Синтез и исследование β-D-ксилофуранозилпиримидиновых нуклеозидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. СИНТЕЗ Б-СИЛОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ.

1.1. Синтез Р-Б-ксилофуранозильных нуклеозидов.

1.1.1. Введение защитных групп в молекулу Б-ксилозы для использования в синтезе нуклеозидов.

1.1.2. Метод Кенигса-Кнорра.

1.1.3. Метод сплавления.

1.1.4. Метод Хильберта-Джонсона и его модификации.

1.1.5. Синтез Р-Б-ксилофуранозильных нуклеозидов модификацией углеводного фрагмента.

1.2. Синтез а-нуклеозидов на основе Б-ксилозы.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез Р-Б-ксилофуранозилнуклеозидов прямой конденсацией производных урацила с защищенными Б-ксилофуранозидами.

2.2. Разработка технологичного способа получения 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (БД) и

З'-дезокси-З'-азидотимидина (АЗТ).

2.3. Гликозилирование 5-окси-6-метилурацила.

2.4. Синтез ациклонуклеозидов на основе 6-метилурацила.

2.5. Структура 1-Р-Б-ксилофуранозилурацила. ^

2.6. Конформационный анализ структуры l-p-D-ксило-фуранозилурацила с использованием квантово-химических расчетов.

2.7. Результаты некоторых биологических испытаний.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Особое место в органической химии занимают вещества, превращения которых лежат в основе процесса жизнедеятельности, в первую очередь это так называемые первичные метаболиты, в число которых входят и нуклеозиды. Нуклеозиды являются кофакторами и аллостерическими стимуляторами многих важнейших для жизнедеятельности организмов химических реакций. Синтетические аналоги нуклеозидов используются в химиотерапии как противовирусные и противоопухолевые препараты. Например, такие модифицированные нуклеозиды как З'-дезокси-З'-азидотимидин (АЗТ) и 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидин (Б4Т) являются в настоящее время наиболее широко используемыми препаратами для лечения больных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), 5-бромвинил-2'-дезоксиуридин (ВУБИ), 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанозин (ацикловир) известны как эффективные противогер-песные средства. 5-Фторурацил, 1-(2-фуранидил)-5-фторурацил (фторофур), 1-р -О-арабинофуранозилцитозин (цитарабин) применяются для лечения онкологических заболеваний. Аналоги пиримидиновых и пуриновых нуклеозидов бла-стицидин и аскамицин являются эффективными антибиотиками.

Поэтому исследования, направленные на синтез новых производных нуклеозидов, изучение их структуры, модификации углеводной части и агликона является актуальной задачей.

Настоящая работа выполнена в рамках плановых исследований Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме "Разработка эффективных путей и методов синтеза новых производных нуклеозидов и Ы-гликозидов" (№ гос. регистрации 01.94.0009080) и по интеграционному проекту № А 0005 с Уфимским государственным нефтяным техническим университетом "Учебно-научный центр биоорганической химии и механики многофазных систем".

Целью работы является синтез и исследование структурных особенностей 1 -P-D-ксилофуранозилпиримидинов, нуклеозидов на основе 5-окси-6-метилура-цила и доступных моносахаридов, разработка технологичных путей получения ключевых соединений в синтезе АЗТ и D4T и ациклонуклеозидов на основе 6-метилурацила.

Научная новизна. В результате выполненных работ: -разработано направленное N-3-гликозилирование полифункционального пиримидинового основания 5-окси-6-метилурацила;

-предложен эффективный способ синтеза 1-(2-0-ацетил-3-0-мезил-5-0-бензоил-Р-О-ксилофуранозил)- и 1-(2,3-ди-0-ацетил-5-0-бензоил-р-0-ксило-фуранозил)тимина - ключевых соединений в полпенни известных противовирусных препаратов АЗТ и D4T (ставудин);

-на основе современных физико-химических методов анализа установлены конформационные особенности 1-P-D-ксилофуранозилпиримидинов, найдено соотношение между N- и S-конформерами и выявлена предпочтительная анти-конформация состояния нуклеозидов в растворе;

-проведены квантовохимические расчеты полуэмпирическим методом AMI, подтверждена конформация l-p-D-ксилофуранозилурацила. Исследована зависимость теплоты образования этого нуклеозида от торсионного угла С(2)-N(l)-C(l')-0(4') и влияние сольватации на конформацию молекулы методом "супермолекула".

Практическая ценность. Предложены удобные и экономичные способы синтеза ключевых соединений в получении анти-ВИЧ препаратов - З'-дезокси-З'-азидотимидина (АЗТ) и 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (D4T), синтезирован ряд перспективных иммуностимуляторов - нуклеозидов 5-окси-6-метилурацила с доступными моносахаридами.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на II Совещании "Лесохимия и органический синтез" (Сыктывкар, 1996), Юбилейной научно7 технической конференции УТИС (Уфа, 1996), V Всероссийском семинаре по спектроскопии ЯМР (Москва, 1997), VII Всероссийской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 1997), XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 1998), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 1998), Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения." (Бирск, 1998 г) и др.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 7 докладов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему "Синтез D-ксилофуранозилнуклеозидов" (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы (153 наименования) и приложения.

ВЫВОДЫ

1. Осуществлена комплексная синтетическая программа, включающая разработку синтеза, исследование строения и конформационных особенностей нуклеозидов l-p-D-ксилофуранозилпиримидинового ряда.

2. Исследованы методы гликозилирования 5-окси-6-метилурацила, выявлены оптимальные условия N-3-гликозилирования. На этой основе синтезированы новые малотоксичные, водорастворимые производные данного эффективного иммуномодулятора.

3. Предложены одностадийные способы синтеза 1-(2-0-ацетил-3-0-мезил-5-0-бензоил-|3-0-ксилофуранозил)- и 1-(2,3-ди-0-ацетил-5-0-бензоил-Р-0-ксилофуранозил)тимина - ключевых соединений в получении эффективных противовирусных препаратов АЗТ и D4T (ставудин).

4. Впервые на основании сопоставления данных рентгеноструктурного анализа и ЯМР изучены конформационные особенности l-P-D-ксилофуранозилпи-римидинов; найдено соотношение в растворе между N- и S-конформерами, методом разностного ЯЭО ЯМР ]Н выявлена предпочтительная анти-конформация состояния нуклеозидов пиримидинового ряда на основе D-ксилозы в растворе.

5. Проведены квантовохимические расчеты полуэмпирическим методом AMI, подтвердившие структуру l-P-D-ксилофуранозилурацилов.

1. Suhadolnic R.J. Nucleosides as Biological Probes. / Willey: New York. - C. 1979.

2. Rich M.A., Meyers P., Weinbaum G., Cory J.G., Suhadolnik R.J. Inhibition of Human Tumor Cells by Cordicepin. / / Biochim. Biophys. Acta. — 1965. V. 95. -P. 194.

3. Glazer R., Hartman K., Cohen O. Effect of Sangivamycin and Xylosyladenine on the Synthesis and Methylation of Polysomal Ribo. / / Biochem. Pharmacol. — 1981,-V. 30.-P. 2697.

4. Краевский А.А. Модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды, подавляющие репродукцию ВИЧ: анализ ситуации и вероятная перспектива. / / Молекулярная биология. 1992. - Т. 26, вып. 4. - С. 725 - 724.

5. Гиллер С.А., Жук Р.А., Лидак М.Ю. Аналоги пиримидиннуклеозидов. I. Ni-(а-фуранидильные) производные природных пиримидиновых оснований и их антиметаболитов. / / Докл. АН СССР. 1967. - т. 176, №2. - С. 332 - 336.

6. Казьмина Э.М., Федоров И.И., Безчинский Я.Э., Киселева Н.В., Новиков Н.А., Галегов Г.А., Арзамасцев А.П. Синтез и изучение цитостатической активности ксилофуранозильных аналогов нуклеозидов. / / Хим.-фарм. журнал. 1993. - №10. - С. 1217 - 1223.

7. Baker B.R., Schaub R.E. Puromycin. Synthetic Studies. XIII. Synthesis of 6-Dimethylamino-9-(3'-arnino-3'-deoxy-p-D-arabinofuranosyl)purine. / / J. Am. Chem. Soc. — 1955. V. 77. - P. 5900 - 5905.

8. Levene P.A., Raymond A.L. Derivatives of Monoacetone Xylose. II J. Biol. Chem. — 1933,-V. 102. P. 317-346.

9. Holy A. Preparation of Acyl Derivatives of Pyrimidin-2-one Nucleosides by the Silyl Variant of the Hilbert-Johnson Reaction. / / Collect. Czech. Chem. Commun. —1977. V. 42, №3. - P. 902 - 908.

10. Tkaszynski Т., Smejkal J., Sorm F. Nucleic Acids Components and Their Analogues. L. Synthesis of l-p-D-Xylofuranosyl-6-azauracil. / / Collect. Czech. Chem. Commun. — 1964. V. 29, №7. - P.1736 - 1738.

11. Fox J.J., Yung N, Davoll J, Brown G.B. Pyrimidine Nucleosides. I. A New Route for the Synthesis of Thymine Nucleosides. / /J. Am. Chem. Soc. — 1956. V. 78. -P. 2117-2122.

12. Gosselin G, Imbach J.-L. Nucleosides de Synthese XXII: Obtention, Comme Synthons Oligoxylonucleotidiques, de D-Xylofurannosyl Adenines Specifiquement Substitues. / / J. Heterocyclic Chem. — 1982. V. 19. - P. 597 - 602.

13. Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Спирихин Jl.B., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. Превращение P-D-ксилофуранозилнуклеозидов. Синтез 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (D4T). / / Ж. Op. X. 1996. - Т. 32, вып. 12. -С. 1842- 1848.

14. Poopeiko N.E., Kvasyuk I.A., Mikhailopulo I.A., Lidak M.J. Stereospecific Synthesis of (3-D-Xylofuranosyl of Adenine and Guanine. / / Synthesis. — 1985. — P. 605 609.

15. Nakayama C., Saneyoshi M. Synthetic Nucleosides and Nucleotides. XX. Synthesis of Various 1 -P-D-Xylofuranosyl-5-alkyluracils and Related Nucleosides. / / Nucleosides, Nucleotides. — 1982. — V. 1. — P. 139 146.

16. Yung N.C., Burchenal J.H., Fecher R., Duschinsky R., Fox J.J. Nucleosides. XI. Synthesis l-p-D-Arabinofuranosyl-5-Fluorouracil and Related Nucleosides. II J. Am. Chem. Soc. 1961. - 83.-P. 4060 - 4065.

17. Reist E.J., Osieski J.H., Goodman L., Baker B.R. Potentional Anticancer Agents. LXI. A Novel Synthesis of «spongo» nucleosides. / / J. Am. Chem. Soc. 1961. -83.-P. 2208-2210.1.l

18. Davoll J., Lowy B. / / A New Synthesis of Purine Nucleosides. The Synthesis of Adenosine, Guanosine and 2,6-Diamino-9-p-D-ribofuranosylpurine. / / J. Am. Chem. Soc. — 1951. V. 73. - P. 1650 -1655.

19. Yamaoka N., Aso K., Matsuda K. New Syntheses of Nucleosides. The Syntheses of Glycopyranosides of Purines, Pyrimidine, and Benzimidazole. / / J. Org. Chem.- 1965. -V. 30. -P. 149- 152.

20. Watanabe K., Fox J.J. Nucleosides. LVII. A Simplified Method for the Synthesis of Pyrimidine Nucleosides. / / J/ Heterocycl. Chem. 1969. - V. 6. - P. 109 -110.

21. Shimizu В., Miyaki M. Glykosyl Migration of Derivatives of 3-Isoadenosine and its 5'-phosphate. / / Chem. and Ind. (London) 1966. - P. 664 - 665.

22. Myers V.C. Salts of Cytosine, Thymine and Uracil. / / J. Biol. Chem. — 1909. — 1910.-V. 7.-P. 249.

23. Fletcher H.G. The a- and P-Xylofuranose Tetrabenzoates and Certain Other Derivatives of D-Xylose. / / J. Am. Chem. Soc. — 1953. V. 75. - P. 2624 - 2627.

24. Fox J.J., Yung N., Wempen I., Doerr I.L. Pyrimidine Nucleosides. III. On the Syntheses of Cytidine and Related Pyrimidine Nucleosides. / / J. Am. Chem. Soc.1957.-V. 79.-P. 5060.

25. Brown D.M., Todd S.A., Varadazajan S. The Structures of Some Acylcytosines. / / J. Chem. Soc. — 1956. P. 2384.

26. Дубинкина 3.C., Казьмина Э.М., Степаненко Б.Н. Синтез некоторых галогенпроизводных 1 -p-D-ксилофуранозилурацила. / / Докл. АН СССР -1972.-204.-С. 352-355.

27. Tong G.L., Ryan K.J., Lee W.W., Acton E.M., Goodman L. Nucleosides of Tioguanine and Other 2-Amino-6-substituted Purines from 2-Acetamido-5-chloropurine.//J. Org. Chem. — 1967. — V. 32. — P. 859 — 862.

28. Lee W.W, Martinez A.P, Blackford R.W., Bartuska V.J., Reist E.J., Goodman L. Xylo- and arabinofuranosyl thioguanine and Related Nucleosides derived from 2-acetamido-6-chloropurine. / / J. Med. Chem. — 1971. V. 14, №9. - P. 819 - 823.

29. Lee W.W., Martinez A.P., Tong G.L., Goodman L. Simultaneous Formation of both a- and p-Nucleosides by the Fusion Method. / / Chem. Ind. -— 1963. V. 52. - P. 2007 - 2008.

30. Magnani A., Mikuriya Y. 9-a-D-Xylofuranosyladenine. Acetolysis of 3,5-di-O-acetyl-l,2-0-isopropilidene a-D-xylofuranose. / / Carb. Res. — 1973. V. 28. - P. 158- 164.

31. Davoll J., Lowy B.A. Some Synthetic Analogs of the Natural Purine Nucleosides. / / J. Am. Chem. Soc. — 1952. V. 74. - P.1563 - 1566.

32. Baker B.R., Schaub R.E., Joseph J.P., Williams J.H. Puromycin. Synthetic Studies. IX. Total Synthesis. / / J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 12 - 15.

33. Baker B.R., Joseph J.P., Schaub R.E., Williams J.H. Puromycin. Synthetic Studies.1.. Glucosyl Derivatives of 6-Dimethylaminopurine. / / J. Org. Chem. — 1954. —1. V. 19, —P. 1780 — 1785.

34. Bhakuni D.S., Gupta P.K., George C.X. 9-p-D-Xylofuranosyl-2-alkylthioadenines as Antiviral Agents.//Ind. J. Chem. — 1982. V. 21B. - P. 440 - 443.

35. Chang P., Luthgoe B. 407. Experiments on the Synthesis of Purine Nucleosides. Part XXVII. 1:2:3:5-Tetra-acetyl-D-xylofuranose and the D-Xylofuranosides of Theophylline and Adenine. / / J. Chem. Soc. — 1950. P. 1992 - 1993.

36. Shimidate Т., Ishido Y., Sato T. The Condensation Reaction of D-ribofuranoseacetate with Purine Derivatives in the Presence of /7-toluensulfonic Acid. / / Nippon Kagaku Zasshi. 1961. - V. 82. - P. 238. Chem. Abs. - 1962. -V. 57.- 15216.

37. Rousseau R.J., Townsend L.B., Robins R.K. The Synthesis of 4-Amino-P-D-ribofuranosylimidazo 4,5-c.pyridine (3-Deazaadenosine) and Related Nucleotides. //Biochemistry. — 1966. — V. 5. — P. 756 — 760.

38. Pffeiderer W., Robins R.K. Untersuchungen in der Pyrimidinreihe. XV. Synthese von Pyrimidin-nucleosiden mit Hilte der Schmelz kondensationsmethode. / / Chem. Ber. 1965. -V. 98. -P. 1511 -1513.

39. Reist E.L., Goodman L. Synthesis of 9-p-D-Arabinofuranosylguanine. / / Biochemistry. — 1964. — V. 3, №1. — P. 15 -18.

40. Baizer M.M., Clark J.R., Dub M., Loter A. A New Synthesis of Kinetin and Its Analogs. / / J. Org. Chem. — 1956. — V. 21. — P. 1276 — 1277.

41. Ikehara M., Kaneko M., Nakahara Y. Synthesis and properties of an a-cyclonucleoside. / / Tetr. Lett. — 1968. №45. - P. 4707.

42. Montgomery J.A., Hewson K. Analogs of 6-Methyl-9-b-D-ribofuranosylpurine. / / J. Med. Chem. — 1968. V. 11. - P. 48 - 52.

43. Montgomery J.A., Thomas H.J. Nucleosides of 8-azapurines (v-triazolo 4,5-d. pyrimidines). / / J. Med. Chem. 1972. - V. 15, №3. - P. 305 - 307.

44. Prystas M., Sorm F. Nucleic Acids Components and Their Analogues. LIV. Synthesis of 5-halouridines by the Hilbert-Johnson Reaction. / / Collect. Czech. Chem. Commun. 1964. - V. 29. - P. 2956 - 2970.

45. Prystas M., Sorm F. Nucleic Acids Components and Their Analogues. LXII. Synthesis of Anomeric l-(2-deoxy-D-ribofuranosyl) derivatives of 5-fluorouracil and 5-nitrouracil. / / Collect. Czech. Chem. Commun. 1965. - V. 30. - P. 1900 -1912.

46. Ulbricht T.L.V. Sodium Iodide in Acetic Acid as a Mild Dealkylating Agent. / / J. Chem. Soc. 1961. - 3345 - 3348.

47. Prystas M., Sorm F. Nucleic Acids Components and Their Analogues. LXXXV. Synthesis of 5-Cyanouracil, 5-Nitrouracil, and 5-Aminouracil 1-Glycosyl derivatives. / / Collect. Czech. Chem. Commun. 1966. - V. 31. - P. 3990 - 4001.

48. Ryan K.J., Acton E.M., Goodman L. Synthesis of 2-Tio-D-ribose and 2'-Tioadenosine Derivatives. / / J. Org. Chem. 1971. - V. 36. - P. 2646 - 2657.

49. Wittenburg E. Nucleoside und verwandte Verbindungen. III. Synthese von Thymin-nucleosiden uber Silyl-pyrimidin-Verbindungen. / / Chem. Ber. 1968. - V. 101. — P. 1095 - 1114.

50. Bardos Т.J., Kotick M.P., Szantay C. Stereoselective Synthesis of the Anomeric 5-Mercapto-2'-Deoxyuridines and of some other a- and ß-deoxyribonucleosides. / / Tetrahedron Lett. 1966. - P. 1759 - 1764.

51. Birkofer L., Ritter A., Kuhlthau H. P. Alkylierungen und Glycosidierungen über silyl — Derivate. / / Chem. Ber. - 1964. - V. 97. - P. 934 - 945.

52. Wittenburg E. A Alkyl- und Silyl- Derivate des Thymins. / / Chem. Ber. 1966. -V. 99.-P. 2380-2390.

53. Степаненко Б.Н., Казьмина Э.М. Синтезы некоторых ацилированных производных D-ксилофуранозы. / / Докл. АН СССР. 1968. - Т. 180, №4. -С. 882 - 884.

54. Wittenburg Е. Eine neue Synthese von Nucleosiden. II Z. Chem. 1964. - Bd.4. -P. 303 - 304.

55. Schwarz В., Cech D., Holy A., Scoda J. Preparation, antibacterial effects and enzymatic degradation of 5-fluorouracil nucleosides. I I Collect. Czech. Chem. Commun. 1980. - V. 45. - P. 3217 - 3230.

56. Степаненко Б.Н., Казьмина Э.М. Полный синтез 1-ß-D-ксилофуранозилурацила. / / Докл. АН СССР. 1968. - Т. 181, №3. - С. 619 -620.

57. Артемьева H.H., Степаненко Б.Н., Казьмина Э.М. Синтез 1-ß-D-ксилофуранозилтимина и 1-р-0-ксилофуранозил-5-оксиметилурацила. / / Хим.-фарм. журнал. 1974. - Т.8, №2. - С. 26 - 28.

58. Saneyoshi М., Nakayama С. l-(ß-D-arabinofuranosyl)-5-alkyluracils. / / С. А. -1979/ V. 91. - 91932у.

59. Niedballa U., Vorbruggen H. A General Synthesis of N-Glicosides. III. A Simple Synthesis of Pyrimidine Disaccharide Nucleosides. / / J. Org. Chem. 1974. - V. 39, №25.-P. 3664-3667.

60. Niedballa U., Vorbruggen H. A General Synthesis of N-Glicosides. V. Synthesis of 5-Azacytidines. / / J. Org. Chem. 1974. - V. 39, №25. - P. 3672 - 3674.

61. Казьмина Э.М., Кенбаева P.M., Степаненко Б.Н. Синтез 4-тиозамещенных ксилофуранозильных аналогов пиримидиновых нуклеозидов. / / Ж. О. X. -1978. Т. 48, №8. - С. 1892.

62. Ахрем А.А., Кулинкович JI.П., Лапко А.Г., Михайлопуло П.А., Тимощук В. А. Модифицированные нуклеозиды. VIII. Нуклеозиды пентофурануроновых кислот. / / Биоорг. Химия. 1976. - Т. 2, №5. - С. 621 -626.

63. Akhrem А.А., Timoshchuk V.A., Mikhailopulo I.A. Synthesis of Uracil Nucleosides of D-Xylofuranic Acid Derivatives. / / Carb. Res. 1975. - V. 43, №1.-P. 195 - 199.

64. Saneyoshi M., Inomata M., Fukuoka F. Synthesis and Antitumor Activities of Various 5-Fluoropyrimidine Nucleosides. / / Chem. Pharm. Bull. 1978. - V. 26(10).-P. 2990 — 2997.

65. Толстиков Г.А., Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Спирихин Л.В., Султанова B.C., Абдрахманов И.Б. Синтез р-D-ксилофуранозил- и 2,2'-ангидро-1-Р-0-ликсофуранозилпиримидиновых нуклеозидов. / / Изв. АН. Сер. хим. 1993. -№6.-С. 1137-1141.

66. Pischel Н., Holy A., Wagner G. Glykoside von heterocyclen XLV. Riboside von pyrimidonen. / / Collect. Czech. Chem. Commun. 1972. - V. 37. - P. 3475 -3482.

67. Wightman R., Holy A. Nucleic acid components and their analogues. CLIX. Synthesis of some 2-pyrimidone nucleosides. / / Collect. Czech. Chem. Commun. —1973.-V. 38.-P. 1381 1397.

68. Niedballa U., Vorbruggen H. A General Synthesis of N-Glicosides. IV. Synthesis of Nucleosides of Hydroxy and Mercapto N-Heterocycles. II J. Org. Chem.1974.-V. 39.-P. 3668-3671.

69. Ахрем A.A., Адарич E.K., Кулинкович JI.H., Михайлопуло И.А., ПосчаСтъева7 9

70. Е.Б., Тимощук В.A. New Approach to the Synthesis of N -and N -Adenine Nucleosides. / / Докл. АН СССР. 1974. - Т. 219(1). - С. 99 — 101.

71. Lee W.W., Martinez A.P., Goodman L. Preparation of Guanine Pentofiiranosyl Nucleosides Using a Friedel-Crafts Catalyst. / / J. Org. Chem. 1971. - V. 36. - P. 842 - 844.

72. Paulsen H., Brauer О. Kann bei Acyloxonium-Umlagerungen ein 1,3-Prozeb mit einem 1,2-Prozeb Konkurrieren? / / Chem. Ber. 1977. - V. 110. - P. 331- 341.

73. Crews O.P., Jr., Goodman L. Synthetic procedures in Nucleic Acid Chemistry, v.l, Zorbach W.W., Tipson R.S., Ed. / Interscience, New York, N.Y. 1968. - P. 239.

74. LePage G. A., Naik S. Biochemical Pharmacology of a New Thiopurine Nucleoside Derivative. / / Ann. N. Y. Acad. Sei. 1975. - V. 255. - P. 481 - 488.

75. Lee W.W., Martinez A.P., Goodman L., Henry D.W. Guanine, Thioguanine, and Related Nucleosides by the Mercuric Cyanide — Silyl Method. An Improved Synthesis of a-2'-Deoxythioguanosine. II J. Org. Chem. V. 37, №19. - P. 2923 -2927.

76. Cook P.D., Rousseau R.J., Mian A.M., Dea P., Meyers (Jr) R.B., Robins R.K. Synthesis of 3-Deazaguanine, 3-Deazaguanozine, and 3-Deazaguanulic Acid by a Novel Ring Closure of Imidazole Precursors. II J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 98.-P. 1492-1498.

77. Gupta P.K., Bhakuni D.S. Synthesis of N-Glycosides of lH-Imidazo4,5-b.-pyridine./ / Ind. J. Chem. 1981. - V. 20B, №9. - P. 1817 -1819.

78. Tolstikov G.A., Mustafin A.G., Yghibaeva G. Kh., Gataullin R.R., Spirikhin L.V., Abdrakhmanov I.B. N- and C-Glycosylation of 6,7-Difhioro-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline Carboxylic Acid Ethyl Ester. / / Mendeleev commun. 1993. - P. 194.

79. Yung N.G., Fox J.J. Nucleosides. X. Anhydronucleosides and Related Compounds Derived from 2',5'- Di-O-trityluridine. / / J. Am. Chem. Soc. 1961. - V. 83, №14. - P. 3060.

80. Fox J.J., Yung N., Bendich A. Pyrimidine Nucleosides. II. The Synthesis of 1-ß-D-Arabinofuranosylthymine (Spongothymidine). II J. Am. Chem. Soc. 1957. - V. 79, №11.-P. 2775.

81. Hansske F., Madey D., RobinsM.J. 2' and 3'-Ketonucleosides and their arabino and xylo reduction products. Convenient access via selective protection and oxidation of ribonucleosides. / / Tetrahedron. 1984. - V. 40, №1. - P. 125 -135.

82. Robins M.J., Fouron Y., Muhs W.H. Nucleic acid related compounds. 25. Syntheses of arabino, xylo, and lyxo-anhydro sugar nucleosides from tubercidin ribo-epoxide. / / Can. J. Chem. 1977. - V. 55. - P. 1260 - 1267.

83. Ranganathan A. A novel Purine Nucleoside Synthesis: 9-ß-D-arabinofurano-syladenine. / / Tetrahedron Lett. 1975. - №13. - P. 1185 - 1188.

84. Rayner B., Tapiero C., Imbach J.-L. Nucleosides de synthese. XXI. Obtention specifique de ribonucleosides de configuration anomerique a. / / J. Heterocycl. Chem. 1982. - V. 19. - P. 593 - 596.

85. Sanchez R.A., Orgel L.E. Studies in Prebiotic Synthesis V. Synthesis and Photoanomerization of Pyrimidine Nucleosides. II J. Mol. Biol. 1970. - V. 47. -P. 531 -543.

86. Holy A. A Synthesis of 2'-deoxy-L-uridine. / / Tetrahedron Lett. 1971. - P. 189 -192.

87. Holy A. Nucleic Acid Components and Their Analogues. CLIII. Preparation of 2'-Deoxy-L-ribonucleosides of the pyrimidine series. / / Collect. Czech. Chem. Commun. 1972. - V. 37. - P. 4072 - 4087.

88. Hall C.M., Slomp G., Mizsak S.A., Taylor A.J. The Synthesis of O2, 2'-Anhydro-5,6-dihydro Nucleosides. / / J. Org. Chem., 1972. V. 37. - P. 3290 - 3293.

89. Shannahoff D.N., Sanches R.A. 2,2'-Anhydropyrimidine Nucleosides. Novel Syntheses and Reactions. / / J. Org. Chem. 1973. - V. 38. - P. 503 - 508.

90. Holy A. Nucleic Acids Components and Their Analogues. CLIV. Nucleoside and Nucleotide Derivatives of a-uridine, 2'-deoxy-a-cytidine, and Their Affinity Towwards Nucleolytic enzymes. / / Collect. Czech. Chem. Commun. 1973. - V. 38.-P. 100-114.

91. Holy A. Nucleic Acids Components and Their Analogues. CLXII. Preparation of 6-Methyl-2'-deoxyuridine and related Compounds. / / Collect. Czech. Chem. Commun. 1973. - V. 38. - P. 3912 - 3931.

92. Holy A.Reaction of sugar 2-aminor,2':4,5.-oxazolines with substituted alkyl p-Halo- and p-Alkoxyacrylates. / / Collect. Czech. Chem. Commun. 1974. - V. 39. -P. 3177-3186.

93. Hessler E.J. An Efficient Synthesis of 1-P-D-Arabinofuranosylcytosine. / / J. Org. Chem. 1976.-V. 41.-P. 1828 - 1831.

94. Diffraction analysis of its 2',3-Anhydro Precursors. / / J. Heterocycl. Chem. 1981.-V. 18.-P. 571 -574.

95. Knapp S. Synthesis of complex nucleoside antibiotics. // Chem. reviews.-1995.1. V. 95,-№6.-P. 1859- 1876.

96. Микельсон А. Химия нуклеозидов и нуклеотидов. // М.: Мир. 1996. — 667с.

97. ЮЗ.Лукевиц Э.Я., Заблоцкая А.Е. Силильный метод синтеза нуклеозидов. // Рига.: Зинатне. 1985.

98. Vorbruggen Н., Hofle G. Nucleoside syntheses. XXIII. On the mechanism of nucleoside synthesis. // Chem Ber. 1981. - V. 114, № 4. - P. 1256 - 1268.

99. Vorbruggen H., Bennua B. Nucleoside syntheses. XXV. A new simplified nucleoside synthesis. // Chem Ber. 1981. - V. 114, № 4. - P. 1279 - 1286.

100. Suhadolnik R.J. Nucleoside Antibiotics. / Wiley. New York. - London -Sydney. - Toronto.,- 1970. - P. 123.

101. Meguro H., Orui H., Fjita A. l-(2'-Deoxy-3',5'-0-isopropylidene-P-D-xylofuranosyl)thymine and its phenoxythiocarboxy derivative as intermediate for 3' -azido-3'-deoxythymidine. // C. A. 1990. - V. 112, № 9. - 77872z.

102. Европейский патент № 301, 908. Preparation of l-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-(3-D-threo-pentofuranosyl)thymine as an intermediate for 3'-azido-2',3'dideoxythymidine (AZT). / Hrebanecky H., Holy A. // C.A. -1989.-V. Ill, № 9. -78550.

103. Rama Rao A.V., Gurjar M.K., Lalitka S.V.S. Diskovery of a novel route to ß-thymidine: a precursor for anti-AEDS compounds. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994. - № 10. - P. 1255 - 1256.

104. Dyatkina N.B., Azhayev A.V. Aminonucleosides and their Derivatives; XII. A new synthesis of l-0-methyl3-azido-2,3-dideoxy-D-ribofuranose. // Synthesis. -1984.-№11.-P. 961 -963.

105. ПЗ.Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б., Спирихин JI.B., Толстиков Г.А. Превращения ß-D-ксилофуранозилнуклеозидов. Синтез 3'-азидо-З'-дезокситимидина (АЗТ). // Изв. АН. Сер. хим. 1998. - № 10. - С. 2062-2063.

106. Камилов Ф.Х., Лазарева Д.Н., Плечев В.В. Пиримидины и их применение в медицине. // 1992. Уфа. - 156 с.

107. Яфарова Н.В., Давыдова В.А. // Вопросы реактивности организма в норме и паталогии. Материалы науч. конф. Уфа. - 1974. - С. 138.

108. Яфарова Н.В. // Вопросы биохимии и иммунологии человека и животных. -Уфа.- 1974.-С. 103.

109. Плечев В.В. // Вопросы биохимии и иммунологии человека и животных. -Уфа.-1974.-С. 101.

110. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Халилов Л.М., Спирихин Л.В., Султанмуратова В.Р., Муринов Ю.И. Синтез З^-О-рибофуранозида 5-гидрокси-6-метилурацила. // Химия гетероцикл. соед. 1991. - № 6. - С. 794 -797.

111. Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н., Корольченко Г.А., Богданова Г.В. Практикум по химии углеводов. 1973. - Москва, "Высшая школа". - 204 с.

112. Методы химии углеводов. Под ред. Н.К. Кочеткова. 1967. - Москва, "Мир".-512 с.

113. Wittenburg E. Nucleoside und verwandte verbindungen. VII. Alkylierung und glykosidierung der silyl-derivate 6-substituerter uracile. // Collect. Czech. Chem. Commun.-1971.- V. 36.-P246.

114. Общая органическая химия. Под ред. Кочеткова Н.К., Членова М.А. // Москва. Химия. - 1986. - Т. 10. - 704 с.123 .Kiyoto Т., Shimizu A. l-(2-hydroxy-3-bromopropyl)uracils. // С.А. 1978. - V. 89.-43485.

115. Seita Т., Shimizu A., Kosaka Y. l-(2-hydroxypropyl)thymines. // С.А. 1977. -V. 86. - 106633.

116. Seita Т., Kinoshita М., Imoto М. Synthesis of dinucleoside analog of uracil-uracil. // Bull. chem. soc. Japan. 1973. - V. 46. - P. 3310 - 3311.

117. Seita Т., Kinoshita M., Imoto M. Synthesis of some substituted nucleoside analogs. // 1973. V. 46. - P. 1572 - 1573.

118. Kiyota Т., Shimizu A. l-(2-Hydroxy-3-brompropyl)uracil. // C.A. 1978. - V. 89. -24349.

119. Kondo К.//H. J. macromolec. chem. 1972. - P. 341 - 346.

120. Кривоногов В .П., Шаяхметова P.M., Дронов В.И., Еникеев P.C., Никитин Ю.Е., Егуткин Н.Л., Бодрова А.С., Спирихин Л.В. Синтез аминосульфидов, сульфоксидов и некоторые их свойства. // Журнал прикладной химии. 1981. - 1137-1139.

121. Van Roey P., Salerno J.M., Chu C.K., Schinazi R.F. Correlation between preferred sugar ring conformation and activity of nucleoside analogues against human immunodeficiency virus. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1989. - V. 86. - P. 3929 -3933.

122. Харченко Е.П., Клименко А.П. Особенности связи структура свойство у пиримидиновых нуклеозидов, активных против вируса иммунодефицита человека. // Докл. АН СССР. - 1990. - Т. 314. - С. 1424 - 1426.

123. Яворский А.Э., Туров А.В., Решотько Л.Н., Флорентьев B.JI. Синтез, конформационный анализ и изучение противовирусной активности рибофуранозидов бензимидазола. // Биоорганическая химия. 1990. - Т. 16. -С. 963 - 968.

124. Гурская Г.В., ЦапкинаЕ.Н., Скатцова Н.В., Краевский А.А., Линдеман С.Б., Стручков Ю.Т. Рентгеновское исследование специфического ингибитора обратной транскриптазы 3'азидо-2',3'-дидезокситимидина. // Докл. АН СССР. 1986. - Т. 291. - С. 854 - 859.

125. Гурская Г.В., Цапкина Е.Н., Линдеман С.Б., Стручков Ю.Т., Краевский А.А. Рентгеноструктурное исследование 3'-амино-2',3'-дидезокситимидина хлоргидрата терминаторного субстрата ДНК-полимераз. // Докл. АН СССР. - 1988.-Т. 303.-С. 1378 - 1382.

126. Camerman N., Mastropaolo D., Camerman A. Structure of the anti-human immunodeficiency virus agent 3'-fluoro-3'-deoxythymidine and electronic charge calculations for 3'-deoxythymidines. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - V. 87. -P. 3534 -3537.

127. Birnbaum G.I., Budesinsky M., Beranek J. Structure and conformation of 5'-cloro-5'-deoxyarabinosylcytosine: X-ray, !H and 13C nmr analyses. // Can. J. Chem. 1988. - V. 66. - P. 1203 - 1208.

128. De Leeuw F.A.M., Altona C. Conformational analysis of p-D-ribo-, p-D-deoxyribo-, P-D-arabino-, P-D-xylo-, and P-D-lyxo-nucleosides from protonproton coupling constants. // J. Chem. Soc. Perk. Trans. II. 1982. - P. 375 - 384.

129. Ekiel I., Shugar D. Solution conformations of the antimetabolite 9-p-D-xylofuranosyladenine and its 8-bromo analogues. // Acta Biochimica Polonica. -1979.-V. 26.-P. 435 -444.

130. Ekiel I., Darzynkiewicz E., Dudycz L., Shugar D. Solution conformation and relative acidities of the sugar hydroxyls of the O'-methylated derivatives of the antimetabolite 9-P-D-xylofuranosyladenine. // Biochemistry. 1978. - V. 17. - P. 1531 - 1553.

131. Hart P.A., Davis J.P. Pyrimidine nucleoside conformational analysis. Nuclear Overhauser effect and circular dichroism corelations. // J. Am. Chem. Soc. 1971. -V. 93.-P. 753 -759.

132. Tran-Dinh S., Guschlbaner W., Gueron M. Flexibility and conformations of guanosine monophosphates by the Overhauser effect. // J. Am. Chem. Soc. 1972. -V. 94.-P. 7903 -7911.

133. Schirmer RE., Davis J.P., Noggle J.H., Hart P.A. Conformational analysis of nucleosides in solution by quantitative application of the nuclear Overhauser effect. // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V. 94. - P. 2561 - 2572.

134. Hart P.A., Davis J.P. Halogen substituent effects on the circular dichroism of pyrimidine nucleosides. Nuclear Overhauser effect and circular dichroism correlations. // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V. 94. - P. 2572.

135. Гатауллин P.P. Синтез модифицированных пиримидиновых нуклеозидов: Дис. . канд. хим. наук. Уфа. 1992. - 169 с.

136. Van Lier J.J.C., Smits М.Т., Buck H.M. B-Z Transition in methylated DNA. A quantum-chemical study. // Eur. J. Biochem. 1983. - V. 132. - P. 55 - 62.

137. Кларк Т. Компьютерная химия. Пер. с англ. // М.: Мир. 1990. - С. 196 -197.124

138. Потапов В.М. Стереохимия. Учеб. пособие для вузов. 2-е изд., перераб. и доп. // М.: Химия. 1988. - С. 167.

139. Бурштейн К.Я., Шорыгин П.П. Квантово-химические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии. // М.: Наука. 1989. -С. 53 - 58.

140. Билобров В.М. Водородная связь. Внутримолекулярные взаимодействия. // Киев: Наук, думна. 1991. - С. 213 - 222.

141. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. 1976. - М.: Мир. - 451 с.

142. Европейский патент № 301, 908. Preparation of l-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-p-D-threo-pentofuranosyl)thymine as an intermediate for 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (AZT). / Hrebanecky H., Holy A. II C.A. -1989.-V. Ill, № 9. -78550.

143. РЭСЭЙ ФЕДЕРАЦИЯЬЫНЫК АУЫЛ ХУЖЛПЫгЫ ЬЭМ АЗЫК-ТУЛЕК МИНИСТРЛЫРЫ

144. БАШКОРТОСТАН ДЭУЛЗТ ' АГРАР УНИВЕРСИТЕТЫ450001, вфв, Октябр?ыц 50 йыллыры урамы, 34.

145. Тел.: (3472) 28-08-98. Факс: (3472) 28-91-77. E-mail: bgau@poikc.bashnet.ru1.1. На Ns ото

146. МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА И ПРОДОВОЛЬСТВИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

147. БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВ EH H Ы Й АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ450001, Уфа, ул. 50 лет Октября, 34.

148. ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНОВ.

149. Параметры токсичности вычесляли по методу Лнтчфнлда-Уплкоксона.

150. Па основании классификации токсичности ве:.цестз лри зпутрнвеннол; введении ( И.Ф. Номеров, Н.В. Сапоцкпй. К.К. Сидоровi данные соединен»;* относятся к практическим пе токсичным.

151. Среднесмертельизя доза ( LD30 ) соединении составляет : ; 13 -D .глгокоппранооил; 5- оксп - о -метплуранид ~ о - *:î логi ! . о .„ ,. .- • • О.-г : -О i ; .•V- ^ Со ) г/кг1. U х. ; . ! i

152. В D галактоппрапоонл) - 5- ok<j:i - 6 -метилу С -D - ксилоппрано'лит; - > о.ксн - 6 -метплуоицил = - ¡,3 -L рамнопипанозил ) - 5- окси - 6 -мел¡дурицил0 г кг

153. J-L арибнгюппрапозпл ) - 5- >.жсп - 6 -метнлуоаппд -- 3.0 - 4,0 глг

154. Лрооектор по научной раооте Г ТС,

155. Зав, ка< с ц V* 1м-£ КД н t\n na\ojji1. Д.6.Н. "Осредств Лих УНЦ РАК. д. м. н., профессорL