^iSjÖO Ón^p^glíopo-yooü gaönoPooS Обдоройбдо <¡36336^3600 ójdnjd^p^óon. ¿dngndoy ôoù-~ЗСЗЗФ™1 ûrrôrcôjrô^ôijp doöo^ogjöj® NjK'-pooüop-öotf-oöoenöjd-Ç^oo'j pojojijôo, ôojopj©(ia situ) öjüoäoöo-
(jo ¡îjSnp^ooii овдбой gfjoSOôojffljiÇoço^oiÇjôjo ¿ô3663àop ¿o-
öiygöyiotj ЬоЗуосэйпФ:
EOOCCSHHCO-R-COSHCHCOOE + [2 HO-Z + 2 (OT^COJgO --- 2 CPjCOOr]--
CE?Ph
CH2Ph
4 Py
'I CPjCOOE-Py
I-OCO-CH-HHCO-R-COUH-CH-COO-I
I !
CEgPh
CH2Ph
(6a,6b,7a-7c)
ùopotf." E - ~(CH2)4 (6), Í7)í
. Г ? Cl
X - @>-N02 (a), (b), -0-C1 (c).
г r ci
ítfjSo J
",î?' -gs'bsQgocninc-önlJ-'lr-qjöncoCJßrßnb jejrto^ojoy^o орз^сор öndpnßoöQvöb b^jjonöjgfinnb dgboöodnbop, door>5, fin<jo Я%ТЯ1-орг>Зппс--L-g¿6n(>úpúSo6nü jjenjoftjöjco pr>3">Q(f>2öo дорг^п ¿ocwlwjpjöo® dnnpj-öo Bbnpcip Сг^СООX-nO n»b/Cßfiopo Uoiöfiönbob. pnjn^.^ùnb üefijjgjfio
popöjönc 03So o5aça%ebù (pù «БзАо-^восо ЬЗсиЗайпи^лЭпви
e^œntpaboo.
о
2. J^OOÔJ/ÇJÔOÛ ba6<DQän
2.1. la-is Jnc°J"6pj6bó(jn¿ pn3cn'<)j5jop6npQinù6
(ia-le) JioojTÖpsöüoijnjü poJpnifoSJopftopjöffloS jo.fj^öpo» d^SpQgn L>i¿ónü дпЬзРЗОФ:
a (la-lc) +
a C1GQ-R'-C0C1 (8a-Sc) '
j Oteóos
(9a-9c, 10а,10Ъ,11а,11Ъ)
2 (CHJ^SiCl
ЬорОй." S
; H' - (9), (10), -<CH2)4- (11).
Äjjön jjtjjoíj JfintfgOdn ¿jodnofi jjo, (la-lc) ~u ¿ icnjn5p¿¡6-
Oo¡jno o^nQo^jo рп^сЛоб^орЛордЗаоб /оЬбпсп 1/ ojpo^öoro opjopop óo-SpoSofjiöü pa ôo.opjôo Sopopcrjpjjjpjío ço/^ôoLm po övsjib e^dnjcôcb jSoiïnU djwßj Зпросдооддо pogjoSncn ûoôfoôrjo® 0,?Q-í ,02 PC/?, epo-jj-üjréo opoJ^o^c^rtnpoij (Sa) Jnc^jmpQßüotjrinb^b (la-lc)- -Олоб ^öjjo dJC0'-1 opöj« S^pjjjpoicnfnlio ocopj.fo ¿cjóoó go^c-Jö-
5ni/ ¿!о0"), "íidpnO ffiojopoö .j^op^öo SjOoc^o^poo dfjn^^D^Sn öj5¿оро<Эп5-ní/ об öjtr-opoü trJnñ^nb podo'g^önai, ¿>6po ЗоЭл^г;® ¿¡oööojj^ris
/oÜpjSj^ об l'rpopotfj0,700 ocopoO Pjüopnpoí^óoD, oöpj cWp^ адЗо'О öpnjoijöüü/. ^росЗ^дбоО 0nöpo6(jj öS oí ocoSoijä^po 0,25
РГ/d.
to
k ijSôoça í
(ta-4c)4i pojoÄöflöot; nO (¡ojiyitijôJoçtinfljôvùS /PCO/
J«poj"¡5p3GüO{jOftü с - 0,6 вг>?о/0
A Jnpnôjfin poofloörj см ¿oSöoe^po о t °с JOfO, i -о PO/d
/. 9а 1а ее ¿aw 55 0,95 -
2. 9Ь Ib 8c ЯЭоГ 25 55 - 0,92 -2?
О. 9Ъ It 8с Côô 25 95. 0,86 -27
». 9Ъ Ib 8c jaso 25 SS c,eo -26
5. 9с le 8o jaw 25 е 94- 1,02 0
ö. 10а 1а аъ jaso 23 95 0,96 -
г. 10Ъ Ib 8b J3W 25 9» 0,98 -
е. 11а Is 8а J3Î0 -10 . -
s. 11Ь Ib# Sa JÔ9J -10 53 . 0,25 Л*
/о. 11Ь Ib 8а ЙЗО -10 50 0,15 -
11Ъ Ib . Sa 85? -10 52 0,10
»>/ JS90 - Jj30jdje»nc¡$rttjgi6g6n<>dr>pnt PäJ ~ -poö^eopoosfocnpo,
Р39 - S,îT-poSjoof4f^ôjôf>po, P0W7 - podjüoct-'JCftftJnpn,
0/ JSÍO-во, Дв-// >»ооор<ъЪЗор,з<5л1| imÖ(>o6i3ü ^rôo^pns ec09 ôovjj-да, .
d/ a,feoo ; > .
р/ ju^fÂJÔP«* "
J/ ôjjjiîopo Jrtroöjftnü pQWî-0 ой^о Ô^cfio Sa05-oe poö.iSjjjöoü POâî
5/ ЬЬбоНЬ joMo^Spo»
caa-ie)
pcjaj^ieoS
«обосрд tfjoStpjdotwpen Öop*5jop$öoü j5o<ío0 ро-
ÄYiioSJoprtopsönü Лйооо co^n-fo^ó^o ойзб^йоо -
0Л »¿tfürsü ¿оцг-с^л 3X¡t¿b,yo êoicjr)!«
PO t¿&ñ3¿Sr> ùrrr-.oà.-p'Cr-.i) ÜOD^iOLi
¿coü er'udp^ûfwjûo <3/отборе S/:
ilopoo
n (ïa-lc) + n I-OCO-a'-COO-I
---H3-CH-(CH2)^-HHC0-H'-C0- - + X0-S1(CH3)3
cooa Ja
(9а-9с,Юа'-.10с,11а-11е,12а-12е) •* E' • -©Г -CCB2)4- (11), -(CH2)2- (12);
1 * M'
HO-
ко,
ci
00. -<ОУь'°2 COv í¿)
Cl
CL CL '»
"Я"81
Cl 4 Cl
■a
{jJ2ôo S
anpnb 3013 finb poJnp6n3c")fiopr>Li 3npojn6pj6boijoo pn^ji^^jô-
®o6. âopjô^po JnpooÔopjôn ¿¿дяЬодрдбпяо po ofi Лобпдоо^рзбооб d^üoöoÖoOo ¡jiioâiwnpijoprjfnfijôjfio бо^о^Эдбо» сордбдр ЗърподпрзбЬ, ej-ô^o dQPSfööo dô^pop (f^jfí-vpjtío'í^íjopno djöoöjoüoü Ьуо(СЯе) '2НС1 -о О gdpäfiopaöolj ßodn.
OJjôo S-nü öoöjpjo® Jnpnjr>6p36Uo(jnobcib ¿обоо^п^п^дб^р ?<цзцз-6op -ОХ б^^ЯЗ^З^ЗС" ngn tibjopolibjo 3joj?o çjônpjôo po X-njbnbjjrjn-бпдпрп. дззпЫ?озрза (la-ie)D Jrapoj^öpjöOotioo nfi opnço^jfi pojofiönö-ob -jotjob (2a-2f) oo opoJf>5oü (3&-3f)-ü dg¿3¿b P^3~
ajrfjößoS JdVô-b ortjSo. Jiío^gojjpjp §33C¿ 6^0^333050 /ßbfiapo 2/ ßo-8b3pjpn уйуузйпЬ 676360bo¿oS poönjjopjöpop, боор^бо бороро Ооброб®-nti З^об^ Japofl^^öo, fiiÔQpaoQ çoiioO ¡5¿6dn3ó5nb 033a, УЗ?>0РРЗ~
öob nJ^vdb Sopopânp^jpjfÇo JnpooSopjöoü ба^дгздбо ¿/ofíjoü fljojoü üo-Q3Ó330á3, tfotf pojojdnfijöjooo ¿ro^joLi ббрпЬ 3^">(jjbnb Sopop Uoft^o/fjO-еоб; ñidjpno öociopjön® 0,3(500, дорЛд ¡t 0330 b so0g33<S fi3oJ(jnnb - osopoöoüooü ÜOft^OÍ^J.
tíb'Ünpo 2
(la-Ic)-ü роз®обд0®об Jnjpoj-röpjöOodooO .
0дрдйЗ<5о, с - /,0 Вар/с, t - 25°С, boSaiídpo-
дгабо 5 Ii®.
А JopoöjAo рообобо ¿Здпзоб. pojvjfin ¿¡OÖnÜOJOOO i: « oj
/. /2а /а 2 а o . 79 (Мб
г. /2Ъ /Ь 2b 13 о,*2
J. /2Ъ /Ь 2c 76 0,50
12Ь /Ъ 2d 69 0^32
5. 12Ь 1Ъ 2e 72 0,38
5. 12Ь 1Ь 2f 69 0,34-
г. 11а 1а За 71 0,52
а. 11Ъ ХЪ ja 76 0,53 "
5. 11с Ib За 70 0,32
>0. 11а 1а 5Ъ ?4 0,50
//. 11а Ха Зс 72 • 0,52
/2. 11а 1а 3d 70 0,34,
/3. 11а 1а Зе 71 0,48
11а 1а зг 69 0,38
/5. ЮЬ Ib 4а 71 ■ 0,27
/б. ЮЬ Ib 4b 71 0,24
/7. ЮЬ Ib Ае 85 0,68-
/а. ЮЬ Ib ' «d * • 76 - 0,22
/р. ЮЬ Ib 4е 75 0,32
20. 10Ъ Ib 4f 71 0,25
2/. 9Ь Ib 5а 76. 0,25
22. 9Ъ ib : . 5 с- 82 - 0,73
>У BCÜ9-OÜ б ¿fijado; pojofiö"i6nt) â^ojjônO üogjcüjpöj ôo-
рзбдро у» /5-22 JnpooSopjöoO Ооброб^д ¿oSOoâp^Sjpno id 9.3-do.
ôj-2 (jbfinçob dn6ú¡jQC¿6nb ùôoQnùn ctfnftjjßjöb, find œj ¿cnqútgjfio pn¿<Bj6^0r>b â^dabjjjadn ¿jöoa^tfn^öjpo PdJQnb -nü àjc^ào ¿fío dj Cocô^P 06 nö^ß^cvjaö о о ро Ofio^njjcop sxoo Ооедсгдзрбз öoo-
p^öo SopopSrapjjjpjßo noänpjöo, ¿/¡rcäogjpn pojejiijôoO ûoîjd^pô^ „ -OX -oü öjöjöob öopoÖDsjjgo S5nöj6jpn6o А^зО po SopopSip^jjpjßo Jrç-pnoöopjäo ôoopjôo ôbrvpnp уззс^з o^gojfio 2,^~робо$15ладборой oü ¿oóic^SjáoOoü. oj'anjnrtjâjco pojœjijônl) рпобобдбшоб J.^poj^ffp^ötio-.
Í3
üonü jjoönSö^öo^jöjöoü дзЬрозспЬоЬ рор^збороо, find Jnfoj^pjSOo^oo ôoôpo6oiÇjwôt) бороро ûDÂJoiÇoœ naobnb $здЗз6о<ду¿0Ô3, ¿ороЬбзбо Q363-(jonöop.yfin bfiJjojopjS$rcöо0 ßjboOoäoß 06 дзпдЪбззо po tio-
броб^ой длЗЬод^дп допрРззо örjöeiö^^öob Sjoüiío jj^oörapjßriönOotj, o9-olipo Sojbjpojop, 3r¡cojv6p36bú(jno JndvföGjfiop дпдрпбо^з^дЬ Josj-fi^öjßjpop. raJsoflopj/ioo öraßjodo^ ßojeojiijöjöoü зпб^зб^о^опЬ 06^36-доро 0,6-/,0 önpn/c. oöoö">öoü (la-lc) -b О^ргугсбрдбиоуооО o^ojo-rtjöjp /2-5/ jotfofijôpoœ œoercjjpo cbßrcöjfiob /,0 örcpo/p
jn5ü36(¡ñO(jonbob po 25*Ь tf^ôj^osjiioôj. oô Joiiö^ödo 6303300 3ñoj-gnjjCJP Ь-5 Oooeön S«ojtfpjôo.
/ЗЬ/~Ь //a/-0œo6 jiaojfiffi^öjpjöoü âogopoffiôj 0,3,30 t^ojpje ¿odbO-6300b Ö353Ö0Ü 0030360 Зпродз^збоО ¿odnbogopbo ■ po Lmôcoôfâôg /(j^fiopo 3/. 936633? 0360 mío go Jot ¿ódbbSgc" ~ fiiöjcdnotf <5í"><3">í5ü б^бябдбо оЬззз .fopodjfto joßtfop büSopgöno po Jfflpoj">6p¿¡60ot¡oo JndnfâSgfiop öoS-робо^гебО /jaw, Я-ôJ, PÖl5/, /7. - tfjoifooo J3g3<f^036SCOo ~ jbOßopoo
, сЬззз Jnpooôopo /о^фгабо^боро, ! ,2-pr>3pn*>3i>¿6o, 1,4-por>3bó6n, öj6(3"2po/. gjüop^öoe ôopopo Oo6po6gol> ЗнрооЗпр^Зо Sr>-opjöo J'7pojo6pj6iJO(jooOnJj^jii',J(3j6jpo öoöpo6o(ij"iöoOo(J. &33C¿ 6000p ¿odbtßjcüJ difinb jj3¡j>3bn ордпЛбро оозб^бо/дбоpo (CH^CIÎ) \ппдзсдаов дорз&зс 'çofioDgoiiSn^fîSoO j6oßoü JrrpnoSopo (joöpoStfo® /,0
pp/d. üofi3oj(jnn о$зЗа зззпдпсз^п tionpjönönl) pjüopopnßjöok ¿007053330 ¿dbncjtsjfin fljœofffjpoti' poSoijôo, oí 05333b 33P363ÍnO 8606363011-J06 ctfpopjöob.
; tftrtopn 5
/ta./-b /3b/-b<zJ5 Зпсоз">6рз6ЬоцооЬ 36n¡j^b0j bof>3o3üor> oííoü dojp^So. сЬбпбд^боО orapjßo œo6oçofÇpnôo /;/, с ■ /,0 бяро/р fi3¿j300b £3033fio0jtbo 25>0, bo6ßtdcn3nöo 6 ba.
р (ЭобЬЬб^ро (МШи™' doÓTÜojópo -(0-5J- T.pp. ^îpofl.
<Vf¿as.7ro i °c PT/d
1. ■ ja 9 j s 71 IIS-US 0,52 -17
2. я-63 G 71 ! 12-1/5 0,^5 -16
3. Pdú G 79 115-120 O.bS -17
4. CHjCîî • H ôb ¡40-1453)1,00 -16
5. í ,2-pn3cnf>- H -15
JE060 73 120-¡25 0,73
ff. бдббгаро H ■?9 120-125 0,60 -14
7. /, >t-paa3bd5ci H 5Í 115-120 0,25 -¡5
о/5 -Jndiô3s3^n 006060,5- Jn*>33c 2,5-3 О0 (Çjo^oo JadittfSjtioo, Ö3-ÔP30 öbßofto ó5poüóod^o<ío öpjöo.E -бзоЗаоо J3<í3f>'vd35.VCO0, аозпроб уЬЬбороо pojejtfo, önp")(j jorêpjôo »JnpnoSopo ; 0/ (¡обЬобрзплрпо JoJo-
ft
?
çofido; ô/ ЭДЭ9-0ГГ, р/. 2%, Pöü-öo ; 3/ QQÖ-pcß борос\зЛ?ой 0дЭрда гГР • ^O-lbfc, 7роа - 0,79 PO/d.
o^tfojoiijö.jpo pojajfijöoO Jopryiöpjöüodno -0пЬ~0(ЧпдзапрОо-
pocnfijdjp рооЭоб,э0®об öjodcjöo pofioôofierat; «So Objopoübjo djjoônôdna: I. bnpnpоб^бдро odoGnyftiqgdaa j^jtfjpo ÖÖJÖOU jdjoc" З^&здоо, ^isadftni» (Mt¿S<0X) -"Ь <306^090® обро обороб дзвр^до рзОпра-
pnfiQÖni),
2. рообобоО goSoí^ofin рдйороробдбоя.
9 , ?" i?!"56?
...-E-C-0-I a- -E-C-O-I ,- » ' ••-B-C-H-5'-... + HOT
+
.-H-HBSiHe, -E-NE-SiMe.
5 + >
. .-Е-СОШ'
H-H'-... + ÜUi --i
ÎJH-H-... + Mej.SiOX-4
EOI V ...-Н-Ш. -+X0C°-B-
-Me,3iOI -EOI
О
üftdo 6
(j(ioöj®op0opof>rx5jöjpo pooöoöjöoO o^aojofljfljc1 pojro^fijôeoS Jnpn-jn6pj6boonnbob äjo^ÜOOO ОЬзороОЬзо Ь$ороодз SopjOnpnpoijôjpo oO fiipa d^ndogdo дзоЬб$рп6 çjôrapjôSo (HOI) • opöo®
З-бодпщзбпспЬ ösdabjjjoöo iSjoC/tfoo djnfij ¿öob ofifijjb po oóo^iá ôjœo-БпрпЬ дддзйбо d6nd35QC"¡3¿6 tt3popjöoü ofi о^дэдО. (jßnöjisnpüopopotfjöjpQ oôopo ffljjn роЛсю^Збдбо.ойо об рдйорордбоО do6o(jpo0 jçfin öjgo bnhjo-fin®, ■ дорбд o^/go^ofijôjjcn jœjfio® об^о ôjwijjpo oöopjöoü
gfioöjffiopüopopotfjöjpo po^ôv^àjo¿6o0 ocjopnгёдбо oJgojnfijôjcо 303iijöom (jifoa.feofOopopoiijö.jpo Joiíjjjpopo одпрзбоОоаоб ¿o60bjojjöoffl орбоббдо Jo-finöjöcfn об bpjöo. dQpQQop pofi3.-)f)j'36jöo Ьоачдобо, bUSogn Jipnoäopjön,
2.3. ЛпрооЗорддо (1а>-0о po N,K'-pno<jnp-öpO-
(ба, 6b, 7a-?c) -i/ Jncnjn6p36bo(jno (Ia)-0®o6 ßcßjöbn^onjp-3Ф 03dp3¿n bfadnb ЗпЬзрзпл:
а (6а,6Ъ,7а-7о) «■ а ««^¿Ж-СТ-ССН^-ПЗЗЗЛа^
COOCS,
3 (!•)
C32îb ca2îh соосн3 i а
(13,1*)
üopoü-' а • -(сн2)^- (13),
о^ео 7
xjpOoSnâô^jnô з6з.~з*><ио b^^ooç^ôn ^o^tfrt, jj^crtp, <í">e g^oJ^Jfn-p.jtfn (Phe-bys-Vbe) gfio^SjoO íoc-igocna^áo od ■fjorjooín öojäj j&.w-3*i(jjbdr>, opo^oo t»030<í-> coüo dtojocboS^b no-So
J"?f>noônpjôn(j (joôroôi^ôo o'íoO Зорос" /tftxíopo V, 'íotf, ofôo®, onr>-Ù65Ô0 Aoô-rj/opodjôoti eo6o<3p¿¡ tiQofynnb бсЗробо^дчйол.
y&lfOfrt ^
ба,6Ъ, 7a-7bpo¿cs^jöo'j (1а)-Octоб büöjtnü
»oanjjpo ñ'iSidzfinb ôodotf® 0,6 д">Сп/С, (jnnü 25aС, öoScjitfCJ'öo б Uoo®o
Д чЛ) pojado Оо¿¿dnbójocv,
^ 5 PCVd
¡3 âa JÖ90 65 o,ta
г. /3 Sb Jaló 5Í 0,25
ft 7a J5Î0 a7 0,12
V. th 7b j'S^J 90 0,17
5. /ь 7c J9Î0 87 0,2/
2.V. dÂ3^P°œr) jo^âi-yboçr.bo ро ojíojo/í^d.ic" líejfo за^^с** ôôjôoO б^дцз^с0 J^fnoôo-ojönO Ообгдйп
¿33^,0nao «íiz-vfo jíjjf.v0 iÓQÓob d^bôûjôrxn tfdop JMnö^öco (ÎTaCH --г» рсд^доз^йпФ') 3ic"à3*,nb datnvoon рсэзпи ¿ogcjííoO ¿of jdj Sn^d^p oj5o CQbcöaönbn 3"içnd^33ào /d^bcJjSnü boioOöo ~(00%/, ¿"idrjCnc З3*-
ьобсро (pH >7) ew.Qücoün.
рпбобоО Ooçjc/дзрбд J'X'ooönpjbnb Ьпб&з&пЬ^гзъЬ po-
0*3";¿bol) doán(¿¿5¿¿nb cuöjgoCne-n'jJntijfjlriöoo poöopönp^jjp^'io
(HOI) jfopoôoûoo® ojfiijo^í.'íp" ¿»'О^ЛР0
f&HOÖnlj öynSo JnpooSop^úoO ОпСч^опЬ coboúco^Cüo. û-.c^odnpoàb /f¿-су^п bMoSjijnn ßo^jjoü iioöoe/ 3¿e*)6ú3o£>pn<i. 6o(*>r>jBr>l> <7*OÍ /J99i) обро РдЬП-i) опзЗо/, doàpod jop^ôpoe J-finiS^ç^-jpoOo
ро J">cnó¿¡j¿hit) ßo^o-jb, <í">6¿plJOtí Jöüönpo® po Jo<?^ioj^öpof pn-
Onjonj^jbc^jo^bnponbnpnit AbJÍ-/ 60P0ß^P JW^Ôpoi» Jipnjöapjdb (¡¿¿tpo-a>n liirjpo //5/, <i->0pj0oLJ обор о^поб ùi-дороСЛдо Ooc-
JJ^ÖOpl Ji^Jo^Oe^Önt) OÖIÖOf'^'WOtwejflLl.
_ HaOH .HCl И __I g^
COOCH, cocs
5
в2нснгсв2он
{
СОХ5СН,СН,ОВ
ЬЗзво 6
Sojíf'O /ÍS/-nb poSj^ojjJöoa е-тбч^вобвробобов .эордбров J-îpooÔop-nb .njko^œopi". б^ол'.осл^ I® ""бД Ыбор оОдап J-ipoô^j-
ío - о^оо.-ючллЗлбо g^.jpío öt»5opo JnpooSnpjön oSnSiôjo^ôoO boçjc^p-ûj JT/J^S^O.TÍOP bonSgo^oLpiân о^ооб ço^âoj-îp-î^onfjoijoL).
5. J^poâj^ôot» »jnijjö^So
poßoSnü .-Oj(Vn'-J ¿""J^jônO Sop^ô^po JipooSnpjôo btfSo-
pjôoo oêop^* ¿оойЬб^р^йсо^ даоя, ffJÜ? /Я*, Я* ~¿po3n~
op-I,-Lyß(OMe)/ Ьйборпо jffopnO (jjoifer.-. Woijbliö.t^öopoö. 6on-
P^öo ОС^Ь&ХУЪп ço*jSo /6"- 2-3 • /07 Jo, Б » 50~í0i/t 6tcco^ü Jo*>~ bndoä^oü dbnQ-чр 6jüfoo5 о^счйз^тсг» c-^^cjb^önb J"iрп/ К1*, -opoJnop-DL-iysCOtt)/ cnüo ijeojviùp o^fojío o6opr>goüoao5 ¿^Sübjojjóoa, pgjpdn ЬЬборпо, cogíoS otoOrw^db bbSopr-ór>ü jn$qo(_;o¿t>gr> - jo^gop nbùôjôo t)oj pgocSo
po VO °C -63 ¿ocJt^rióoüoü opo.^öo bbSoíopoS.
J.-jpry -opoJ-iop-L-LysíOMe)/ (11а)-ц übjjocübjj
COO-0-HO, (15)
(ч?о t>U6opndnb роБзЛпсЗ6пап djbCojcnbob opäibßpo, flop^ô^fo d^ñnb OUSoP^öo poÔTjop^ô.Tfoj Gnbn boGm^cob bo*3o3<jc,i 06363. Jnçn.yân-P3ÖI/ botijojunn oIqOq podnjnp^йчсз^по ойобоовдбо ой^длдз 00 jopo (Л до (joiídnpjóoí; GzdJ^tio'jño /yürtooo 5/.
yMnff) 5
boGoQönü üo*!3o3(jnn oñnb (¡озо^бо J^oooânp^ôrtli öüSop-iöoOo po ¿o^ôivjôot) f^dJ^ñOifjtioâj
II boñjojcjnn СР. t °C 006op*!úo /25 8^/дс ; JSÎO РЭ? Jfflopnü üjnñ-£0
/. JÔÎJ US-US + У
2. з-ej пг-tis •f + +
0. fô9 115-120 + +
CHjC.f /•fO-Z^S + + t
5. i,2-pn- ООО I20-I2S + +
6. 0з5йп?а !20-125 + +
7. t, h-pnij- Ьобп 115-120 + +
о/ (+) - ООбороо, (¿) - bl/боооо, nfnñ^jQÜo
3nçn / f -opoj4of>-L-Xiys(0lle) f -oü 6nôy5o, дпруд^со
ngi ¿(SzeiSntflncdn, ЬЪззС*об сзро*здп» 15-20°^ -oo ôopfo СРД^бо. oä
¿оспасобо^з c^nöp^öo jojoto.7Р"?а, rt-Ю ¿oót<3-n5¿$C c¿>8n-
J^a^nra*"* , ofoOod^í^pn foäoooü üo-íjdjjr^ ¿.opoóc^do
ööjopoObjo 3oj4»>0í<V>:Wíol> ¿¿ЭЗЗ^п. од Oojnabob ¿ohо*,33330p Л335 зъьеозгза (11а)-0 <чJjnjyío ät.jöjoü рпЬЗ^бОпо £ôbCl-5n /<= - . 2i/,*.n-°3CQ¿<J сЗ^Зз^о 3-icnâ^rib obcbcccr.^iî ЩГ,ФП доп^з àfijpQio
h00-600 56. ônpjôipn a^pjcjöoO p^jpjü jinfipnSo*jäcn Sofiô-ipdjenœ CaTojôp^do úncele сосЫ5зсз0дп OoC^So^^po (11а) Snô^c^enij ЗоО ôoC(i,7pjeo, ■«осу oinôop ¿^333TiaoSoS-öjpo c^-jpn
b^^stnb щ^.Ьп«3Ô033, o¿>o jo, годоО ööfioj, c^SoiJoöp^jöo ¿оэззбпЬ Öo5bb3033Öjcn Зо*ззооро jejuna /cojíí-íO/5oö. //.
J";po / Л«, ríé-opoJ-joc-i.-ícrsCOMe)/ bb3opobb3o 0^363-
С3^ь -i*r,b/ Зп*,роЗоба рос^п^бо £Ört-13C bod^oC3Önl
З^З^Зс^Р pocíoj^cvJ, oô â^fflipoO opS-.c^co бпсзгзбпЬонзпЬ olonSq^âo-gojCtöoü doô". J5-Í-» nSgtfáotmo tossjänü dojliO^w-olj
дзЬоЬбозрор бо^орззоь 3",Voodnpcön ^r^opnb д3030b Oogja-ypsj, cart- 3С ЬЗзз^Яп /¿дьп об so зпобззсдзозо, С
о о
X
60 50.
40.
30 20
/V
200
300
2 гл-3
AMO
6¿b. I. (AjpqU poogfioögbo Jnpooôopjôoù (11a)-о бг*ЭУ?дбо0о-ejoü, finöc^üoIf öopjöjfjüoo ÜbJOPOÜÖJO vVÍjSo; бдбдчро -ponjboön - О , оуд^чбо^йоро - О , po6j®opç^<Ç6o6opo - А -
¡5yb^op ñoSb eû^3t60Cnlj 83030b öjSünpob öo*f.job l-t1 боЬРпЛОороО os~>~ öjönb Opaбордбо, бпдсзбпу öjjiwöoöjöooö <го.?Д5 ôob boö^f/iojp ро otiobo-ójíiío.ijf ti<4nop¿0b /бой. 2/.
б.
* ti
- ilk , oik
ю
А
WKO^^-CONK-.
.»-NHCO^^^COKi-. dA
• •Ляя^^сот-.
il
Г
-^NHCCHgîg-KHCO-^^-COj-
ppa
боб. ДчрообордбоО ОДдД^дбо Зообдддрб^одоО оЛдбо,
бчбсз&по ôopjôjpoo tfjíjígopoO 03030b pnppnt^ßjnpfinpob /о/, óoti-J^ggoíf^ííjSDpííj^ííornü /б/ 0о8%дбдбов Çôiô~dn. Зо~ jjönü np^ôgngnjùtfnnbjtijnb бч^добороо Э'чроА^ЗЬобдеррдб&з-63q¿oco6npnb/ /а/ ЬЭдД^о, ¿боордбоО ôipjpoo,
<Х ро £ ср0од5^зз5 pnäoönb d¿bo¡>odr>b ocoSrv¿>-75^00. jr>ö5o6oo~ ЗРДбо /37.65 po /3S.55 /«IE/ /57.Рб /££/,
I3&.Í7 / SS/ррп.
Jnjsöoli oS&jdiopjrôo nö^^Sbnjnönb дпЬзрзпо ¿¡осНодрор о;бо doj~ fí">Jjg06náj6^ridob (Kjjj) j^çocjo^Sgo oaäop^fio-öjßoC^ü ^б^боро ¿об-фчр^боО сзоЭ'^бз'Зо®:
IWf . Pc<f
Poit + 2Pííe<
P«¿2 + г!»«
Oopo^: - djöoopöoööjpo givoopjönü ßctidijdönb орбо-
H^ - 1 _ SJJOOÖOSjöo ¡siioopjöoO ü^otfoügojj'? doöj^opjöjii. \ - 0 - /OOS cic4--££ OetijjdßfoO. - 2 - /OOS btgñjSejtínb.
âoà"J3033ob doPQâjôn йзпйддбдбдб, ЛгсЗ ùo6jôdonr> обпЬа ро br¡5-aiQÜnb дjonpäj /öob-jpjjg^^çopnt) бдбдбоЗд/ poörajopjöjp^öoe öoopjöj ?ô33Qàr>b bbjopobb^o dnjñnbgñj^ñob ä^.Sj JnpooSopjôo /tfbtfnpo б/
t/bröopo б
' ОЬзороОЬзо ùtjdn copjöjpo Jnpo/ Н^Н^ -^«^^p^p-L- Lys(ОКе)/-
Q olí бпдудзйпЬ óc¡¿finbt$?>33$3fi¿
p ôofj-jpjj/jfi^çopo
X-CO—СО-Х X -
0Ö3
¿ódbbSQpo
%
1. Cl
2.
B02
y._/ ?
3. o-O-j
o-®-;
■no-,
ja 5 j HCOOH
pao
сн^си нсооя
jaso нш
3HjCH ECOOH
jaw PÖiJi?
pao • {0W7
CHjCI? еаьа
JÖ5J HCOOH
" £1 5. O-^-Cl
Cl
ja su
HCOOH
0.50 1,01+0,036.» o,3-o,5 6J
е.Чг 0,83
0,25+0,03°''
0,30 0,21
0,96
0/ (Ç^ii^giopnO C3¿3ob 5o6ô^6.7pjôo аобро^б^роо
ö^öunfi^öoU дпЬзрзпа ; ö/ lío Jotfop^p^o ÜPnb дзрздз^о ; d/ bo<jßc>~ Cn , cijijoüjöo ôooôp^ôoœoo.
о^З^о dopOobo jniíjooüf-J óoü-jpi^íl^gopnij odt3ojf<i4dóbú po Кд -h dnñnb of. 9joSßSjpipo. ¿¡ü орбоя оЗоОяобоо pojoje'ntfjdjpoi bnBa^ônb ЗбпйзЬдо AoSragopoöjöjpo dojfinbgfijjgjfio PoiWraopjySü tfíijpo Збг^зЬпО ¡codb /бзоЗоппЬ üoßjofij, pijopjtfn ä^cj^jO^äo, дчвадд^здой bbôopido po O.S./.
fijSótXjSnbtstíjJtSyfijcn оборпбпЬ Soöjpjoii L-fodnSoü
üoqjdjjcöj öop^öjpo JrapooSopjöo обябадрдбоо, tfotf opjopop ддофддо опЬЬбоЬ ôoœo оОодд^одрябп® /OoSjgfin.'jnn po оОобд^п-
jpo g/ÇnopjôoL) Ligólo ü^ojjii o ¿oöogopjöfto)/.
J^po/N*, Nf -opnJnof-L-bys(OHs) / -oüo po öjOoöoSoOo Jipoôjo-joüojoü doSOoóp^iíje o aofiJ-JjS-áo.Moájoü d^S^CO^ú бо; wí doSöOSjpön К -дЗ-bo po ¿fiog^^ßjao&npöo SopjôJpSo ö^p^öjöSo ö30Ä-33§ох rêrcô Jf-SJ-öo jajfijcn ¡дчбдсЬоазпЬ, оЬззз ЗпсодзоЗоЬоз>ЗпЬ
/У) " 21 'vP'1^ , 3.0. Ô0Jfj">c"iC3J.VC3^oü çnrÇSjôo д^лбоб^аб 30^03330 /bs^'Snb(§r¡jT¡6r> d",ñ¿30/ po JopnSío^oli pobn^ooyoo об йрлбо. ¡¿^п^^п^зтовпсап 3®3fijjç qnftdob oj.jb bdognbßnjjfio dvfigjnb gnfiôo
20 • /0"^ - M°>58, brapr? 3r>or,djo3obja>3r>b fï 7 -2,9' tO~k- И0'7, ¿.<~>. взоЗпбзз^ Otsñjjgjfiob <30633330° d^bnO^jöo, opôo® Jtfpnöjojob po-(j^tfooüonü ¿обо, обро, ¿^(jodprco, op^opn o^li SojiíwSrapjjjpoü jftœpji?-doo5 jfiooisopnôoûooij /Wofiopodoyrwi'/.
ônpjô.lC0 Jipnôjojjôo Ь-рлйобоО. fJoejdjjpój figocdn ЬЬборзбпо pK>7»ß90pöo ЬОборо JnpooSopo opoJoSnü ÔJ050O0 po ^~onôo5ob Ъоад-d33C$0 (11а) (И«20.ООО) второе .0^3033 S">jL>njjfiidoÔ3. 3¿b-Лд^оЗдбодбо /jotfofípo пйодд üfabciü poönfioeWÍGjp «Осздзбад. önpjöjpo öj-Pjcjönij Ьодуйззсвз öjocfpjöo POJOVJJÖO«, tfeiS Jrcpo ( U"4, N£-opoJr70p-- L- Lye) olijao рпбпт, 6463poy водярзбодзрзб ордЗо^бо Jfiûj^njjcn ■ praóoü ¿5"00 öö/Jd^ ofi прдддй fi^Oojjtf дад^О po Oonö^fij-Inó gjfiSjS^jÓoü, OodjjííSopn po goiíSojrao^doj'íop oJsoj'ío dnjaojfijöjöo-üo po 00,3. óo¡§o(í¿0p¿óoO (jobom.
¡зппзззвпрдздиззео o'-ipooSop^öo ^j^-opnJraop-ôoti-oônSraôjojjôo-Oo роЯл,н£ -0nt)-¿jfio3jffl'np0npop-Ii-pndn6oü Bjicnpoü jtf/jiínO (Jo^jdjjpöj /13,14/ nj0f)jj6op oJiSojlío ßooäinjfi^öjöoof/i^- po 2,6 /P3(jí7/
'SjüoöoönüopX OipnoönpjSob //3, /V/ öjüo-3j5o® öop^öjp о^бо Зоао Pg¿p~ dry bbSopn gi6d3ör> /pH > 7 V //<î po /7/ Sjüoöoöoüop. c5^poiijänm frtôop дззпЬрозсз® jDpo3íojo/¡í/K-oL> Зобпрой
4-со-сн-жзсо-(сн,),,сонн-сн-оо-ян-ся-(сн,),,-ш-I ! 1
CH2?h CE,?h COOH
poöoügo^n ónSútíjó^dnb доЬдрдо® /(ззр-.з^бозг/^з0^, ¿CDJ^vSjnn dnjtfn'jjnJno/ op5cc5jpo Jrcpoôs-Ç.^po бобпро, iÇ^Sjpoy дзпцозЬ 3npfi">qnç3fi (CQO~) po Jnprëroçrcfljrë (CH,Ph) ¿cfä^öb опзсп e^.dnyâônb Joprtnçra-
ôjrôop oLCTüofijöjp ЬпЬ&здоЬ,
З^соб^тро ôoOopol) ßgocbböo^nb дзддоззйЫbob бообйд^-ч б'ч.зрзбо oj5o opÔDfijSopo.- pH -oO gj^ ебодзбзрлазбой лобео^об-чбого орре^бо HCl -où ЬЬ5оЪпЬ ¿о^ззззС" ßonpjönönb poSj^öob дпбрзд /бой. 5/ />7-ijjöüona^gßjpo ¡fogíotíooü ojeteo/. S^jp^So Cfiú3¿ci<3fi ÓQiñp^óo 0njbr>c0íS05nr:B30r¡b bñjp 5jn¿íopo<3otíOo0p¿.
боб. Д. Jnpoôjojo joprjjöoü Soifopoü bböoönb -0ü
öu6bo<3pj"ioti Ö3P3ä3än /30 öd 5 6p 0,/îT îïaCl -dü büöoo'-ôto/ ptfncfo О,/К HCl -oü ЬЬбобпЬ podogjönbob, o-ffj^grр-c?n дз^здозро Í00 djc, bmpra 6-5,3'i.jnpjöc'o - 50 Sjp 0,1 M HCl -ofj bböofin. HCl-oO ¿-oöjifo 50 öj слроо.
орбоббдрo go^foo öjodpjöo ooЬЬбоЬ оЭогя, /Ç^S ¿oí ЗЗЗЗС^ HCl -oü poöosjäoO дздрзз bpjôo joßö^Oopo^-oSoTSjöoü bß^o^r, Sqo¿боро-Ôo^oo, (í^dpjooü оО^поадбоО ô.spooo'vàj ôpjôoSjraa^S. ¿ü г,^ 333b bbSoñnu ЗздюзздсЬ, 03dpQ¿ Ьрз&о bnbf^ënb бдро ¡(¿з^зопЬ
Ojpj úbí4(¿no.i¡3daú ctopo ОщЛчроб <3jpoooíáj, iîoy op333b bbcoñc.U 33^3 рЗ -olí иоброооблбг)© оррй^боО /"<jj¡?3
ömojifojßo So^oo^iVjöjöoij j'vjopjc&jiío ос^боройо^оо
Sjjôb oo^í Ooô^aoijâjpo JjfâSiyw&jtio аоеО^Эрдбо ííoíj.-J ¿JÍO-J^íJojoü "гЬбоЬ oóopo ;fionönb ЬЬзоаоЬЬзо Jnrr.ô^-çn önioj.toiin Jí^Joío-fâônûo po J.")po3¿%po poùQQÔob jñ6b*<bnnbQ6obo»3r¡b. opôocSjro cjjoí 60 5¿6dú¿30ra> nj6o doö^'jö^öjpo ü&jopoObjo oö^öopcaof^d^po ^^cjö-jjö.-ij Soüop^Sop.
(í,T¡ü¿siníj 0£рпцпбпО ojopgännü зЗЬЗуioô^ôgopjfio jofipo^pngoob obb-é°33iôn ßo6bnf>ü<~>3C3Z>3Cr>6 ¿¡GogünSoüo ро A-JoöngfingünSaü oônôopoôouoo .. b-poóo5nDo ро ороЗобпЬ ÔS030L1 öop^ö^p ßgopon bböcp Jopoo-
опр&э (11a) (»I„-30 000). Оо^о^ед^р-чО сзцбо^дЗоао ojopjönnO бодбо^дао öon^nbnab a6b$c>£T)#do fto^o^jC^poo öDop.^Äroönpoöol) po jnd^cjnjc JfijJoß-o¡5 роройоб oönöopodoüoo, ¿/ojorô®дзр-ïti Qзибод-^боио ojop^dooli çorôôoji-r^ndonb nSbgngjgdo tijbjanb d¿¡pn¡jo6ob ojopjôoob зЗЬЗ^бпд^б^сп joípora-Cn¿nnb odb^n^ri-moS $6фор ЗоЗопоЬ Jiintfjoöjönb jпдЗсзЗЬпЬ оолборозойоо.
pjjpo opöoööjp дздаЬзззжо önpjöjp njjSo JiijJoiogjön, tivdcjöbüü otobfioa-jös- ü^P^ÍJ S^jojôoiÇjôoL) ôopopn boíoübn po o^^^pofinüo po ajßdb-oöoj'rfnjoynaOopöo öp^iop^öo.
f>3¿5b do¿fi ¿¡oSbraßonjpjöjp o^So ö">job ¡jo^oóoopóp^ra Jii^Jorôog pnQúóoSnb 3^30036^^60 об^боргсбо^по ôjôraopSoôSjp Jrapocj(5jp ôoso'Çjôjp-¿3 ra^o ô^tf'^poa: о/ oJtgojorijö.^pn ¿0:3600 dgznpna po 0/ "d^Q^çn objnp-ßop^önb ô^œropoos". âop^ôjp o^5o pn§oôo5ot) пб-чборобо^бдрп £>gocöo öbSo-po qntôo:
- -С0(СЕ2)4С0Ш-СН-(СН2)4КН
COKH(CH2)2-|0£ oh
finÔQQoo ЪзпвсзЬ i.02 6333/0 pr>g¿dr>5b.
0 ô b J 3 5 Ô
!. ^33ü3C3C<~> ocoSrtôjojo pmSoSnb ОоадСдзрйд Jaií^popoo ôopjôjpo Sopop-örepjjjp.'^0 J^pooßopjöra O^ojjo'ijôjpn po bopoporäjä^pn 3"ipnjn5p¿6bo~ ¡jnob ôjonpjänb о^аозЬ^&пт. ôoti-Sjjpjroçopjiio öTO^öj^jöob bobon ¿o-0">3ng¿5¿a> IT*,H-óoü-(Sfioó,3<ir>p6opop-pn<3r>5r>b opjopoü 3^3^360, Ьгарл ônb-jroJcSfivgnpjiîo ór,5r>ój6¿0nb bobos; - pojoßönöoü öjojjöoü pn^praií-oSjoptfopjóo po о^водо^дблро poja¿fi¿óo. рора^бгароо, гёвд oS'rôo&jpo pojcrfönönb djo3jönb дзстЬзззодп ôopopo 6oópo6¡snÍJ J-jpooâopjôo бгю-pjôo opÊocSjpo djjo3jönb po^prjtfoöjopiinpjönb, b^pi opnço&j^0 pojotf-ö")5ob Oioj^önü ôjSœb^joôo öor.rt o3§r¡3nfi¿ó^co p.Tje^jöob ¿odng^öj-öobob.
Jo'fjjpopoo J'îpooôopjôfib br¡0e>¿úo, (b^5c3ÖO(j cjo^o-
-Phe-lys-Pbe- ç'ioôô^S&jâù Jipnäj'ioif dr^oisop ¡(033-
6opopo5o5oü ojifiojo^öji n po.jtfj'ijönb 3^c°J^Sp¿6bo¡jопл -¿íoójS/Op-Oopop-Ir-pDÓoSob öjtDOpoü ¿1i^fiaoS po fi^ôp^ôo^ Зз^ЬЗ^Зв
PJÖoo 3fio3*r>jyipr> doC-i^Sjöoüoes^oU c^poyoEoSn po бочр-^оо^п.
J. рОЙОблй 6oCf¿6oí; СЗЗ'ЬрОЯ.П пФ,ЧСП ¿e^nno pfä^Cnb .ÖOl^-
6.7poo ßyopfo í'jSopo (pS >7) Зпроосорзбп œojoO.'îîopo jo'íó-^Onpnü /dl-jäf-'i ЪчдсзбЬоц С5&РЙ-1СО J^jpoó^^oS^'ítj^ío ^о^ро^сб^боО
оДЭ®. ßo^&S^öoo, i5">c¡ ¿3¿*pnc¡r) jo^in^bopob ¡¡¿Лз^пЬ о^(г>3оцо-ol>oœjo ti /03*030*. зЬтп ¿(¡-¿trôr.b bot na-/ Ö30CC360 ¿¡ocijo^S-jí?. ¿npn-jr)5p35bojonb po£ocê~>CCJ.,!C3*'0 e-o5oóp¿ 3*-~>pj3eo (BOX) , "¡ü(j 06003-63C36CP + po опо$збЬ З^З^СЗ6oùlinpoßocjonb 3",i(j¿bb.
3ncnc¿*.jcn ojfnjn'.^iypn ¿bQbQÓnb ÖTS^jffoSipocoöna poÔTCoj^dow óo-Pi^.Tpoo Jopoc^^SoLí ¿¿opon ЬЬборо g"4*ó¿5r> о^оо^^суб.^Ло Joptíiijo-pjj'ío ^¿njjfloü, З36 b^33f 0303600 <so4ôojnpn{*oo6o ¿oáibo^-
63I00P.
SjUcojpopoo pofloSoli cop^ôjpo njgojjñop оЭцо^о J-ipno-
'ôop^Snb Odjâjp^ôo po li^nj/tirn qoäo^tf-joöojtio a>,joO¿0o, SoS-tcjöoü £¡n5onb¿-!*nobto5 pojojd06560®. Cáñ- ^C Öjs^poe 60^3363600, ñid bróa^íob Jn*,-i03Ô*Li po 606^3636^0" Coü-jpj^'í^opoü 6j5¿ao0o(}o6 poónjop¿a,7pj6ne coopjôo J^pooöopjöo $0333600 ЬЬЗороЬЬзо óojñnbgf^-Jijtnb - bc>Ö3g*njrr> po oüoSj¿(ínjpn ^inopjöoü OjoioOjgojjÄo
(joSoffopjôoe r 0Ц3ДД (joô^grtojpft ^ioopjöoO 0050^00».
popûjSopoo, робобпО boqjc¡33CC3 Впрзб.УС opoçoi^'i Jr>pno-дпрзйи оЬоЬпоьзде роборп борьбой íjóJjíoíjío /i f5-t bcfíz/, öüSop^öoo ^JiîCjMo^ n*/(jo5jc ¿oábüS¿c3ácf> {эаобпро, jpitiq-ifido, poSjaopçTiôoôopo/, ío¿> 66ocj6¿pijo5oo ЭОФО Sojjb^öjdop ¿ородудо-¿¿tnüo&jnü.
¿обЬобpjrtjpoo öopjö.^po Jfipo/JT*, H* -opoJ^op-L-Lys (СИe)/-®jníi Ôo*j-jj5-joj3o5jnb доб^псзбзбп. 50Л3363С100, fiid H-ôjoopJoiifinpop'rô-Эо ¿a^tjCt ¿1*333 05033*. qitcob 033b b$oínb*njjñn доб^зпЬ
geíco, бособ, йчуо gftoçfî^œoô'TpoO 06360 ûifodgojolJotijnO 630666330 b**,j3£jtob ôofiJ33Jro ЬоЬпЬез. С'
Л10 J^poôjojo, ôoj6"iô'4C3jyjç>nb do") na op
f033cn 630003b ^оЗзЗлорзб ç*.00636¡jôb (Phe-I(7s-Phe) ЕдорЬЬбо-rtjóc"о (pH >7) ¡>о"*6">ЭôSob Jopttçidjtop olntfoiíjd.'jp OoO&jöoü, fin-Ö3cbo(j оЬоЬооФздЬ бзсоЗЬоцп^-ô^ç^jpr) ffjoDjöjöo.
5. 6063363000 оорзблг» Зпппдз^.збоЬ 006^363600 630060360160 Poôpjôo-Оо po Ç^ôjSffjôoù ß^opcn öüSopo до^о^зйсзбоЬ ЬоЪос,. дор^б.^роо
/«'foçOoSoti, (joopjfi^Sopoáoü, pnpoSoù,
ЗоЗопбпЬ/ ß&opdo biß орп 5-7*0360 ôojo'ijôpoû bob по Зчрод-уозоЬ -Jnpo _ (S^tH^poj^op-b-Lys) {joöis/^SjöoüoO.
cjÓ'íco^jótp^o P¿opco ЬЬбор Jvcooôopjfi 60^0^3603003 pnçoôo5-ob J">3oC36fj6o 603^.^30ob дзФпрздо .Joprô^poôoO jöotob dj"i53 odopyfío
2V
öQjänü Uodjoojöoe. ônp^'jpn ffortôijfljcjao J^liJ^íPirjfloo $o<3o")p*i-¿ojfioP oJsn.^rto Jopoó^rt/jco JfiQjrfóHQdnb Ooöoe.
poL^^o^onü do/íoaopo öjpjdjöo doôSj ô. 7p r¡ j Sjâpja
1. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Дяапаридзе Н.Ш., Омиадзе Т.Н., Авалиявили Л.Ы., Заалишвили M.W. Синтез функциональных полиамидов поликонденсацией активированных ди>$иров с алхилозыми г»фирами Н^,Н£-бис-тримегалсилил-Ь-лизина.//"Сообшения" АН ГССР,-1964 .-т Л16.-$2.-с.'Зд 3--3I6.
2. ла^агэта H.D., Kharadze D.P., Japaridze S.Sh., "aladre T.S., Avalishvili Ij.H., Zaaliahvill ü^tero-chain based on natural anínn acida. Syntneaia of r->lyaridea fron triasthylsilyl-)yaine allcyl eaters.// Makro m I .Chea.- Î935»-
V. 13?.- Я 5.- p. 939-954.
3. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Джапаридзе Н.Ш., Огаадзе Т.Н., Бурчуладзе М.Г., Заалишвили 14.М. Физиологически активные полимеры. Ко валентное присоединение дофачсина к водорастворимому полиамидному носители.//"Известия" АН ГССР.-сер.химическая.-сборник "Химия и химическая технология",- IScâ.-c:. 90-97.
4. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Авалишвили Л.М., Омиадзе Т.Н., Ззалигвиля М.М. Синтез полиамидов с дипептидными фрагментами, образутаимися в процессе формирования макроцепеЯ.//"Сообщения" АН ГССР.- 1989.- т. 134.- * 3.- с, 121-124.
5- Katsarava B.D., Kharadze D.P., Toidze P.L., «biadze Т.Л., Japa-riâze S.K.iirtakhalava H.K. Some physicocaeaical prooTtiîa - " „^compatible. and biodégradable neterochain polya^ra baaed on - lysine.//Acta Polymerica.-1991.-v.12.-^2/3.-p. 95-99.
6. Капарааа Р.Д., Харадзе Д.П., Омиадзе Т.К., Урман Я.Г., Слоним И.Я., Алексеева С.Г. 0 микроструктуре полиамидов на основе L -лизина.//"Сообщения" АН ГССР.- I9S2.- т. 146.* 3.- с. 557-561.
7. Харадзе Д.П., Омиадзе Т.Н., Цитланаляе Г.В., Гогуадзе Ц.А., Арабули Н.М., Гомураятили З.Д., Кацарава Р.Д. Новые био-деградируемые полимеры на основе Н,М-диацил-бис-ф5нклаланина.// Высокомол. соед.- 1994.- т. 36,- сер. А.- * 9.- с. Î452-I467.
8. Катзарава Р.Д., Харадзе Д.П., Авалишвили Л.М., Картвелкшвили Т.М., Кирмелаптили Л.И., Омиадзе Т.К., Заалишвили K.M., Райниш Г., Дитрих К., Ульрих X., Лайбнип Е. Синтез бкосовместимых полимеров методом активкроваиной поликонденеации.//Тез.докл. IX Ыежду-нар. симп. по поликонденеации.- ВНР.-г.Будапешт.-1983.- с. 24.
9. Каиаравв Р.Д., Харадзе Д.П., Джапаридзе Н.Ш., Картвелишвили Т.К., Авалишвили I.V.., Омиадзе Т.Н., Заалишвили Ii.К., Активированная поликонденсация - метод синтеза гетероиепнкх полимеров.//
Тез.докл. У.еждунар.симп."HACR0-83" ШАК.-СРР.-г.Бухарест.-1963.- с. 222.
10. Капарава Р.Д., Джапаридзе Н.Ш., Омиадзе Т.Н., Картвелишвили Т.Ы., Заалишвили K.M., Райниш Г., Дитрих К., Ульрих X., Лайбниц Е.
Поликерные производные дофамина. Ковалентное присоединение дофамина к бкосовместкмой полкуретаковой матрице.//Тез.докл.УП Со-eev.-йнд. сит. по химии природных соединений,- ГС.СР.~ г. Тбилиси,- 1963.- с. 107-108.
11. Кадарава Р.Д., Харадзе Д.П., Картвелишвили Т.Н., Авалишвили Л.Ы., Омиадзе Т.Н., Джапаридзе Н.Ш. Синтез гетероцепных полимеров взаимодействием Н,Н-бис-триметилси*илированных диаминов с активированными акэфирами.//Тез.докл. УШ Национ.сюет.с международ, участием,- НРБ.- г. Варна.- 1963,- с 9.
12. Чефеяин П., Касаря Б., Харадзе Д.П., Кирмелашвили Л.И., Омиадзе Т.Н., Бурчуладзе И.Г., Эдилапвили Л.А., Кацарава Р.Д. Синтез.и исследование биодеструкции полиамидов, содержащих ферментативко-расяегшгемые связи в основных цепях макромолекул.// Тез.докл. XX Ме*дунар.симп. по поликонденсации.- НРБ.- Солнечный Берег.- г. Бургас,- 1985.- с. 31.
13. Харадзе Д.П., Картвелишвили Т.Н., Омиадзе Т.Н., Кирмелашвили Л.И., Эдилапвили Л.А., Бурчулапзе К.Г., Заалишвили Ы.М., Кацарава Р.Д. Гетероцепные полимеры на основе природных аминокислот - перспективные носители для иммобилизации. $ерменто"Ь.//Тез.докл. У Все-согэ.симп. по инженерно? энзикологии.- ГССР,- г. Кобулети,-1985.- с. 228.
14. Капарава Р.Д., Хаоасэе Д.П., Картвелишвили Т.К., Кирмелап-ви-ли Л.И., Омиадзе Т.Н. Гетероцепные полимеры на основе природных аминокислотсинтетические аналоги белков.//Тез.докл.
УП Всесою.симл. по химии белков и пептидов.- ЭССР.- г. Таллия.-IC87.- с. 192.
15. Харадзе Д.П., Картвелишвили Т.Ы., Омиадзе Т.Н., Эдилашвилк Л.А., Бурчуяадзе М.Г., Мгвделадзв Г.Г., Ыаксимзнко Л.И., Торчилии В.П., Кацарава Р.Д. Гетеропеготае поликислоты на основе L -лизина -перспективные биодеградируемые, биосовместимые носители лекарств. //Геэ.докл. Междунар.хонфр. "Полимеры в медицине".-ПНР.- г. Варнава.- 1988.- т. 18.- » 3.- с 181.
16. Харадзе Д.П., Омиадзе Т.Н., Тоидэе П.Л., Джапаридзе H.H., Кацарава Р.Д., Дробник С., Рипачек И. Некоторые физико-химические и биохимические свойства гетероцепных полимеров на основе L -лизина.// Тез.докл. ХП Междунар.микросимп. по поликонденсации,- ГДР.- г. Шверин,- 1969,- с. 37.
17. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Картвелиивили Т.М., Омиадзе Т.Н., Тимофеева Г.И., Тоидэо П.Л. Гетеропепные поликислоты на основе L -лизина, биодеградируемые и биосовместимые водорастворимые носители биеыедицинского назначения./Дез.докл. У1 Ыежду-нар.конф. по полимерам медицинского назначения.- Голландия.-г. Леенвенхорст.- 1969.- с. 55.
18. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Картвелишвили Т.Ы., Кирмелапгая-
ли Л.И., Омиадзе Т.Н. Методы пептидной химии в химии полимеров. . // Тез.докл. Всесовз.сиш. по химии пептидов.- Латвия.-, г. Рига.- 1990.- с. 157.
19. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Картвелишвили Т.Н., Омиадзе Т.Н., Бурчуладзе М.Г., Эдилаивили Л.А., Тоидэе П.Л., Квинтрадзе A.A., Цитланадзе Г.В. Новые биодеградируемые водорастворимые гетеропепные носители лекарств на основе производных аминокислот.// Тез,докл. IX Всесовз.симп. "Синтетические полимеры медицинского на.чначения".- Россия.- г. Звенигород.- 1991.- с. 35.
20. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Картвелишвили Т.К., Омиадзе Т.Н., t Квинтрадзе A.A., Цитланадзе Г.В., Медзмариаивили Н.Г.
Новые биодеградируемые полимеры, содержание фенилаланин в основных цепях макромолекул.// Тез.докл. ХХХ1У Международного симпозиума по химии макромолекул ЕПАК.- Чехия.- г. Прага.-1992.- с. 44.
РЕЗЮМЕ
Синтетические'полимерные материалы давно используются в различных областях медицины для изготовления аппаратуры, предметов санитарии и гигиены, но неисчерпаемые возможности высокомолекулярных^ соединений - возможность варьирования молекулярной массы в широких пределах, стереоструктуры,■состава, возможность сочетания свойств полимеров различных" классов - открывает перспективы для решения сложнеГ-пгих задач биомедицины.
Среди этих-задач особое место занимает создание лекарс-тв нового поколения (высохоепещфлчных, пролонгированного действия и т.д.) и временных аллоимплантантов. Основным требованием к полимерам, предназначенным для этих целей, является их способность подвергаться биодеградации п^д влиянием сред организма и, после выполнения возложенных функций, выводиться из него без осложнений. Нет сомнения, что в подобных случаях первостепенное значение приобретает отсутствие у продуктов деструкции токсичности. Поэтому, особо пер-пективныыи для вышеуказанных'целей представляются гетероцег.ные полимеры на основе "физиологических" мономеров. Такие полимеры, выделявшие после биодеградации нормальные компоненты метаболизма, могут перевариваться живыми клетками, приобретая при этом определенные питательные свойства наряду с отсутствием "токсичности.
В свете- вышеизложенного синтетические гетероцепные полимеры на основе природных о< -аминокислот могут быть рассмотрены в качестве одних из наиболее перспективных представителей биодегради-руемых полимеров.
Первыми и наиболее .широко известными синтетическими гетероцеп-ными полимерами на основе «¿-аминокислот являются поли( << -амино-■ -сислоты) - АЗ-полиамиды полипептидного типа.До 1970-х годов считалось, что. полиаминокислоты являются наиболее перспективными . полимерами биомедицинского назначения, но широкого применения они не-нашли из-за их высокой стоимости (полимеризация К-карбоксизнгид-ридов сложный, дорогостоящий процесс), плохой растворимости в обычных органических растворителях, высоких тешератур размягчения {сопровождающихся разложением полимеров), неудовлетворительных . свойств кзк материалов, в -ряде случаев .высокой имиукогенности, низкой скорости б-лсдеградации и т.г.. Некоторые отрицательные моменты устраняются при сополимерИзации <* -аминокислот с <?< -окси-
кислотами, но остаются сложность и дороговизна синтеза. В последнее время обратили на себя внимание т.н. псевдополиаминокислоты -полимеры АВ типа на основе аминокислот, соединенные непептидными связями, но синтетические возможности этого подхода (и соответственно свойства полимеров) резко ограничены.
В качестве биомедицинских полимеров наиболее интересными нам представляются АА-ВВ полимеры на основе аминокислот непептидной структуры. Эти полимера можно синтезировать как из да-, так и из полифункциональных аминокислот и различных да- и полифункциональных производных других органических соединений. Наряду с пептидными связями, они могут содержать амидные, эфирные, уретановые, мочевин-ные, ангидридные, карбонатные связи в основных цепях макромолекул. Использование ь! -аминокислот в качестве "строительного материала" при конструировании АА-ВВ полимеров биомедицинского назначения открывает шчрокие возможности введения в основную цепь макромолекул регулируемого числа ферментноспецифических групп и, соответственно, ферментнорасшепляемых связей, а также ряда боковых групп, способных нести раэличш-е функциональные нагрузки. При воздействии сред организма возможные продукты распада таких полимеров не будут токсичными и будут выводиться и, что предпочтительнее, ассимилироваться организмом. Пространственная организация полимеров АА-ВВ типа, отличная от полипептидов и полиаминокислот, предполагает их низкую иммуногенность. Данный подход открывает практически неограниченные возможности конструирования высокомолекулярных соединений, войст-ва которых можно варьировать в широких пределах, . »
Настоящая работа посвящена синтезу биоаналогичных полиамидов биомедицинского назначения АА-ВВ типа на основе природных аминокислот.
Основным мономером для конструирования новых полиамидов АА-ЕВ типа, в качестве бис-нуклеофильного мономера - диамина, была выбрана незаменимая аминокислота - лизин, которая входит в состав всех белков животного и растительного происхождения. Особенно её много в составе структурных белков - коллагена и эластина (в виде 5-оксилизина, образунпегося окислением остатков'лизина).
Введением Ь -лизина, полимеры помимо высокой биосовместимости приобретают и "питательные" свойства, так кйк продукт их биодеструкции в организме - Ь-лкзин будет активно включаться в метаболические пути синтеза белков (ассимилироваться), принимая таким образом активное участие в :;ро7ессах регенерации.« заживления поврежденных участков- живого организма.
0
Для конструирования АА-ВВ полиамидов мы решили использовать лизин с блокированной карбоксильной группой (в виде алкиловых зфи-ррв) в качестве диамина, поскольку свободный лизин существует в цвиттерионной форме HgN^CHfCI^^NKg ♦ что обуславливает как его
COO"
плохую растворимость в органических растворителях, так и практически нулевую нуклеофильную активность протонированной ос -аминогруппы. Алкиловые эфиры лизина были использованы в качестве бис-триметилсилильных производных. Одно из достоинств бис-триметил-силилировангшх диаминов заключается в том, что побочнь-л продукты поликонденеащи - -(СН3)^SiCI, -COCS'.iCK^)^ не блокируют свободные акиногруппы и не вызывают остановки роста цепи. Вторым, не генее важным-обстоятельством является возможность очистки триметилсили-лированных диаминов перегонкой в вакууме. Это имеет регпаипее значение при использовании диаминов, содержащих дополнительные группировки, склонные к внутри- и межмолекулярным взаимодействиям с собственными (свободными) аминогруппами, как это имеет место в случае алкиловых эфиров L -лизина. И, наконец, весьма важно, что алкиловые эфиры бис-триметилеилилированного лизина легко растворимы практически во всех органических растворителях, что существенно облегчает проблему подбора среды при поликонденсации.
Нет сомнения, что стабильные соли алкиловых зфиров лизина также привлекательны в качестве исходных бис-чуклеофилов (диаминов), однако в процессе исследования выяснилось, что они нестабильны при хранении. . .
В качестве бис-электрофияьных мономеров использовали как ди-хлорангидриди адипиновой, изофталевой и терефталевой кислот, так и активированные диэфиры янтарной, адипиновой, изофталевой и терефталевой кислот. .
Интересными бис-электрофилами на основе аминокислот, при помощи которых в полимерную цепь можно ввести ферментноспецифические боковые группы (например, бензильные).являются Ы,Н-диацил-бис-аминокислоты (ДАЕА). Такие полимеры в организме могут претерпевать би?деградацию под воздействием различных ферментов. Поэтому в качестве бис-электрофильных мономеров были использованы активированные диэфиры К.К-диацил-бис-аминокислот.
Для создания^высокомолекулярных полимеров на"основе аминокислот перспективным оказался метод актиаиргованной поликонденсации. Данный метод дает воздагоасть в мягких условиях, в растворе синтезировать полимеры различных классов на основе природных аминокислот.
Поликонденсацив алкиловых зфиров триме тилсилиллизика осуществили как с дихлорангидрида;г: дикарЗоновых кисло г, так и с их активированными диэфирами. В процессе данного исследования выяснилось, что относительно гладко протекает и приводит к образовании высоко-молегудярных растворимых, пленко- и волокнообразупцих полиамидов с приведенной вязкостью J,80-1,02 дл/г лишь поликонденсация алкиловых эфиров триметилсилиллизина с ароматическими дпхлорангидраааии. При поликонденсации алифатического адипоилхлорида с алкиловым эфиром триметилсклиллизана наблюдается гелеобразование, вероятно из-за возникновения поперечных имидных сшвок, которых можно избежать ' добавлением небольшого количества бензиламина или метилового спирта или разбавлением ЛШ> (десилилируют сшшлированный амид либо бло-_ кирувт концевые хлорангидридные группы), однако приведенная вязкое цоликеров при этом не превышала 0, 5 дл/г.
Зелена склонных к побочным реакциям алифатических дихлорангиг-ркдов на более мягкие аяилирувдие агенты - активированные диэфиры, позволила сделать процесс поликонденсации значительно более управляема и упрос.-ить синтез высокомолекулярных линейных полиамидов. На.-ж была также осуществлена потакокденсация промежуточного продукта - дигидрохлорида метилового эфира лизина с активированными ди-эамракк. Однако, выяснилось, что основной трудностью является очистка дигддрохлоридов зфиров лизина. Было установлено, что этиловый эфир в данном случае малопригоден и лишь метиловый эфир был очишен до кондиции, необходимой для успешного осуществления по—¡конденсации. Была проведена поликонденсашя дигидрохлорида метилового эфира L - L С ОГ.'е) - 2 KCl с активированными диэ фарами янтарной и адипиновой кислот'и получены полиамиды по выходу и вяз-* кости не уступали*" полиамидам, синтезированным через соотвэтст-вутсие триметилсилилированные производные, но полученные результаты пло^о воспроизводимы из-за неустойчивости L -1уб(0Ме)-2 HCl при хранении. Исходя из вышеизложенного, нам представляется более перспективным использование триметилсилшшрованзых производных диаминов. ;
При поликонденсации активированных дйэфиров с триметцлсилиш-' оозанныиз производными алкилозых эфиров лизина, в "качестве активирующих групп -ОХ, были использованы различные кислые фенолы (п-кит -рофенол, о-нитрофенол, 2,4-динптрофенол, трихлор^енол, пентахлор-5енол) и N-оксисукошшмвд. Изучена поликонденсация алкиловых эфиров триметилсилиллизика с активированными, диэфирами двух алифатических
дзязрбСЕОВых кислот - янтарной а адипаковой з среде Г.\:*А. 1г.ах:д-чесяа зо всех случаях независимо от природа ухогяз-зй груааы, чаются полиамиды о хорошими аязкостны.та харакге?ис?нрг:л1, сйл-с. зае пленкообразугаиии свойствами. Обращает на себя внам^-ае сЗразоваааа высокомолекулярных полдамадсв ка ооксзг янтоанс';- -аа-. г-та, что связано с высокой скоростью роста цепл, зкччааельа? пропо^ -ходящей скорость конкурентной реакции аятзасиг., дзллугггйсл • ппей образа.
Анаязз данннх показывает, что. если в случае алг/атэт.акаа га-э£аров, повода акглвапуязей уходщей грузли -ОХ а-з с.г-высокомолекулярные полаамады спктезарсзанн практачсска « осасаз зс«х здоТпроа, то з случае аро;.атаческах от.згг.поз пра-сда -0.. • "те? сесахдее значение а высокомолекулярные полаадада по.г~а::.тся ла..ъ яра использовании нааболее акяшяах 2,4-днкгтрс^гк:лпв:.~ даз^ароз. Эта результата шето связать с резкам покдяегаем сзэрс-ота псса.-.-а-денса'лка, -оЗуелоыеата*, с ол.чоЛ стороны. х»«:уз:3 сеа:с.а.г-а:с:'. опс-собггостьо ахтявароваянах даэ'ТарсБ аро1аааческах ха?бс."с:--г: аас.-лт по сэдзнензз с алпц'втпчеекяча а, с другой отсрсан, а-гнь-л;" :-.тл-;е-<*адьност»п ?раке^::ло:!л:игг:розаня:сс а,- ^ногрула.
Прп азучеяах закономерностей по.а;коааексаааа акт:«чпрогйвЯгЗС дазфироа с устакоглзко, чаз полааолл-ксаалл а
засояжа скоростаг тпн аот-катло:: тэ:.~?патуре, хакге-лаЗо егх"аг.--а.-. ст цраньта кейлзквалзатнсста £у.«еэсаадодач трал кз каЗлалаател а ?дачеяле ттр::зеде.а;оГ; вязкоета дсст «газелл атрс-
го зкг:а.'.слза«х ссс-а-:слз!:лях .ао-о^зрсз. «езазгеж» с? гсго _ аол"ксклгаз?.пак гс:.огг.}:-:э ала- гсгасо?^--:.чо. "птааалу.-.иа. .".от-;-•лн?аозал хойсантсаетЛ раааарузгаа ааяоаероа - I.-; аоль/л. Позтсму пслакскдаксацаз алаалозго: з^г.роз трааеталоа-гллазанг с лкаа-зарэганккга даэ'-у.раыз осугасталлет пра коггэнтрчааа •-•з~ого 1,0 аель/л а теглпратурэ 0.
На пкклзоа ззаамоде:!сталя я-катро-геналзвэго з*агч "ала---хаслоты с гдзгадозкм з?аром подробно сало а%\\-
дсвако гладка? среда а прарода рдстзорателк на згхсд г пазкос?;- га-лгазоов.. ¿ала забраны аза зада рас?гсрд?Але;1 - в еакаа аз каа ао -мера по^'.гггн асрссо рас~зср;а.к л пэддхскдзноалаач ппссэаа:-? гс-
з аругах - гзаяпа? г-зтзг.ог::-ага. ай -гстаср -даэ.п;р. -:аа -сг:а:.аа: \С • ;С!», 1,2--::алсрзха.;, :,4--гоа:.;ч, 'Ларадсксалько, ко ао-га-л.г.ага Зг?.ча?ельнс лег :..
sssk.ccгча:7 по.~~--..:тс.ч а~а .г а-:
лоликондексация. Наилучшим среди опробованных растворителей оказался ацетокитркя, в котором был синтезирован полиамид с ппизеден-яой вязкостьв 1,0 дл/г, обладавший хорошая пленкообразующими свойствами. Введение в реакционную» среду эквимольного количества абсолютного метанола з качества десилилирунцего агента, не приводит к существенному изменению результатов.
Поликонденеация активированных дкэ^иров с N,Х-бяс-тримгтзл-склилированными диаминами козе г протекать по двум различным механизмам: I) путем непосредственной атаки эфирной связи .сплилнрован-Еыка аминогругшамя с отаеплением трикетилсилиларованной уходящей группы (Me-jSiOX) или же с последузхгоа деенлилнрозакиек образованием трпмеетисилилнрованкого акдда (энергичного билилзрукшэго агента); 2) путем предварительного десклнлироганил диамина. Игл*, полпкондек-сацпи ■гри.,«с'гзлсаляларова:-!кых диаминов с ачтиьароганнка: дпафираки, роль десилилхрунзего агента на различных стадиях реакции моггт
выполнять Бьделязииеся ¿-сколы (йОХ), которые долены являться экео-
~ /
гичкыми акцепторами триметалсилалько?. группы. По-видимому, при X = * предпочтительным является второй путь реакции н
поэтов введение метанола существенной роли нг играет. Триметилсп-лллированный амид в реакции если и' образуется, то, ок либо деси-лилируется с большей скоростью, чем ацклируется активированном эфиром, либо триметилсилильные вторичные амиды, б отличие от триметил-сшшльных первичных амидов, активированными зфирамл в данных условиях не апилируются, в результате чего образуются линейные, раст- -воримые полиамиды.
ПоликовдеясациеЗ К.Ы-ДЕгцил-бис-эдипоил-^еналзланЕна и Я.Н-диацил-бис-терефталоил-фенилаланина метиловым эфиром бис-триметилсилиллизиза была синтезированы ислиамиды ссЕвркааие трипептидные фрагменты в основной цепи пзл-мера. Ргахз^зю проводили в среде полярных апротоеных растворителей: в нейтральном Сй^СК , слабооскозном £УА и Примечательней особенностью дайкой схемы реакция является то, что формирование трнпептидного фрагмента 1РЪе-1уз-?Ье) происходит непосредственно а процессе поликондекса-цеи, без предварительного многостадийного синтеза.- Вязкостные характеристики трицептидссдеркагих полиамидов неггеогк, что eo3V.cs-но связ-ано со склонностью использованиях диац-иров к поЗсчг.ым реакциям формирования азлактопоз.
Омылением öqvcbhx сясяюэспрпых групп з мягких условиях (обработкой спиртовка раствором НаОй), бе.з оао:::-зпденид основной иепм полуде-поз, были получены соответствуете поликксдоты (сг-псаь
о мыле гая 100,2), перспективные как водорастворимые (при рН>7) носители различных Физиологически активных соединений.
Дополнительное достоинство использования активированных диэфи-ров для синтеза полиамидов на основе лизина - это возможность получения полиамидов с активированными боковыми слоянозфирными группировками за счет утилизации низкомолекуляряого побочного продукта-реакции (КОХ). Полиамиды (з виде суммарной реакционно! смеси) обрабатывали гкдроксвдом натрия (в среде ГУМ или ДЖО), затем подкисляли и получали смесь поликислоты и п-нитроФенола, которую раство-'ряли в ДМ2 и обрабатывали конденсирующим агентом {дициклогексилкар-бодиимидом). В результате были получены полиамиды с боковым! активированными слояноэфирныш группировками, готовые к ковалеятной иммобилизации различных лекарственных препаратов. Обработкой-указанного полимера моноэтаноламином были получены оксиэтильные формы, растворимые в воде при нейтральных рН. Такие неионногенные водорастворимые полиамиды ка основе аминокислот представляют потенциальный интерес для Фармакологии,.
Все синтезированные полиамиды на основе алкаловшс эфиров лизина хорошо растворимы в амщнах растворителях, ДШО, л смеси ТХЭЗ. Поли{№1,Ы|Е-адипоил-Ь-1у5(0У»е)) растворим в этиловом спирте. Из спиртовых растворов образуются эластичные пленки (6= 2-3• 10^ Па , £ = 50-803), которые, однако, теряют прочность при выдерживании во влажной атмосфере.-
Следует отметить, что этиловый эфир полк(Я'*,Не-ад;шоил-Ж.-лизина) в отличие от оптически чистого аналога, растворим в-воде, причем характеризуется отр;щательным температурным коэффициентом растворимости - хорош растворяется в холодной воде и при нагревании до 40°С выпадает из раствора.
При подробном исследовании растворимости поли(Нл,Ке-адиполл-I* в различиях растворителях, выяснилось, что раствори-
мость полимера зависит от среды синтеза. Полиамиды в зависимости от среды синтеза имеют такзе несколько различные температуры размягчения. Образец.синтезированный в ацетонитриле плавится на 15-20°С выше, чем остальные. &ходя из этих фактов можно предположить, что з зависимости от природы растворителя на основе несимметричного мо-нсмеоа лизина, Рорияругтся разная кнкро с тру;: тура цепи. Наблвдаемое различие свойств :.:ояно было объяснить также комплексованием авддных растворителе;': с полиамидами и трудностью очистка последних. Однако, было найдено, что после переосадцения полимера поли( Н-,Кс-адипоил-I. -1уЗ(0:&)), синтезированного в среде ацетснитрила, из раствора
<
s ДКА в условиях, точно воспроизводящих синтез, выделение и очистку , ИК-спектр к температура плавлеаия полиамида остаогся без изг.^лоний. Все это может свидетельствовать в пользу вышесказанного, предположения о Яоржровании различной макроструктура.
,1т.: в:;я;1-екчя данного вопроса, ш изучили дисперсия оптического эга^скил п^нК",К"-здидоил-£ -lys(О'йе)), синтезированного в различ-- oz-jziix, б Л.\С0 ( ), которая показала, что.полимерам соот-гетсггуззт отрицательные плавные кривые в области 403-600 км. Пред-•- пьлекие лолучьккых данных в координатах Друде, выявляет искрпвле-иге zjL2zr;.:.:ocTE обрзгг.та, синтезированных в полярное средах, по срэдаешз с озразетс:, слнтезированвшм в непоиярашс средах, что кс*- -пю углгывае? на б*>рмирование некоторой организованной вторично;: счто в свою очередь может определяться иной первичной : груктур:.: макроструктурой) цепей.
Глг-г-г- прл;.;:е доказательства р?зличного строения (микрострук-тупи) tiers:: глтллового э?яра полпСК'л^-адшюил-Ь -lys) о помощью "¡^-"■"С i:e пз-за его неинпюрштквноста. Гораздо лучшие обь-
с^гглея ;:с.г !(Кй,Н£-герефталоцл-Ь -1у.з(0Ме)). Этот полимер :icz,raoîc:: гЕелигу по сигналам двух пара-атомов углерода 1,1* бснзоль-:-.сг; кольна, к которым хгрлщкают карбонильное группы остатка тере-
клсло-и.;, относительно которого формируется симметричные ( ¿с. ,££)?. н^дак-тричнва. ) триады, Нами были сняты fili?-*3C : т:1лояогс ср'.ра пачкСК^.К^терефталоая-Ь -лизина) в бреде
ли хкслзты при концентрации раствора 52. Коаффши-
ïт-зрогеш-:осел (К^,) рассчитывали по известному уравнению'
пеглзиваот, что в зависимости от реак-орала к bsccza ссктоза (природы Оис-электрофила) получаится по.-.,™;.:-^..; с !гл:роотру:-:?уро?.. При этом, однако, одиознач-
v.'г^льпозтыэ бис-алектро&ла п К,л отсутствует. ¿-:r: сдя2££С> с гет.*., что гакжжиз£е«ая в процессе езштьзг гл-лл: 70л стглей слогного процесса, на который окази-г-пг г?:-;:;:' г^.гтгег-г-.'оогь неходкого ска-электропила и формируемого ь слсс-щ-с ргзтеорктаяюс и не'растворим в аието-::;ir: сл:с-2лс::тго?~.;ла, «давность и скорость деоили-
t< к î л'^лльнче разтрева вэделстцимся- теа-
:: с.г. С ул^у. : л:.?;'г; ~ ;/"Г""Э лпгь схавать, что в условиях, благо-".иг:с^-глстг-пчнеу. триад, снижение активности crccoioriye- су указашос триад - при пе-
. оио-.-:г.7:.,о"А:-:илтерефталату в среде ПЙА.
Коэффициент макрогетерогенности уменьшается от 0,5 до 0,21 , что закономерно, учитывая увеличение селективности реакция по<х и £ аминогруппам, при снижении активности бис-электрофила. 3 случае активированных эфаров снижение растворимости (2,4-дшштрофекилтере-фталата в СН^СК и бис-тряхлорфенилтэрефталата в ГМФА), напротив, способствует Формировании микроструктуры близкой к статистическому распределении триад ( К,-—-I ). 3 таких случаях, когда скорость ое-акции невысока, возможно, особое значение приобретает десилилироза-ние (вцделяидимися фенолами, либо влагой попадавдей в реакционную систему) аминогрупп и соответственно резкое увеличение ах активности.
Для пэдн(Х*,1ЧЕ-адгл10ил-Ь-1у5(0:.:е)) и соответствующей полп-кислоты бчлн определены уравнения Уарка-Кука-Хаувинка:
з двух рассвоэителях Н-метилпирролндояе и три^'торэтаноле. Полученные результаты показывают, что в .Ч-метнлпирролндоне, как для эфирно:":, так и для поликллотц характеристическая вязкость равна:
ото монет означать, что ^оргла макромолекул полимеров (эфирных ?.орм) в среде указанных растворителей одинаковая. Заслуживает злп;/ания идентичность уравнения ¡/арка-Куна-Хаувинка для эфирных и кислотных з среде Х-метнлгирролэдока, которая'означает, что диссоциация поли?;::слоты б среде указанного растворителя не происходит. В случае диссоциации пэлнкпслоты и появления отрицательного заряда з цепи макремолекулы, ,-олхно было помести к ах отталкиванию к Еыпрямлекпа макромолекулы. Это должно было привести к увеличении показателя степени а з уравнении ( 3 ) (для жесткоцепкых макромолекул, имеющих фор:/.у з'.ттякуто:1 палочки а—-I). Значения а близкие к 0,5 С J ,55 :: J,¿5 в уравнениях (1) и (2) ) хашктзены для гпбкоцешшх полимеров, Ферму в растворах статистического клубка. Рост
ко не та;: ты a s уравнении (3) до 0,7 для поликислоты может означать, что з среде трг.'торэтакола либо происходит частичная диссоциация полнкнелет;.:, либо макромолекула претерпезает частичную однооскук кристаллизацию (еппрализация).
( I )
3 трифторэтаноле наедено, для эфирной соомы:
."ля аолжислоты:
( 2 )
ffc] = г.Э'Ю-4-!^'7 (з-)
Полученные полакислоты на основе X. —лизина растворяются в водб лр;' щелочных рц. Водорастворимы!; полиамид на основе адшшновой кислоты и L -лизина (И = 23.ООО) был опробован на острую токсичность. Эксперименты проводили на лабораторных мышах обоего пола. На основании полученных данных можно заключить, что поли(К*\кЕ-адипоил-j- -lys) в дозах во много раз превышаыцих дозу практического применения (500 мг/хг) не оказывает токсического эффекта и представляет интерес в качестве носителей для йерментов, лекарственных и Фармакологически активных веществ и т.д.
Трипептидсодернащие полиаг.сщы на основе КД-диадил-бис-ажяо-кислот и метилового эфира К h е-бкс-гримегалс или я-L -лизина оптически активные соединения [с*]^ = + 4 и + 2,8 (в ДЖО). Омылением полиамидов были получены их водораств. жыые формы при щелочных рН.
Более подробно изучали свойства "-соли поликислоты. По предварительны:.! данным (гель-хроматографнн, электронная микроскопия) указанная полимерная соль, содержащая гидрофильные (С00~) и гидрофобные (СК^Рл) групп;.ровки в водной среде образуют гидра]обно-ассоции-розанну» систем;'." Добавление этанола к указанной системе вызывает частичную дезинтеграцию ассоциатов, что можно объяснить ослаблением гидрофобного взаимодействия. При подкаслении водных растворов полимерной соли было обнаружено интересное явление: постепенное восста-'новление щелочных значений pli после добавления определенного количества раствора HCI (измеряли методом потенцпометрического гетро-ваник). Это явление грелаксационно-буферного свойства)повторяется многократно, до полной нейтрализации карбоксилат-анионов. Наблюдаемое могно трактовать следулцим образом: после добавления определенной порции раствора НСТ происходит быстрая нейтрализация карбоксилат-анионов, находящихся на поверхности ассоциатов, что приводит к за-кислсншэ раствора. Далее происходит медленная перестройка системы, выход групп С00- из внутренней сферы ассоциатов во внепкш, что приводит к постепенному восс та.човлению щелочных значений рН раствора ("лелочноп насос"),
Гетероцепные носители на основе природных аминокислот, синтезированные в данной работе, открывают широкие перспективы для конструирования нового поколения полимерных лекарств и разнообразных полимерных биоактивных препаратов. Указанные носители успешно были использованы для получения ряда и;.ь:обплизеванных ссрментов.
3 жституте экспериментальной кардиологии AJH-России была про-
ьеде;.а иммобилизация трипсина и «с-хпмотрипеша на водорастворимый'
о
шри щелочных рШ полиамид на основе L -лизина и адипинсзой кислоты с молекулярным весом 30.030. Иммобилизация ферментов проводилась при рЛ 8,3 (3,1 М фосфатный буфер) водорастворимым 1-этил-З-диметил-аминопропилкарбодиимядом. После иммобилизации стабильность -химо-трипсина возрасла 1,5 раза, а трипсина в 5 раз.
В институте биохимии растений АН Грузии, з лаЗоратопии биотехнологии», были проведет испытания вышеупомянутого полиамида длл иммобилизации йермента гиалуронидазы и коммерческого препарата лидазы и получены иммобилизованные препараты с позшиекной теомостабильнс-стью. Благодаря высокому сродству полиамида к бслкозым молекулам полученные препараты отличаются высокой степенью иммобилизации.
3 институте фаркохимии Ал Грузии совместно с институтом экспериментальной кардиологии AjlH России проведено кодалентнос- присоединение к полпС-У.^-адипонл-!. -лизину) с М«, = 30.000 препарата комплекса протеияаз папайи, который был выделен из млечного сока дымного дереза, Изучены устойчивость моди^широзанкых Ферментных ярэ-паратоз к действию экстремальных рН и протеаз, а таю?.е термостабн-ть-ность ферментных препаратов. Связывание ферментного препарата с 20-дорастворимым полимерным носителем проводили карЗоднимидным методом, в результате 90'J исходного количества белка связывается с носителем. Молекулярные массы определяли гель-хроматографией и электрофорезом. На основании проведенных исследований монно заклшить, что иммобилизация комплекса протеиназ папайи позволяет получить стабильные в физиологических условиях ферментные препараты. При щелочных значениях рН они подвергаются заме*тному протеолитаческому расщеплено. Такие препараты, вероятно, пригодны как для внутреннего введения, так и для местного и наружного применения. Полученные производные могут быть рекомендованы для биомедицинскж испытаний в области травматологии, дерматологии.и т.п.
Возможность регуляции каталитической активности кодифицированных ' препаратов сульфгидрильными реагентами и легкость осадзения их при кислых значениях рН (возможность обратимого отделения) дела:ет перспективны:-« использование таких производных в биотехнологии для получения белковых гидролизатов, синтетических продуктов и т.д.
Нами был осуществлен синтез полимерных катехоламинов, которые перспективны- с практической точки зрения з качестве психотсспных препаратов пролонгированного, действия. Ковзлентьое присоединение дофажяа -я пашаслэгг - полу(Х",Х£-адипэнл- L-шзину) С:.;** =30'. ООО) ссугзсС-влял»двуая методами: а) методом активырозанного з.тнра и б) методом "стеганиях ангидридов". Бита получена ждаобг-дизозаяная всдорзствсримая госма- с содержанием досампна 1,02 мзкз/г.
ВЫВОДЫ
I/ Впервые получены высокомолекулярные полиамиды на основе незаменимой аминокислоты - лизина сочетанием методов активированной и склильной поликонденсаций. В качестве бис -кукле осильных мономешв пспользо.вали аткиловые эфиры К*,К£-бкс-триыетилсилиллизина, а в качестве бис-электрофидьных мономерог - дихлорангидриды и активированные днэфиры дикарбоновых кислот. Установлено, что'для ароматических дикзрбоновых кислот к полиаьсдам с высокими вязкостным характеристиками приводят их дихлорангидриды, в случае алифатических дикарбоновых кислот в этом плане предпочтение следует отдать их активн-роваыкык диэфирам.
2/ Впервые осуществлен синтез полиамидов, ссдергадих трипептид-■ше звенья - ?Ъс-1.уЗ~РЬе - в, основных цепях макромолекул путем по-лпюлщенсации активированных диэдров I ,К-терефталшл-бис-1. -фхзнил-аланика и К.Х-адилоил-бис-Ь -ййннлалакика с метиловым эфиром К*, .4£-бис-триметилсилил-Ь -лизина перспективных для практического применения в медицине и биологии.
3/0мылекием боговых слсяноэфиряых группировок остатков лизина получены водсрастворимые (при рН>7) полиамиды со свободными карбоксильными группами, способными к дальнейшим полимеракалогичным преврашен;ши. Показано, что для активации боковых карбоксильных груп (в виде активированных эйиров) можно использовать низкомолекулярный побочны:; продукт поликонденсации (НОХ), что значительно упг-пает и удешевляет процесс ковалентной иммобилизации. Обработкой полимерных акт:шированных эфиров моноэтанолам:1Ком получены водорастворимые, ¿.ормы полимеров с неионногеннымк гидрофшгьккмл группами,. перспективные для использования в фармакологии.
4/ Лзучены строение и некоторые Физико-химические свойства оптически активных полиамидов на оснозе лизина, в зависимости от условий синтеза и природы используемого бис-электрофила методом -г1.\1?-'1""С показано, что получаются палпамэды с различной микроструктурой цепе;': - как со статистически:.: распределением симметричных и асимметричных триад, так и с преобладанием симметричных триад.
Установлено, что алифатические полиамиды на основе лизина размягчаются при низких тетера турам и растворяются в обычных органических растворителях (этанол, елоробэрм, днметалформ-амнд), что существенно для ис переработка в изделия.
Определены уравнения .'¿арка-Куна-Хауванка синтезированных полки*1,Х-аешопл-1 -Ьу^(0;,:е)). Показано,что в К-метилпиррслидоне как эфирная, .так и кислотная формы имеют конфигурацию статистическо-
го глгубка, з то время как з среде трифторэтаяола для поликислоты каблздается некоторое усэстченпе'структуры.
Найдено, что ас.хикислота, содержащая в основных звеньях макромолекул 'тркпептадные фрагменты Pïe-Iys-Pbs в водных раствора:!: при щелочных pïï, образует гчщросюбко-ассоциированную систему, птзявля-щуы релаксапаонко-буперяые свойства. \
5/ Показана возможность использования полученных полимеров в качестве годорастворщ-их носителе": лекарств а ферментов. Получены ам.юбалпзовашше, стабильные бор:,ш с^ериектов (трипсина, «а-хшю-трапсапа, гаалуронидазн, лдцазы, папаша) при использовании в качестве. носителя поликислоты - поля(№',Х£-2д;шоал-Ь -lys).
Разработаны методы ков&чентного присоединения дофамина к родорастзоршлозу лолпаасдаому носители с помощью гадролкзуе'йой алэдноа связи. Полученные производные перспективны в качестве ^¡аэрологически актазных полимерных препаратов.
