Синтез и исследование комплексных соединений платины (IV) с аминокислотами, аденином и цитозином тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ

На правах рукописи

003055074

АНДРЕЕВА Ольга Ивановна

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПЛАТИНШ(1У) С АМИНОКИСЛОТАМИ, АДЕНИНОМ И ЦИТОЗИНОМ.

02.00.01-неорганическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2007

003055074

Работа выполнена на кафедре неорганической химии факультета физико-математических и естественных наук ордена Дружбы народов Российского университета дружбы народов.

Научный руководитель:

Кандидат химических наук, доцент Н.Я. Есина

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Г.З. Казиев

Доктор химических наук, профессор Е.Г. Ильин

Ведущая организация:

Московский государственный гуманитарный университет им. М.А. Шолохова

Защита диссертации состоится 2007г. в ^"час.*^ мин,

на заседании диссертационного совета Д212.203.11 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, 3, зал №2.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Современный этап развития координационном химии характеризуется повышением интереса к соединениям металлов с биологически активными веществами. Координационные соединения переходных металлов с аминокислотами, пуриновыми и пиримидиновыми основаниями, их производными и другими азотсодержащими биологически активными лигандами играют существенную роль в биохимических процессах, обеспечивающих жизнедеятельность организмов.

В настоящее время считается установленным, что многие биологические катализаторы - энзимы и ферменты - являются комплексными соединениями, состоящими из белкового субстрата и микроэлемента. Известно, что на различных стадиях биохимических процессов возможно образование разнолигандных комплексов, в которых ион металла является мостиком между анионом аминокислоты и нуклеотидфосфатом. Многие лекарства представляют собой лиганды, специфически взаимодействующие с определенным металлом или группой металлов. Поэтому изучение комплексных соединений с аминокислотами, являющимися составными частями белка, и гетероциклическими основаниями ДНК может быть полезно в изучении биологических катализаторов.

Наиболее интересными для исследований являются разнолигандные соединения Р^Ц) и РЧРУ), где в качестве одного из лигандов выступают аминокислоты, а в качестве другого - пуриновые и пиримидиновые основания. Синтез и изучение подобных комплексов приводит к соединениям, обладающим потенциальной биологической и медицинской активностью.

Настоящая работа посвящена исследованию комплексообразования Р1(1У) с глицином, аланином, лизином, гистидином, аденином и цитозином в водных растворах, определению констант устойчивости, синтезу бинарных и разнолигандных комплексов Р^ГУ) с аминокислотами, пуриновым и пиримидиновым основаниями и изучению их свойств и строения.

Цель и задачи работы. Основная цель работы заключалась в разработке методов получения координационных разнолигандных соединений платины^У) с аминокислотами (глицином, аланином, лизином, гистидином) и нуклеооснованиями (аденином и цитозином); выделение их в индивидуальном состоянии; установление их физико-химических свойств и строения. Для этого необходимо было решить следующие задачи:

- изучить методом потенциометрического титрования комплексообразование в воднах растворах ионов платины(Г\/) с глицином, аланином, лизином, гистидином, аденином и цитозином; определить состав, условия образования комплексов и константы их устойчивости;

- исходя из полученных данных, выбрать оптимальные условия и осуществить синтез новых бинарных и разнолигандных комплексных соединений;

- получить данные о физико-химических свойствах комплексных соединений и способе координации платиной (IV) органических лигандов.

Научная новизна работы. Методом потенциометрического титрования исследовано комплексообразование 1Ч(1У) с исследуемыми лигандами в водных растворах. Определены условия и константы образования бинарных комплексов Рг(ГУ) с аминокислотами, аденином и щпозином состава 1:1,1:2,1:3 и 1:4 (для систем с глицином).

Установлено образование и определены константы устойчивости разнолигандных комплексных соединений Р1(1У)-амшюкислота-аденин(цитозин) и Р1(1У)-аминокислота-лизин(гистидин) состава !: 1:1.

Синтезировано 18 новых комплексных соединения из них 14 - разнолигандные. Изучены их физико-химические свойства, установлен характер координации аминокислот, пуринового и пиримидинового оснований ионом ГЧ(1У).

Практическая значимость работы. Экспериментальные данные об условиях образования и выделения, о составе и константах устойчивости комплексных соединений ГЧ(1У) с аминокислотами и нуклеооснованиями, а также об их свойствах, характере координации органических лигандов являются справочными и могут быть использованы при проведении научно-исследовательских работ, а также в спецкурсах и спецпрактикумах по неорганической и координационной химии в ВУЗах.

Результаты диссертации используются на кафедре неорганической химии РУД15 в курсах «Бионеорганическая химия» и «Координационная химия переходных метатлов».

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на XXXVIII- ХЬИ научных конференциях факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов / г. Москва, РУДН 2002-2006г.г. / XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (г. Киев, 2003г.) / XVIII Международной Черняевской конференции по химии, аналитике и технологии платиновых металлов (г. Москва, 2006г.) Материалы диссертации вошли в отчеты кафедры неорганической химии РУДН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 тезисов докладов, 1 статья (ЖНХ, 2004, т.49, №3.)

Структура н объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения.

Работа изложена на 201 странице машинописного текста, содержит 27 рисунков и 54 таблиц. Приложение содержит 60 рисунков и 38 таблиц. Библиография насчитывает 198 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Литературный обзор содержит две главы и включает характеристику исходных лигандов, сведения о соединениях платаны с аминокислотами, нуклеотидами, нуклеозидами и нуклеооснованиями, и о биологической активности комплексных соединений платины (И) и платины (IV). Экспериментальная часть состоит из пяти глав.

Определение констант понпзаинн глицина, аланина, лизина, гнстндина, адснина и цнтозина.

Для определения констант ионизации аминокислот и нуклеооснований был использован рН-потенциометрический метод А.Альберта и Е.Сержента. Титрование растворов аминокислот и нуклеооснований проводили 0,1М растворами КОН и НС1 при температуре 20-21°С. Начальный объем титруемых растворов составлял 50мл., для создания необходимой ионной силы 0,1 использовали 1М KN03, исходная концентрация 4-10-3 моль/л. Шаг титрования равен 0,1мл. Рассчитанные нами константы ионизации лигандов (табл№1) хорошо согласуются с ранее полученными результатами, что свидетельствует о надежности используемой методики.

Таблица №1. Константы ионизации аминокислот и нуклеоооснований.

Лнганд рК| рК% рК,

глицин 2.36 9.78 -

аланин 2,35 9.87 -

П1СТИДИН 1.80 6.05 9.33

лизин 2.17 9.19 10.72

цитозин 6.68 11.80 -

аденин - 4.11 9.80 . ■

Изучение комплексообразованнп Р((1\/) с глицином, аланином, лизином, гнстнднном, аденипом и цнтознном в водном растворе.

При изучении комплексообразования в водных растворах и определении констант устойчивости образующихся соединений использовался метод рН-потенциометрического титрования (иономер И-500). Титрование растворов лигандов в присутствии ионов металла осуществляли 0,1М раствором КОН при температуре 20-21°С, ц=0,1 (1М КМЭз) в широком интервале рН. Исследовались системы с отношением компонентов 1:1,1:2,1:3 и 1:5.

Расчет констант устойчивости образующихся комплексов осуществляли по методу Я. Бьеррума с использованием функции образования й, имеющей смысл среднего координационного числа и равной: - [С, ]-0[Ь]

[С ] , где О - коэффициент, С|, - общая концентрация лиганда в растворе,

См - общая концентрация металла в растворе, [L] - равновесная концентрация лиганда в растворе.

Для комплексов Pt(IV)c глицином, аланином, аденином и цитозином:

п = 0И + Ш + 1 L_CL-1KOH)-[H>] + KW/[H']

К,К, К, . 2[Н*)-/К,Кг+[Н*]/К,

»

Для комплексов Pt(IV) с гистидином и лизином:

0_ [H-]1 [Н*]г ,["•],, L_ 2Cl -[KOH]-[H*] + Kw/[H*]

K,KjK, К,К, К, . 3[Н']3/К,К,К.+2[1Г]3/К,К3+(Н*)/К3

»

где [M*] - концентрация ионов водорода, [КОН] - концентрация ионов

гидроксида, К,, К2, К3- константы ионизации лигандов;

Расчет констант устойчивости комплексов проводился по формулам:

К _ К ^ "I1 К = "I2 к. ^ "I3 ' (l-n)[L]; ! (2 -n)[L]. 3 (3-n)[L]. 4 (4 — n)[L]

В системах Р1(1У)-аминокислота и Й(1У)-нуклеооснование нами зафиксировано при концентрации реагентов 0,006-0,001 моль/л образование комплексов состава 1:1, 1:2, 1:3. Образование комплексов состава 1:3 для нуклеоснований было обнаружено только при пятикратном избытке лиганда. Координирование ионами металлов в системах 1:5 четырех лигандов наблюдается только для системы Pt(lV)-Gly-H20.

Комплексообразование платины(1У) с глицином, аланином и гистидином наблюдается в области рН 3,03-Ю,73. Комплексообразование платины(1У) с лизином происходит в области рН 5,91^-10,16. Платина(1У) образует комплексы с аденином в области рН 3,38^-9,45 и цитозином в области рН=4,05-^10,22.

Условия образования и устойчивость комплексов зависят от природы металла и органического лиганда. Комплексы нуклеооснований с платиной(1У) более устойчивы, чем комплексы Pt(TV) с аминокислотами (табл. №2). Если сравнивать первые константы устойчивости образующихся комплексов с исследованными лигандами, то обнаруживается следующая закономерность: устойчивость комплексов уменьшается в ряду Cyt >Ade > Hist > Gly >Ala > Lys. Разнолигандные комплексные соединения Pt(IV) с глицином, аланином, лтнном, гистидином, адеишюм и цнтознном.

С целью установления возможности и условий образования, состава и устойчивости разнолигандных комплексов методом потенциометрического титрования изучены системы: Pt(IV>Gly-Hist; Pt(IV)-Ala-Hist; Pt(IV>Ade-Hist; Pt(IV)-Cyt-Hist, Pt(IV)-Gly-Lys; Pt(lV)-Ala-Lys; Pt(IV>Ade-Lys; Pt(IV>Cyt-Lys, Pt(IV>Gly-Ade; Pt(IV>Ala-Ade Pt(lV)-Gly-Cyt; Pt(IV)-Ala-Cyt.

Для этого проводилось исследование систем с соотношением компонентов 1:1:1. Исходная концентрация металлов и лигандов - 210"3 моль/л. J£J=0,1 (1М KN03), температура 20-21°С. Первоначальный объем титруемых растворов составлял 50 мл. Титровали 0.1M раствором КОН в широком интервале рН.

Расчет констант устойчивости разнолигандных комплексов проводили на PC Pentium II по программе SCOGS-1 (Simultaneous calculation of general species; версия 1). В расчетах использовались предварительно полученные нами методом потенциометрического титрования константы ионизации лигандов, а также константы устойчивости соответствующих бинарных комплексов.

В исследованных системах установлено образование разнолигандных комплексов состава 1:1:1 и рассчитаны константы устойчивости соединений (табл.№3). Разнолигандные комлексы являются более устойчивыми, чем соответствующие бинарные соединения.

Таблица JV° 2. Константы устойчивости комплексов Pt(IV) с аминокислотами и нуклеооснованиями.______

Лигаид Состав системы igKi lgK2 lgK3 lgK4 IgP

Глицин ! 1 1 I 1 2 3 5 6,04 6,04 6,04 6.04 4,87 4.87 4.88 3.72 3.73 3,07 17,71

Алании 1 1 1 1 1 2 j 5 5.93 5.94 5.95 5.94 4,48 4,48 4,48 3,34 3,34 - 13,76

Гнстилин 1 1 i 1 1 2 3 5 8,76 8,76 Я,76 8,76 5,60 5,60 5.60 4,94 4,94 - 19,30

Jlimm ! ! 1 1 1 2 3 5 5,13 5,13 5,13 5,13 3,39 3,39 3,39 2,72 - 11,24

Адеиин 1 1 1 ! 1 2 3 5 9,57 9.57 9.58 9.58 7,39 7.39 7,39 3,33 - 20,29

Цитозин 1 1 ] 1 1 2 3 5 10,44 10,44 10.44 10,42 8,26 8,26 8,26 5,24 - 23,92

Разнолигандные комплексы с гисгидином более устойчивы, чем соответствующие комплексы с лизином (табл №3), что характерно и для бинарных соединений этих металлов. Устойчивость однотипных соединений с лизином и гисгидином изменяется по ряду: Ala < Gly < Ade < Су t. Уменьшение устойчивости комплексов соответствует зависимости, полученной нами для бинарных систем. При этом соответствующие пары комплексов Pt(IV):Gly:AK, Pt(IV):Ala:AK и Pt(I V):Ade:AK, Pt(lV):Cyt:AK мало отличаются по устойчивости.

Разнолигандные комплексы с цитозином более устойчивы, чем соответствующие комплексы с аденином (табл №3), что характерно и для бинарных соединений этих

металлов. Устойчивость однотипных соединений с аденином и цитозином изменяется по ряду: Lys < Ala < Gly < Ilisí. Уменьшение устойчивости комплексов соответствует зависимости, полученной нами для бинарных систем. При этом пары комплексов Pt(TV):Gly':Ade(Cyt), Pt(IV):A!a:Ade(Cyt) мало отличаются по устойчивости.

Таблица №3. Устойчивость разнолигандных комплексов rmaTHHbi(IV) с

аминокислотами и нуклеооснованиями состава 1:1:1.

Система lg(3 Система IBP

Pt(!V)-Glv-Hist 13,72 Pt(IV)-Gly-L.vs 10,44

Pt(IV)-Ala-H¡st 13,54 Pt(IV)-AIa-Lys 10,27

Pt(IV)-Ade-H¡st 17,37 Pt(IV)-Ade-Lys 13,72

Pt(IV)-Cyt-Hist 17,52 Pl(IV)-Cyt-Lys 14,59

Pt(IV)-Gly-Ade 16,76 Pt(IV)-Gly-Cyt 16,93

Pt(lV)-Ala-Adc 16,42 Pt(lV)-Ala-Cyt 16,51

Синтез комплексных соединении Pt(IV) с аминокислотами и нуклеооснованиями.

Доя получения бинарных комплексных соединений Р1(1У) с аминокислотами и нуклеооснованиями нами были разработаны и использованы две методики синтеза:

1. Горячий водный 0,1М раствор Н2Р1С1<; смешивали с эквкмолярными количеством (или избытком) горячего 0,1М раствора лигавда, (рН полученного раствора 4,5-5,0) с последующим выпариванием на водяной бане до образования вязкой массы. Полученные сиропообразные растворы многократно обрабатывались ацетоном до выпадения осадков темно-коричневого цвета. Кристаллы агфильтровывали на фильтре Шотта, многократно промывали эфиром (или смесью состава этиловый эфир: этиловый спирт: вода ~ 3:3:1), высушивали до постоянной массы и анализировали (табл.№4) (Соединения № 1-УШ; Х-ХУШ - бинарные; № XIX, XX, ХХХП - разнолигандные).

2. Растворяли расчетные количества полученного ранее комплексного соединения в горячем 0,01М растворе аминокислоты, (рН полученного раствора 5,0^5,5). Смесь упаривали до получения осадка. Полученный осадок многократно промывали на фильтре Шотта смесыо состава этиловый эфир: этиловый спирт: вода = 3:3:1, высушивали в вакуум-эксикаторе до постоянной массы и анализировали (табл. №4) По этой методике были получены соединения (№ [Х)

Для получения разнолигандных комплексных соединений Р1(ГУ) с аминокислотами и нуклеооснованиями нами были разработаны и использованы следующие схемы синтеза:

1. Смешивали 0,01М горячие растворы Н2РгС1л и одного из лигандов в мольном соотношении 1:1. Полученную смесь нагревали на водяной бане до сиропообразного состояния, затем, добавляли 50 N(.1 0,0!М горячего раствора второго лиганда, упаривали до минимального объема смеси, охлаждали в вакуум-эксикаторе. Через сутки наблюдали образование кристаллов. Их отфильтровывали на фильтре Шотта,

промывали ацетоном, сушили под вакуумом и анализировали (табл. №4) По этой методике были получены соединения (№ XXVIII).

2. В фарфоровой чашке нагревали смесь из равных количеств -аминокислоты и нуклеооснования (по 50 мл 0,01М), а затем в горячий раствор добавляли при перемешивании 5 мл 0,1М ЬЬРСЦ. Полученную смесь выпаривали до минимального объема (-10 мл) и оставляли на трое суток в вакуум-эксикаторе. Наблюдали образование кристаллов. Их промывали ацетоном на фильтре Шогта, сушили под вакуумом и анализировали (Соединения № XXII, XXIII, XXVI, XXVII, ХХ1Х-ХХХ1).

3. К горячему раствору (50 мл 0,01М) одного из лигандов при перемешивании добавляли расчетные навески соответствующих аминокислот до растворения, а затем, в горячий раствор припивали при перемешивании определенное количество 0,1М Н2Р1С16. После упаривания на водяной бане до половины объема добавляли 5-6 мл ацетона и оставляли, не прекращая нагрева, еще на 5-10 минут. Образовавшийся осадок желтого цвета многократно промывали ацетоном, отфильтровывали на фильтре Шопа, сушили под вакуумом и анализировали (табл. №4) (Соединения № XXIV, XXV).

Таблица №4. Результаты хим. анализа комплексных соединений Р1(1У)- с аминокислотами и нуклеооснованиями. __

Соединение Мг Найдено/вычислено, %

П N с ! Н

Р1(С2Н4Ь!02)С1з-2Н20 1 | 411.54 46.67 3.44 5.91 1.98

47.41 3.40 5.84 1.96

Р((С;Н4К,02)2С1г21120 II 450.15 45.48 6.56 11.26 2.36 |

43.34 6.22 10.67 2.69

Р1(С2Н,Шг)2(С:Н<ЬЮ2)С1г1120 III 507.19 38.86 8.45 14.49 3.04

38.47 8.29 14.21 2.98 :

Р1(СзН6К02)С1з 2Н20 IV 425.57 46.51 3.33 8.57 2.40

45.84 3.29 8.47 ^ТзтП

Р((С3116М02)2С1г2Н20 V 478.21 42.82 6.19 15.93 3.12

40.79 5.86 15.07 337

Р1(СзН«Д'0;)2(С;Н-Ш;РуН20 VI 549.28 35.84 7.81 20.08 3.75

35.52 7.65 19.68 3.67

Р1(С<,Н8Кз02)С1гЗН20 VII 509.64 40.61 8.78 15.07 2.41

38.28 8.25 14,14 2.77

Р«СбН,Мз02ЬС14'Н20 VIII 664.23 26,69 12.85 22.04 3.09

29.37 12.65 21.70 3.04 1

Р((СУ ШАНС,,! 18К'з02)С1з-1 ьо IX 783.93 24.74 16.35 28.05 3.66

24.98 16.08 27.58 3.60

Р1(С6Н|3^02)С1уЗН20 500.68 38.38 5.68 14.62 3.68

38.96 5.59 [4 39 3.62

Р1(С611,зН202)2С122Н20 XI 592.39 32.34 9.59 24.66 Г 5.17

32.93 9.46 24.33 5.10

Р^СбИ^АКОЯ^Ч'АРз+ЬО XI) 757.04 25.55 11.26 28.97 5.80

25.77 11.10 28.56 5.72

1П(СМ15М5)С14-2НгО XIII 508.06 37.98 13.99 12.01 1.81

38.39 13.78 11.82 1.78

Р1(С5Н,Ы5)гСЬ-2Н20 XIV 643.19 30.04 22.19 19.03 2.23

30.33 21.78 18.67 2.19

Р^Н^ЬСЦ Н20 XV 760.30 25.42 27.39 23.48 2.23

25.65 27.63 23.69 2.25

Р1(С4Н5\'30)С14Н20 XVI 466.06 41.45 9.12 10.43 1.53

41.86 9.02 10.31 1.51

Р((С4Н;Ыз0)2С!4Н20 XVII 577.13 33.46 14.81 16.94 2.13

33.80 14.56 16.65 2.09

Р((С,Н5Ы!0)5СЬ-Н20 XVIII 688.23 28.13 18.14 20.74 2.47

28.35 18.32 20.94 2.49

Р1(С2Н4Ы02ХСбН8Ы302)С12-2Н20 XIX 530.24 36.51 10.71 18.34 3.08

36.79 10.57 18.12 3.04

Р1(СзВД02ХСбН8Ы302)С12-2Н20 XX 544.26 36.17 10.39 20.06 3.36

35.85 10.29 19.86 3.33

Р1(С6Н^302ХС6И,4К202)СЦ-2Н20 XXI 674.28 28.70 10.59 21.79 4.12

28.93 10.39 21.38 4.04

Р1(С5Н5Ы5ХСбН9Нз02)СЦ'ЗН20 XXII 681,24 29.18 17.09 20.16 2.77

28.64 16.45 19.39 2.96

Р1(С4Н5Ыз0)(СбН9Ыз02)С11-2Н20 XXIII 639.19 30.78 13.02 18.59 2.81

30.52 13.15 18.79 2.84

ГЧСД^МАХСзЬиМОгХГЬ-гНгО XXIV 537.73 36.69 7.91 18.21 4.17

36.28 7.81 17.97 4.12

Р1(С6Н,4Ы202ХСзН6Н02)а]-2Н20 XXV 571.76 34.53 7.43 19.12 4.28

34.12 7.35 18.91 4.23

Р|(С5Н}Н5ХСб! 1 ИМ202)СЦ-2Н20 XXVI 654.25 29.55 15.23 20.51 3.59

29.82 14.99 20.19 3.54

Р1(С4Я^,з0ХС,Л,4Ь'202)С14-2Н20 XXVII 630,23 30.68 10.99 18.86 3.64

30.96 11.11 19.06 3.68

1П(С21ЬК02)(С;Н6Ш2)СЬ-2Н20 xxviii 464.18 44.15 6.35 13.61 2.68

42.03 6.04 12.94 3.04

Р1(С«,Н5М3ОХС2Н4НО2)СЬ0Н2О XXIX 540.66 36.45 10.52 13.54 2.83

36.08 10.36 13.33 2.79

Р1(С,Н5^0ХСзНбМ02)аз'Н20 XXX 518.66 37.23 10.93 16.42 2.56

37.62 10.80 16.21 2.53

РКСз^СЬХС.^^Ь-гНгО, XXXI 560.69 34.48 15.19 17.38 2.65

34.79 14.99 17.14 2.69

Р1(С5Н5Ы5ХС4Н5Ыз0)СЦ-ЗН20 XXXII 601.72 33.91 20.09 19.39 2.17

32.42 18.62 17.97 1.84

Кристаллооптический и рентгенофазовый анализы подтвердили индивидуальность синтезированных соединений.

Термогравиметрнческнй анализ. Была изучена термическая устойчивость соединений, выявившая следующие закономерности: комплексы, синтезированные на основе лизина, являются бризантными веществами. Наиболее ярко бризантные свойства проявились у лизин-аденинового комплекса. Цчя остальных соединений схема термической деструкции выглядит следующим образом: комплексные соединения, содержащие молекулы воды, вначале подвергаются дегидратации при 50-160°С. В интервале 180-200° наблюдается удаление внугрисферной воды. При последующем повышении температуры характер дериватограмм всех комплексов

идентичен. В интервале 200-650°С происходит разложение комплексов, связанное с деструкцией органической части молекулы, что сопровождается выраженным экзоэффектом на кривой DTA. Конечным продуктом термолиза является платиновая чернь.

ИК-спектры поглощения комплексных соединений. С целью получения данных о наличии связи металл-лиганд и установления способа координации последних были сняты ИК-спектры поглощения (40СМ000 см'1) исходных веществ и комплексов Pt(iV). Спектры последних существенно отличаются от спектров лигандов.

В спектрах соединений i4(Lig')Clyп1ЬО и Pt(Lig")2Cl2'nM20 где Lig=Ala, Gly, Lys наблюдаемые полосы поглощения в области -1630 см'1 и -1400 см"' могут быть отнесены к ассиметричным и симметричным колебаниям группы СОО". О возможной координации этой группы с металлом свидетельствует и смещение этих колебаний по сравнению со спектрами свободных аминокислот.

О возможной координации группы NH2 говорит наличие группы полос с понижающейся интенсивностью при 1575 см", 1100-1200 см"' и полоса при 1080 см"1, которую можно отнести к валентным колебаниям связи C-N. Об этом же говорит и отсутствие полосы обертона валентных колебаний группы NH/ при 2100 см"'.

Спектры соединений состава 1:3 PtfLig^fLigHJCb'nHjO характеризуются, в основном, теми же полосами поглощения, что и спектры Pt(Lig")Cl3-nH20 и Pt(Lig" JiC^-nHjO, за исключением полосы поглощения при 1700-1750 см"', соответствующей СООН группе. По-видимому, часть молекул аминокислоты координирует с металлом через карбоксильную (СОО") и аминогруппу (NHi), а часть молекул - только за счет NHi-группы аминокислоты.

В комплексных соединениях Pt(IV) с гистидином отмечается различие координации аминокислоты с металлом, так, в соединении Pt(Hist')Cl.r3H20 гистидин выступает в качестве трехдентатного лиганда за счет СОО" группы (1633 см"1, 1363 см"'), N3 гетероцикла (3435-3407 см"', 1592 см'')иМН2-группы аминокислоты (1514, 1152, 1086 см"1).

В соединении I4(Hist^l^:H,0 молекула гистидина выступает как бидентатный лиганд за счет N3 гетероцикла и NH2 группы аминокислоты. В ИК спектре данного соединения отмечается полоса при 1745 см"1, которую можно приписать валентным колебаниям неионизированной СООН-группы.

Спектр комплекса Pl(Hi H i st")C 13 ■ Н2О характеризуется рядом полос поглощения, которые подтверждают координацию Pt(TV) с гистидином за счет N№ -группы и N3 гетероцикла аминокислоты. В то же время в спектре присутствуют полосы валентных колебаний неионизированной карбоксильной группы (1738 см"') и полосы поглощения (1621 см", 1393 см") относящиеся к асимметричным и симметричным колебаниям координированной карбоксильной группы (-СОО").

Во всех спектрах наблюдаются полосы поглощения характерные для координированной NH2-rpynnbr. -3110, -1510, 1150-1190, -1086 см"' с понижающейся интенсивностью.

По данным ИК-спектров соединений Pt(Ade)Cl4'2H20, Pt(Ade)2Cl4-2H20, P^Ade^Clj-l ЬО можно предположить, что аденин взаимодействует с ионом металла. Так наибольшие изменения относительно чистого лиганда испытывают частоты поглощения химических связей гетероцикла. Валентные колебания связей С=С и C=N проявляются при 1693 см"', а деформационные при 1158 см'1 и 891 см"' (по сравнению с 1673, 1021 и 852 см"' в аденине), при этом ширина и ({юрма полос изменяются. Еще одним подтверждением взаимодействия гетероцикла с платиной (IV) является изменение частот поглощения валентных колебаний в спектрах пиримидинового кольца комплексов: 1582-1595, 1510-1517,-1451, 1406 см'1 (1612, 1568, 1455, 1419 см"1 - чистый аденин). Полосу поглощения при 410 см'1 можно приписать валентным колебаниям связи Pt-N.

В спектрах соединений Pt(Cytp4'H20, Р^Су^СЬ-ШЗ и Pt(Cyl)3CL,-H20 отмечаются две сильные полосы поглощения при 3485 см"' (3492 см"' в цитозине) и 3370 см"' (3383 см"'в цитозине) относящиеся к валентным колебаниям N-H связи групп NH2 и NH цитозина. Можно предположить, что NH2-rpynria не участвует в координации с Pt(IV), так как эти полосы поглощения почти не испытывают изменения по сравнешло с чистым цитозином. В области валентныч колебаний пиримидинового кольца присутствуют полосы при 1614, 1543, 1464 и 1393 см"1 (в цитозине при 1601, 1504, 1472, 1363 см'1). Валентные колебания C=N кольца проявляется при 1660 см"' (в цитозине при 1633 см"'), что может служить доказательством взаимодействия металла с N-3 гетероцикла. Полоса колебаний около 1725 см"' (в лиганде 1704 см"') может быть отнесена к группе С=0 гетероцикла, взаимодействующей с Pt(TV). Испытывает некоторое смещение группа полос, относящихся к деформационным колебаниям водородного атома в плоскости пиримидинового кольца 1282 (1240 см''), 1113(1157 см"'), 1086 (1105 см"'), 976 (996 см"'). Полосу колебаний при 493 см'1 можно, вероятао, отнести к связи Pt-N.

По данным ИК-спектров разнолигандных комплексов Pt(G!y"XHist")Cl2-2H20 и Pt(Ala'XHist")Cl2-2H20 можно предположить, что глицин и аланин координируются с металлом через карбоксильную группу 1673 см"1 (уж) 1373 см"' (vs) и аминогруппу 3035 см'1 (валентные N-H связи), 1595, 1158,1093 см"' (деформационные N-H связи), являясь бидентатными циклическими лигандами. Такой же тип координации аланина и глицина в соединении Pt(Gly"XAla")Cb'2H20. Гистидин взаимодействует с платиной (ГУ) за счет СОО" группы, N3 гетероцикла и NH2 группы аминокислоты, то есть выступает как тридентатный лиганд.

В спектре' Pt(LysXHist)Cl4-2H20 отсутствуют полосы поглощения координированной СОО" группы, наблюдается полоса поглощения около 1736 см'1, которую можно отнести к валентным колебаниям нсионизнрованной карбоксильной

группы (СООН). Можно предположить, irro лизин выступаег в качестве монодентатного лиганда за счег a-NH2 группы, а гистидин взаимодействует с металлом через аминогруппу и КЗ-гетероцикла.

Спектры смешаннолкгандных комплексов Pt(AdeXHist)CLr3H20, Pt(CylXHist)Clj-2H20 отличаются от спектров исходных соединений. Смещение максимумов полос поглощения гистидина дают возможность предположить бидентатность лиганда, то есть координация иона металла идет за счет Ь'Н2 группы аминокислоты и N3 имидазольного кольца.

В спектрах отмечается полоса поглощения при 1725 см"1, соответствующая неионизированной СООН группе, что говорит об отсутствии взаимодействия данной группы с платиной (IV).

Взаимодействие аденина с Pt(IV) подтверждается группой полос валентных колебаний связей С=С и C=N пуринового кольца - 1543-1504 см'1 (1680 см"' - в аденине), что говорит о взаимодействии иона металла с одним из атомов азота гетероцикла.

Молекула цитозина присоединяется к металлу через азот гетероцикла (вероятно N3), что подтверждается смещением валентных колебаний замещенного пирнмидинового кольца 1562 см'1 (1601), 1510 см"1 (1504), 1451 см"1 (1472), 1393 см"1 (1363). О возможном взаимодействии кислорода С=0 группы цитозина с Pt(IV) говорит сильная полоса поглощения гтри 1660 см"1 которая испытывает значительное смещение относительно чистого лиганда - 1704 см"'.

Спектры комплексных соединений Pt(LysXGlv")Cl3-2HjO, Pt(LysXAIa')Cl3'2H?0 весьма сходны, что говорит об одинаковом типе взаимодействия Pt(IV) с аминокислотами. В спектрах наблюдается ряд полос поглощения характерных для NHi-rpyniibi, координированной металлом. Это широкая и сильная полоса в области 3200-3000 см"', а также частоты колебаний при 1575,1197, 1113 см'1 с понижающейся интенсивностью. В спектрах комплексов отмечаются две характерные полосы поглощения при 1686 (1668) см'1 и 1374-1341 (1373-1353) см"1, относящиеся к асимметричным и симметричным колебаниям СОО" группы, взаимодействующей с платиной. Но в спектре четко прояапяется частота колебаний около 1725-1738 см"', которую можно отнести к неионизированной карбоксильной группе СООН. Слабую полосу колебаний при 422 см'1 можно приписать связи Pt-N.

На основании анализа этих спектров можно предположить, что лизин координирует Pt(IV) только за счет а-аминогрупп, тогда как глицин и аланин являются бидентатными лигандами за счет NHr и СОО' групп. e-NH2 группа лизина, вероятно, образует связи с соседними молекулами.

Спектры соединений Pt(Ade)(Lys)Cl4-2H20, Pt(Cyt)(Lys)Cl.r2H20 характеризуются, в основном, теми же полосами поглощения, что и спектры разнолигандных комплексов, содержащих данные лиганды. По-видимому, молекула лизина координирует с металлом за счет a-NHj-группы, аденин взаимодействует с платиной

(IV) через один из азотов гетероцикла (вероятно N9). Цитозин связывается с металлом через N3 гетероцикла и кислород С=0 группы.

Характер взаимодействия лигандов в соединениях Pt(CytXGIy")Cl3-3H20, Pt(C>tXAla*)Cl3'3H30, Pt(AdeXA!a")Cl3 мало отличается от взаимодействия данных лигандов в бинарных соединениях. Так, глицин и аланин координируются Pt(IV) как биденгатные лш"анды за счет карбоксильной (СОО) и аминогруппы (-NH:). Как бидентатный лиганд выступает и цитозин, осуществляя координацию через N3 пиримидинового кольца и атом кислорода С=0 фуппы. Можно предположить, что молекула аденина взаимодействует с Pt(IV) через один из атомов азота пуринового основания (вероятно N9), так как основные изменения в спектре отмечаются в валеетных и деформационных колебаниях связей кольца.

ИК-спектр комплекса Pt(AdeXCyt)Cl.r3H;>0 отличается от спектров исходных лигандов. Основные изменения в спектре соединения наблюдаются в области валентных и деформационных колебаний обоих гетероциклов. Так, полоса валентных колебаний C=N кольца должно проявляться при 1633 см"1 (цитозин), 1680 см"1 (аденин), в спектре обнаруживаются полосы поглощения при 1621 и 1673 см'1. Валентные колебания замещенного пиримидинового кольца цитозина и аденина отмечаются при 1601, 1504, 1472, 1363 (цитозин); 1588,1510, 1425, 1360 (аденин). В спектре комплексного соединения наблюдаются полосы при 1640, 1575, 1523, 1445, 1341 см'. Спектр характеризуется сильной полосой поглощения в области 1706-1771 см"1, которая может быть приписана валентным колебаниям С=0 группы цитозина, взаимодействующей с платиной (IV) через атом кислорода. Таким образом, можно отметить, что характер взаимодействия цитозина и аденина с ионом металла такой же, как и в предыдущих соединениях.

РФЭС. Так как большое количество азота в синтезированных комплексах могло привести к восстановлению металла, для уточнения степени окисления платины и установления характера связи в соединениях были сняты фотоэлектронные спектры исходных соединений и полученных веществ. Спектры всех изучаемых соединений были получены с использованием рентгеновского излучения алюминиевого анода (А! Ко. = 1486,6эВ) при напряжении на трубке 12кВ и токе эмиссии 20мА. на полусферическом анализаторе фотоэлектронов с задерживающим полем ОРС-150, входящем в состав прибора LAS-3000.

В качестве примера в таблицах 5-7 приведены полученные значения энергий связи фотоэлектронов в спекграх свободных лигандов и лигандов, входящих в состав синтезированного цитозин-гистидинового комплекса Pt(IV).

Как видно из приведенных таблиц полученные значения энергий связи электронов для атомов азота, углерода, кислорода и платины отличаются от энергий связи соответствующих электронов, полученных для исходных соединений и бинарных комплексов. По результатам исследования мы можем предположить наличие в разнолигандном комплексе координационных связей мегалл-азот и

металл-кислород. Выделенные линии С Is спектров в интервале 285,6-283,7эВ соответствуют углеродным соединениям со связями С-С, С-Н, C-N. Пики при Е„=287,8эВ в спектрах Cls характеризуют связь С=0. Энергия связи Nls в диапазоне 399-401 эВ принадлежит миопии функциональным группам, таким как -CN', -NH2, NH, NH3 и.т.д. Энергия связи Pi4fw в диапазоне 75.8-76.7эВ близка к Pt(IV) в K2[PtCi6] (76эВ). По результатам исследовашш аминогруппа гистидина, вероятно, принимает участие в координации с ионом металла ECB(Nls)=400,16; как и атомы азота гетероциклов ECB(Nls>=399)06 (398,58 и 398,85эВ в чистом гистидине и цитозине соответственно). Появление в спектре Nls пика с Ея=398,83 эВ говорит о наличии в комплексе некоординированной аминогруппы, предположительно цитозина. Ec„(01s)=530,803B говорит о участии в координации молекулы кислорода (вероятно цитозина): AEc„(01s)=0,8 эВ. Как следует из литературных данных, внешнесферные атомы хлора имеют в координационных соединениях энергию связи меньше 198,5эВ. Столь низкие значения энергии связи вполне закономерны, поскольку внешнесферные атомы хлора несут заметный отрицательный заряд. Для данного комплекса значение энергии связи фотоэлектронов С12р равно 196,80эВ, что свидетельствует о внешнесферном положении атомов хлора, а, следовательно, и о разрушении первоначальной структуры H2PtCl6, где Есв(С12р)-199,1. Исходя из данных анализа, во всех исследованных соединениях степень окисления платины равна четырем. EcB(Pt4f7f2)=75,273B

Таблица 5. Энергии связи фотоэлектронов, эВ гистидина гидрохлорида, цитозина и ЬУЧСЦ. ____ ___ _____

Лиганд Энергии связи фотоэлектронов, эВ

Cls Nls Oís CI2p

Гистидингидрохлорид (C6H9N3CM¡a) 284,95 398,58 531,00 198,50

Цитознн (CjH5N,0) 285.06 398,85 530,00 -

К;|Р|С1б] K2pj/2 Pt4f,/2 C12p

293,50 76,00 199,40

Таблица 6. Энергии связи фотоэлектронов, эВ бинарных комплексов.

Соединение Энергии связи фотоэлектронов, эВ

Cls Nls Oís C12p Pt4f7/2

Pt(C6HRN,Cb)Cl.v3H20 Комплекс VII 284,42 288,07 396,02 400,24 532,03 197,90 76,00

Pi(C4H;NíO)Cl4 H20 Комплекс XVI 284,46 286,14 398,95 400,14 401,21 532,50 198,50 74,59 75,50

Таблица 7. Энергии связи ( эотоэлектронов, эВ разнолигандного соединения.

Соединение Энергии связи фотоэлектронов, эВ

Cls Nls Oís T C12p Pt4fm

I,t(C4H5N30)(C„l lsNj02)Clj 2Н20 Комплекс XX11I 284.02 285.59 286.16 398,83 399.06 400.16 403.17 ' 1 530,80 1 196,80 75,27

Таким образом, на основании проведенных анализов синтезированных соединений можно предположить следующие пути координации ионов платины с функциональными группами лигандов: в бинарных комплексных соединениях состава 1:1 и 1:2 аминокислоты (глицин, аланин, лизин) - бидентатные циклические лиганды (NHj и СОО"). В комплексах состава 1:3 реализуется как би- (КН2 и СОО"), так и монодентатный (NH2) способ координации. Гистадин, в зависимости от количества лиганда (1:1, 1:2, 1:3) прояатяет себя как тридентатный (NH2, N3 гетероцикла, СОО) и бидентатный (NH2 и N3 i-етероцикла) лиганд.

В разнолигандпых комплексах аминокислоты (глицин, аланин) бидентатны, за счет амино- и карбоксильной групп. Лизин монодентатен за счет а-аминогруппы; е-NH2 группа лизина, вероятно, образует связи с соседними молекулами. Гистидин в смешаннолигандных соединениях с глицином и аланином тридентатен за счет СОО", NHi фупп и N3 гетероцикла, а в комплексах с лизином, аденином и цитозином -бидентатен за счет аминогруппы и N3 гетероцикла. Цитозин во всех комплексных соединениях бидентатен (кислород группы СЮ и N3 гетероцикла); а аденин монодентатен за счет N9 гетероцикла, возможна координация NH2 группы через молекулу воды с ионом металла.

ЯМР-спектры. Для подтверждения характера взаимодействия металлов с лигакдом нами были сняты спектры ЯМР (13С).

Строение лигандов (аминокислот, пуринового и пиримидинового оснований) представлено в таблице№.8. Цифрами обозначены атомы углерода СНП фупп (п=0-3). В таблице Мч9 приведены химические сдвиги |3С-{'Н} CI!„ фупп (п=0-3). Таблица №8. Строение лигандов с соответствующим обозначением ЯМР-эквивалентных атомов углерода и азотосодержащих координационных цецгров.

Аминокислота, нуклеооснование Нумерация атомов углерода

Глицин 2 1 H,N - С - СООН н,

Алании 3 2 1 Н С" сн-соон ' 1 NH,

Лизин 6 5 4 3 2 1 HjN--CHj-CH,-CH,- сн,-сн- СООН NH_,

Гистидин N. 4 6 7 8 -сн-сн-соон НС - ' : J^CH NH, II 5

Аденин NIL к HCS' н 3, ■» ? -СИ ^ i v V «£ и 4

NH,

Цитознн HCf 4 ,N Ч I 11

НС« | -ex

H

Для исследования комплексов методом ЯМР высокого разрешения были приготовлены неводные (ДМСО) растворы свободных лигандов, а также растворы бинарных и разнолигандных комплексов платины на их основе. ЯМР спектры растворов лигандов, свободных и в составе синтезированных комплексов, на ядрах |3С были получены на импульсном спектрометре с Фурье преобразованием высокого разрешения Bruker АС-200 Спектры ЯМР 13С получены по одноимпульснои методике с широкополосным подавлением протонов.

Таблица №9. Значегатя хим.сдвигов (м.д.) С-{'Н} СН„-групп свободных лигандов

(ДМСО).

Лиганд Атомы углерода (таблицаХ»32)

С1 С2 С3 С4 С5 С6 С7 С8

Глицин 173,50 42,50

Алании 177,50 51,30 17,60

Лизин 170,01 53,17 25.79 20,98 29.32 41,35

Гнета ни 133.62 115.73 130.21 25.97 51.99 169.20

Аденим 151,78 150,35 .116,57 154,50 138,99

Цитозии 155,79 165.45 92,54 142,67

Таблица №10. Значения хим. сдвигов (м.д.) 13С -{'Н} СНп-групп глицина и гистидина в свободном состоянии и в составе комплекса ХТХ (ДМСО).__

СИ,, группы Химические сдвига 13С(м.д.)

Глицин/ (Д5(С1у)) Комплекс XIX Гистидин/ (A5(Hist))

СООН/СОО' 173.50 (1.15) 174,65 166,89 169,20 (-2,31)

С1Ь 48,26 (2,33) 50.59 24,62 25,97 (-1,35)

с'-н 49,95 51,99 (-2,04)

С'-Н 133,11 133,62 (-0,5 lT

г? 96,69 115,73 (-19,04)

С' 126,42 130.21 (-3.79)

Из данных таблицы 10 следуег, что при образовании комплекса rXCiHjNOiXQ.HgNjOiX^^IkO все хим. сдвиги ядер ЬС глицина увеличиваются, (линии смешаются в сторону низкого поля). А все хам. сдвига ядер |3С гистидина уменьшаются (сигнал ядер С смещается в сторону высокого поля). Вероятно, NH2-rpyrma гистидина участвует в связывании иона металла, что подтверждают изменения хим. сдвига атома углерода, связанного с М-Ь-группой гистидина (Д5С'-2,04м.д.). Изменение хим. сдвига С гистидина равное 2,31м.д., по сравнению с чистым лигандом, говорит об участии СОО" группы молекулы в процессе координации. Подтверждением тридентатности гистидина является значительный хим. сдвиг, относящийся к С1 гистидина (Л5=19,04м.д). Карбоксильная и аминогруппы глицина принимают участие в координации с Pt(IV), о чем говорят изменения

хим. сдвигов С1 и С" глицина равные соответственно 1,15м.д. и 2,33м.д. Таким образом, гистидин, вероятно, выступает как тридентатный лиганд, координируя с Pt(IV) через N1 Ь-группу, N3 гетероцикла и кислород СОО" группы. Глицин в синтезированном соединении бидентатен.

Аналогичная картина наблюдается и для комплексного соединения Pi(C3H(;N02XC6HgN302)C]r2H20.

Таблица №11. Значения хим. сдвигов (м.д.) ,3С ClVrpynn цитозина и гистидина в

свободном состоянии и в составе комплекса XXIII (ДМСО).__

' Химические сдвиги tJC (м.д.)_

СН„ группы Цитозин/ (AS(Cyt)) Комплекс XXIII Гистидии/ (AS(Hist))

COOIUCOO' 168,83 169,20 (-0,37)

с=о 155,79 (-8,38) 147,41

С6-)!, 24,73 25,97 (-1,24)

с'-н | 50,67 51,99 (-1,32)

с2-н I 133,85 133,62 (0,23)

с'-н 92,54 (-0,34) 92,20

с"-н 142,67 (3,45) 146,12

С

с4 165,45 (-5,77) 159,68 117,34 115,73 (1,61)

с' 126,68 130,21 (-3,53)

Как видно из таблицы, вследствие комплексообразования хим. сдвиги ядер ПС молекулы гистидина уменьшаются, (линии смещаются в сторону высокого шля) относительно свободного лиганда для всех сигналов кроме С4 гетероцикла, линия которого смещается в сторону низкого поля на 1,61 м.д. Подобная картина, на фоне уменьшения хим. сдвигов остальных ядер углерода, по сравнению с чистым лигандом, наблюдается и для комплекса XXIII. Незначительное смещение линии, относящейся к С" гетероцикла (А5=0,23м.д.) и наблюдаемое изменение хим. сдвигов линий углерода по связи С=С говорит о преимущественной координации через N3 гистидина. ЫН2-группа гистидина также взаимодействует с атомом металла (Д5С?=1,32м.д.). Незначительное изменение хим. сдвига для ядер карбоксильной группы гистидина (Д5С8=0,37м.д.) указывает на ее неучастие в образовании связи с Р1([У). В молекуле цитозина химические сдвиги ядер ' С уменьшаются (линии сдвнгаотся в сторону высокого поля), по сравнению с соответствующими ядрами углерода свободного лиганда. Наибольшие изменения хим. сдвигов ядер ' С при образовании комплекса наблюдаются для С" (А5=8,38м.д.) и С4 (Д5=5,77м.д).

Таким образом, гистидин высгупает как бидентатный ион, координируя с 1Ч(1У) через атом азота аминогруппы и, с большой долей вероятности, через N3 гетероцикла. Цитозин образует связь с металлом через N3 гетероцикла и через кислород С=0 группы.

Анализируя полученные данные можно отметить уменьшение хим. сдвигов ядер ПС лизина в синтезированном соединении для всех сигналов кроме С1, линия которого смещается в сторону низкого поля на 0,07 м.д.

Подобная картина, на фоне уменьшения хим. сдвигов остальных ядер углерода, по сравнению с чистыми лигандами, наблюдается и для С8 молекулы аденина (Д5~3,78 м.д.). Незначительное смещение хим. сдвига атома углерода, относящегося к СООН-группе лизина (Д8С 1=0,07 м.д.) говорит о неучастии последней в процессе связывания с ионом металла, а-ЫН2-группа молекулы принимает участие в образовании химической связи с ионом Р1(1У). Изменение химического сдвига С лизина (Д5=1,01м.д.) подтверждает предположение о вовлечении е-аминогруппы лиганда в образование водородных связей с соседними молекулами. Таким образом, лизин координируется ионом металла через а-МН2-группу. Таблица №12. Значения хим. сдвигов (м.д.) "С СН„-групп аденина и лизина в свободном состоянии и в составе комплекса XXVI (ДМСО)._

СН„ группы Химические сдвиги |3С (мл)

Лдении/ (Дб(Ас)е)) Комплекс XXVI Лизин/ (Д5(Ьуз))

С'ООН'СОО" 170,08 170,01 (0.07)

с3-н2 25,72 25,79 (-0,07)

сЧ12 20,76 20,98 (-0,22)

сч-ь 28,31 29.32 (-1.01)

с"-н2 41,35

С'-Н 151,78 (-3,04) 148,47 51,19 53,17 (-1,98)

с5-н 138,99 (3,78) 142,77

с 150,35 (-5,92) 144,43

с' 116,57 (-2,46) 114,11 .

сь 154,50 (-4,12) 150,38

Данные, полученные из ЯМР 13С-{'Н} спектров комплексов, говорят о том, что процесс связывания с металлом затрагивает все центры координации аденина. Максимальные изменения хим. сдвигов, по сравнению с исходным лигандом наблюдаются для С1, С6 и С8 аденина, что может указывать на преимущественную координацию молекулы аденина платиной (IV) за счет №-гетероцикла. Аминогруппа молекулы аденина, предположительно связана водородной связью с атомом кислорода молекулы воды.

Таким образом, анализируя полученные данные, можно отметить изменение хим. сдвига атома углерода, связанного с аминогруппой гистидина, во всех синтезированных соединениях, что говорит о ее координации ионом Р1(1\л). Изменяется также хим. сдвиг атомов углерода, связанных с атомом N3 гетероцикла гистидина. В спектре синтезированных разнолигандных соединений гистидина с глицином и аланином линия, относящаяся к карбоксильной группе гистидина, претерпевает значительное смещение, что указывает на ее участие в процессе координации, и гистидин координируется ионом металла за счет МН2-группы и N3-гетероцикла и кислорода карбоксильной группы.

Незначительное изменение хим. сдвига для ядер карбоксильной группы лизина (А8С'=0,07м.д.) указ!,тает на отсутствие взаимодействия этой группы с Р1(1\0.

Смещение линии углерода, относящегося к а-аминогруппе лизина и наблюдаемое изменение хим. сдвига С аминокислоты говорит об участии аминогрупп лиганда в процессе связывания металла и образовании водородных связей между соседними молекулами. Вероятно, лизин в синтезированных комплексах координирует с Pt(fV) через атом азота а-аминогруппы, e-Nbb-rpynna лизина, вероятно, образует водородные связи с соседними молекулами.

Наибольшие изменения хим. сдвигов ядер "С молекулы цитозина при образовании комплекса наблюдаются для С2 и С4. Цитозин образует связь с металлом через N3 гетероцикла и через кислород С=0 группы.

На основании проведенных физико-химических исследований установлено наличие и характер координации органических лигандов ионами Pt(IV):

В бинарных комплексных соединениях аминокислоты (глицин, аланин, лизин) -бидентатные циклические лиганды (NH2 и ССХУ).

Гистидин, в зависимости от количества лиганда (1:1, 1:2, 1:3) проявляет себя как тридентатный (NH2, N3 гетероцикла, СОО") и бидектатный (NH2 и N3 гетероцикла) лиганд.

Цитозин в комплексных соединениях бидентатен (кислород группы С=0 и N3 гетероцикла); а аденин монодентатен за счет N9 гетероцикла, возможна координация NH2 группы через молекулу воды с ионом металла.

В разнолигандных комплексах аминокислоты (глицин, аланин) бидентатны, за счет амино- и карбоксильной групп. Лизин монодентатен за счет а-аминогруппы; е-NH2 группа лизина, вероятно, образует связи с соседними молекулами. Гистидин в смешаннолигандных соединениях с глицином и аланином тридентатен за счет СОО', NH2 ipynn и N3 гетероцикла, а в комплексах с лизином, аденином и цитозином -бидентатен за счет аминогруппы и N3 гетероцикла. Нуклеооснования в разнолигандных комплексах координируются аналогично бинарным комплексам.

ВЫВОДЫ.

1. Исследовано комплексообразование Pt(IV) с аминокислотами (глицином, аланином, лизином, гистидином) и нуклеооснованиями (аденином, цитозином) в водных растворах. Методом потенциометрического титрования установлено образование комплексов состава 1:1, 1:2, 1:3 и 1:4 (для систем с глицином). Определены константы ионизации исходных лигандов и константы образования комплексов. Условия образования и устойчивость комплекса зависят от природы лиганда. Комплексы с нуклеооснованиями более устойчивы, чем соогветствующие комплексы с аминокислотами. В зависимости от природы лиганда устойчивость бинарных комплексных соединений изменяется в следующей последовательности: Су/ >Л(/е > Hist > Gly >Ala > Lys.

2. Методом потенциометрического титрования изучено комплексообразование в водных растворах в системах ГЧ(1У)-глицин (аланин, аденин, цитозин)-гистидин; ГЧ(1У)-глицин (аланин, аденин, цитозин)-лизин; Р1(1У)-аминокислоты-аденин; Pt(IV)-

аминокислоты-цитозин. С использованием определенных нами констант ионизации л!1гандов и констант образования бинарных комплексов Pt(TV) с аминокислотами и нуклеооснованиями по программе SCOGS-1 (Simultaneous calculation of general species; версия 1) определены константы образования разнолигандных комплексных

Система Igß Система Ifiß

Pt(IV)-Gly-Hist 13,72 Pt(IV)-Gly-Lys 10,44

Pi(IV)-Ala-Hist 13,54 Pt(IV)-Ala-Lys 10,27

Pt(IV)-Ade-Hist 17,37 Pt(IV)-Ade-Lys 13,72

Pt(IV)-Cyt-Hist 17,52 Pt(IV)-Cyt-Lys 14,59

Pt(lV)-Gly-Ade 16,76 Pt(IV)-Gly-Cyt 16,93

1 Pt(IV)-Ala-Ade 16,42 Pt(IV)-Ala-Cyt 16,51

Разнолигандые комплексные соединения Pt(IV) являются более устойчивыми! чем соответствуюнше бинарные соединения. Устойчивость разнолигандных комплексов изменяется в зависимости от природы лиганда. Разнолигандные комплексы с гистидином более устойчивы, чем соответствующие комплексы с лизином, что характерно и для бинарных соединений этих лигандов. Устойчивость однотипных соединений с лизином и гистидином изменяется по ряду: Ala < Gly < Ade < Cyt. Уменьшение устойчивости комплексов соответствует зависимости, полученной нами для бинарных систем. Разнолигандные комплексы с цитозином более устойчивы, чем соответствующие комплексы с аденином, что характерно и для бинарных соединений этих лигандов. Устойчивость однотипных соединений с аденином и цитозином изменяется по ряду: Lys < Ala < Gly < Hist. Уменьшение устойчивости комплексов соответствует зависимости, полученной нами для бинарных систем.

3. Из водных растворов выделегаи 18 бинарных и 14 разнолигандных комплексных соединений Pt(lV) с аминокислотами и нуклеооснованиями состава:

Р1(С2Н,Ш2)С1з-2Н20 - Pt(Gly')CI3-2H20 (I); Pi(C2HjN02)2CLr2H20 - Pt(Gly-)2Cl2-2H20 (П); Pt(C2Ii,N02MC2H5N02)ClrH20 - Pî(Gly )2(Gly)Cl2H20 (III); Р1(СзНбМ02)С1з-2Н20 . Р1(А1а-)С1з'2Н20 (IV); Pt(C3H6N02)2CI2-2H20 - Pt(AJa")2CI2-2H20 (V); Pt(C3H6N02)2(C3H7N02)Cb-H20 - Pt(Ala ):(Ala)CI2H20 (VI); Pt(C6HgN302)Cb-3H20 - Pt(Hist')Cl3-3 H20 (VII); 1Ч(С6Н9Ыз02)2С14-Н20 - Pt(Hist)2CI4-H20 (VIII); Р1(СбН,Ы302)2(С6Н^02РгН20 -Pt(Hist)2(H¡st")Cl3-H20; (IX), Р1(С6Н,зЫ202)С1з'ЗН20 - Pt(Lys')Cl;-3H20 (X); Pt(C6H,3N202)2Cl2-2H20 - Pt(Lys")2CI2-2H20 (XI); PtiQHiiNAKCbHnKO^httO -Pt(Ly s)2(Ly s')C 13 ■ H20 (XII); Pt(C5H5N5)Cl4-2H20 - Pt(Ade)CL,-2H20 (XIII); IXQH}N5)2ar2H20 - Pt(Ade)2Cl4-2H20 (XIV); Pt(CsHsNj)3ClrH20 - Pt(Ade)3Cl.,-H20 (XV); Pt(C4H;N30)Cl4-H20 - Pt(Cvt)Cl4-H20 (XVI); Pt(C.lH5Nî0)2Cl.lH20 -Pt(Cyt),ClrH20 (XVII); Pt(C4H5N30)3Cl4H20 - Pt(Cyt)3Cl4H20 (XVIII); Pt(C2l IjN02XC„HsN302)CI2-2H20 - Pt(Gly")(Hisr)Cl2-2H20 (XIX);

Pt(C3H6N02XC6HgN302)Cl2-2H20 - Pt(Ala XHisf)Cly2H20 (XX); ft(C6H9N302XC6H,4N:02)CL4-2H20 - Pt(HistXLys)CI4-2H20 (XXI); Pt(C5H5NjXC6H9N302)Cl4-3H20 - Pt(AdeXHist)CLi-3H20 (XXII); Pt(C4H5N,OXG,f ГДт302)С14-21 (20 - Pt(CytXH¡st)CÍ4-2H20 (XXIII); Pt(CbHuN202XC2H,N02)Cb-2Hj0 - Pt(LysXGly)Cly2H20 (XXIV); Pi(Q,Hi4N202XC3! tAN02)C!y2H20 - Pt(LysXAIa")Cb-2H20 (XXV); PKCsHsNjXQHmN^OjJCU^HzO - Pt(AdeXLys)Cl4-2H,0 (XXVI); Pt(C4H5N30XC6H,4N202)CI(-2H20- Pt(C>lXLys)CIr2H20(XXVII); Pt(C2I I,N02XC3I l,K02)Cl2-2I I20 - Pt(Cly"XAla)CI2-2H20 (XXVIII); Р1(С4Н5Ыз0ХС2Н)Ы02)СЬ'ЗН20 - Pt(CytXGly")Cl3-3H20 (XXIX); Pt^HsNjOXCjHéNO^bSIbO - Pt(CytXAla)Cb-3H20 (XXX); Pt(C3H6N02XC5H5N5)Clr2H20 - Pt(A]aXAde)Cly2H20 (XXXI); Pl(C<;H5N5XC4H5N30)Cl4H20 - Pt(AdeXCyt)Cl4-3H20 (XXXII). Из них впервые получены 18 соединений - (IX), (XII), (XV), (XVIII), (ХЕХ) -(XXXII).

4. Идентификация синтезированных соединений проведена методами химического, кристаллооптического, рентгенофазового, термогравиметрического анализов, методами ЯМР, ИК-спектроскопии и РФЭС.

5. Была изучена термическая устойчивость соединений, выявившая следующие закономерности: комплексы, синтезированные на основе лизина, являются бризантными веществами. Наиболее ярко бризантные свойства проявились в лизип-адениновом комплексе. Для остальных соединений схема термической деструкции выглядит следующим образом;

Комплексные соединения, содержащие молекулы воды, вначале подвергаются дегидратации при 50-160°С. В интервале 180-200° наблюдается удаление внутрисферной воды. При последующем повышении температуры характер дериватограмм всех комплексов идентичен. В интервале 200-350°С происходит разложение комплексов, связанное с деструкцией органической части молекулы, что сопровождается выраженным экзоэффектом на кривой DTA. Конечным продуктом термолиза является платиновая чернь.

6. На основании проведенных физико-химических исследований установлено наличие и характер координации органических лигандов ионами Pt(IV).

В бинарных комплексных соединениях аминокислоты (глицин, аланин, лизин) -бидентатные циклические лиганды (NH2 и СОО").

Гистидин, в зависимости от количества лиганда (1:1, 1:2, 1:3), проявляет себя как тридентатиый - в соединении VII - (МН2, N3 гетероцикла, СОО") и бидентатный - в соединениях VIII и IX - (NH2 и N3 гетероцикла) лиганд.

Цитозин в комплексных соединениях бидентатен (кислород группы С=0 и N3 гетероцикла); а адснин монодентатен за счет N9 гетероцикла, возможна координация NH2 группы через молекулу воды с ионом металла.

В разнолигандных комплексах аминокислоты (глицин, аланин) бидентатны, за счет амино- и карбоксильной фупп. Лизин монодентатен за счет а-аминофуппы; e-NH? группа лизина, вероятно, образует связи с соседними молекулами. Гистидин в смешаннолигандных соединениях с глицином и апанином тридентатен за счет СОО\ Nib групп и N3 гетероцикла; в тройных комплексах с лизином, аденином и цитозином - бидентатен за счет аминогруппы и N3 гетероцикла. Нуклеооснования в разнолигандных комплексах координируются аналогично бинарным комплексам. Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Андреева О.И., Есина Н.Я., Молодкин А.К. / Разнолигандкые комплексные соединения Pi(IV) с аминокислотами. / XXXVIII Всероссийская научная конференция по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. Тезисы докладов. Химические секции. Москва. / РУДН. Факультет физико-математических и естественных наук. 2002. / Тезисы докладов. С.5.

2. А. К. Молодкин, Н. Я. Есина, О. И. Андреева / Комплексы гшатины (IV) с аминокислотами и цитозином. / Тезисы докладов XXXIX Всероссийской научной конференции по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисщтлин. 21-25 апреля 2003 года. Секция методики и педагогики, г. Москва // РУДН. Факультет физико-математических и естественных наук. 2003. / Тезисы докладов. С. 14.

3. А. К. Молодкин, II. Я. Есина, О. И. Андреева / Комплексобразование платины (IV) с аминокислотами и цитозином. / Сб. трудов XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии. 10-13 июня 2003 года. г. Киев. / Киев: Издательско-полиграфический центр "Киевский университет" 2003. / Тезисы докладов С.315-316.

4. А.К. Молодкин, Н.Я. Есина, О.И. Андреева. / Разнолигандные комплексы Pt(IV) с глицином и аланином. / ЖНХ, 2004, т.49, №3, С.468469.

5. Андреева О.И., Молодкин А.К., Есина Н.Я. /Исследование комплексообразования Pt(IV) с аминокислотами, аденином и цитозином в водных растворах. / Тезисы докладов XI. Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии. Химические секции. Москва, РУДН, 19-23 апреля / РУДН. 2004/ Тезисы докладов. С. 32-35.

6. Андреева О.И., Молодкин А.К., Есина НЛ. / Комплексные соединения платины (IV) с аминокислотами, аденином и цитозином.! XLI Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии / РУДН. 2005. / Тезисы докладов. С. 41 -42.

7. Андреева О.И., Молодкин А.К., Есина Н.Я. / Комплексообразование Pt (IV) с аденином и гистидином. / Сборник трудов XXII Международной Чугаевской конференции по координационной химии, июнь 2005 г., Кишинев. / Кишинев. 2005. / Тезисы докладов. С. 8.

8. Есина Н.Я., Молодкин А.К., Андреева О.ИУ Синтез и исследование комплексов Pt(IV) на основе лизина и гистидина. / XLII Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва 17-21 апреля. / РУДН. 2006. / Тезисы докладов. С. 8.

9. О.И. Андреева, А.К. Молодкин, Н.Я. Есина, М. Конде / Разнолигандные комплексы Pt(IV) с аминокислотами, аденином и цитозином. ЛИ Международная научно-практическая конференция «Теоретическая и экспериментальная химия» 2122 сентября 2006 года, Казахстан, Караганда, химический факультет Карагандинского государственного университета им. Е.А. Букетова. / Химический факультет КарГУ им. Е.А. Букетова / Тезисы докладов. С.192-194.

Ю.Андреева О.И., Есина Н.Я., Молодкин А.К. / Разнолигандные комплексы Pt(IV) с аминокислотами и цитозином. / XVIII Международная Черняевская конференция по химии, аналитике и технологии платиновых металлов, г. Москва 9-13 октября 2006. / Тезисы докладов. С. 72-73.

11 .Андреева О.И., Есина Н.Я., Молодкин А.К. / Разнолигандные комплексы Pt(IV) с аминокислотами и аденином. / XVIII Международная Черняевская конференция по химии, аналитике и технологии платиновых металлов, г. Москва 9-13 октября 2006. / Тезисы докладов. С. 109-111.

Андреева Ольга Ивановна Комплексные соединения PtflV) с аминокислотами, пуриновъш и пирштдиновым основаниями.

Методом рН-потенциометрии исследовано комплексообразование Pt(]V) с аминокислотами (глицином, аланином, лизином, гистидином), аденином и цитозином в водньк растворах. Установлено образование комплексов состава 1:1, 1:2, 1:3 и 1:4 (для системы Pt:Gly состава 1:5). Определены их константы устойчивости.

Установлено образование и определены константы устойчивости разнолигандных комплексных соединений Pt(IV) - аминокислота - лизин, Pt(IV) - аминокислота -гистидин, Pt(IV) - аминокислота - аденин, Pt(IV) - аминокислота - цитозин состава 1:1:1.

Синтезировано 18 новых комплексных соединений из них 14 разнолигацдньгх. Изучены их физико-химические свойства, установлен характер коодинации аминокслот и нукпеооснований ионами Pt(IV).

Andreeva Olga Ivanovna Complex compounds of platinum (IV) with amino acids and adenine and cylosine.

By the method of potentiometric titration complex formation of platinum (IV) with amino acids and adenine and cytosine in aqueous solution has been studied.

The formation of complex compounds was established and the stability constants of mixed ligands complexes Pt(IV) - amino acids - lysine, Pt(lV) - amino acid - hystidine, Pt(IV) - amino acid - adenine, Pt(IV) - amino acid - cytosine (composition 1:1:1 )were calculated.

18 new complex compounds were synthesized, 14 of them were mixed iigand complexes. The physical and chemical properties of these complexes were studies. The way of coordination of amino acids and nucleobases by Pt(IV) ion was established.

Подписано в печать ЪЦ- /// 06, Формат 60x84/16. Тираж-'/^экз. Усл. печ. л. -4, У Заказ

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

Условные обозначения

Введение

Литературный обзор

Глава 1. Общая характеристика лигандов.

1.1. Глицин.

1.2. Алании.

1.3. Гистидин.

1.4. Лизин.

1.5.Аденин.

1.6. Цитозин.

Глава 2. Комплексные соединения платины(П,1У) с аминокислотами, пиримидиновыми и пуриновыми основаниями и их производными.

2.1. Комплексные соединения платины(П) с аминокислотами.

2.2. Комплексные соединения платины(1У) с аминокислотами.

2.3. Комплексные соединения платины(ПДУ) с нуклеооснованиями и их производными.

2.4. Биологическая активность комплексных соединений платины(ИДУ). 45 Экспериментальная часть.

1. Исходные вещества

2. Методы исследования.

2.1. Потенциометрическое титрование.

2.2. Кристаллооптический анализ.

2.3. Элементный анализ.

2.4. Рентгенофазовый анализ.

2.5. Термическая устойчивость.

2.6. Инфракрасная спектроскопия.

2.7. ЯМР.

2.8.РФЭС.

3. Изучение комплексообразования платины(1У) с глицином, аланином,, лизином, аденином и цитозином в водном растворе. 61 3.1 Определение констант ионизации глицина аланина, гистидина, аденина и цитозина.

3.2. Комплексообразование платины(1У) с глицином, аланином, гистидином, лизином, аденином и цитозином.

3.2.1. Комплексообразование ионов платины(1У) с глицином.

3.2.2. Комплексообразование ионов Pt(IV) с аланином.

3.2.3. Комплексообразование ионов Pt(IV) с гистидином.

3.2.4. Комплексообразование ионов Pt(IV) с лизином.

3.2.5. Комплексообразование ионов Pt(IV) с аденином.

3.2.6. Комплексообразование ионов Pt(IV) с цитозином.

3.3. Разнолигандные комплексные соединения платины(1У) с глицином, аланином, гистидином, лизином, аденином и цитозином.

3.3.1. Разнолигандные комплексные соединения платины(1У) с аминокислотами, нуклеооснованиями и гистидином.

3.3.2. Разнолигандные комплексные соединения платины(1У) с аминокислотами, нуклеооснованиями и лизином.

3.3.3. Разнолигандные комплексные соединения платины(1У) с аминокислотами и аденином.

3.3.4. Разнолигандные комплексные соединения платины(1У) с аминокислотами и цитозином.

4. Синтез комплексных соединений платины(1У) с аминокислотами, аденином и цитозином. 87 4.1. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с аминокислотами.

4.1.1. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с глицином и аланином.

4.1.2. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с гистидином.

4.1.3. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с лизином.

4.2. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с пуриновым и пиримидиновым основаниями.

4.2.1. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с аденином.

4.2.2. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с цитозином.

4.3. Синтез разнолигандных комплексных соединений Pt(IV) с аминокислотами и нуклеооснованиями.

4.3.1. Синтез разнолигандных комплексных соединений Pt(IV) на основе гистидина.

4.3.2. Синтез разнолигандных комплексных соединений Pt(IV) на основе лизина.

4.3.3. Синтез разнолигандных комплексных соединений Pt(IV) на основе глицина, аланина и нуклеооснований. 97 5. Изучение свойств и строения синтезированных соединений. 100 5. Изучение свойств и строения синтезированных соединений.

5.1. Рентгенофазовый анализ.

5.2. Термогравиметрия.

5.3. ИК - спектры поглощения комплексных соединений платины (IV) с аминокислотами, пиримидиновым и пуриновым основаниями.

5.3.1. ИК - спектры поглощения свободных лигандов.

5.3.2. ИК - спектры поглощения комплексных соединений платины(1У) с аминокислотами и нуклеооснованиями.

5.3.3. ИК - спектры поглощения разнолигандных комплексных соединений платины(1У) с аминокислотами и нуклеооснованиями.

5.4. Фотоэлектронные спектры.

5.4.1. Фотоэлектронные спектры исходных соединений.

5.4.2. Фотоэлектронные спектры бинарных комплексов Pt(IV) с аминокислотами, пуриновым и пиримидиновым основаниями.

5.4.3. Фотоэлектронные спектры разнолигандных комплексов Pt(IV) на основе гистидина.

5.4.4. Фотоэлектронные спектры разнолигандных комплексов Pt(IV) на основе лизина.

5.4.5. Фотоэлектронные спектры разнолигандных комплексов Pt(IV) с нуклеооснованиями, аланином и глицином.

5.5. Спектры ЯМР.

5.5.1. Спектры ЯМР 13С-{1Н} свободных лигандов.

5.5.2. Спектры ЯМР 13С-{1Н} комплексов Pt(IV) с аминокислотами и нуклеооснованиями.

5.5.3. Спектры ЯМР 13С-{1Н} разнолигандных комплексов Pt(IV) на основе гистидина.

5.5.4. Спектры ЯМР 13С-{1Н} разнолигандных комплексов Pt(IV) на основе лизина.

5.5.5. Спектры ЯМР 13С-{1Н} разнолигандных комплексов Pt(IV) с глицином, аланином и нуклеооснованиями. 168 Выводы. 178 Список литературы. 182 Приложения

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ.

Gly - глицин; Ala - аланин; PhAlaH - фенилаланин;

Lys - лизин; Arg - аргинин; Hist - гистидин;

Val - валин; Туг - тирозин; Sar - саркозин;

AspH2 - аспарагиновая кислота; Pro - пролин;

Leu - лейцин; iLeu - изолейцин;

Sys-цистеин; MCysOH - метилцистеинсульфоксид;

Met - метионин; AcMetH - ацетилметионин; GmH2, AmH2 - нейтральные молекулы глицил- и а-аланилметионина;

Cyt - цитозин; 1-MeCyt - 1метилцитозин; 6-фторизоцитозин - (6-F-i-Cyt); 6-метилизоцитозин (6-CH3-i-Cyt);

Cyd - цитидин; dCMP " - 2'-диоксицитидин-5'-монофосфатом;

9MeGyo - 9метилгуанин; MeGH - 2-метилгуанин 9-EtGH - 9-этилгуанин;

7,9-DimeG - 7,9-диметилгуанин;

Guo - гуанозин; dGMP " - 2'-диоксигуанозин-5'-монофосфат; 5'GMP гуанозин-5'-монофосфат;

Ade - Аденин; МеА - 9-метиладенин;

Thp - теофилин; Bimd - бензимидазол; Imd - имидазол;

Az - диметилазиридин;

НП - пикриновая кислота;

En - этилендиамин; ЭДГА (EDTA) - этилендиаминтетраацетат; РНК, ДНК - рибонуклеиновая кислота, дезоксирибонуклеиновая кислота; АМФ, АДФ, АТФ - аденозин (моно, ди) трифосфорная кислота; Thio - тиомочевина; цис-ДЦП - цис-диаминодихлороплатина (П);

Intercrosslinking - межнитевое сшивание с разрывом водородных связей между комплементарными основаниями.

Intracrosslinking - связывание цис-ДЦП молекулами оснований одной спирали ДНК, так называемое внутринитевое сшивание.

Современный этап развития координационной химии характеризуется повышением интереса к соединениям металлов с биологически активными веществами. Координационные соединения переходных металлов с аминокислотами, пуриновыми и пиримидиновыми основаниями, их производными и другими азотосодержащими биологически активными лигандами играют существенную роль в биохимических процессах, обеспечивающих жизнедеятельность организмов. В настоящее время считается установленным, что многие биологические катализаторы - энзимы и ферменты - являются комплексными соединениями, состоящими из белкового субстрата и микроэлемента. Известно, что на различных стадиях биохимических процессов возможно образование разнолигандных комплексов, в которых ион металла является мостиком между анионом аминокислоты и нуклеотидфосфатом. Многие лекарства представляют собой лиганды, специфически взаимодействующие с определенным металлом или группой металлов. Поэтому изучение комплексных соединений с аминокислотами, являющимися составными частями белка, и гетероциклическими основаниями ДНК может быть полезно в изучении биологических катализаторов.

После открытия в 1969г. Розенбергом и Ван Кампом антибластомной активности цис-диаминодихлороплатины (П) (цис-ДДП) интенсивно изучаются и другие соединения платины с целью поиска активных, малотоксичных и водорастворимых соединений. В настоящее время комплексы платины(П) и палладия(П) являются наиболее изученными для получения веществ, подавляющих развитие раковой опухоли. С другой стороны, несмотря на то, что изученные комплексы платины(1У) более инертны, они так же способны проявлять определенный противоопухолевый эффект (за счет лабильности внутрисферных заместителей или как транспортная форма для препаратов). Поэтому изучение комплексных соединений Pt(IV), требует более широкого развития.

Изучение строения и свойств комплексных соединений платины с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями, их нуклеозидами и метаболитами может быть использовано для установления корреляции между строением комплексов платины, их реакционной способностью по отношению к ДНК и противоопухолевой активностью соединений. Особенности пуриновых и пиримидиновых оснований и их производных как лигандов проявляются в их амбидентатном характере, склонности к образованию гомо- и гетерополиядерных комплексов с мостиковыми связями и связями металл-металл. Данные по кислотно-основным свойствам, кинетической и термодинамической устойчивости комплексов платины с указанными лигандами позволяют охарактеризовать их поведение в биологических системах с различной кислотностью и концентрацией ионов хлора, а также оценить влияние координации на свойства этих лигандов и эффекты их взаимного влияния в координационной сфере платины.

Наиболее интересными для исследований являются разнолигандные соединения Pt(II) и Pt(IV), где в качестве одного из лигандов выступают аминокислоты, а в качестве другого - пуриновые и пиримидиновые основания. Синтез и изучение подобных комплексов приводит к соединениям, обладающим потенциальной биологической и медицинской активностью (адцукгы образуемые при сшивании ДНК, металл-стабилизированные хромосомные пары; контроль генной репликации). Координационная химия и особенности водородных связей этих комплексных соединений определяются: (1) копланарносгью оснований, (2) многофункциональностью нуклеооснований, то есть способностью связывать больше чем один ион металла, и (3) возможностью ассоциации образовавшихся металлокомплексов нуклеооснований путем формирования водородных связей.

В связи с этим представляется актуальным определение констант устойчивости бинарных и разнолигандных комплексов, синтез и изучение свойств и строения координационных соединений платины (IV) с аминокислотами, аденином и цитозином.

Цель работы заключалась в разработке методов получения координационных разнолигандных соединений плашны(1У) с глицином, аланином, лизином, гистидином, аденином и цитозином; выделение их в индивидуальном состоянии; изучение свойств, строения этих соединений; а также в исследовании устойчивости комплексов в водных растворах.

Для достижения поставленной задачи необходимо было:

- изучить методом потенциометрического титрования комплексообразование в воднах растворах ионов платины(1У) с глицином, аланином, лизином, гистидином, аденином и цитозином; определить состав, условия образования комплексов и константы их устойчивости;

- исходя из полученных данных, выбрать оптимальные условия и осуществить синтез новых бинарных и разнолигандных комплексных соединений;

- получить данные о физико-химических свойствах комплексных соединений и способе координации ионами металлов органических лигандов.

Научная новизна работы. Методом потенциометрического титрования исследовано комплексообразование Pt(TV) с аминокислотами, аденином и цитозином в водных растворах. Определены условия и константы образования трех типов комплексов (1:1,1:2 и 1:3) во всех исследованных системах, а для системы содержащей Pt(TV) и Gly в соотношении 1:5 зафиксировано образование четырех комплексных соединений.

Установлено образование и определены константы устойчивости разнолигандных комплексных соединений Р^У)-амшокислота-аденш(цитозин) и Н(ТУ)-амшокислсгга-лювд(гастидин) состава 1:1:1.

Синтезировано 18 новых комплексных соединения из них 14 -разнолигандные. Изучены их физико-химические свойства, установлен характер координации аминокислот, пуринового и пиримидинового оснований ионом Pt(IV).

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

выводы.

1. Исследовано комплексообразование Pt(IV) с аминокислотами (глицином, аланином, лизином, гистидином) и нуклеооснованиями (аденином, цитозином) в водных растворах. Методом потенциометрического титрования установлено образование комплексов состава 1:1, 1:2, 1:3 и 1:4 (для систем с глицином). Определены константы ионизации исходных лигандов и константы образования комплексов. Условия образования и устойчивость комплекса зависят от природы лиганда. Комплексы с нуклеооснованиями более устойчивы, чем соответствующие комплексы с аминокислотами. В зависимости от природы лиганда устойчивость бинарных комплексных соединений изменяется в следующей последовательности: Cyt >Ade > Hist > Gly >Ala > Lys.

2. Методом потенциометрического титрования изучено комплексообразование в водных растворах в системах Р1:(1У)-глицин (аланин, аденин, цитозин)-гистидин; Р1:(1У)-глицин (аланин, аденин, цитозин)-лизин; Р1(1У)-аминокислоты-аденин; Р1(1У)-аминокислоты-цитозин. С использованием определенных нами констант ионизации лигандов и констант образования бинарных комплексов Pt(IV) с аминокислотами и нуклеооснованиями по программе SCOGS-1 (Simultaneous calculation of general species; версия 1) определены константы образования разнолигандных комплексных соединений lg(3:

Система IgP Система IgP

Pt(IV)-Gly-Hist 13,72 Pt(IV)-Gly-Lys 10,44

Pt(IV)-Ala-Hist 13,54 Pt(IV)-Ala-Lys 10,27

Pt(IV)-Ade-Hist 17,37 Pt(IV)-Ade-Lys 13,72

Pt(IV)-Cyt-Hist 17,52 Pt(IV)-Cyt-Lys 14,59

Pt(IV)-Gly-Ade 16,76 Pt(IV)-Gly-Cyt 16,93

Pt(IV)-Ala-Ade 16,42 Pt(IV)-Ala-Cyt 16,51

Pt(IV)-Hist-Ade 17,37 Pt(IV)-Hist-Cyt 17,52

Pt(IV)-Lys-Ade 13,72 Pt(IV)-Lys-Cyt 14,59

Разнолигандые комплексные соединения Pt(IV) являются более устойчивыми чем соответствующие бинарные соединения. Устойчивость разнолигандных комплексов изменяется в зависимости от природы лиганда.

Разнолигандные комплексы с гистидином более устойчивы, чем соответствующие комплексы с лизином, что характерно и для бинарных соединений этих лигандов Устойчивость однотипных соединений с лизином и гистидином изменяется по ряду: Ala < Gly < Ade < Cyt. Уменьшение устойчивости комплексов соответствует зависимости, полученной нами для бинарных систем.

Разнолигандные комплексы с цитозином более устойчивы, чем соответствующие комплексы с аденином, что характерно и для бинарных соединений этих лигандов. Устойчивость однотипных соединений с аденином и цитозином изменяется по ряду: Lys < Ala < Gly < Hist. Уменьшение устойчивости комплексов соответствует зависимости, полученной нами для бинарных систем.

3. Из водных растворов выделены 18 бинарных и 14 разнолигандных комплексных соединений Pt(IV) с аминокислотами и нуклеооснованиями состава: Pt(C2H4N02)Clr2H20 - Pt(Gly)Clr2H20 (I); Pt(C2H4N02)2Clr2H20 - Pt(Gly")2Cl2-2H20 (II); Pt(C2H4N02)2(C2H5N02)Cl2-H20 -Pt(Gly-)2(Gly)Cl2-H20 (III); Pt(C3H6N02)Cl3-2H20 - Pt(Ala)Cl3-2H20 (IV); Pt(C3H6N02)2Cl2-2H20 - Pt(Ala )2C12-2H20 (V); Pt(C3H6N02)2(C3H7N02)Cl2-H20 -Pt(Ala')2(Ala)Cl2-H20 (VI); Pt(C6H8N302)Cl3-3H20 - Pt(Hisf)Cl3-3H20 (VII); Pt(C6H9N302)2Cl4-H20 - Pt(Hist)2Cl4-H20 (VIII); Pt(C6H9N302)2(C6H8N302)Cl3-H20 - Pt(Hist)2(Hist')Cl3-H20; (IX), Pt(C6H13N202)Cl3-3H20 - Pt(Lys')Cl3-3H20 (X); Pt(C6H13N202)2Cl2-2H20 - Pt(Lys)2Cl2-2H20 (XI); Pt(C6H14N202)2(C6H13N202)Cl3-H20 -Pt(Lys)2(Lys")Cl3-H20 (XII); Pt(C5H5N5)Cl4-2H20 - Pt(Ade)Cl4-2H20 (XIII); Pt(C5H5N5)2Cl4-2H20 - Pt(Ade)2Cl4-2H20 (XIV); Pt(C5H5N5)3Cl4-H20 -Pt(Ade)3Cl4-H20 (XV); Pt(C4H5N30)Cl4-H20 - Pt(Cyt)Cl4-H20 (XVI); Pt(C4H5N30)2Cl4-H20 - Pt(Cyt)2Cl4-H20 (XVII); Pt(C4H5N30)3Cl4-H20 -Pt(Cyt)3Cl4-H20 (XVIII);

Pt(C2H4N02)(C6H8N302)Cl2-2H2C> - Pt(Gly')(Hist')Cl2-2H20 (XIX); Pt(C3H6N02)(C6H8N302)Cl2-2H20 - Pt(Ala')(Hisf)Cl2-2H20 (XX); Pt(C6H9N302)(C6H14N202)Cl4-2H20 - Pt(Hist)(Lys)Cl4-2H20 (XXI); Pt(C5H5N5)(C6H9N302)Cl4-3H20 - Pt(Ade)(Hist)Cl4-3H20 (XXII); Pt(C4H5N30)(C6H9N302)Cl4-2H20 - Pt(Cyt)(Hist)Cl4-2H20 (XXIII); Pt(C6Hi4N202)(C2H4N02)Cl3-2H20 - Pt(Lys)(Gly")Cl3-2H20 (XXIV); Pt(C6Hi4N202)(C3H6N02)Cl3-2H20 - Pt(Lys)(Ala-)Cl3-2H20 (XXV); Pt(C5H5N5)(C6H14N202)Cl4-2H20 - Pt(Ade)(Lys)Cl4-2H20 (XXVI); Pt(C4H5N30)(C6Hi4N202)Cl4-2H20 - Pt(Cyt)(Lys)Cl4-2H20 (XXVII); Pt(C2H4N02)(C3H6N02)Cl2-2H20 - Pt(Cly)(Ala)Cl2-2H20 (XXVIII); Pt(C4H5N30)(C2H4N02)Cl3-3H20 - Pt(Cyt)(Gly")Cl3-3H20 (XXIX); Pt(C4H5N30)(C3H6N02)Cl3-3H20 - Pt(Cyt)(Ala")Cl3-3H20 (XXX); Pt(C3H6N02)(C5H5N5)Cl3-2H20 - Pt(Ala-)(Ade)Cl3-2H20 (XXXI); Pt(C5H5N5)(C4H5N30)Cl4-H20 - Pt(Ade)(Cyt)Cl4-3H20 (XXXII). Из них впервые получены 18 соединений - (IX), (XII), (XV), (XVIII), (XIX) -(XXXII).

4. Идентификация синтезированных соединений проведена методами химического, кристаллооптического, рентгенофазового, термогравиметрического анализов, методами ЯМР, ИК-спектроскопии и РФЭС.

5. Была изучена термическая устойчивость соединений, выявившая следующие закономерности: комплексы, синтезированные на основе лизина, являются бризантными веществами. Наиболее ярко бризантные свойства проявились в лизин-адениновом комплексе. Для остальных соединений схема термической деструкции выглядит следующим образом:

Комплексные соединения, содержащие молекулы воды, вначале подвергаются дегидратации при 50-160°С. В интервале 180-200° наблюдается удаление внутрисферной воды. При последующем повышении температуры характер дериватограмм всех комплексов идентичен. В интервале 200-350°С происходит разложение комплексов, связанное с деструкцией органической части молекулы, что сопровождается выраженным экзоэффектом на кривой DTA. Конечным продуктом термолиза является платиновая чернь.

6. На основании проведенных физико-химических исследований установлено наличие и характер координации органических лигандов ионами Pt(IV).

В бинарных комплексных соединениях аминокислоты (глицин, аланин, лизин) - бидентатные циклические лиганды (NH2 и СОО").

Гистидин, в зависимости от количества лиганда (1:1, 1:2,1:3) проявляет себя как тридентатный (NH2, N3 гетероцикла, СОО") и бидентатный (NH2 и N3 гетероцикла) лиганд.

Цитозин в комплексных соединениях бидентатен (кислород группы С=0 и N3 гетероцикла); а аденин монодентатен за счет N9 гетероцикла, возможна координация NH2 группы через молекулу воды с ионом металла.

В разнолигандных комплексах аминокислоты (глицин, аланин) бидентатны, за счет амино- и карбоксильной групп. Лизин монодентатен за счет а-аминогруппы; s-NH2 группа лизина, вероятно, образует связи с соседними молекулами. Гистидин в смешаннолигандных соединениях с глицином и аланином тридентатен за счет СОО", NH2 групп и N3 гетероцикла; в тройных комплексах с лизином, аденином и цитозином -бидентатен за счет аминогруппы и азота три гетероцикла. Нуклеооснования в разнолигандных комплексах координируются аналогично бинарным комплексам.

7. Теоретические и экспериментальные результаты исследований могут быть использованы в монографиях, учебниках, справочниках, при чтении курсов по соответствующим разделам неорганической химии и проведении НИР в ВУЗах и НИИ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературных данных о комплексных соединениях платины с аминокислотами, пуриновыми и пиримидиновыми основаниями свидетельствует о том, что в основном исследованы комплексы платины (II). Большое число работ посвящается изучению разнолигандных комплексов переходных металлов, где в качестве одного из лигандов выступают аминокислоты, а в качестве другого лиганда - пуриновые или пиримидиновые основания. Такие системы могут являться моделями биологических систем живых организмов. Отмечается значительное количество работ по изучению бинарных и разнолигандных комплексных соединений платины (II). Соединения же платины (IV) обсуждаются в ограниченном числе работ.

В литературе отсутствуют данные о координационных соединениях платины (TV) с цитозином и аденином. Нет данных о разнолигандных соединениях платины (IV), содержащих цитозин, аденин и различные аминокислоты.

Имеются данные о противоопухолевой активности платины (IV), но этих работ значительно меньше, чем для платины(Н). Установлено, что противоопухолевая активность комплексов платины зависит от ряда факторов -заряда комплекса, степени окисления центрального атома, природы нейтральных и ацидолигандов, кинетической и термодинамической устойчивости комплексов. Одним из главных факторов является геометрическая конфигурация комплексов: активны только цис-изомеры, а транс-изомеры неактивны.

Результаты исследований строения и свойств соединений платины (IV) с цитозином, аденином и аминокислотами могут быть использованы для установления корреляции между составом и строением комплексов и их реакционной способностью по отношению к ДНК и противоопухолевой активностью.

В связи с этим представляется целесообразным изучение комплексообразования платины (IV) с цитозином, аденином и аминокислотами (глицин, аланин, гистидин, лизин) в водных растворах, а также синтезировать эти соединения и охарактеризовать их различными методами.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

1. ИСХОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА

При изучении комплексообразования в водных растворах и при синтезе комплексных соединений в качестве исходных веществ использовались аминокислоты: глицин, аланин, гистидин, лизин фирмы «Reanal» (Венгрия); нуклеооснования: аденин и цитозин фирмы «Acros Organics» (США), марки «х.ч.». H2PtCl6-6H20 получали растворением металлической платины в царской водке. [172,173], раствор H2PtCl6 готовили по методу [174]. Растворы НС1 и КОН готовились из фиксаналов. Для создания необходимой ионной силы использовали KN03 марки «х.ч.».

2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

При изучении комплексообразования в водных растворах и при определении констант устойчивости использовался метод потенциометрического титрования.

Состав, индивидуальность, физико-химические свойства и строение синтезированных комплексных соединений определялись и устанавливались с помощью химического анализа, термогравиметрии, рентгенофазового анализа, методов инфракрасной спектроскопии, ядерного магнитного резонанса, и рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии.

2.1. Потенциометрическое титрование. Определение констант ионизации лигандов, а также изучение комплексообразования платины(1У) с аминокислотами и нуклеооснованиями в водных растворах проводили методом рН-потенциометрического титрования [175,197] на иономере И-500, соединенного с хлорсеребряным и стеклянным электродами. Титрование проводили 0,1М растворами КОН и НС1 при температуре 20-21°С. Исходная концентрация 4-10"3 моль/л. Начальный объем титруемых растворов составлял 50 мл, для создания необходимой ионной силы использовали 1М KNO3. Шаг титрования составлял 0,1мл.

2.2. Кристаллооптический анализ. Исследование проводилось на поляризационном микроскопе ПОЛАМ Р-13 с использованием стандартного набора иммерсионных жидкостей ИЖ-1, а также на поляризационно-интерференционном микроскопе Biolar.

2.3. Элементный анализ. Платину определяли весовым методом [176], азот, углерод, водород определяли на приборе CHNS-0 ЕА1108 Elemental analyzer фирмы CARLO ERBAE с точностью 0,01-0,1%, хлор -аргентометрическим тированием по методу Мора [176].

2.4. Рентгенофазовый анализ. Анализ был произведен на дифрактомере ДРОН - 2 с монохроматическим СиКа - излучением со скоростью V* град/мин.

2.3. Термическая устойчивость. Термограммы полученных соединений записывались на термографе "MOM" (Венгрия) при нагревании от 20°С до 1000°С. Для анализа использовались тигли, платина - платинородиевые термопары, а в качестве эталона - окись аллюминия.

2.3. Инфракрасная спектроскопия. Инфракрасные спектры поглощения исходных веществ и полученных комплексных соединений были сняты в области 200-4000 см'1 на спектрофотометре Specord М 82 в таблетках бромида калия. Интерпретацию ИК-спектров поглощения проводили на основании литературных данных по отнесению частот в спектрах исходных веществ и в аналогичных соединениях [178-186].

2.4. ЯМР. Спектры ЯМР 13С получены на импульсном спектрометре с Фурье-преобразованием высокого разрешения Bruker АС-200 с рабочей частотой протонов 200,13 МГц. Спектры ЯМР 13С получены по одноимпульсной методике с широкополосным подавлением протонов. Длительность импульса возбуждения составляла 4 мкс, с периодом следования 1 сек. Число накоплений составляло 4000-6000 сканов. Химические сдвиги определялись относительно тетраметилсилана, как внешнего стандарта. Точность определения химических сдвигов составляет ±0,5м.д. Интерпретацию ЯМР-спектров поглощения исходных веществ и комплексных соединений проводили на основании литературных данных. [187-189].

2.5. РФЭС. Анализ образцов проводился на аппаратуре LAS - 3000 фирмы «Riber», оснащенной полусферическим анализатором фотоэлектронов ОРХ-150. Спектры записывались при рентгеновском излучении алюминиевого анода (А1 1^=1486,6эВ) при напряжении на трубке 12кВ и токе эмиссии 20мА. Калибровку спектров проводили по линии углерода С Is с энергией связи 285эВ. Интерпретацию полученных спектров проводили на основании литературных данных об энергиях связи элементов в исходных соединениях и аналогичных комплексах. [190-194].

3. ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ ПЛАТИНЫ(1У) С ГЛИЦИНОМ, АЛАНИИОМ, ГИСТИДИНОМ, ЛИЗИНОМ, АДЕНИИОМ И ЦИТОЗИНОМ В ВОДНОМ РАСТВОРЕ.

3.1 Определение констант ионизации глицина аланина, гистидина, аденина и цитозина.

Для определения констант ионизации аминокислот, аденина и цитозина был использован рН-потенциометрический метод А.Альберта и Е.Сержента [175].

Титрование растворов аминокислот, аденина и цитозина проводили 0.1М раствором КОН и НС1 при температуре 20-21°С. Начальный объем титруемых растворов составлял 50 мл, необходимую ионную силу создавали прибавлением 1М раствора KNO3, исходная концентрация 4-10" моль/л. Шаг титрования равен 0.1 мл.

При титровании лигандов кислотой (НС1): на н2а+ сн3 -ch(nhj)-coo"+h+ j сн3 - ch(nh3) - соон константа ионизации pKj рассчитывалась по формуле: [ch3-ch(nh;)-cooh] [н2а+] пкпн + ьгна+1 ьгиа1 кр " [сн3 -ch(nh3)-coo~][h+] -iiixin'р р g[ 2 ]" g[ ]

Если титрование проводилось при рН<4, то в расчетную формулу вводилась поправка на ионы водорода.

При титровании лигандов щелочью (КОН): на а" ch3-ch(nh3+)-coo- + oh- j ch3-ch(nh2)-c00"+h20 константа ионизации рК2 определялась по формуле:

CH]-CH(NH,)-COO-]---K2=pH + lg[HA]-lg[A-] р [ch3-ch(nh;)-coo'][oh-] [на][он] v &l bl j с учетом поправки на концентрацию ионов [ОН"] в области рН>10.

В результате измерения рН серии растворов построены графики зависимости рН раствора от количества добавленного титранта (рис 1-6). Расчеты констант ионизации аминокислот, аденина и цитозина приведены в Приложениях (табл.№№ 1-14), а в таблице № 10 представлены рассчитанные величины рК всех лигандов в сравнении с литературными данными.

1. «Справочник биохимика» // Р. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К. Джонс. //М.:Мир. 1991. С.11-37, 72-87, 89-98, 336-346.2. «Краткая химическая эциклопедия» // М.: Советская энциклопедия. 1980. Т.1. С.815-820.

2. Вагопе У., Adamo С., Grand A., Jolibois F., Brunei Y., Subra R. II Structure and ESR features of glycine radical. //J.Amer.Chem.Soc. 1955. У.117. №.50. P. 12618-12624.

3. Slifkin M.A., Ali S.M. // Thermodynamic parameters of the activation of glycine zwitterion protonation reaction. //J.Mol.Lig. 1984. У.28. №.4. P.215-219.

4. Jonson P.-G., Kvick A. // Precision neutron aliffraction structure determination of protein and nucleic acid component III. The crystal and molecular structure of the amino-acid L-glycine. //Acta Ciystallorg. Sect.B. 1972. У.28. №.6. P. 1827-1836.

5. Albrecht G., Corey R.B. // The crystal structure of glycine. // J. Amer.Chem.Soc. 1939. V.61. №.5. P.1087-1093.

6. Marsh R.E. // A retinement of the crystal structure of glycine. // Acta Crystallogr. 1958. У.11. №.9. P.654-658.

7. Malkin V.G., Malkina O.L., Salahub D.R. // Influence of intermolecular infraction on the 13C NMR shielding tensor in solid glycine. // J. Amer. Chem. Soc. 1955. У. 117. №. 11. P.3294-3296.

8. Jeusen J.H., Gordon M.S. // Of the number of water molecules necessary to stabilize the glycine zwitterion. //J.Amer.Soc. 1995. У.117. №.31. P.8159-8164.

9. Martell A.E., Smith K.M. // Critical Stability Constants. // Plenum, New York. 1974. V.I., 1982. V.5.

10. Gergely A., Sovago I., Nagypal I., Kiraly R. // Equilibrium relations of alfa-aminoacid mixed complexes of transition metal ions. // Inorg. Chem.Acta. 1972. V.6. №.3. P.435-437.

11. Richards R.E., Thomas N.A. // A nitrogen-14 nuclear magnetic resonance study of aminoacids peptides and other biologically interesting molecules. // J.Chem.Soc., Perkin Trans.2. 1974. №.4. P.368-371.

12. Letter J.E., Bauman J.E. // A thermodynamic study of amino-acids related to serine with cooper(II) and nickel(II) // J. Am. Chem. Soc. 1970. V92. №3. P.437-442.

13. Perrin D.D. // Stability constants of metal-ion complexes. Pt. B: Organic ligands. // Ed. D.D.Perrin. Oxford: New York; Toronto; Sydney; Paris; Frankfurt; Pergamon Press. 1979.1263p.

14. Rammeli M., Muneratos C., Pulidori F. // Binary and ternary copper(II) complexes of N* and N71 methil-L-histidine in aqueous solution // J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1994. №14. P. 2049-2052.

15. Blomberg F., Maurer W., Ruterjans H. // Nuclear magnetic resonanse investigation of N15-labeled histidine in aqueous solution. // J. Am. Chem. Soc. 1977. V.99. №25. P.8149-8154.

16. McDonald C.C., Philips W.D. // A nuclear magnetic resonance study of structures ofCo(II)-histidine complexes. //J. Am. Chem. Soc. 1963. V.85. №23. P.3736-3749.

17. Carlson R.H., Brown T.L. // Infrared and proton magnetic resonance of imidazole, alanine and L-histidine complexes in deuterium oxide solution. // Inorg. Chem. 1966. V.5. №2. P.268-271.

18. Quirt A.R., Lyerla J.R. Jr., peat i.R., Cohen J.S., Reynolds W.F., Freedman M.H. // Carbon-13 nuclear magnetic resonance titration shifts in aminoacids. // J. Amer. Chem. Soc. 1974. V.96. №2. P.570-575.

19. Richards R.E., Thomas N.A. A // Nitrogen-14 nuclear magnetic resonance study of aminoacids, peptides and other biologically interesting molecules. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1974. №4. P.368-375.

20. Wasylishev R.E., Tomlinson G. // pH-Dependence of 13C chemical shifts and 13C, H coupling constants in imidazole and L-histidine.// Biochem. J. 1975. V. 147. - №3. - P.605

21. Tasumi M., Harada I., Kakamatsu Raman // Studies of L-histidine and related compounds im aqueous solutions.// J. Raman. Spectr. -1982. V.12. - №2. - P. 149

22. А.К. Молодкин, НЯ. Есина, Е.Н. Гнатик, В.И. Привалов // Комплексные соединения Pt(TV) с цитозином и треонином. // Корд. Хим. 1998. Т.43. №7. С.1160-1166.

23. J1.M. Волштейн // Координационные соединения платины с аминокислотами. // Коорд. Хим. 1975. Т.1. В.5. С.595-621.

24. A. Jakoliadis, N. Hadjiliadis // Complex compounds of platinum(II) and (IV) with amino acids, peptides and their derivatives. // Coord. Chem. Rev. 1994.135/136. C.l-63.

25. Г.Д. Мальчиков, В.И. Казбаиов // Изучение кинетики последовательного замыкания циклов в цис-Р1(1ЧН2СН2ССЮН)2С12. // ЖНХ 1973. Т.18. №10. С.2610-2615.

26. Erickson L.E., Burgeson I.E., Larsen R.G. // Equilibrium and kinetic studies of monoaqua complexes of platinum(II). 3. Acid-base properties and dimerization of (Pt(aminoacid)(Me2SO)(OH2).+ species//Inorg. Chem. 1989. V. 28. №7. C. 1315-1320.

27. Коваленко Н.Я., Фоменко Л.В., Грачева E.B., Гризан Н.В., Мальчиков Г.Д. // Изучение разложения глициновых комплексов Pt(II) в водных растворах. // Корд, химия. 1989. Т.15. №3. С. 415-418.

28. Arrizabalaga P., Castan P., Laurent J.-P. // Platinum blues a study of the interaction between potassium tetrachloroplatinate and asparagine. // J. Naturforsch. 1980. B. 35b. H.12. P. 1508-1510.

29. Arrizabalaga P., Castan P., Laurent J.-P., Charlson A. // Platinum blues. Evidence of the existence of two isomeric Platinum-Glutamine complexes. // Inorg. chim. Acta. 1982 V.66. (B.4) № 1. P.9-11.

30. Могилевкина М.Ф., Баранова А.Г. // Бис-хелаты Pt(II) с некоторыми серосодержащими пептидами. //Коорд. хим.1991 Т.17. №9. С.1278-1281.

31. Ran Tobias, Alsfasser Ralf, Zahe Achim, Van Eldik Rudi // Structural and kinetic studies on the formation of platinum (II) and palladium (II) complexes with L-cysteine-derived ligand. // Inorg. Chem. 1998. V.37. №17. C. 4223-4230.

32. Tsiveriotis Panayotis, Hadjiliadis Nick // Sequence dependence of the reactivity of histidyl containing peptides with palladium (II) and platinum (II) complex ions/ An NMR study. // J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1999. №3. C. 459-465.

33. Nebojsa M. Milovic, Laura-M. Dutca, Nenad M. Kostic // Combined use of platinum(II) and palladium(II) complexes for selective cleavage of peptides and proteins. // Inorganic Chemistry 2003. V.42. P.4036-4045.

34. Яковлев К.И., Рожкова Н.Д., Стеценко А.И. // Моно- и биядерные комплексные соединения платины(Н) с имидазолом, бензидиазолом и теофилином. //ЖНХ. 1991. Т. 36. №1. С. 120-127.

35. Р.Н. Наумов, С.В. Бобров, А.А. Карасик, О.Г. Синяшин // Водорастворимые комплексы Pt(II) с хиральными фосфоаминокислотами. // XX Международная Чугаевская конференция по координационной химии. Ростов-на-Дону. Изд-во Ростовского ун-та. -2001. С. 342

36. Волштейн JI.M., Керженцев М.А., Слюдкин О.П. // Смешанные бисхелаты платины(Н) с L-пролином и некоторыми другими аминокислотами. // Коорд. химия. 1976. Т.2. В.11. С.1534-1537.

37. Akis Iakovidis, Nick Hadjiliadis // Interaction of cis-Pt(NH3)2Cl2 with Amino Acids. The Crystal Structures of cis-Pt(NH3)2(gly).(N03), cis-[Pt(NH3)2(ala)](N03) and cis-[Pt(NH3)2(val)](N03). // Inorg. Chim. Acta. 1989. V. 164. P. 221-229.

38. Буренева М.И., Дьяченко С.А., Бойков Д.Н. // Синтез и исследование комплексных соединений Pt(II) и Pd(II) с р-(2,3-диаминофенил)- и р-(3,4-диаминофенил)аланином. // Коорд.химия 1989. Т. 15. №7. С. 980-984.

39. Иванова М.Е., Виноградов С.А., Шагисултанова Г.А. // Комплексообразование Pt(II) с дипептидами: глицилглицином и глицил-а-аланином. //Металлорг. химия. 1989. Т.2. №4. с. 826-829.

40. Крылова Л.Ф., Диканская Л.Д., Федотов М.А. // Моноциклические комплексы платины (II) и палладия (И) с аминокислотами ряда глицина. // Коорд. химия . 1994. Т.20. №1. С. 57-59.

41. Л.Ф. Крылова // Разнолигандные изомерные комплексы платины (II) с глицином и фенилаланином. //ЖНХ. 1999. т.44. № 1. С. 68-73.

42. Крылова Л.Ф., Головин АВ. // Стереоизомерные комплексы Pt(II) и Pd(II) с оксиаминокислогами. // XX Международная Чугаевская конференция по координациошюй химии. Ростов-на-Дону. Изд-во Ростовского ун-та. -2001. С.272-273.

43. Крылова Л.Ф., Павлушко Т.А. // Синтез и ЯМР-спектроскопические характеристики разнолигандных комплексов Pt(II) с а-аминокислотами. // XX

44. Международная Чугаевская конференция по координационной химии. Ростов-на-Дону. Изд-во Ростовского ун-та. -2001.-С. 273.

45. Л.Ф. Крылова, И.С. Купров // Стереоизомерные комплексы Pt(II) с валином. // ЖНХ. 2001. Т.46. №4. С. 605-614.

46. Л.Ф. Крылова, Т.А. Павлуппсо // Изомерные разнолигандные комплексы Pt(II) с аминокислотами ряда глицина. // ЖНХ. 2001. Т.46. №6. С. 930-941.

47. Л.Ф. Крылова, Т.А. Павлушко // Орто-металлированные комплексы платины(И) с глицином и фенилаланином. //ЖНХ. 2003. Т. 48. №7. С. 1177-1185.

48. Л.Ф. Крылова, Т.Д. Павлушко // Диастереомеры транс-изомеров комплексов Pt(II) с аланином и фенилаланином. //ЖНХ. 2003. Т. 48. №11. С. 1790-1800.

49. О.П. Слюдкин, Д.А. Скоробогатых // Синтез и исследование комплексных соединений платины(Н) с аминокислотами и 1,1-диметилазиридином. //ЖНХ. 2003. Т.48. №3. С.433-438.

50. М.Ф. Могилевкина, А.Г. Баранова // Координационные соединения платины (II) с N-ацетилметионином. // XX Международная Чугаевская конференция по координационной химии. Ростов-на-Дону. Изд-во Ростовского ун-та. -2001. С. 333.

51. Крылова Л.Ф., Диканская Л.Д., Федотов М.А. // Моногистидиновые комплексы Pt(II) и Pd(II). // Коорд. химия. 1994. Т.20. №10. с. 780-785.

52. Snezana U., Milinkovic and Milos I. Djuran // Selective displacement of s-bound L-methionine on platinum by histidine-containing ligands. // Cezzetta Chim. It. 1997. 127. C. 69-72.

53. М.Ф. Могилевкина, H.A. Волкова, И.М. Черемисина // Коорд. химия.1976. Т.2. №8. С. 1075.

54. М.Ф. Могилевкина, Н.А. Волкова, И.М. Черемисина // Коорд. химия.1977. Т.4. №9. С.1332.

55. Молодкин А.К., Есина Н.Я., Конде М. / Разнолигандный комплекс roiaraHbi(IV) с глицином и аргинином. //ЖНХ. 2000. Т.45. №.10. С. 1652-1653.

56. Бондаренко B.C., Воронина Г.С., Казбанова Т.К., Казбанов В.И., Мальчиков Г.Д. // Взаимодействие гексахлоридов платины(1У) с глицином в твердой фазе. //ЖНХ. 1982. Т.27. №5. С .1234-1238.

57. T.G. Appleton, I.R. Hall, М.А. Williams // Amino acid complexes of Platinum (IV). VI. Etylendiamine-tetraacetate (EDTA) complexes. // Inorg. Chim. Acta. 1982. V.61. №1. P.51-56.

58. Аль Ансари C.B., Желиговская H.H., Чернова Н.А. // Исследование взаимодействия бромокомплексов платины(1У)с этилендиаминдиуксусной кислотой. //Корд. хим. 1995. Т.21. №7. С.570-573.

59. Л.Х. Миначева, О.П. Слюдкин, В.Г. Сахарова, М.А. Порай-Кошиц // Комплексные соединения Pt(IV) с L-оксипролином. Кристаллическая структура транс-РЮрго2С12.-2Н20. // Коорд. химия. 1991. Т. 17. №3 С.374-381.

60. О.П. Слюдкин, А.А. Тулупов // Хиральные комплексные соединения платины с аминокислотами. Синтез. Строение. Свойства. // Коорд. Химия. 2005. Т.31. №2. С.83-92.

61. М.Ф. Могилевкина, Е.П. Сидорик, С.А. Казаков, В.А. Логвиненко, Л.М. Корчевая, О.А. Сидорик // Изомерные амминметионинтрихлориды Pt(IV) // Коорд. Химия. 1985. Т.П. №10. С. 1381-1385.

62. М.Ф. Могилевкина, С. А. Ельцин, И.К. Коробейничева // Полиметиониновые комплексы платины(1\0.//Коорд. химия. 1983. Т.9. В.И. С.1544-1549.

63. Могилевкина М.Ф., Нечепуренко Н.Ф. // Новые комплексы бис-метионин Pt(IV). //Коорд. хим. 1990. Т.16. №1. С.128-131.

64. Слюдкин О.П. //Оптическая активность комплексных соединений Pt(II) и Pt(IV) с хиральными серосодержащими аминокислотами. // Коорд. хим. 1997. Т.23. №6. С. 440-444.

65. N.H. Agnew, T.G. Appleton, J.R. Hall // Amino acid complexes of Platinum(IV). III. Mono(glycinate) complexes of cis-dimethyl-platinum(IV): preparation and isomerization, exchange and substitution reactions. // Inorg. Chim. Acta. 1980. V.41.P.71-83.

66. N.H. Agnew, T.G. Appleton, J.R. Hall // Amino acid complexes of Platinum (IV). IV. bis- and tris-(Glycinate) complexes of cis-dimetylplatinum(IV): chelate ring closure and cleavage reactions. // Inorg. Chim. Acta. 1980. V.41. P.85-94.

67. N.H. Agnew, T.G. Appleton, J.R. Hall // Amino Acid Complexes of Platinum (IV). Dimethylplatinum (IV) Complex containing Deprofonated Glycinate as an Amido Bridging Ligand, PtMe(0H)(p-NHCH2C02).r //Inorg. Chim Acta. 1981. V.50. P.137-140.

68. T.G. Appleton, J.R. Hall, N.S. Ham, M.A. Williams // Kinetiks of site-exchange reaction in Di- and Tri-metylplatinnum (IV) glycinate complexes, from NMR lineshape analysis. // Aust. J. Chem. 1983. V.36. P.673-681.

69. Р.А. Хисамутуинов, В.В. Потапов, Ю.И. Муринов, И.О. Майданова, И.П. Байкова. // Комплексные соединения Pt(II), Pd(II) и Pt(IV) с цитизином. // ЖНХ. 2000. Т.45. №3. С. 437-443.

70. JI.X. Миначева, О.П. Слюдкин, Д.А. Скоробогатых // Смешанные комплексные соединения платины(1У) с L-пролином и глицином. Кристаллическая структура и абсолютная конфигурация TpaHC-(N,N)-Pt(Pro)(Gly)(OH)2.-H2C>. // ЖНХ. 2001. Т. 46. №4. С. 599-604.

71. М.Ф. Могил евкина, М.Ю. Смирнов, И.К. Коробейничева, Л.Н. Сенченко // Комплексные соединения Pt(IV) с дипептидами глицилметионином и аланинметионином. //ЖНХ. 1981. Т.26.№10. С. 1615.

72. Гарновский А.Д., Гарновский Д.А., Васильченко И.С. // Платиновые металлы в проблеме конкурентной координации. // ЖНХ. 1992. Т.37. В.7. С. 1474-1489.

73. J. Arpalahti, M. Mikola, J. Vihanto // Dissociation of platinum(II) nucleobase complexes. Evidence for a Three-path mec. involving a five-coodinative intermediate. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 175.

74. Адамов O.M., Стеценко А.И., Пушко И.Б., Погарева В.Г. // Синтез изомерных комплексных соединений Pt(II) с гуанозиновыми производными триаминового и тетрааминового типов. //Коорд. химия. 1990. Т. 16. № 6. С. 857-861.

75. В. Song. G. Feldmann, М. Bastian, В. Lippert, Н. Sigel // Effect on N-7 coordination of platinum(II) on the acid-base properties of guanine. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 141.

76. Luth Marc Sven, Freisinger Eva, Glahe Frank, Muller jens, Lippert Bernhard // Taking advantage of right angles in N1, N7-diplatinated purine nucleobases: Toward molecular squares rectangles, and meanders // Inorg. Chem. 1998. V. 37. №13. C. 3195-3203.

77. Zdenek Chval, Miroslav Sip // Force Field for Platinum Binding to Adenine and Guanine Taking into Account Flexibility of Nucleic Acids Bases. // J. Phis. Chem. B. 1998. V. 102. №10. C. 1599-1661.

78. Алексеева Г.М., Сельдерханова Л.Б., Яковлев К.И. // Кинетика взаимодействия триаминов Pt(II) с гуанозином и цитидином. // ЖОХ. 2000 Т.70. В.4. С. 673.

79. ПВ. Лаптев, ОБ. Куликов // Термодинамические характеристики взаимодействия цитозина с аминокислотами в воде. //Коорд. хим. 1998. Т.24. №6. С.476479.

80. Тулуб А.А., Стеценко А.И. // Изучение электронного строения и спектроскопических свойств цис-триаминных комплексов Pt(II) с цитозином и изоцитозином. // Коорд. химия. 1989. Т.15. №6. С. 836-842.

81. А.А. Тулуб, Е.К. Скалецкий, К.И. Яковлев, А.И. Стеценко. // Квантово-химическое и спектроскопическое изучение цитозина и его цистриамминного комплекса с платиной (II) 4Hc-Pt(NH3)3CytCl.+. // ЖОХ. 1989. Т.59. Вып.11. С.2550-2555.

82. Prent Н., Frommer G., Lippert В. // Cis-chloro(l-methilcytosine-N3)(N,N,N',N'-tetrametylethylendiamine) platinum(II) perchlorate hemihydrate, cis-PtCl(C5H7N30) (C6Hi6N2).C104-055H20 //Acta Crystallogr. C. 1990. V.46. №7. C. 1326-1328.

83. С.Ф. Лапина, К.И. Яковлев, А.И. Стеценко, Г.М. Алексеева // Катионные комплексы платины (И) с производными изоцитозина. // XV Черняевское совещание по химии анализу и технологии платиновых металлов. Тезисы докладов. М.: Гиналмаззолото, 1993. С. 75.

84. О. Yamauchi, A.Odani, S. Ishiguro // Stacking interactions involving nucleotides and metal ion complexes. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 135.

85. Susanne Metzger, Bernhard Lippert // hydrogen bonding of 7,9-dimetylguanine in a homo base pair and in a platinated analogue of the Watson-Crick guanine, cytosine pair. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 146.

86. И.И. Волченкова, С.А. Шалимов, Л.В. Кейсевич, В.А. Покровский, С.Н. Копытин // Исследование парамагнитного олигомера платины с гуанином масс-спектрометрическим методом бомбардировки быстрыми атомами. // ЖСХ. 1994. Т.35. №4. С.117-122.

87. Taqui Khan Badar, Mohan К. Murali, S. Rounaq А.И., Narsa Goud G. // Synthesis and characterization of platinum(II) and palladium(II)complexes of methionine and nucleosides. // Indian J. Chem. A. 1995. B.34. №7. C. 573-575.

88. B.Rosenberg, L. Van Camp et al. // Nature. 1969. V.385. P.222.

89. Harder H.C., Rosenberg B. // Int.I.Cancer. 1970. V.6. P.207.

90. B. Lippert // Impact of Cisplatine on the recent development of Pt coordination chemistry: a case study. // Coordination Chem. Rev., 1999, V.182. P.263-295.

91. J. Reedijk // The relevance of hydrogen bonding in the mechanism of action of platinum antitumor drugs. // Inorganica Chim. Acta. 1992. Vol.l98-200. P.873-881.

92. J.J. Roberts, A.J. Tomson // The mechanism of action of antitumore platinum compounds. // Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. 1979. Vol.22. P.71-133.

93. Marcelis A.T.M., Reedjik J. // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1983. Vol. 102. P.121.

94. ИА Ефименко // Биокоординационная химия платиновых металлов основа для создания новых лекарственных препаратов. // Корд. хим. 1998. Т.24. №4. С. 282-286.

95. J. Reedijk // The mechanism of action of platinum anti-tumor drugs. // Pure & Applied Chemistry. 1987. Vol.59. №2. P.l81-192.

96. Robichand A., Mehra Mool-Chand., jankowski chistophe // Study of platination of nucleic acids using atomic absorption and mass spectrometry // Spectrosc. Lett. 1989. V.22. №1. C.59-68.

97. Luigi G. Marzilli, Kelli A. Keating, Yinghai Xu // Oligonucleotide models of cis-Pt(NH3)2DNA interactions have unusual structures. Ill Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 129.

98. Стеценко А.И., Алексеева Г.М., Яковлев К.И. // Проблемы современной бионеорганической химии. // Новосибирск: Наука. 1986. С.128-134.

99. Kozelca J., Archer S., Petsko G.A., Lippard S.J. // Molecular mechanics modeling of oligonucleotide adduct of the antitumor drug cis-diamminedichloroplatinum (II) // Biopolymers. 1987. V.26. №8. P.1245-1271.

100. Полтев В.И., Шулютина H.B., Теплухин A.B., Маленков Г.Г. // Изучение особенностей гидратации оснований нуклеиновых кислот и их комплиментарных пар методом Монте-Карло // Мол. Биология. 1987. Т.21. В.6. С. 1600-1609.

101. Тулу б А. А. // Квантово-химическое изучение комплексных соединений Pt(II) с пуриновыми основаниями. //ЖНХ. 1990. Т.35. В.8. С.2062-2065.

102. J.Kozelka // Molecular modeling of platinum complexes oligonucleotides: advances and bottlenecks // J. Inorg. Biochem. 1995. V.59. №2-3. C.130.

103. E.G. Talman, W. Bruning, J. Reedijk // Reactions of asymmetric cis- and trans platinum(II/IV) compound with DNA // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 138.

104. М.А. Преснов, АЛ. Коновалова, В.А. Горбунова. // Второе поколение противоопухолевых комплексных соединений платины в экспериментальной и клинической практике. // Вестник АМН СССР. 1986. №12. С.79-89.

105. A. Pasini, F. Zunino // New cisplatine analogues on the way to better antitumor drugs. // Angewandte Chemie International Edition English. 1987. V.26. P.615-624.

106. Zijian Guo, Kelvin Bamham, Piedad del Socorro Murdoch, Peter J. Sadler // DNA platination S-bound Pt-metionine intermediates. // J. Inoig. Biochem 1995. V.59. №2-3. С. 151.

107. Scovelle William M. // The structural and possible functional alteration on DNA and chromatin resulting from cis-Pt(NH3)2Cl2 modification. // J. Macromol. Sci. A. 1989. V.26. №2-3. C.455-480.

108. Крисс Е.Е., Волченкова И.И., Бударин Я.И. // Координационные соединения металлов с лекарствами новые эффективные терапевтические аганты. // Корд. хим. 1990. Т. 16. № 1. С. 11 -21.

109. Слюдкин О.П., Лаврик О.И., Анкилова В.Н., Иванченко В.А. // Взаимодействие платиновых производных оптически активного L-фенилаланина с фенилаланин-транспортной РНК-синтетазой. // Металлоорг. хим. 1991. Т.4. №1 С. 169-170.

110. Слюдкин О.П., Желонкина А.П., Иванченко В.А. // Синтез хиральных фенилаланиновых комплексов платины и исследование их взаимодействия с фенил-аланин-тРНК-синтетазой. // Корд. хим. 1994. Т.20. №10. С.774-779.

111. О.П. Слюдкин, А.Т. Желонкина, В.А. Иванченко // О различном взаимодействии хиральных L-фенилаланиновых комплексов Pt(II) и Pt(IV) с фенилаланин-тРНК-синтетазой. // Корд. хим. 1996. Т.22. №6. С. 497-498.

112. Н. Btining, Н. Zorbas // Novel bis-platinum-complexes and their interaction with DNA. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 152.

113. J. Altman, E. Schuhmann, 1С Karaghiosoff, W. Beck // BisPlatinum(II). Complexes for intermolekularDNA Binding.//J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 153.

114. Kasiyanenko H.A., Haya E.E.F., Bogdanov A., Zanina A // DNA Conformation in Complexes with the Coordination Compounds. // J. of Bioscien. (India). 1999. V.24. P.90-98.

115. В.Д. Сень, В.В. Ткачев, JI.M. Волкова, С.А. Гончарова, Т.А. Раевская, Н.П. Коновалова // Синтез, строение и противоопухолевые свойства комплексов платины(1У) с аминонитроксильными радикалами. // Изв. АН. Сер. Хим. 2003. №2. С.403-407.

116. Ellis Leanne ТО., Er. Hui Meng, Hanibley Trevos W. // Austral J. Chem. 1995. V.48. №4. P.793-806.

117. Cai Lishend, Lim Keunpoong, ren Sumei, Cadena Rhonda S., Besk William T. // Synthesis and in vitro antitymor activity of oligonucleotide-tethered and related platinum complexes. // J. Med. Chem. 2001. V.44. №18. C. 2959-2965.

118. Стеценко А.И., Преснов М.А. Коновалова JI.А. // Химия противоопухолевых комплексных соединений платины. // Успехи химии. 1981. Т.50. №4. С.655-692.

119. Справочник «Синтез комплексных соединений металлов платиновой группы» // под ред. ак. Черняева И.Ч. // М.: Наука. 1964. С.94-95.

120. Sayce I.G. // Computer calculation of equilibrium constants of species present in mixtures of metal ions and complexing agents // Talanta. 1968. V.I5. №12. P.1397-1412.

121. Carrabine J. A. Sundaralingam M. // The crystal structure of a copper-cytoside complex. // J.Chem.Commun. 1968. P.746.