Синтез и исследование карборанилсодержащих производных кумарина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

30

УДК 547 244

На правах рукописи

ИЗТЛЕУОВА ДАНА ТУРСУНБАЕВНА

Синтез и исследование карборанилсодержащих производных кумарина

02 00 03 — Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Республика Казахстан Караганда, 2007

003065425

Работа выполнена на кафедре органической химии и полимеров Карагандинского государственного университета им Е А Букетова

Научные руководители: доктор химических наук, профессор

Казанцев A.B.

кандидат химических наук, додент Аксартов М.М.

Официальные оппоненты;

доктор химических наук Байкенова Г.Г.

кандидат химических наук, доцент Кокжалова Б.З.

Ведущая организация:

Северо-Казахстанский государственный университет им. М. Козыбаева

Защита состоится «28» сентября 2007 года, в

10оо

часов, на заседании диссертационного совета ОД 53 39 01 при Институте органического синтеза и углехи-мии РК по адресу 100008, г Караганда, ул Алиханова, д 1, актовый зал

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ТОО «ИОСУ РК», по адресу 100008, г Караганда, ул Алиханова, д 1

Автореферат разослан августа 2007г

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 53 39 01 доктор химических наук, доцент ТС Животова

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. К настоящему времени накоплен обширный материал по синтезу, строению, свойствам и реакциям разнообразных гетеро-циклов Свидетельством тому является число синтезированных и исследованных веществ гетероциклического ряда, значительно превосходящее количество алициклических и карбоциклических соединений, широкое использование их в качестве полупродуктов и синтонов в производстве найлона, специальных кау-чуков, заменителей кровяной плазмы, полупроводниковых материалов, ценных биологически активных веществ и лекарственных препаратов, нашедших широкое применение в медицине и сельском хозяйстве Однако гетероциклические соединения, содержащие в своем составе карборанильные заместители, способные оказывать существенное влияние на гетероциклические системы и придавать им специфические свойства, до последнего времени были исследованы недостаточно систематично

В связи с этим проведенные нами исследования по синтезу карборанилсо-держащих производных кумарина, пирана, фталида и оксолана, являющихся представителями различных типов гетероциклических соединений, а также аминов и аммониевых солей, проявляющих выраженную противоопухолевую активность и другие практически полезные свойства, представляются не только актуальными, но и весьма перспективными, открывающими новые направления в тонком органическом синтезе и изыскании эффективных лекарственных средств широкого спектра действия

Степень разработанности проблемы. К началу настоящей работы карбо-ранилсодержащие гетероциклические соединения были изучены недостаточно систематично и представлены лишь в одной монографии, двух обзорах и нескольких диссертациях (Р Граймс Карбораны - M Мир, 1974 - 264 с , 2Н-пираны (обзор), ХГС, 1985, № 3, с 291-307, Взаимные превращения солей пи-рилия, пиранов и их раскрытых форм (обзор), Успехи химии - 1985 - Т 12, с 1971-1995)

В связи с вышеизложенным приоритетной задачей настоящей работы являлась разработка препаративно удобных методов синтеза карборанилсодержа-щих функционально замещенных производных кумарина, пирана, фталида и оксолана, а также аминов и аммониевых солей, углубленное изучение их свойств и превращений, изыскание на их основе новых биологически активных веществ широкого спектра действия

Связь работы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа выполнена совместно с АО «НПЦ «Фитохимия» по теме «Синтез, строение и биологическая активность новых полифенольных соединений» (№ гос регистрации 0103РК00169), входящей в Программу фундаментальных исследований (Ф 0286) «Поиск новых биологически активных растительных веществ и разработка на их основе практически ценных препаратов» на 2003-2005 гг, является частью исследований, проводимых на кафедре органической химии и полимеров Карагандинского государственного университета им Е А Бу-кетова по теме «Синтез биологически активных веществ на основе органических соединений бора, фосфора и азота» (№ гос регистрации 01 86 0082558) Цели работы.

1 Синтез карборанилсодержащих производных кумарина, пирана, фталида и оксолана, а также аминов и аммониевых солей

2 Исследование свойств и превращений синтезированных соединений, установление закономерностей и специфических особенностей их химического поведения в разнообразных реакциях, связанных с индуктивным влиянием электронодефицитных карборанильных заместителей

3 Проведение первичных испытаний производных кумарина, пирана и аммониевых солей на биологическую активность и изыскание на их основе новых эффективных лекарственных средств широкого спектра действия

Научная новизна работы.

1 В диссертации представлены результаты систематических исследований по синтезу карборанилсодержащих производных кумарина, пирана, фталида, оксолана, аминов и аммониевых солей, потенциально обладающих биологаче-ской активностью

2 Изучены реакции литий- и магнийпроизводных о- и л^-карборанов с разнообразными производными кумарина и выявлены закономерности и специфические особенности протекания исследованных реакций

3 Впервые исследована конденсация кумарина и 3-этоксикарбонилкумарина со вторичными аминами, малоновым эфиром, нитро-метаном, литиевыми солями карборанилзамещенных нитроновых кислот и на ее основе получены новые производные кумарина

4 Впервые исследованы реакции 4-(изопропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумарина с аминами, магнием, щелочными металлами и их гидроксидами, бутиллитием и бензолдиазонийхлоридом, на основе которых синтезированы новые карборанилсодержащие функционально замещенные производные кумарина и пирана

5 Впервые показано, что бензолдиазонийхлорид сочетается с 4-(изопропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумарином и 4-(фенил-о-карборанил)-3,4-дигидрокумарином региоспецифично с образованием соответственно азосоединений и гидразонов

6 Впервые синтезирован 4-(изопропил-о-карборанил)-4-фенилазо-3-этоксикарбонил-3-гидрокумарин и исследованы его реакции с металлическим калием, КОН, разнообразными аминами, цитизином, пролином и 2-амино-б-бромбензтиазолом

7 Разработан препаративно удобный метод синтеза 2-гидрокси-З-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)бензо-4Н-пирана и исследованы его реакции с хлористым бензоилом, и-толуолсульфохлоридом, первичными и вторичными аминами, ацетатом меди, борной и хлорной кислотами

8 Впервые исследовано аминометилирование о- и л/-карборанов и их гетероциклических производных, разработаны препаративно удобные и технологичные методы синтеза гадрохлоридов 1,2- и 1,7-бис(диметиламинометил)-о- и л/-карборанов, используемых в борнейтронозахватной терапии рака, и ряда ге-терил-о-карборанов

Практическая значимость работы. На основе исследованных реакций разработаны препаративно удобные и технологичные методы синтеза ряда ранее неизвестных и мало изученных карборанилсодержащих производных кумарина, пирана и других гетероциклических соединений, а также разнообразных аммониевых солей, обладающих потенциальной и выраженной биологической активностью Синтезировано и охарактеризовано 50 новых соединений, из которых 9 проявили выраженную антибактериальную и 2 выраженную противоопухолевую активность

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Синтез карборанилсодержащих и других производных кумарина

2 Исследование свойств и превращений карборанилсодержащих производных кумарина

3 Синтез и реакции 2-гидрокси-3-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)бензо-4Н-пирана

4 Синтез и реакции азотсодержащих и других производных о- и м-карборанов

5 Результаты первичных испытаний биологической активности ряда синтезированных карборановых соединений

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии в выполнении диссертационной работы на всех ее этапах, в частности, обобщении литературных данных, выполнении экспериментальной части, анализе, интерпретации и обсуждении полученных экспериментальных результатов

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ из них 4 статьи в журналах, рекомендованных КНАСОН РК, и 12 работ в материалах международных конференций

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на Международных научно-практических конференциях «Физико-химические процессы в газовых и жидких средах» (г Караганда, 11-12 марта, 2005г), «Валихановские чтения-11» (гКокшетау, 21-23 апреля, 2006г), «Химия и технология растительных веществ» (Россия, г Сыктывкар, 2530 июня 2006г), «Теоретическая и экспериментальная химия» (г Караганда, 2122 сентября 2006г )

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 110 страницах машинописного текста, включает 24 рисунка и 14 таблиц Диссертация состоит из введения, 3 глав (литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части), заключения, списка использованных источников, включающего 111 наименований, 2 приложений

Основное содержание работы

1 Карборановые системы и кумарины

В данной главе приведены общие сведения о карборановых системах Описаны карборанилсодержащие гетероциклические соединения, исследуемые в качестве препаратов для борнейтронозахватной терапии рака Также рассматриваются различные природные кумарины, их биологические свойства Приведен литературный обзор по карборанилзамещенным кумаринам

2 Синтез и исследование кумариновых и других производных о- и м-карборанов

2.1 Синтез карборанилсодержащих и других производных кумарина

В основу синтеза карборанилсодержащих и других производных кумарина были взяты реакции сопряженного присоединения, характерные для С-металлических производных карборанов и 3-этоксикарбонилкумаринов

В результате проведенных исследований установлено, что литиевые и магниевые производные R-о-карборанов (la, Ь) соответственно в эфирно-бензольной среде и тетрагадрофуране реагирую! с кумарином лишь по схеме 1,4-присоединения с образованием 4-(К-о-карборанил)-3,4-дигидрокумаринрв (2а, Ь)

1а М = 1л, 1Ь М = М§Вг,

2а К = 1-Рг. 2Ь К= РЬ

о-ЯСВ10Н10СМ +

(1а, Ь) \ /

Н3СГ

-СВ10Н10СК-о

\ // (2а, Ь)

Реакции литий- и магнийпроизводных о-карборанов (1а, Ь) с 3-этокси-карбонилкумарином протекают региоспецифично с образованием 3-этокси-карбонил-4-(К-о-карборанил)-3,4-дигидрокумаринов (За, Ь)

о-ясв10н10см +

н,о+

( В | Н ] 'Х -К-б^

ссх

1а М = 1л За Р. = Рг-1 1Ь М = М§Вг, ЗЬ Я = РЬ

(1а, Ь)

"о о

(За, Ь)

Взаимодействие литий- и магнийпроизводных изопропил-.м-карборанов (4а, Ь) с 3-этоксикарбонилкумарином протекает сначала по схеме 1,2-, а затем 1,4-присоединения и приводит к бискарборановому производному кумарина (5)

«-1-РгСВюНюСМ +

.СООЕ1 о., ^СОСВ 10Н10СРг-1-лг

1 л<-1-Р1СВ10Н10СМ О

- С,Н5ОМ

(4а,Ь) ^

2 НэО+

(;()(:в10н,оСРг-1-.и СВ10Н10СРг-1-,и

(5)

4а. М = 1л, 4Ь М = МдВг

Реакции литий- и магнийпроизводных К-о-карборанов (1а, Ь) с 6,7-бензо-З-этоксикарбонилкумарином протекают региоселективно с образованием 6,7-бензо-4-(К-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумаринов (6а, Ь)

о-КСВ10Н10М +

(1а,Ъ)

СбН6/ТГФ

н,о+

СВ^Н^СК.-^ СОС®

1а М = 1л, 1Ь М = М£Вг,

ба К = 1-Рг, 6Ь Ы = Р11

7-(Гидр- и этокси-)-4-метилкумарины (7, 8) при действии фенил-о-карбораниллития в обычно применяемых условиях продукты сопряженного присоединения из-за стерических факторов не образуют

о-РЬСВюНюОл +

(1Ь)

сн3

СВ10Н10СРЬ-о

7 Я = Н, 8 И =

7-(о-Карбораноилокси)-4-метилкумарин (10), полученный по нижеприведенной схеме

но

о

°Г~/"снз

О га

N30. о-НСВ10Н10СОО

ЕЮ№ «-НСВюНюСОС!

О. /-сн3 б /-сн.

ЕЮН

О

(10)

при действии фенил-о-карбораниллития практически количественно превращается в бискарборановый кетон (11) и 7-гидрокси-4-метилкумарин (7)

о-НСВ10Н10СОО

+ о-РЬСВ10Н10С1д О (10) (1Ь)

НзО1"

но

о-РЬСВ10Н10ССОСВ10Н10СН-о +

о Усн,

(11)

Реакции 3-этоксикарбонилкумарина с аминами в эфирно-бензольной среде, малоновым эфиром и нитрометаном в присутствии этилата натрия в этаноле, литиевой солью карборанилзамещенной нитроновой кислоты в бензоле также приводят к продуктам сопряженного присоединения, представленным на схеме 1

(схема 1)

СН(СООЕ02 -^¡у^уСООЕ!

сн2ыо2

гг>с

Ч^СООЕ!

сосв

—

ЧАоЛо /—\

О2КСНСНРЬСВ10Н10СР11-о

■СООЕ1

о он

(15)

■О он

(14)

При действии литиевой соли нитроновой кислоты на кумарин образуется с высоким выходом дигидрокумарин (16)

СЬЫСНСНРЬСВ 10Н10СРЬ-о

о-РЬСВ 10Н10ССНРЬСН=КОО1л-

н,о+

ХГО

■о^о

(16)

Проведенные исследования открывают широкие перспективы целенаправленного синтеза разнообразных производных кумарина и пирана, изыскания на их основе новых эффективных лекарственных средств заданного спектра действия

Строение синтезированных соединений подтверждено данными ИК-, ПМР-спектров, химическими превращениями и элементным анализом

ИК-спектр 3-этоксикарбонил-4-(фенш1-0-карборанил)-3,4-дигидрокумарина (ЗЬ) имеет полосы поглощения в областях 2980, 2600, 1760, 1720см , характерные соответственно для метановых групп лактонного фрагмента, В-Н связей карборанового ядра и карбонилов лактонной и сложноэфирной группировок

В ПМР-спектре 3-этоксикарбонил-4-(фенил-о-карборанил)-3,4-дигидро-кумарина (ЗЬ) наблюдаются пики резонансного поглощения в области ароматических протонов в виде сложного мультиплета с общей интенсивностью 9Н, триплет и квартет этильной группы 31=7 1 Гц при 5=0 30 и 5=3 25 м д, соответственно, два дублета при 5=3 59 м д 1=1 Гц и 5=3 94, отнесенные к резонансным поглощениям протонов 3 и 4 31Нн=1 Гц

Пространственное строение (ЗЬ) установлено рентгеноструктурным анализом. Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МНК в анизотропном приближении для неводородных атомов Все атомы водорода получены из разностного синтеза, за исключением пяти (Н14А, Н14В, Н15А, которые были заданы геометрически и фиксированы по типу «наездник» В расчетах использовано 2942 отображения с 1>2с>(1) Окончательные факторы расходимости Я 0 053 и 0 137 Все расчеты выполнены по комплексу программ 8НЕЬХ-97

В ИК-спектре 3-изопропил-.м-карбораноил-4-(изопропил-.и-карборанил)-3,4-дигидрокумарина (5) наблюдаются полосы поглощения в областях (см" ) 2980 (С-Н), 2605 (В-Н), 1750 (С=0)

В ПМР-спектре 3-изопропнл-д<-карбораноил-4-(изопропил-'И-карборанил)-3,4-дигидрокумарина (5) присутствуют пики резонансного поглощения в области 6 65-6 75м д - мультиплет ароматических протонов с общей интенсивностью 4Н, дуплет изопропильного фрагмента в области 0 55м д, 1нн=6 7 Гц с интенсивностью 12Н, септет двух протонов при 1 45-1 70м д , 1нн=6 7 Гц и два неразрешенных пика резонансного поглощения протонов 2 и 4 при 3 7 и 4 82м д, соответственно

В ИК-спектре 3-этоксикарбонил-4-морфолино-3,4-дигидрокумарина (12а) присутствуют полосы поглощения в областях (см"1) 2920 (С-Н), 2700, 1600 (№12+), 1765, 1700 (С=0)

В ИК-спектре 2-гидрокси-3-этоксикарбонил-4-ни -4Н-пирана

(14) наблюдаются полосы поглощения в областях (см ) .«ии-з/ии (О-Н), 2980 (С-Н), 1770, 1660 (С=0), 1535, 1360 (Ж)2)

2.2 Исследование свойств и превращений карборанил содержащих производных кумарина

Особый интерес в ряду выбранных нами направлений исследований представляют реакции производных кумарина и пирана с аминами, щелочными металлами и их гидроксидами, магнием, борной и хлорной кислотами, хлористым фенилдиазонием, на основе которых могут быть получены разнообразные кар-боранилсодержащие производные кумарина и пирана, выявлены специфические химические и биологические особенности как исходных, так и вновь синтезированных соединений

Установлено, что дигидрокумарин (За) взаимодействует с эквимольным количеством аминов региоселективно с образованием аммониевых солей (17-22)

в-сн

ИК-спектр морфолиновой соли (21) характеризуется полосами поглощения в областях (см"1) 3481, 1535 (NH2+), 2978, 2870 (С-Н), 2622, 2575 (В-Н), 1688 (СЮ)

При действии на дигидрокумарин (За) К, Na, NaOH, LiOH и Mg в ТГФ образуются с количественными выходами амбидентные резонансно стабилизированные адцукты (23-26), отличающиеся, по данным масс-спектров, своим составом и строением

К, ТГФ

CB10H10CPr-i-o COOEt

сгчэ

(За)

CB10H10CPr-i-o .C^OEt

CBI0H10CPr-i-o СЪОШ

(23)

Na+

(24)

CB10H10CPr-i-o

,C.QOEt

CB10H10CPr-i-o C^OEt

cr-'б

Li+

2 (25)

Mg2+ 3 (26)

Образование различных по составу и строению аддуктов (23-26) оказалось неожиданным и, по-видимому, может быть объяснено неодинаковой электроотрицательностью и координационной способностью взятых для исследования металлов

Строение синтезированных аддуктов подтверждено данными ИК-, ПМР-, ЯМР 'В-, масс-спектров В ИК-спектре калиевого аддукта (23) присутствуют полосы поглощения в областях (см"1) 2980-2934 (С-Н), 2615, 2572 (В-Н), 1684 (С=0), 1399, 1381 (СН(СН3)2) В ПМР-спектре натриевого аддукта (24) наблюдаются пики резонансного поглощения в области 1 23-1 9м д - карбораниль-ных протонов с общей интенсивностью ЮН, 2 16м д - септет изопропильного фрагмента, 6 92-7 26м д — сложный мультиплет ароматических протонов с интенсивностью 6Н В спектре ЯМР ПВ литиевого аддукта (25) присутствуют пики поглощения -7 42 ррш, характерный для 4В и -10 56 ррт для 6В карборано-вого ядра В масс-спектре калиевого аддукта (23) присутствует пик в области 440 m/z [М] с интенсивностью 2 4x104

Взаимодействие дигидрокумарина (За) с бутиллитием в бензоле также протекает региоселективно и приводит к образованию резонансно стабилизированного ад дукта, который при обработке разбавленными минеральными кислотами количественно превращается в исходный дигидрокумарин, а при протолизе дистиллированной водой - в 2-гидрокси-3-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)бензо-4Н-пиран (27)

СВ10Н10СРг-1-о

ВиЬ1

о о н3о+

(За)

СВ1пН10СРг-1-о .СС"«Ж

СВ10Н10Рг-1-о СОСИ

Т) ОН (27)

В связи с необходимостью создания новых биологически активных веществ с заданным спектром действия нами впервые исследовано азосочетание бен-золдиазонийхлорида с 4-(изопропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумарином (За) и 4-(фенил-о-карборанил)-3,4-дигидрокумарином (2Ь) в обычно применяемых условиях

Установлено, что бензолдиазонийхлорид (хлористый фенилдиазоний) сочетается с 4-(изопропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумарином (За) региоспецифично с образованием 4-(изопропил-о-карборанил)-4-фенилдиазо-З-этоксикарбонил-З-гидрокумарина (28)

о-<-РгСВ1(Д10С о-1-РгСВ10Н10С к=мс н

ОСсОЕ,+ ССС"

(За) (28)

Азосочетание бензолдиазонийхлорида с 4-(фенил-о-карборанил)-3,4-дигидро-кумарином (2Ь) протекает по другому направлению и приводит к образованию гидразона (29)

СВюНюСРЬ-о СВ10Н10СРЬ-о

+ +С1 Асон , гу^^нед

(2Ь) (29)

Строение азотсодержащих производных кумарина (28) и (29) подтверждено данными ИК-спектров и химическими превращениями ИК-спектр 4-(изопропш1-о-карборанил)-4-фенилдиазо-3-этоксикарбонил-3-гидрокумарина (28) имеет полосы поглощения в областях (см-1) 2685 (1\ГН2+), 2605 (В-Н), 3020 (С-Н), 1670 (С=0), 1609 В ИК-спектре 4-(фенил-о-карборанил)-4-

гидрокумарин-3-фенилгидразона (29) присутствуют полосы поглощения в областях (см-1) 3425 (№ТН), 3003 (С-Н), 2589 (В-Н), 1767 (С=0), 1639 (С=1Ч)

Производные кумарина (28) и (29) представляют теоретический и практический интерес, могут служить удобными синтонами при синтезе новых биологически активных веществ разнообразного спектра действия

Свидетельством тому могут служить реакции азокумарина (28) с металлическим калием и КОН в абсолютном ТГФ, приводящие к амбидентному резонансно стабилизированному аддукту (А), который при обработке разбавленной НС1 превращается в исходный азокумарин, а при действии дистиллированной воды - в 2-гидрокси-4-(изопропил-о-карборанил)-4-фенилазо-3-этоксикарбо-нилбензо-4Н-пиран (30)

О-г-РгСВ10Н,0С н=ЫСбЫ5

й М-РЛВ10Н10С ^ Ж (УГ®ОВ1

гт^сооа^ гтт-2:

с—(Ж

I 1 к . , , г>- - — т

^"О-^ОН

(30)

С целью выявления закономерностей и специфических особенностей реакций азокумарина (28) с азотсодержащими основаниями и установления границ их применения нами исследовано также действие на азокумарин (28) пиридина, бензиламина, цитизина, а-пролина и 2-амино-6-бромбензтиазола, содержащего два различных по основности и своему характеру реакционных центра

Установлено, что малоосновный пиридин реагирует с азокумарином (28) в ТГФ лишь при умеренном нагревании (40-50°С) и дает пиридиниевую соль (31) с выходом не более 55%

см-РгСВюНюС N=N0^5 о-)-РгСВ10НюС

ЧТ » ТГФ

(28)

Более основные бензиламин, цитизин и а-пролин легко реагируют с азокумарином (28) при комнатной температуре и образуют аммониевые соли (32-34) с более высокими выходами, соответственно 65, 72 и 77%

о-(-РгСВ10Н10С м=НСбН5 о-»-РгСВ10Н10С^=НСвН5

^АА " 20 °С ^ Г-0 2Н

(28)

ТГ<^

Н_

32 г - сбн5нн2, 33 2 - (Г^4! N11, 34

N

соон

О н Н

2-Амино-6-бромбензтиазол взаимодействует с азокумарином (28) лишь по азометиновому азоту и дает иминиевую соль (35) с выходом 97%

0-г-РгСВюНюС м=ЫСбН5 о-/-РгСВ10Н10С К=ЦС6Н5

Гт^тсоот ^ун ^ ГГТ^ ш

МА> в АА'С Жг ~ *АЛ>~ нг-ч 2

(28) (35)

Такое направление реакции коррелирует с концепцией Пирсона (принцип ЖМКО) и указывает на более высокую основность азометинового азота, обу-

словленную р,я-сопряжением неподеленных электронных пар атомов серы и азота с азометиновой связью

Строение полученных соединений подтверждено данными ИК-спектров ИК-спектр пиридиниевой соли (31) характеризуется полосами поглощения в областях (см"1) 3550, 1621 (NH2+), 2985 (С-Н), 2618, 2576 (В-Н), 1672 (С=0), 1488, 1458 (N=N) В ИК-спектре иминиевой соли азокумарина (35) присутствуют полосы поглощения в областях 3452, 3243, 2986, 2576, 1777, 1735, 1635 см"1, характерные соответственно для NH+, NH2+, С-Н, В-Н, С=0, C=S групп

Не менее перспективными в тонком органическом синтезе и изыскании новых биологически активных веществ являются бискарборановый дигидрокумарин (5) и его производные (36-38), синтезированные действием на него морфолина и пиперидина в ТГФ, этилата натрия в соответствующем спирте

Бискарборановый дигидрокумарин (5), склонный к разнообразным превращениям, и его производные (36-38) - потенциально биологически активные вещества, могут служить удобными синтонами при получении ценных лекарственных средств различного назначения

2.3 Синтез и исследование 2-гидрокси-3-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)бензо-4Н-пирана

Известно, что соединения группы бензопирана (а-хромен, у-хромен, а-хроменол, у-хроменол, а также продукты окисления хроменолов - кумарин и хромон) широко распространены в природе, входят в состав гликозидов, обладающих широким спектром биологической активности и рядом других практически полезных свойств

В связи с этим и поиском новых фармакологически активных веществ с заданным спектром действия нами разработан препаративно удобный метод синтеза 2-гидрокси-3-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)бензо-4Н-пирана и исследованы его свойства и превращения

Найдено, что амбидентные резонансно стабилизированные аддукты (В), образующиеся с высокими выходами при действии изопропил-о-карбораниллития (1а) на 3-этоксикарбонилкумарин, а также щелочных металлов первой группы (1л, N8, К) и их гидроксидов на 3-этоксикарбонилкумарин (За), при обработке дистиллированной водой при комнатной температуре практически количественно превращаются в 2-гидрокси-3-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карбора-нил)бензо-4Н-пиран (27)

nz+ О

о-.:-'„сев, оН10срг-1-л4

о^-РгСВюНюСи + ¡¡Т^ ^ (1<0 ° о-1-РгСВюН10С

|Г^тАГСООЕ'М,мон

^ЛЛ

С~(Ш

'; о н,о

о-г-РгСВюНюС

X

о ОН

(27)

(ЗЬ)

В ИК-спектре 2-гадрокси-3-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)-бензо-4Н-пирана (27) наблюдаются полосы поглощения в областях 3600-3200, 2600, 1680, 1600см"1, характерные соответственно для О-Н, В-Н, С=0 и С=С групп

В ПМР-спектре 2-гидрокси-3-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)-бензо-4Н-пирана (27) наблюдаются пики резонансного поглощения в области 0 62-3 8м д — мультиплет карборанильных протонов с общей интенсивностью ЮН, дуплет изопропильного фрагмента в области 1 46 и 2 58м д с интенсивностью 12Н, 7 30-7 97м д - сложный мультиплет ароматических протонов с общей интенсивностью 6Н

Синтезированный нами бензо-4Н-пиран (27) представляет собой стабильное кристаллическое вещество с умеренно выраженной антибактериальной активностью и склонностью к разнообразным химическим превращениям

Свидетельством тому являются реакции бензо-4Н-пирана (27) с хлористым бензоином в присутствии И,М-диметиланилина и и-толуолсульфохлоридом в пиридине, приводящие практически к количественным выходам соответственно 2-бензкарбокси-3-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)бензо-4Н-пирана (39) и тозилата (40)

о-г-РгСВ10Н10С

о-г-Р1СВ10Н10С

РЬСОС!

СООЕ1

О ОН

(27)

РЬЫ(СН3)2

(39)"

СООЕ1

ОСОРЬ

о-г-РгСВ10Н10С

я-СНзСб^ОгС!

еда

■СООЕ!

(40)

О ОТэ

Особый интерес представляет взаимодействие бензо-4Н-пирана (38) с мор-фолином в этаноле и гидрохлоридом метиламина в водно-спиртовой среде, протекающее по разным направлениям и приводящее к аммониевым солям (21 и 41), имеющим различное строение

(¿1Г

Не менее интересной представляется реакция бензо-4Н-пирана (38) с ацетатом меди в водно-спиртовой среде, приводящая к образованию хелатной комплексной соли меди (42)

ОЕ1

о-г-РгСВ10Н10С о-;-РгСВ10Н10С /

■ сОС ^ сСО&о

ЕЮ СН10ВшСРг-г-о

(27) (42)

Комплексная соль меди (42) имеет спирановую структуру, в которой медь ковалентно связана с атомами кислорода гидроксильных групп и координационно - с кислородными атомами карбонилов сложноэфирных группировок Подтверждением тому служит ИК-спектр (42), характеризующийся полосами поглощения в областях (см"1) 2990 (С-Н), 2600 (В-Н), 1610 (С=0)

Важное место занимают реакции бензо-4Н-пирана (27) с борной кислотой, направленные на синтез карборанилсодержащих боратов для В-НЗТ

Установлено, что бензо-4Н-пиран (27) при взаимодействии с эквимольным количеством борной кислоты образует с высоким выходом 4-(изопропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумарин (За)

о-г-Р1СВ10Н10С о-г-РгСВ10Н10С

гРу^-^* гУт™8

(27) Оа)

При соотношении реагентов 2 1 реакция протекает по другому направлению и в основном приводит к образованию хелатного бората (43)

АЛ00®1 Н3В03 _

^ Ц |1 диок^ан Н20 ц ____________~ ___.

(27) (43)

Строение бората (43) подтверждено ИК-спектром ИК-спектр характеризуется полосами поглощения в

областях (см"1) 3360 (В"Н+), 2979 (С-Н), 2614, 2571

(В-Н), 1700 (С=0)

Увеличение мольной доли борной кислоты по отношению к бензо-4Н-пирану (27) до двух приводит к возрастанию региоселективности процесса и практически к количественному выходу 3-[4-(изопропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-4-гидрокумарин]борной кислоты (44)

о-г-РгСВ10Н10С о-г-РгСВ10Н10С

а-к^СООЕ1 2н3во3>

А, диоксан Н20

СООЕ1 В(ОН)2

О ОН ^ 0 0

(27) (44)

Образование карборанилзамещенной борной кислоты (44) подтверждается ИК-спектром, характеризующимся полосами поглощения в областях (см-1) 3217(0-Н), 2987 (С-Н), 2618, 2576 (В-Н), 1777 (С=0), 1457-1405 (В-С)

Действие хлорной кислоты на бензо-4Н-пиран (27) протекает региоселек-тивно и, по данным ИК-спектров и элементного анализа, приводит к перхлорату 4-гидрокумарина (45)

о-г-РгСВ10Н10С о-г-РгСВ10Н10С

a-kyCOOEt НСЮд ^JX^COOEt

сАн ^ СД0ХоС1°4Н2

(27) (45)

ИК-спектр перхлората 4-гидрокумарина (45), характеризуется полосами поглощения в областях (см"1) 3397 (О-Н), 2987 (С-Н), 2620, 2576 (В-Н), 1777, 1736 (С=0), 1169, 1113, 1089 (С" +С104Н2)

Интересными в теоретическом и препаративном отношениях являются реакции 2-бензкарбокси-3-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)бензо-4Н-пирана (39) с морфолином и хлорной кислотой, протекающие решоселективно и приводящие соответственно к аммониевой (21) и пирилиевой (46) солям

o-¡-PrCB

/—\

гны^с

о-г-РгСВ10Н10С

(XI

^^О OCOCgHj C00Et

(39;

СЮ4-ОСОС6Н5

Образование пирилиевой соли (46) является результатом окислительного дегидрирования бензо-4Н-пирана (39), легко протекающего в присутствии НС104 и ее производных при комнатной температуре Подобное явление наблюдалось в ряду обычных 4Н-пиранов, легко превращающихся в соответствующие пири-лиевые соли при действии хлорной кислоты в уксусном ангидриде, ацетилпер-хлората и других дегидрирующих реагентов

ИК-спектр пирилиевой соли (46) характеризуется полосами поглощения в областях (см"1) 1089 (СЮ4"), 2987 (С-Н), 2621, 2577 (В-Н), 1777, 1736 (С=0)

2.4 Синтез и реакции азотсодержащих и других производных о- и м-карборанов

В связи с ростом онкологических заболеваний и недостатком эффективных лекарственных средств приоритетной задачей настоящего времени является поиск путей целенаправленного синтеза новых противоопухолевых препаратов широко! о спектра действия

Весьма перспективными в этом отношении представляются азотсодержащие производные о- и Aí-карборанов, широко исследуемые в последние годы в бор-нейтронозахватной терапии рака

Интерес к азотсодержащим производным о- и ,м-карборанов обусловлен большим содержанием бора в этих соединениях, их малой токсичностью, склонно« ью к образованию водорастворимых солеобразных продуктов, спо-

собных к селективному накоплению в опухолевых тканях, и рядом других аспектов

В связи с этим нами впервые исследовано аминометилирование о- и м-карборанов и ряда их гетероциклических производных

При этом установлено, что о-карборан при нагревании с параформом и гидрохлоридом диметиламина в этаноле образует с высоким выходом (86%) ди-гидрохлорид 1,2-бис(диметиламинометил)-о-карборана (47)

70 -

о-СНВ10Н10СН + 2 Ме2Ш*НС1 + (СН20)л » С1Н*Ме2КСН2СВ10Н10ССН2КМе2*НС1

ЕЮН

(47)

л<-Карборан, обладающий меньшей кислотностью, реагирует с параформом и гидрохлоридом диметиламина в более жестких условиях и дает целевой ди-гидрохлорид 1,7-бмс(диметиламинометил)-л/-карборана(48) с выходом 81%

ж-НСВ10НюСН + 2 Ме2Ш*НС1 + (СН20)п 80"85» СШ*Ме2КСН2СВ10Н10ССН2НМе2*НС1

1-РгОН

(48)

Аминометилирование о-карборана параформом и морфолином в присутствии газообразного НС1 протекает региоселективно и приводит к высокому выходу дигидрохлорида (49)

о-НСВ10Н10СН + 2 НЫ^Ь + (СН20)п + НС1 70' 75°£ С1Н*О^КСН2СВ10Н10ССН2Н^О,'НС1

(49)

Изопропил-о-карборан взаимодействует с параформом и гидрохлоридом диметиламина в вышеуказанных условиях неоднозначно с образованием сложной смеси, содержащей не более 20% гидрохлорида (50) и продукты разложения карборанового ядра - производные дикарбаундекабората

о-1-Рг€В10Н10СН + Ме2Ш*НС1 + (СН20)п 80"85°1> о-1-РгСВ10Н10СШ2КМе2*НС1

.-РЮН (5())

Образование смеси продуктов при аминометилировании изопропил-о-карборана оказалось неожиданным, поскольку алкилзамещенные о-карбораны в меньшей степени подвержены деструкции карборанового ядра Причиной неоднозначного протекания реакции, по-видимому, является малая кислотность и, следовательно, протонная подвижность атома водорода в положении 2 карборанового ядра, обусловливающая низкую избирательность процесса аминоме-тилирования, разрушение карборанового ядра и образование производных дикарбаундекабората

Аминометилирование 5-(изопропил-о-карборанил)фталида (51), полученного действием изопропил-о-карбораниллития на диэтилфталат, протекает реги-оспецифично и приводит к количественному выходу (98%) гидрохлорида (52)

о—со о—со

о-1-РгСН10В10СНС—]Р>| + Ме2МН*НС1 + (СН20)п о-1-РгСНюВ10СС

1-РЮН !

(51) (52) |

СН,ММе,*НС1

Карборанооксолан (53) при аминометилировании параформом и гидрохлоридом диметиламина проявляет меньшую избирательность и образует гидрохлорид (54) с хорошим выходом лишь при длительном нагревании

С°7 70 75 "с AciIaNMe/HC]

У + Me2NH*HCl + (CH20)n-^^\y

ВюНю BioHio

(53) (54)

4-(Изопропил-о-карборанил)-3,4-дигидрокумарин (2а) аминометилируется гидрохлоридом метиламина в обычно применяемых условиях по положению 3 и дает гидрохлорид (55)

о-;-РгСВ10Н,0С о-г-РгСВ10Н10С

as ми*ип a-,r-u ™ 70 - 75°с Лг\сН,ЩСН5*НС1

0V 3 ( 2 )n_S5ir^ UC0X0

(2 а) (55)

Региоселективное протекание аминометшгарования в вышеприведенной реакции, по-видимому, связано с легкой енолизацией дигидрокумарина (2а) в условиях реакции, обусловленной высокой стабильностью образующегося ено-лят-аниона

Строение аммониевых солей подтверждено данными ИК-спектров и сравнением с известными образцами

ИК-спектр дигидрохлорида 1,7-бис(диметиламинометил)-л*-карборана (48) имеет полосы поглощения в областях (см"1) 3429, 2781, 1637 (NH2+), 3062 (С-Н), 2602 (В-Н), 719 (-(СН2)п-)

ИК-спектр дигидрохлорида 1,2-бис(диморфолинометил)-о-карборана (49) характеризуется полосами поглощения в областях (см"1) 2947 (С-Н), 2784, 2714 (NH2b), 2599 (В-Н), 1569 (С=0)

В ИК-спектре гидрохлорида 5-(изопропил-о-карборанил)-5-(диметиламино-метил)фталида (51) присутствуют полосы поглощения в областях (см"1) 3412, 1611 (NH2+), 2980 (С-Н), 2575 (В-Н), 1767 (С=0), 750 (-(СН2)п-)

Разработанные нами препаративно удобные и высокотехнологичные методы синтеза карборанилсодержащих гидрохлоридов вторичных и третичных аминов открывают широкие перспективы исследования этих соединений в борнейтро-нозахватной терапии злокачественных новообразований с использованием реакции 10В(п, а, у) 7Li(B-H3T)

2.5 Первичные испытания синтезированных соединений на биологическую активность

Первичные испытания биологической активности проводились на соединениях (5, 12Ь, 21, 27, 28, 35, 39, 42, 43), отличающихся строением и являющихся представителями разных типов органических соединений

Антибактериальная активность указанных выше соединений проводилась в отношении штаммов грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, Bacillus swim/is, грамотрицатепьн ого штамма Escherichia coll и дрожжевого гриба Candida albicans методом диффузии в агар (лунок) Исследуемые образцы растворяли в 96%-ном этиловом спирте в концентрации 1мг/мл Препараты сравнения - гентамицин для бактерий и нистатин для дрожжевого гриба С albicans

В результате проведенного исследования установлено, что все представленные образцы соединений проявляют выраженную антибактериальную активность Антигрибковая активность в отношении С albicans проявляется в умеренно выраженной форме или отсутствует Все соединения рекомендованы для дальнейших углубленных исследований

Заключение

Оценка полноты решения поставленных задач. Поставленные на начальном этапе работы цель и задачи, исходя из проведенных экспериментальных исследований, решены полностью Так, на основе исследованных реакций разработаны препаративно удобные и технологичные методы синтеза ряда ранее неизвестных и мало изученных карборанилсодержащих производных кумарина, пирана и других гетероциклических соединений, а также разнообразных аммониевых солей, обладающих потенциальной и выраженной биологической активностью Синтезировано и охарактеризовано 50 новых соединений, из которых 9 проявили выраженную антибактериальную и 2 противоопухолевую активность

Разработка рекомендаций и исходных данных по конкретному использованию результатов. Результаты могут быть использованы в тонком органическом синтезе при получении новых фармакологически активных веществ широкого спектра действия и изыскании на их основе эффективных лекарственных средств различного назначения Гидрохлориды 1,2- и 1,7-бис(диметиламинометил)-0- и м-карборанов, став доступными, могут углубленно исследоваться в борнейтронозахватной терапии рака (В-НЗТ)

Оценка научного уровня выполненной работы в сравнении с лучшими достижениями в данной области. В работе впервые проведены систематические исследования по синтезу и изучению свойств и превращений карборанилсодержащих производных кумарина, пирана, фталида, оксолана, разнообразных аминов и аммониевых солей, потенциально обладающих биологической активностью

По итогам проведенной научно-исследовательской работы можно сделать следующие выводы

1 Впервые систематично изучены реакции литий- и магнийпроизводных о-и л<-карборанов с кумарином и его функциональными производными, выявлены закономерности и специфические особенности протекания исследованных реакций

2 Впервые исследована конденсация кумарина и 3-этоксикарбонилкумарина со вторичными аминами, малоновым эфиром, нитро-метаном, литиевой солью карборанилзамещенной нитроновой кислоты и на ее основе получены новые производные кумарина

3 Впервые исследованы реакции 4-(изопропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумарина с аминами, магаием, щелочными металлами и их гидроксидами, бутиллитием и бензолдиазонийхлоридом, на основе которых синтезированы новые карборанилсодержащие функционально замещенные производные кумарина и пирана

4 Впервые показано, что бензолдиазонийхлорид сочетается с 4-(изопропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумарином и 4-(фенил-о-карбора-нил)-3,4-дигидрокумарином региоспецифично с образованием соответственно азосоединений и гидразонов

5 Впервые синтезирован 4-(изопропил-о-карборанил)-4-фенилазо-3-этоксикарбонил-3-гидрокумарин и исследованы его реакции с металлическим калием, КОН, разнообразными аминами, цитизином, пролином и 2-амино-6-бромбензтиазолом

6 Разработан препаративно удобный метод синтеза 2-гидрокси-З-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)бензо-4Н-пирана и исследованы его реакции с хлористым бензоилом, и-толуолсульфохлоридом, первичными и вторичными аминами, ацетатом меди, борной и хлорной кислотами

7 Впервые исследовано аминометилирование о- и л/-карборанов и их гетероциклических производных, разработаны препаративно удобные и технологичные методы синтеза гидрохлоридов 1,2- и 1,7-бис(диметиламинометил)-о- и л/-карборанов, используемых в борнейтронозахватной терапии рака

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Казанцев А В , Отращенков Е А , Аксартов М М , Изтлеуова Д Т , Турдыбеков К М, Ямовой В И , Адекенов С М О некоторых особенностях реакции литий- и магнийпроизводных о- и лг-карборанов с кумарином и 3-карбэтоксикумарином // Синтез, превращения и свойства синтетических, природных органических соединений и полимеров сб науч трудов (межвузовский) -Караганда Изд-воКарГУ -2002 - С 14-23

2 Казанцев А В , Отращенков Е А , Изтлеуова Д Т , Аксартова JIМ О некоторых особенностях реакций сопряженного присоединения в ряду литий- и магнийпроизводных о-карборанов // Синтез, превращения и свойства синтетических, природных органических соединений и полимеров сб науч трудов (межвузовский) - Караганда Изд-во КарГУ -2002 - С 147-153

3 Kazantsev А V . Iztleuova D Т , Aksartov М М, Terentjev Е Yu, Tuleuov ВI, Adekenov S М Synthesis and Some Transformations of 4-(R-o-Carboranyl)-3-Ethoxycarbonyl-3,4-Dihydrocoumarmes // Book of Abstracts 2nd International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances (ICNPAS -2004) and 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (EAHM - 2004) - Novosibirsk, 2004 - P 155

4 Kazantsev A V , Iztleuova D T , Aksartov M M , Tuleuov В I, Khabarov IA, Terentjev E Yu, Adekenov S M Some Particularities of Reactions of Coumari-nes and 3-Ethoxycarbonylcoumarine with Carboranyl-contaimng Nitonates // Book of Abstracts 2nd International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances (ICNPAS - 2004) and 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting ' Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (EAHM - 2004) - Novosibirsk, 2004 -P 156

5 Justus E, Kazantsev A V , Iztleuova D T , Aksartov M M, Gabel D About Synthesis and Some Transformations of Carbonyl-containing Coumarine Derivatives // Programme and Abstracts The 3rd European Meeting on Boron Chemistry EUROBORON 3 - Pruhomce-by-Prague, 2004 P 30

6 Kazantsev A V , Iztleuova D T , Aksartov M M , Tuleuov В I, Nechaev E V , Terentjev E Yu, Adekenov S M About Synthesis and Some Transformations of Carbonyl-containing and other Derivatives of Coumarine // 6th International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds -Ankara, 2005 -P 59

7 Казанцев А В, Изтлеуова Д T, Аксартов М М , Тулеуов Б И , Нечаев Е В , Терентьев Е Ю О синтезе и некоторых превращениях карборанилсодер-

жащих и других производных кумарина // Химический журнал Казахстана — 2005 -№3(8) - С 224-229

8 Казанцев А В, Изтлеуова Д Т, Аксартов М М, Тулеуов Б И Реакции 3-этоксикарбонилкумарина и кумарина с нуклеофильными реагентами // Вестник КарГУ Серия Химия -2005 -№3(39) - С 38-40

9 Казанцев А В , Изтлеуова Д Т, Аксартов М М, Тулеуов Б И О синтезе и некоторых превращениях карборанилсодержащих производных кумарина // Материалы Межд науч -практ конф «Физико-химические процессы в газовых и жидких средах» - Караганда, 2005 -С 314-316

10 Казанцев А В , Изтлеуова Д Т, Аксартов М М, Justus Е, Gabel D О синтезе и некоторых превращениях карборанилзамещенных дигидро-кумаринов и их производных // Материалы Межд науч -практ конф «Валиха-новские чтения-11» - Кокшетау, 2006 Т VIII - С 175-177

11 Казанцев А В , Изтлеуова Д Т, Аксартов М М , Хабаров И А , Тулеуов Б И, Адекенов СМ О синтезе и некоторых превращениях 4-(фенил-о-карборанил)-3,4-дигидрокумарина // Материалы IV Всероссийской науч конф «Химия и технология растительных веществ» — Сыктывкар, 2006 — С 88

12 Казанцев А В, Изтлеуова Д Т , Аксартов М М , Хабаров И А , Тулеуов Б Й, Адекенов С М О некоторых особенностях взаимодействия 4-(изопропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумарина с хлористым фенилдиа-зонием и пиперидином // Материалы IV Всероссийской науч конф «Химия и технология растительных веществ» — Сыктывкар, 2006 — С 89

13 Казанцев А В , Изтлеуова Д Т, Аксартов М М, Аксартова JIМ О синтезе и некоторых реакциях 2-гидрокси-3-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)бензо-4Н-пирана // Материалы III Межд науч -практ конф «Теоретическая и экспериментальная химия» - Караганда, 2006 - С 223-226

14 Казанцев А В , Изтлеуова Д Т, Аксартов М М, Алимбеков А 3 О синтезе и некоторых превращениях 4-(изопропил-о-карборанил)-4-фенилазо-3-этоксикарбонил-3-шдрокумарина // Вестник КарГУ Серия Химия - 2007 - № 1 (45) -С 21-23

15 Казанцев А В , Изтлеуова Д Т, Аксартов М М О некоторых особенностях взаимодействия литий-окарборанов с эфирами и ангидридом фталевой кислоты // Химический журнал Казахстана -2006 -№3(13) - С 188-191

16 Казанцев А В, Изтлеуова Д Т, Аксартов М М Аминометилирование о- и ¿w-карборанов и их гетероциклических производных // Вестник КарГУ Серия Химия -2007 - №2(46) -С 55-57

1зтлеуова Дана Твдгсынбайкызы

КАРБОРАНИЛК;¥РАМДЫ КУМАРИН ТУЫНДЫЛАРЫНЫЦ СИНТЕ31

ЖЭНЕ ЗЕРТТЕЛУ1

Химия гылымдарыньщ кандидаты гылыми дэрежесхн алу ушш дайындалган диссертацияльщ жумыс авторефераты

02 00 03 — Органикалык химия т\йш

Зерттеу объектшерй ретшде о- жэне л/-карборан литий- жэне магний туындыларыныц кумаринмен эрекетгесу негхзшде карборанилкурамды кумарин жэне баска гетероциклд1 косылыстардьщ туындьшарын сингездеу, олардыц эртурЛ1 реагенттермен эрекеттесу1 зацдыльщтарын жэне синатты ерекшелштерш аныцтау алынды

Ж^мыстын максаты:

1 Карборанилкурамды кумарин, пиран, фталид, оксолан жэне аминдер мен аммоний туздар туындыларыныц синтез1

2 Синтезделген косылыстардьщ касиеттерш жэне айналымдарын зерттеу, келемд1 электронакцегггорльщ карборанилд1 орынбасушылардыц эсершен байланысты эртурП1 реакдияларында олардыц химиялык эрекеттесулер5чщ сипатты ерекшелштерш жэне заддылыктарын аньщтау

3 Синтезделген к,осылыстардыц бфшшшцс биоскринингпк сынадтарын жасау жэне осы нэтижелер кегшнде эсер шецберг кед жаца фармакологиялыц белсенд1 заттарды 1здест1ру

Жумысты журпзу эдктемеск синтезделген карборанилк^рамды кумарин, бензо-4Н-пиран жэне баска да гетероциклд1 заттар органикальщ химияныц белгии классикалык эд1стемелер1 аркылы алынды Синтезделген заттардьщ караны жэне курылымы цазфп замангы физика-химиялык; эдштер! аркылы дэлелденд1 (ИК^-, ПМР-, _ЯМРИВ-, масс-спектрометрия, рентгенкурылымдьт талдау)

Жумыстын нэтижелсрп

1 Диссертацияда биологиялык; белсендшгп бар карборанилкурамды кумарин, пиран, фталид, оксолан, аминдер жэне аммоний трдарыньщ синтез1 мен реакциялары к;арастырьтлды

2 о-, лг-Карборанньщ литий- жэне магнийтуындыларыныц кумаринмен реакциялары зерттелшд1, олардыц химиялык; эрекеттесулершщ сипатты ерекшел1ктер1 жэне зацдылыктары аныкталды

3 Алганщы рет кумарин жэне 3-этоксикарбонилкумариннщ екшшшге аминдермен, малонды эфиршен, нитрометанмен, карборанилорынбаскан нитрон кьгцщылдарынын; литийлш тувдарымен конденсация реакциялары зерттелшш, олардьщ непзшде кумариншц жаца туындылары алынды

4 Алгашкы рет 4-(изопропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумариннщ аминдермен, магниймен, сштшш металдар жэне олардьщ гидроксидгершен, бутиллитиймен, бензолдиазонийхлоридшен реакциялары зерттелшд1 Олардьщ эрекеттесу1 непзшде кумарин мен пираннын жаца карборанилкэдрамды функциональды орынбасцан туьгадылары синтезделшд1

5 Алгапщы рет бензолдиазонийхлоридтщ 4-(изопропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонилкумарин жэне 4-(фенил-о-карборанил)-3,4-дигидрокумаринмен азоцосылыс жэне гидразонныц пайда болуымен уйлесепт керсетшд1

6 Алгашкы рет 4-(изопропил-о-карборанил)-4-фенилазо-3-этоксикарбонил-3-гидрокумарин синтезделшд1 жэне оныц металды калиймен, КОН, эртурл1 аминдермен, цитизинмен, пролинмен, жэне 2-амино-6-бромбензтиазолмен реакциялары зертгелшд1

7 2-Гидрокси-3-этоксикарбонил-4-(изопропил-о-карборанил)бензо-4Н-пиран синтез1нщ жаца технологияльщ ксшайлы эдюх жетшд1ршд1, оньщ хлорлы бензоил, и-толуолсульфохлорид1, бхршшипк жэне екшшппк аминдер1, мыс ацетаты, бор жэне хлор щлпщылдарымен эрекеттесулер1 зерттелшдг

8 Алгапщы рет о- жэне л<-карборандардыц, олардыц гетероциклдг туындьшарынын аминометилендеу реакциялары зерттелшдг Рак терапиясында (ВНЗТ) колданылатын 1,2- жэне 1,7-бие(диметиламинометил)-о- жэне м-карборандар мен о-карборанньщ гетероциклдг туьшдыларыныц гидрохлоридтершщ синтезшщ цолайлы эд1стер1 жет1лд1р1лд1

Жумыстыц гылыми-тэяарибелж кундылыгы: зерттел1нген реакциялар непзшде бурын белпси жэне аз зерттелгнген карборанщщщэамды кумариннщ, пираннын жэне баска да гетероциклд1 косылыстардьщ туьшдыларыньщ синтездеу эдгстемеяерг жасалынды 50 жаца карборанилкурамды гетероциклд1 косылыстар синтезделшш сипатталды Олардьщ шпнен 9 антибактириальды жэне 2 1С1кке карсы касиеттерге ие заттар аньщталды

Колдану аймактары: синтезделген жаца карборанилкдаамды кумарин, пиран, амин гидрохлоридтерг жэне басца гетероциклдг заттар гылымньщ эртурл1 саласында, техника жэне медицинальщ тэжфибедеп мэселелерш шешуге кдпданылуы мумкш Олардьщ непзшде жогарыселективт1, физиологияльщ пен фармакологиялыц белсендшгки цасиеттерге ие заттар жэне дэршш заттар ретшде к,олдануга мумкхншшгп бар эртурлх косылыстар альшады

Iztleuova Dana Tursunbaevna

SYNTHESIS AND INVESTIGATION OF CARBORANYLCONTAINING DERIVATIVES OF COUMARINES

Author's abstract of the dissertation for a candidate of chemical science degree

on speciality

02 00 03 - Organic chemistry SUMMARY

Objects of research: the objects of research were o- and /w-carboranylcontammg derivatives of coumarine and other heterocyclic compounds obtained by reactions of lithium and magnesium derivatives of o- and /w-carboranes with coumarines, benzo-4H-pyranes, oxolane and amines hydrochlorides

Goals of work:

1 Syntesis of carboranylcontaining derivatives of coumarine, pyrane, phtalide, oxolane, amines and ammonium salts

2 Investigation of properties and reactive abilities of synthesized compounds, studying of the specificity m their chemical character according to inductive influence of electronically defficient carboranyl substitutes

3 First-level study of derivatives of coumarine, pyrane and ammonium salts on biological activity and monitoring of ability of producing of wide-scale active, effective drugs bazed on compounds named above

Methods of study: while synthesizing and studyng of carboranylcontainmg derivatives of coumarine, benzo-4H-pyrane, oxolane, phtalides, amines and their hydrochlorides the following physicochemical methods of analysis were used IR-, PMR-, NMRUB- mass-spectrometries and RAS The structure of named compounds also was mvestigated by respetive chemical reactions Scientific freshness of work:

1 Results of systematical studies of synthesis of carboranecontaming derivatives of coumarm, pyran, oxolane, amines and ammonium salts with potential biologic activity, are presented in dissertation

2 Reactions of lithium and magnesium derivatives of o- and w-carboranes with derivatives of coumarm are investigated, specific character of running these chemical processes

3 Reactions of condensation of coumarm and 3-ethoxycarbonylcoumarin with amines, malomc ether, mtromethane, lithium salts of carboranylsubstituted mtromc acids were investigated and used for synthesis of new derivatives of coumarm and pyran

4 Reactions of 4-(isopropyl-o-carboranyl)-3-ethoxycarbonyl-3,4-dihydrocou-marin with amines, magnesium, alkaline metals and their hydroxides, butyllithium and benzenediazoruumchloride were firstly lesearched, these studies were used for

obtaining new carboranylcontaimng functionally substituted derivatives of coumann and pyran

5 It is firstly shown that reactions of benzenediazoniumchloride with 4-(isopropyl-0-carboranyl)-3-ethoxycarbonyl-3,4-dihydrocoumarin and 4-(phenyl-o-carboranyl)-3,4-dihydrocoumann are regiospecific and lead to azocompounds and hydrazones respectively

6 4-(Isopropyl-<?-carboranyl)-4-phenylazo-3-ethoxycarbonyl-3,4-dihydrocoumarm was firstly synthesized, reactions of this compound with metallic potassium, potassium hydroxide, amines, cytisine, proline and 2-ammo-6-brombenzthiazole were systematically explored

7 Preparatively suitable method of synthesis of 2-hydroxy-3-ethoxycarbonyl-4-(isopropyl-o-carboranyl)benzo-4H-pyran was researched and its reactions with benzoyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, primary and secondary amines, copper acetate, boric and chloric acids were studied

8 Aminomethylatmg of o- and zw-carboranes and their heterocyclic derivatives was explored, technologically and preparatively suitable methods of synthesis of 1,2-and l,7-Z>tf(dimethylammomethyl)-o- and m-carboranyl hydrochlorides, that are used m boron-neutron accepting therapy of cancer, and of sequence of heteryl-o-carboranes were brought out to life

Practical use: preparatively easy and technologically usable methods of synthesis of sequence of new hardly known carboranylcontaimng derivatives of coumanne, pyrane, other heterocyclic compounds and ammonium salts With potential and factual biological activity were brougt to life 50 new compounds were synthesized and characterized, 9 of them showed intermediate bacteriostatic activity and 2 respectvely high level of anticarcinogemc activity

Application: synthesized carboranylcontaimng functionally substituted derivatives of coumarme, pyrane, amines hydrochlorides and many other heterocyclic compounds are considered to solve problems m a number of sectors of science, technics and medicine Many compounds with high pharmacological and physiological activities, can be obtained from derivatives named above The products can be used as clinical preparates, there is also evidence that they may have much more practically usable properties

Подписано в печать 13 08 07г

Печать - ризография Уел печ л, 1,25 Тираж 100 экз

Печать г Караганда, ЦТО «Семира», тел 774-772