Синтез и изучение химических свойств адамантилзамещенных эфиров кето- и дикетокарбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Бормашева, Ксения Михайловна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Самара
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2010
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
/
Бормашева Ксения Михайловна
СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АДАМАНТИЛЗАМЕЩЕННЫХ ЭФИРОВ КЕТО- И ДИКЕТОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
-2 ДЕК 2010
Самара-2010
004614545
Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет».
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор Моисеев Игорь Константинович
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор, Пурыгин Петр Петрович
доктор химических наук, профессор Кукушкин Иван Куприянович
Ведущая организация:
Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского
Защита состоится 21 декабря 2010 г. в 14 часов 00 мин. на заседании диссертационного Совета Д 212.217.05 при ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу г. Самара, ул. Молодогвардейская 244, ауд. 200.
Отзывы с замечаниями по данной работе в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: Россия, 443100, Самара, ул. Молодогвардейская, 244, СамГТУ, Главный корпус на имя ученого секретаря диссертационного совета Д 212.217.05; тел./факс: (846) 3335255, e-mail: kintenn@samgtu.ru
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет»
Автореферат разослан 19 ноября 2010.
Учёный секретарь
диссертационного совета Д 212.217.05, ^ ^
к.х.н., доцент pztii Саркисова B.C.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Существенными факторами, стимулирующими развитие химии эфиров кето- и дикетокарбоновых кислот, является их доступность и высокий химический потенциал. С точки зрения синтетической органической химии наличие нескольких реакционных центров в этих соединениях позволяет получать на их основе полифункциональные и гетероциклические соединения с комплексом практически важных свойств, в том числе и физиологически активные соединения. Реакция ге-тероциклизации эфиров кето- и дикетокарбоновых кислот с бинуклео-фильными реагентами является одним из основных способов синтеза гетероциклических соединений.
Стерически нагруженные Р-дикарбонильные соединения адаманта-нового ряда представляют теоретический интерес как удобные модели для изучения влияния пространственных факторов на направление енолиза-ции и гетероциклизации подобных субстратов.
Стоит отметить также чрезвычайно широкий диапазон практического использования производных адамантановых углеводородов. Многие из них обладают выраженной биологической активностью и уже нашли свое применение в качестве лекарственных препаратов. В связи с этим введение адамантильного фрагмента в структуру соединения для последующего изучения его влияния на биологическую активность является одной из актуальных задач современного органического синтеза.
Цель работы: синтез эфиров р-кето- и р,р'-дикетокарбоновых кислот адамантанового ряда и последующее изучение их химических свойств, в том числе в реакциях гетероциклизации.
Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:
- осуществить выбор наиболее эффективного метода получения эфиров Р,Р'-дикетокарбоновых кислот адамантанового ряда;
- изучить направление протекания реакции р,Р'-дикетоэфиров с азотсодержащими нуклеофилами;
- изучить химическое поведение эфиров Р-кето- и р,Р'-дикетокислот в реакциях гидролиза и восстановления.
Научная новизна.
Впервые исследована реакция ацилирования ацетоуксусного, циа-нуксусного и адамантаноилуксусного эфиров хлорангидридами карбоно-вых кислот ряда адамантана. Показано преимущественное образование продуктов С-ацилирования.
Изучено взаимодействие эфиров Р-кето- и р,Р'-дикетокарбоновых кислот адамантанового ряда с гидразином и фенилгидразином и показано, что в случае этил-2-(1-адамантаноил)-3-оксобутаноата происходит его распад с образованием смеси продуктов, в случае этил-4-(1-адамантил)-2-
ацето-3-оксобутаноата идет отщепление ацетильной группы и образование соответствующего 5-(1 -адамантилметил)-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразолона-3, а этил-3-(1-адамантил)-2-(1-адамантилкарбонил)-3-оксопропаноат с гидразином образует этиловый эфир 3,5-ди(1-адамантил)-1#-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Установлено, что восстановление боргидридом натрия в спирте ди-метил-(1-адамантаноил)малоната приводит к образованию 1-адамантилметанола, а этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата - к (1-адамантил)пропандиолу-1,3 и 3-(1-адамантил)-3-гидроксипропановой кислоте. Изучены реакции нитрозирования и конденсации с ароматическими альдегидами 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-3#-пиразолонов-3.
Практическая значимость.
Выявлено выраженное вирусингибирующее действие в отношении вируса осповакцины этилового эфира 3,5-ди(1-адамантил)-1#-пиразол-4-карбоновой кислоты.
На основе полученных пиразолонов синтезированы азокрасители с потенциально гидрофобными и бактерицидными свойствами, показана возможность их использования для крашения тканей из поликапроамида.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на X Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004); Молодежной конференции «Успехи в химии и химической технологии» (Москва, 2004); VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005); VII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2006); XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006); XVII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007); XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения эпициклических соединений» (Волгоград, 2008); Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009).
Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 12 докладов.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава диссертации представляет собой литературный обзор, посвященный синтезу эфиров Р-кето- и Р,Р'-дикетокарбоновых кислот, а также описанию их химических свойств. Во второй главе обсуждаются полученные результаты по синтезу различными методами адамантилзамещенных р-кето- и Р,Р'-дикетоэфиров и изучению их химических свойств. В третье главе рассматривается практиче-
ское использование полученных соединений. Четвертая глава - экспериментальная часть. Работа изложена на 120 страницах, содержит 14 таблиц и 103 литературных источника.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез эфнров Р-кето- и Р,Р'-дикетокарбоновых кислот ряда адамантана
1.1. Ацилирование ацето- и циануксусного эфиров хлорангидридами карбоновых кислот адамантанового ряда
Одной из самых применяемых и доступных для получения р-кето- и Р,Р'-дикетоэфиров является реакция ацилирования.
В качестве объектов исследования реакции ацилирования были выбраны хлорангидриды 1-адамантанкарбоновой (2) и 1-адамантилуксусной кислот (2).
С целью изучения влияния условий проведения реакции ацилирования на выход и состав конечных продуктов получение натриевых солей ацето- и циануксуного эфиров проводили 3-мя способами: а) металлический натрий - диэтиловый эфир; б) гидроксид натрия (твердый) - толуол; в) 40%-ный водный раствор гвдроксида натрия - ацетон.
А(3-
+ к-сн2-соос2н5
" С1
А Ка, эфир
Б КаОН,толуол, АДсН2]-С-СН-СООС2Н5 о /1Л0/. г: „ „ МпГ^т И 1
В 40%-й р-рИаОН, и " о К
1,2 ацетон ^ ^
гП °
где Ас! = Д^т1—; п= 0(1,3,5), 1(2,4,6}-, Я = —С-СН¡(3,4), —С=К(5,6)
Во всех случаях в результате ацилирования хлорангидридами 1 и 2 ацетоуксусного эфира были выделены исключительно продукты С-ацилирования - этил-2-(1-адамантаноил)-3-оксобутаноат (3) и этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноат (4), о чем свидетельствуют данные ИК иЯМР 'Н спектроскопии.
Наличие же в ЯМР 'Н спектрах соединений 3 и 4 сигналов метановой группы в области 5,68 - 5,73 м.д. и отсутствие сигнала енольного протона в области более 10 м.д. свидетельствует о существовании продуктов С-ацилирования в кетонной форме.
r-c: + h3c-cgch-cooc2h5 -- н3с-с-сн-соос2н5
¿na© о c=0 3,4
CI
1,2
r
h3c-c=(j:-cooc2hs _ h3c-c-c-cooc2h5
HO C-0 -- о с-он
i I
4
В ИК спектрах этих соединений содержатся полосы поглощения, соответствующие трем карбонильным группам: сложноэфирной - 1751 см'1 (5), 1757 см"1 (4); ацетильной - 1728 см"1 (3), 1718 см"1 (4) и связанной с адамантильным радикалом - 1672 см"' (5) и 1677 см'1 (4).
Взаимодействие хлорангидридов 1 и 2 в тех же условиях с цианук-сусным эфиром также приводит к продуктам С-ацилирования - этил-3-(1-адамантил)-3-гидрокси-2-цианопропен-2-оату (5) и этил-4-(1-адамантил)-3-гидрокси-2-цианобутен-2-оату (6):
.0 ©na nsc-ch-cooc2h5 n=c-c-cooc,h5
к + nsc-ch-cooc2h5 — ¿=0 __ ¿_он
1 2 r r 5,6
ИК спектры соединений 5 и 6 содержат полосы поглощения циано-группы в области соответственно 2218 см"1 и 2226 см"1, С=0 сложноэфирной группы - 1657 см"1 и 1659 см"1. В отличие от соединений 3 и 4 в циа-ноэфирах 5 и 6 присутствует полоса поглощения в области 1549 см'1 (5) и 1594 см"1 (б), указывающая на наличие двойной С~С связи в этих соединениях, что свидетельствует об их енольной структуре. На енольное строение полученных соединений также указывает отсутствие полосы поглощения валентных колебаний связи О-Н в области характеристичных частот (3200-3650 см"1). Это объясняется хелатным строением енольных форм р-дикетонов. Образование прочных внутримолекулярных водородных связей приводит к уменьшению соответствующей основной частоты до 2700 см"1. Как следствие слабая полоса ОН перекрывается сильными полосами валентных колебаний СН вблизи 3000 см'1. На спектре это проявляется уширением основания пиков валентных колебаний связей С-Н в области 2845-3018 см'1 в сторону низкочастотных колебаний. Кроме того,
в спектре ЯМР !Н присутствуют сигналы протона енольной группы в области 13,6-14,7 м.д.
В таблицах 1 и 2 приведены условия проведения реакций ацилиро-вания и выходы продуктов.
Таблица I
Условия проведения реакций хлорангидридов 1 и 2 _ с ацетоуксусным эфиром
Хлорангидрид, моль АУЭ, моль Основание, моль Растворитель, мл Время реакции, часов Выход, %
А 0,020 0,020 Ш 0,020 эфир 80 48 85
1 Б 0,020 0,040 ЫаОН тв. 0,050 толуол 78 24 66
В 0,010 0,011 ЫаОН 0,040 ацетон 12 24 0
А 0,017 0,017 N3 0,017 эфир 50 48 80
2 Б 0,015 0,030 ЫаОН тв. 0.038 толуол 43 24 65
В 0,019 0,021 ЫаОН 0,060 ацетон 24 24 31
Таблица 2 Условия проведения реакций хлорангидридов 1 п 2 с циануксусным эфиром
Хлорангидрид, моль ЦУЭ, моль Основание, моль Растворитель, мл Время реакции, часов Выход, %
А 0,014 0,014 Ыа 0,014 эфир 45 48 63
1 Б 0,025 0,050 N3011 тв. 0,063 толуол 55 24 69
В 0,010 0,011 ЫаОН 0,030 ацетон 15 24 87
А 0,017 0,017 N3 0,017 эфир 50 48 53
2 Б 0,015 0,030 №ОН тв. 0,037 толуол 43 24 60
В 0,013 0,015 ЯаОН 0,040 ацетон 16 24 86
Анализ данных таблиц 1 и 2 позволяет сделать вывод о том, что во всех случаях выходы продуктов реакции достаточно высокие (от 53 до 87%) за исключением ацшшрования ацетоуксусного эфира по методу В.
Тот факт, что реакция хлорангидрида 1 с ацетоуксусным эфиром не протекает по методу В, в то время как для хлорангидрида 2 выход продукта реакции составляет 31 %, вероятно объясняется неустойчивостью этил-2-(1-адамантаноил)-3-оксобутаноата (5) в условиях синтеза по этому методу в отличие от этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноата (4). Образующийся дикетоэфир 3 при стоянии в течение порядка 20 часов в щелочной среде, по-видимому, медленно подвергается кислотному расщеплению с образованием 1-адамантанкарбоновой кислоты, выделенной в данном случае вместо ожидаемого продукта ацилирования.
н3с-с-сн-соос2н5 + зн2о КаОН» я-+ с2н5он + 2 сн3соон о с=о , он
I 3
к
тдек=£)-
Таким образом, предпочтительными методиками ацилирования аце-тоуксусного эфира с наибольшими выходами соединений 3 и 4 является вариант А с использованием металлического натрия в среде абсолютного диэтилового эфира, а ацилирования циануксусного эфира с наибольшими выходами соединений 5 и 6 - вариант В с использованием 40%-ого гидро-ксида натрия в ацетоне. Установлено, что полученные дикетоэфиры на основе ацетоуксусного эфира существуют в кетонной форме, а цианкето-эфиры на основе циануксусного - в енольной форме.
1.2. Ацилирование этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7)
С целью использования этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7) для синтеза эфиров Р,Р'-дикетокислот была изучена его реакция с хлоран-гидридами ароматических (бензойной, «-толуиловой, и-нитробензойной), алициклических (1-адамантанкарбоновой), гетероциклических (2-тиофенкарбоновой) кислот.
Исходя из ранее сделанного вывода о том, что р,р'-дикетоэфиры с наилучшим выходом получаются по методу А, ацилирование этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7) проводили в абсолютном диэтиловом эфире с применением металлического натрия.
о ос2н, с1
7
Лр- т. О- (9), Нзсч0- (10), (¡V- (//)
Наименьший выход продуктов в случае ацилирования хлорангидри-дом 1-адамантанкарбоновой кислоты (37%) вероятно объясняется влиянием стерического фактора на скорость реакции ацилирования.
Наибольший выход в реакции ацилирования наблюдается в случае хлорангидрида бензойной кислоты как ацилирующего агента - 60%.
Присутствие в хлорангидриде «-толуиловой кислоты метильного радикала, как и следовало ожидать, понижает выход соединения 10 до 42% по сравнению с 60% соединения 9. Это вероятно вызвано понижением частично положительного заряда на карбонильном атоме углерода за счет увеличения вследствие гиперконыогации метальной группы +М-эффекта бензольного кольца.
Также меньший выход наблюдается и в случае хлорангидрида 2-тиофенкарбоновой кислоты (47 %) по сравнению с ацилированием хло-рангидридом бензойной кислоты. Такой результат подтверждается известным фактом электроноизбыточности тиофенового кольца, проявляющего более высокие электронодонорные свойства по сравнению с бензольным кольцом, что понижает частично положительный заряд на карбонильном атоме углерода.
Полученные дикетоэфиры (8-11) представляют собой бесцветные кристаллические вещества. Следует отметить, что все они существуют исключительно в кетонной форме, о чем свидетельствуют данные ИК и ЯМР 'Н спектров. Так, в ИК спектрах этих соединений имеется сильная полоса поглощения С=0 сложноэфирной группы в области 1730-1747 см"1. Два интенсивных пика в области 1701-1706 и 1650-1691 см"' соответствуют колебаниям карбонильных групп ацильных заместителей. В ЯМР 'Н спектрах сигнал метанового протона проявляется в виде синглета, химический сдвиг которого в зависимости от соединения колеблется в интервале 5,75 - 6,40 м.д.
Интересно отметить, что в случае ацилирования хлорангддридом шра-нитробензойной кислоты выделили смесь двух (Е и 2) изомеров бис-ацилирования 12 и 13. Естественно, что второй акт ацилирования будет идти исключительно по атому кислорода, поскольку в образующемся ено-лят-анионе перераспределение электронной плотности такое, что отрицательный заряд практически нацело локализован на атоме кислорода.
К ¿УА /°~%>
с=с о + ^^ С=с _
I N^-N0! I
г-изомер ОС2Н5 ОС2Н5 Я-изомер
12 + 13
Даже при понижении температуры реакционной смеси до 0°С и уменьшении времени протекания реакции не удалось выделить моно-ацилированный продукт А.
Природа продуктов при взаимодействии кетоэфира 7 и хлорангид-рвда л-нитробензойной кислоты определяется относительными скоростями образования енольных форм исходного кетоэфира 7 и образующегося моноацилированного продукта А.
Предполагаемый механизм данной реакции можно представить схемой
,0
ДV § 2 Л™. эфир Дехт® ос2н5
•ОС2Н5 ' ' ' КаС1
7
г-7^, ° ° ГГ--, 0 0Н
о^Счос2н5 0^СчОС2Н5
.о
xi©
Ыа
о
о* чос2н5
I —Ж)2 I
ОС2Н5 ^ ОС2Н5
12 + 13
Как известно, определяющей в реакции ацилирования карбонильных соединений является стадия превращения СН-кислоты в основание, имею-
щее повышенную нуклеофильную активность, в нашем случае это стадия образования енолят-аниона СН-кислоты.
Образование енолят-аниона дикетоэфира А протекает значительно быстрее по сравнению с кетоэфиром 7, что объясняется наличием дополнительной электроноакцепторной группы (л-нитробензоильный радикал) в этом соединении, помимо кетонной и сложноэфирной групп, присутствующих в исходном кетоэфире 7. Кроме того, стабилизация образующегося енолят-аниона дикетоэфира А осуществляется за счет делокализации отрицательного заряда уже по двум С=0-группам. Образующийся дикето-эфир А является более сильной СН-кислотой по сравнению с кетоэфиром 7 и потому образует натриевую соль, вытесняя катион натрия из более слабой СН-кислоты кетоэфира 7. На последнем этапе полученный енолят ацилируется хлорангидридом л-нитробензойной кислоты с образованием двух изомеров - [(12)-3-(1-адамантил)-2-этоксикарбонил-1-(4-нитрофеш1л)-3-оксо-1-пропенил]-4-нитробензоата (12) и [(1£)-3-(1-адамантил)-2-этокси-карбонил-1-(4-нитрофен1ш)-3-оксо-1-пропенил]-4-нитробензоата (13).
Суммарный выход в случае хлорангидрида л-нитробензойной кислоты составил 43% и представлял собой смесь Е- и 2-изомеров продукта бис-С,0-ацилирования.
В ИК спектрах обоих соединений содержатся характеристические полосы трех карбонильных групп: 1751-1761 и 1718-1736 см"1 сложно-эфирных, 1691-1693 см"1 адамантаноильной. ЯМР 'Н спектры этих соединений очень близки и не содержат сигнал метанового протона, отвечающий моноацилированному продукту. Наличие в масс-спектрах пика молекулярного иона массой 548 и данные элементного анализа подтверждают двойное ацилирование кетоэфира 7.
Спектры ЯМР 13С соединений 12 и 13 в слабом поле содержат по одному сигналу при 205,8 и 204,2 м.д., соответствующему атому углерода карбонила адамантоильной группы. Наличие этого сигнала указывает на ацилирование второй молекулой хлорангидрида по атому кислорода бен-зоильной группы, а не адамантоильной. Также присутствуют сигналы двух углеродных атомов сложноэфирных групп при 161,3-161,5 и 162,0162,1 м.д. В интервале 123,3-152,4 м.д. каждый спектр содержит 10 сигналов 5р2-гибридных атомов углерода, 8 из которых принадлежат двум бензольным кольцам и 2 - двойной связи С=С. Присутствуют два сигнала этокси-группы при 61,7 м.д. (СН2) и при 13,4-13,6 м.д. (СН3) и в интервале 26,2-47,5 м.д. 4 сигнала адамантильного фрагмента.
Анализ спектральных данных, полученных методами ЯМР 'Н, 13С, а также БЕРТ и НМВС спектроскопии, не позволил установить, какое из двух полученных соединений является Е-, а какое 2-изомером.
В результате проведенных исследований синтезированы эфиры |3,Р'-
дикетокарбоновых кислот ряда адамаитаиа. Показано неожиданное образование смеси изомеров бис-С,0-ацилирования в реакции этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7) с и-нитробензоилхлоридом.
2. Химические свойства эфиров Р-кето- и р,р'-дикетокарбоновых кислот ряда адамантана
2.1. Взаимодействие р-кето- и Р,Р'-дикетоэфиров с гидразином и фенилгидразином
Среди многочисленных реакций эфиров кетокарбоновых кислот наибольший интерес представляют реакции гетероциклизации с бинуклеофи-лами (взаимодействие с гидразином, фенилгидразином, гидроксиламином, семикарбазидом и т.п.).
Нами в качестве объектов исследования реакции гетероциклизации были выбраны этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноат (7) и этил-4-(1-адамантил)-3-оксобутаноат {14), а также синтезированные дикетоэфиры: этил-2-(1-адамантаноил)-3-оксобутаноат (3) и этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноат (4).
Реакция кетоэфиров 7 и 14 с гидразином и фенилгидразинами протекает гладко с образованием соответствующих пиразолонов:
Н
15а, 17а, 19а
где п = 0: Я = Н (7,16); И = СбН5 (15,75а); Я = 4-Ш2-С6Н4 (19,19а); п= 1:Я = Н (14,18); И = С6Н5 (17,17а).
Данные пиразолоны 15 а 17 были получены ранее, но в литературе отсутствовали их спектральные данные, а также объяснение выбора именно таких 2,5-дизамещенных изомеров 1,2-дигидро-ЗЯ-пиразол-З-онов, а не 1,5-дизамещенных изомеров 15а и 17а.
Из литературы известно, что 3- и 5-гидрокси-1,2-азолы существуют преимущественно в кетонных таутомерных формах. Производные пира-зол-3-она существуют в трех возможных таутомерных формах, однако, в соответствии с вышеизложенным предпочтение отдается формам А и В.
I I I
c6h5 qhs c6hs
ABC
В ИК спектрах синтезированных пиразолонов 15-19 присутствует интенсивная широкая полоса поглощения в области 2200-3600 см"1. Валентные колебания связей С-Н адамантанового каркаса проявляются интенсивными полосами в интервале 2846-2912 см"1. Интенсивная полоса в области 1593-1604 см"1 обусловлена валентными колебаниями карбонильной группы. Лишь в пиразолоне 19 эта полоса смещена в сторону более высоких частот и проявляется интенсивным пиком при 1724 см"1, что, вероятно, объясняется присутствием электроноакцепторной группы N02 в пара-положении бензольного кольца. Валентные колебания последней на спектре проявляются в виде двух интенсивных полос: 1512 см"1 (асимметричные колебания) и 1323 см'1 (симметричные колебания).
Спектры ЯМР !Н пиразолонов 15-19, снятые в ДМСО-сЦ, содержат синглет в области 5,15-5,48 м.д., соответствующий одному протону в 4-ом положении цикла, и уширенный синглет в области 10,20-12,05 м.д., соответствующий одному NH протону (соединения 15, 17, 19) или двум NH протонам (соединения 16, 18). В тоже время спектры пиразолонов 15, 17, 19, снятые в CDC13, содержат синглет в области 3,35-3,42 м.д., соответствующий двум протонам в 4-ом положении пиразолышго кольца и не содержат сигналов в области 10,00-12,05 м.д. Именно наличие в спектре соединений 15,17 и 19 сигналов, отвечающих двум водородам в 4-ом положении пиразольного кольца, подтверждает правильность выбора структуры изомеров 15,17 ví 19, а не 15а, 17а и 19а, образующихся в реакции ге-тероциклизации кетоэфиров 7 я 14 с фенилгидразином и пара-нитрофенилгидразином.
Таблица 3
Формы соединений 15,17 и 19 по данным ЯМР 'Н спектрометрии
Соединение ДМСОч16 CDC13
15: R = 1-Ad; R' = C6H5 17:R= 1-AdCHj; R' = CSH5 19: R = 1-Ad; R' = 4-N02C6H4 R R )=CH )¡r~CH2 HN. N. N° N° 1 1 R' R'
В связи с плохой растворимостью не удалось снять спектры соединений 16 и 18 в СОС13.
Присутствие феиильного заместителя в положении 1 полученных пиразолонов 15,17,19 позволяет предположить схему взаимодействия ке-тоэфиров 7 и 14 с фенилгидразином. На первом этапе атака протекает по карбонильной группе ацильного радикала с последующей циклизацией по карбонильному атому углерода сложноэфирной группы. Вероятно, и незамещенный гидразин будет реагировать по аналогичной схеме.
ОС2н5
+ Ш^НЯ'
о о 7,14
Г0 '
N11
И'
"Г/
К' 15-19
I
И'
где
Я=и = 0: (7); К' = Н (16)', Я' = СбН5 (15); Я' = 4-К02-С6Н4 (19);
п = 1: Я' = Н (14,18); Я' = С6Н5 (17)
В общем, реакции дикетоэфиров 3 и 4 с гидразином и фенилгидразином могут протекать в трех направлениях согласно приведенной схеме:
1- по карбонильным углеродам адамантаноильного фрагмента и сложноэфирной группе;
2- по карбонильным углеродам ацетильного фрагмента и сложно-эфирной группе;
3- по обоим карбонильным углеродам.
Я)>0 N >0 . %=0
I
Я'
к к
n. ^о"* ни.. >п
Я' 1
Я'
о о
К'
+ Ш2 МК'--
3,4 соос2н5 3
о
« % !
Я'
11' = С6Н„ н.
Однако реакции гидразина и фенилгидразина с дикетоэфирами 3, 4 протекали аномально.
Взаимодействие этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (3) с гидразином приводит к смеси продуктов: гидразиду 1-адамантанкарбоновой кислоты, 5-метил-1,2-дигидро-3#-пиразол-3-ону и 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразол-З-ону (16). Причем изменение соотношения реагентов (дикетоэфир : гидразингидрат в соотношении 1:1,5; 1:6; 1:9) не влияет на результат реакции.
R R
Дикетоэфиры 3, 4 имеют три реакционных центра для атаки нуклео-фила. С целью оценки преимущественного направления реакции был проведен квантово-химическнй расчет полуэмпирическим методом AMI в рамках программного комплекса МОР АС зарядов на карбонильных атомах углерода (см. таблицу 4). Расчет показал, что наибольший положительный заряд сосредоточен на атоме углерода сложноэфирной группы. Тогда в условиях зарядового контроля реакции атака нуклеофила будет осуществляться сначала по этому атому углерода с образованием гидрази-да. А затем возможна либо гетероциклизация по любому из углеродов карбонильных групп, либо атака по атому углерода карбонила новой молекулой гидразина.
Таблица 4
Данные квантово-химических расчетов_
jQ-fcH2]-c-cH-cf ^ 1 }"0 2с--о °с2н3
сн3 3,4
соединение Заряд на атомах углерода
С1 С2 СЗ
3 0 0,256 0,255 0,329
4 1 0,263 0,257 0,325
Квантово-химический расчет зарядов на карбонильных атомах ацетильной (С2) и адамантаноильной (С1) группах соединения (5) дает близкие значения. Исходя из этого можно говорить о том, что на втором этапе атака может проходить равновероятно в обоих направлениях: с образованием 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразол-3-она (15, 16) и одновременно с образованием 5-метил-1,2-дигидро-3#-пиразол-3-она.
Из смеси продуктов колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ-метанол, 15:1 по объему) удалось выделить и идентифицировать гидразид 1-адамантанкарбоновой кислоты, 5-метил-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразол-З-он и 5-( 1 -адамантил)-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразол-З-он (16). Наличие этих соединений в полученной смеси свидетельствует о том, что в данном случае реакция не подчиняется зарядовому контролю, а, как и в случае кетоэфиров, атака нуклеофила идет первоначально по карбонильному атому ацильного фрагмента с последующим его отщеплением с образованием гидразида кислоты и кетоэфира. Последний далее взаимодействует с новой молекулой гидразина с образованием пиразолона.
Схема1
0 0
И' ОС2»5 + ш2ш2
3
О Я'
н.ч
ос2н5
I ]
н-о Я'
-^ (К]КМН2 + + >
о 0 0
К(К') К(К')
—Л
n n°
н н
Следует отметить, что такое течение реакции в случае дикетоэфиров, не содержащих адамантильный радикал, уже было описано в литературе. Причем во всех случаях наблюдалось отщепление ацетильного фрагмента, за исключением случая, где 11=Ме и 11'=^-Ви, когда авторами была получена сложная смесь продуктов.
При взаимодействии дикетоэфира 3 с фенилгидразином в качестве основного продукта был выделен фенилгидразид 1-адамантанкарбоновой кислоты (20) с выходом 74%, выпавший в виде осадка в результате реакции. Остаток после упаривания спирта по данным хроматомасс-спектрометрии состоял из 86% этилового эфира 3-(1-адамантил)-5-метил-1-фенил-1Я-пиразол-4-карбоновой кислоты и 14% неидентифицирован-ных примесей.
о о
11 ^С ОС2Н5 + Ш2ШРЬ-^ЯСИШИРЬ +
о СН3 О 20
3
л
соос,н
К' СН3
I
рь
где К
Реакция этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноата (4) протекает с образованием преимущественно 5-(1-адамантилметил)-1,2-дигидро-3#-пиразол-3-она (17,18):
ЛДн3 + к^о^Ш^-О
СООС2Н5 I I
Я' И'
4 17,18
Такое течение реакции согласуется с предложенной схемой 1 и сопровождается отщеплением ацетильной группы и образованием соответствующего пиразолона.
С целью выяснения направления протекания реакции гетероцикли-зации для симметрично построенных дикетоэфиров нами была проведена реакция дикетоэфира 8 с гидразином. Продуктом реакции был этиловый эфир 3,5-ди(1-адамантил)-1#-пиразол-4-карбоновой кислоты (21).
О О ПСООЕ,
^с-сн-с-^ + ш2кн2 —-
8 соос2н5 ^ п
В данном случае реакция протекала по двум карбонильным группам с сохранением сложноэфирной группы. При наличии двух адамантильных фрагментов в дикетоэфире расщепление не наблюдается, поскольку расщепление идет через енольную форму. Отсутствие этого расщепления позволяет предположить возрастание стерических препятствий енолизации в дикетоэфире 8 по сравнению с дикетоэфирами 3 и 4.
ИК спектр пиразола 21 содержит интенсивную полосу поглощения при 3259 см'1, обусловленную валентными колебаниями связи Ы-Н. Сильный пик при 1712 см"1 обусловлен валентными колебаниями карбо-нила сложноэфирной группы. В спектре ЯМР "Н пиразола 21 сигнал протона при атоме азота проявляется в виде уширенного синглета при 12,12 м.д., смещенного в область слабого поля по сравнению с вышеопи-
санными ииразолонами 16, 18 - 10,20 м.д. Сигналы протонов этильного радикала сложноэфирной группы присутствуют на спектре в виде триплета трех протонов метальной группы при 1,24 м.д. и квартета двух протонов метиленовой группы при 4,16 м.д.
Таким образом, установлено, что реакция дикетоэфиров ИС(О)СН(С0ОС2Н5)С(0)СН3 с гидразином и фенилгидразином протекает в зависимости от строения алкильного заместителя К неоднозначно. В случае Я= 1-адамантил соединение 3 подвергается распаду с образованием смеси продуктов; в случае же Я= 1-адамантилметил соединение 4 реагирует с отщеплением ацетильной группы и образованием соответствующего пиразолона. В тоже время симметричный дикетоэфир 8 циклизуется по двум карбонильным атомам углерода с образованием соответствующего эфира пиразолкарбоновой кислоты (21).
2.2. Восстановление Р-кетоэфиров адамантанового ряда
С целью изучения влияния адамантильного фрагмента на реакционную способность Р-кетоэфиров нами были изучены реакции восстановления этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7) и диметилового эфира адамантаноилмалоновой кислоты (22).
Реакцию проводили в 2-х вариантах: 1) боргидрид натрия - уксусная кислота; 2) боргидрид натрия - этанол.
Восстановление по первому варианту не привело к желаемому результату. В обоих случаях были выделены исходные реагенты.
Исследование восстановления боргидридом натрия в этаноле показало интересный результат. В случае адамантаноилдиметилмалоната (22) реакция протекает с образованием единственного продукта с выходом 89% - (1-адамантил)метанола.
сосен, ^
СООСНз / х хсоосн3 ™
22
Вероятно, сначала идет сложноэфирное расщепление с последующим восстановлением
Ш*?"™" — ¿0-с„го„
^ СООСНз ^ ОС2Н5 ^
В случае этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата (7) в аналогичных условиях было выделено 2 продукта реакции, по данным ИК, ЯМР 'Н и масс-спектров идентифицированных как (1-адамантил)пропандиол-1,3 (23) и 3-(1-адамантил)-3-гидроксипропановая кислота (24).
£сн2-<° —
« 23
:н-сн2сн2он
он
7 ОС2Н5
ОС2Н5
:н-сн2соон
24
В ИК спектрах обоих соединений присутствует широкая интенсивная полоса поглощения валентных колебаний группы ОН: 3000-3600 см'1 (23) и 2450-3600 см"1 (24). Кроме того, в спектре гидроксикислоты 24 присутствует интенсивная полоса поглощения при 1709 см"1, обусловленная валентными колебаниями карбонила сложноэфирной группы.
В спектре ЯМР !Н диола 23 сигнал протонов гидроксильных групп проявляется при 3,78 м.д. Спектр ЯМР !Н гидроксикислоты 24 содержит уширенный синглет при 11,94 м.д., отвечающий сигналу протона карбоксильной группы; сигнал протона гидроксильной группы смещен в сторону слабого поля и проявляется в виде уширенного синглета при 5,40 м.д. В спектрах обоих соединений отсутствуют сигналы протонов этильной группы сложного эфира, что подтверждает образование спирта 23 и гидроксикислоты 24.
2.3. Гидролиз Р,Р'-дикетоэфиров адамантанового ряда
Гидролиз р,Р'-дикетоэфиров представлял интерес с точки зрения синтеза р-дикетонов и р-кетоэфиров адамантанового ряда. С этой целью изучали гидролиз этил-2-(1-адамантаноил)-3-оксобутаноата (3) в различных условиях:
1) в спиртовом растворе по методике Хунсдикера в присутствии этилата натрия;
2) кислотный гидролиз смесью уксусная кислота - вода - серная кислота в соотношении 10 : 5 :1.
Гидролиз в основной среде (метод 1) приводит к образованию этил-3 -(I -адамантил)-3 -оксопропаноата (7):
В данном случае протекает сложноэфирное расщепление дикетоэфи-ра 3, сопровождающееся расщеплением Р-дикетонной системы связей с отщеплением ацетильной группы и образованием Р-кетоэфира 7,
Кислотный гидролиз соединения 3 протекает с его распадом и образованием 1-адамантанкарбоновой кислоты и 1-адамантилметилкетона в
3
соотношении приблизительно 1:1. В данном случае имеют место одновременно конкурентное кислотное и кетонное расщепление
¿О-цЛ-сн, -айн. + ^-1-сн,
• Н^БОд " -» ГчтГ
з СООС2Н5 он
2.3. Некоторые химические свойства 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-3#-пиразол-3-онов
Отсутствие в литературе данных по химическому поведению ада-мантилсодержащих пиразолонов вызвало интерес к изучению их химических свойств.
Были изучены следующие реакции пиразолонов 15, 16: нитрозиро-вание и конденсации с ароматическими (бензальдегвд, п-метоксибензальдегид) и гетероциклическими (фурфурол, тиофеновый) альдегидами.
Нитрозирование пиразолонов 15,16 нитритом натрия в уксусной кислоте приводит к образованию 4-нитрозопиразолонов, которые существуют в виде гидроксиминопиразолонов 25,26.
N¡¿N0,
N 0 СН3СООН I 3
Я
\ .. //
тел,
N
I
Я
N «
Я
15,16 25,26
где 11= Н (75,25); С6Н5 (16,26)
ИК спектры гидроксиминопиразолонов содержат широкую полосу поглощения валентных колебаний группы О-Н в интервале 3300-3510 см"1 (соединение 26), значительно уширенную в случае гидроксиминопиразо-лона 25 за счет наличия колебаний связи N-11 пиразолонового цикла -2400-3600 см"1. Карбонильная группа цикла проявляется в спектрах интенсивным пиком в области 1672-1697 см"1.
На существование этих соединений в оксимной форме указывает и наличие в ЯМР 'Н спектре синглета при 14,53 м.д., отвечающего одному протону гидроксиминной группы соединения 26, и уширенного сигнала при 11,31 м.д., отвечающего одному протону гидроксиминной группы и одному протону пиразольного цикла соединения 25.
Взаимодействием пиразолонов 15, 16, 19 с ароматическими (бензальдегвд, я-метоксибензальдегид) и гетероциклическими (фурфурол, тиофеновый) альдегидами с хорошими выходами 77-98% получены продукты конденсации 27-34:
av\ ad ch-r'
n 0 \т O
r
n 1
r
15,16,19 27-34
где R = H (15,27, 31); QHs (16,28,30,32, 34), 4-N02-C6H4 (19, 29,33);
R'= O (27-29), CH30^> (30), (31-33), (34)
На всех ИК спектрах соединений 27-34 присутствует интенсивный пик поглощения, обусловленный валентными колебаниями С=0 группы, в области 1670-1705 см'1. N-Незамещенные пиразолоны 27, 31 на ИК спектрах содержат широкую полосу в интервале 2000-3300 см"1, обусловленную валентными колебаниями N-H связи. N-Фенилшфазолоны напротив не содержат такой полосы в ИК спекрах. ЯМР 'Н спектры соединений 2734 содержат сигнал метинового протона в интервале 7,99-8,79 м.д.
Таким образом, нитрозирование 5-(1-адамантил)-1-фенил- и 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразол-3-онов (16 и 15) приводит к их 4-гидроксиминопроизводным. Кроме того, 5-(1-адамантил)-1 -фенил- и 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразол-3-оны (16, 19 и 15) вступают в реакцию конденсации с ароматическими и гетероциклическими альдегидами.
3. Биологически активные соединения и азокрасители на основе адамантансодержащих пиразолов
Можно выделить два направления использования полученных нами соединений: 1) поиск новых лекарственных средств путем изучения биологической активности синтезированных соединений; 2) синтез и исследования физико-химических свойств красителей на основе производных пиразолонов адамантанового ряда.
В первом случае соединения (8, 9,16,18, 21) были испытаны на активность в отношении ортопоксвирусов в ГНЦ ВБ "Вектор", г. Кольцово Новосибирской обл. Вирусингибирующее действие оценивалось на культурах клеток Vero и МК-2.
Выраженное вирусингибирующее действие показали 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразол-3-он (16) и этиловый эфир 3,5-ди(1-адамантил)-1Я-пиразол-4-карбоновой кислоты (21).
Во втором случае на основе 5-метил-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразолона-5 и 3-(1-адамантил)пиразолона-5 (16) были синтезированы азопиразолы, содержащие в пиразольном цикле метальный или адамантильный радикал, а в диазокомпоненте атом хлора и морфолильный радикал в различных положениях. Работы по синтезу азокрасителей и изучению их свойств про-
водились на базе Московского государственного текстильного университета им. А.Н. Косыгина.
Азосоединения испытаны в качестве красителей для крашения тканей из поликапроамида. Установлено, что испытанные соединения обеспечивают окраску поликапроамида только в различные оттенки желтого цвета. Проведены испытания на устойчивость окрасок к стирке и к трению.
ВЫВОДЫ
1. Изучена реакция ацилирования хлорангидридами адамантакарбоновых кислот соединений с подвижным атомом водорода - ацетоуксусного и циануксусного эфиров. Установлено, что в результате образуются исключительно продукты С-ацилирования, существующие по данным спектров ЯМР 'Н в растворах ДМСО в кетонной (дикетоэфиры) и енольной (цианкетоэфиры) формах.
2. Показано неожиданное образование смеси Е- и 2-изомерв бис-С,0-ацилирования в реакции этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата с п-нитробензоилхлоридом. Во всех остальных случаях получены продукты моно-С-ацилирования.
3. Установлено различное поведение дикетоэфиров при взаимодействии с гидразином и фенилгидразином: соединение этил-2-адамантаноил-З-оксобутаноат подвергается распаду с образованием смеси продуктов, в то время как соединение этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноат реагирует с отщеплением ацетильной группы и образованием соответствующего пиразолона, а этил-3-(1-адамантил)-2-(1-адамантилкарбонил)-3-оксопропаноат с гидразином образует этиловый эфир 3,5-ди(1-адамантил)-1Я-пиразол-4-карбоновой кислоты
4. Определены особенности реакций восстановления этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата и гидролиза этил-2-адамантаноил-З-оксобутаноата. Изучены химические свойства 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразол-З-онов на примере реакций нитрозирования и конденсации с ароматическими и гетероциклическими альдегидами.
5. Изучение биологической активности синтезированных соединений выявило, что выраженным вирусингибирующим действием против вируса осповакцины обладает этиловый эфир 3,5-ди(1-адамантил)-1Я-пиразол-4-карбоновой кислоты. Показано, что синтезированные на основе пиразолонов азокрасители, потенциально обладающие гидрофобными и бактерицидными свойствами, могут использоваться для крашения тканей из поликапроамида.
Основное содержание диссертации изложено в следующих
работах:
1. Бормашева K.M., Нечаева О.Н., ЛыжовВ.В., Поздняков В.В., Моисеев И.К. Ацилирование циан- и ацетоуксусного эфиров хлорангидридами адамантанкарбоновых кислот // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. - 2005. - Т. 48, вып. 10. - С.47-50.
2. Бормашева K.M., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Реакция эфиров кетокар-боновых кислот адамантанового ряда с гидразином и фенилгидразином // Журнал органической химии - 2008. - Т. 44, вып. 12. - С.1786-1790.
3. Бормашева K.M., Кобраков К.И., Феоктистов М.К., Станкевич Г.С., Зволинский В.И., Моисеев И.К., Орлов В.Ю., Бегунов P.C., Яковлева О.Ю. Новые пиразолсодержащие азокрасители для поликапроамида: синтез и свойства // Химические волокна. - 2009. -№ 2. - С.3-7.
4. Бормашева K.M., Коньков С.А., Моисеев И.К. Синтез и некоторые химические свойства адамантилсодержащих пиразолонов // Журнал органической химии. - 2010. - Т. 46, вып. 10. - С.1552-1555.
5. Бормашева K.M., Поздняков В.В., Моисеев И.К. Ацилирование кетоенолов хлорангидридом адамантанкарбоновой кислоты // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сборник научных трудов. - Саратов, 2004. - С. 58-59.
6. Бормашева K.M., Поздняков В.В., Моисеев И.К. Изучение реакций хлорангвдрида адамантанкарбоновой кислоты с кетоенолами // Успехи в химии и химической технологии. Сборник научных трудов - М., 2004. - Т. XVIII, № 5 (45) - С. 97-98.
7. Бормашева K.M., Дядянина О.В., Поздняков В.В., Моисеев И.К. Ацилирование циан- и ацетоуксусного эфиров хлорангидридами адамантанкарбоновых кислот // Тез. докл. VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Казань, 2005. - С. 60.
8. Бормашева K.M., Ревякина Р.И., Лучкова A.A. ТСХ в контроле синтеза эфиров дикетокислот ряда адамантана // В сб.: Химия и химическая технология в XXI веке: Тезисы VII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов - Томск, ТПУ, 11-12 мая 2006. - Томск: Изд. ТПУ, 2006. - С. 65.
9. Бормашева K.M., Лыжов В.В., Моисеев И.К. Изучение взаимодействия кето- и дикетоэфиров адамантанового ряда с N-содержащими би-нуклеофилами // Материалы XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», T.I - Уфа, 2-4 октября 2006. - С. 18-20.
10. Бормашева K.M., Моисеев И.К. Ацилирование адамантансодержащего кетоенола хлорангидридами ароматических кислот // Материалы XIX Международной научно-технической конференции «Химические
У
реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», T.I - Уфа, 2-4 октября 2006. - С. 23.
И.БормашеваК.М., Кобраков К.И., Феоктистов М.К., Моисеев И.К., Лыжов В.В. Синтез адамантилсодержащих производных пиразола и пиразолина // Материалы XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», T.I - Уфа, 2-4 октября 2006- С. 132-133.
12.Бормашева K.M., Ульянкина И.В., Кудряшова Л.В., Моисеев И.К. Исследование реакций восстановления эфиров кетокарбоновых кислот // Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тезисы докладов XVII Российской молодежной научной конференции. -Екатеринбург, 17-20 апреля 2007. - С.324.
13.БормашеваК.М., Бурков П.С., Моисеев И.К. Некоторые химические свойства 1-фенил-3-(1-адамамантил)пиразолона-5 // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции. - Волгоград, 2008.-С.141.
Н.Бормашева K.M., Коньков С.А., Моисеев И.К. Исследование реакций эфиров цианкетокарбоновых кислот ряда адамантана с гидразином и феяилгидразином // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции. - Волгоград, 2008. - С.152.
15.Бормашева K.M., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Синез ß-кето- и дикетоэфиров адамантанового ряда и гетероциклов на их основе // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции. - Волгоград, 2008. - С. 188.
16.Бормашева K.M., Коньков С.А., Моисеев И.К. Некоторые химические свойства адамантилсодержащих пиразолонов // Сборник тезисов докладов Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. - Москва, 2009. - С. 112.
Автореферат отпечатан с разрешения диссертационного Совета Д 212.217.05 ГОУ ВПО Самарский государственный технический университет (протокол № 28 от 16 ноября 2010 г.)
Заказ № 89. Тираж 100 экз. Формат 60x84/16. Отпечатано на ризографе.
ГОУ ВПО Самарский государственный технический университет Отдел типографии и оперативной печати 443100 г. Самара ул. Молодогвардейская, 244
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Синтез эфиров Р-кето- и Р,Р'-дикетокарбоновых кислот
1.1.1. Ацилирование в синтезе эфиров Р-кето- и р,р'-дикетокарбоновых кислот
1.1.2. Другие методы синтеза эфиров Р-кето- и Р,Р'-дикетокарбоновых кислот
1.2. Синтез адамантилсодержащих эфиров р-кетокарбоновых кислот
1.3. Химические свойства эфиров р-кето- и Р,р'-дикетокарбоновых кислот
1.3.1. Взаимодейсвтие р-кето- и Р,р'-дикетоэфиров с И-содержащими нуклеофильными реагентами
1.3.2. Взаимодействие адамантилзамещенных Р-кетоэфиров с Ы-содержащими нуклеофильными реагентами
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез эфиров Р,Р'-дикетокарбоновых кислот ряда адамантана
2.1.1. Ацилирование ацето- и циануксусного эфиров хлорангидридами карбоновых кислот адамантанового ряда
2.1.2. Ацилирование этил-3-(1 -адамантил)-3-оксопропаноата
2.2. Химические свойства эфиров Р-кето- и р,р'-дикетокарбоновых кислот ряда адамантана
2.2.1. Взаимодействие р-кето- и Р,Р'-дикетокарбоновых кислот с ]М-содержащими бинуклеофилами
2.2.2. Восстановление р-кетоэфиров адамантанового ряда
2.2.3. Гидролиз Р,Р'-дикетоэфиров адамантанового ряда
2.3. Некоторые химические свойства 3-(1-адамантил)-1фенилпиразолона
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И АЗОКРАСИТЕЛИ НА ОСНОВЕ АДАМАНТА1 {СОДЕРЖАЩИХ ПИРАЗОЛОВ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
Существенными факторами, стимулирующими развитие химии эфиров кето- и дикетокарбоновых кислот, является их доступность и высокий химический потенциал. С точки зрения синтетической органической химии наличие нескольких реакционных центров в этих соединениях позволяет получать на их основе полифункциональные и гетероциклические соединения с комплексом практически важных свойств, в том числе и физиологически активные соединения. Реакция гетероциклизации эфиров кето- и дикетокарбоновых кислот с бинуклеофильными реагентами является одним из основных способов синтеза гетероциклических соединений.
Кроме того, стерически нагруженные р-дикарбонильные соединения адамантанового ряда представляют теоретический интерес как удобные модели для изучения влияния пространственных факторов на направление енолизации и гетероциклизации подобных субстратов.
Стоит отметить также чрезвычайно широкий диапазон практического использования производных адамантановых углеводородов. Многие из них обладают выраженной биологической активностью и уже нашли свое применение в качестве лекарственных препаратов. В связи с этим введение адамантильного фрагмента в структуру соединения для последующего изучения его влияния на биологическую активность является одной из актуальных задач современного органического синтеза.
С научной точки зрения функционализация адамантанового каркаса открывает пути синтеза новых адамантансодержащих соединений.
Цель данной работы - синтез эфиров (3-кето- и Р,(3'-дикетокарбоновых кислот адамантанового ряда и последующее изучение их химических свойств, в том числе в реакциях гетероциклизации.
Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:
- осуществить выбор наиболее эффективного метода получения эфиров (3,Р'-дикетокарбоновых кислот адамантанового ряда;
- изучить направление протекания реакции Р,р'-дикетоэфиров с азотсодержащими нуклеофилами;
- изучить химическое поведения эфиров Р-кето- и Р,р'-дикетокислот в реакциях гидролиза и восстановления.
Научная новизна.
Впервые исследована реакция ацилирования ацетоуксусного, циануксусного и адамантаноилуксусного эфиров хлорангидридами карбоновых кислот ряда адамантана. Показано преимущественное образование продуктов С-ацилирования.
Изучено взаимодействие эфиров р-кето- и р,р'-дикетокарбоновых кислот адамантанового ряда с гидразином и фенилгидразином и показано, что в случае этил-2-(1-адамантаноил)-3-оксобутаноата происходит его распад с образованием смеси продуктов, в случае этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноата идет отщепление ацетильной группы и образование соответствующего 5 -(1 -адамантилметил)-1,2-дигидро-З Л-пиразолона-3, а этил-3 -(1 -адамантил)-2-( 1 -адамантилкарбонил)-3 -оксопропаноат с гидразином образует этиловый эфир 3,5-ди( 1 -адамантил)- 1//-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Установлено, что восстановление боргидридом натрия в спирте диметил-(1-адамантаноил)малоната приводит к образованию 1-адамантилметанола, а этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата - к (1-адамантил)пропандиолу-1,3 и 3-(1-адамантил)-3-гидроксипропановой кислоте. Изучены реакции нитрозирования и конденсации с ароматическими альдегидами 5-( 1 -адамантил)-1,2-дигидро-ЗЛ-пиразолонов-3.
Практическая значимость.
Выявлено выраженное вирусингибирующее действие в отношении вируса осповакцины этилового эфира 3,5-ди( 1 -адамантил)-1 //-пиразол-4-карбоновой кислоты.
На основе полученных пиразолонов синтезированы азокрасители, с потенциально гидрофобными и бактерицидными свойствами, показана возможность их использования для крашения тканей из поликапроамида.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на X Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004); Молодежной конференции «Успехи в химии и химической технологии» (Москва, 2004); VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005); VII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2006); XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006); XVII Российской, молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007); XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008); Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009).
Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 12 докладов.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава диссертации представляет собой литературный обзор, посвященный синтезу эфиров Р-кето- и Р,Р'-дикетокарбоновых кислот, а также описанию их химических свойств. Во второй главе обсуждаются полученные результаты по синтезу различными методами адамантилзамещенных р-кето- и р,Р'-дикетоэфиров и изучению их химических свойств. В третье главе рассматривается практическое использование полученных соединений. Четвертая глава
выводы
1. Изучена реакция ацилирования хлорангидридами адамантакарбоновых кислот соединений с подвижным атомом водорода— ацетоуксусного и циануксусного эфиров. Установлено, что в результате образуются исключительно продукты С-ацилирования, существующие по данным спектров ЯМР 'н в растворах ДМСО в кетонной (дикетоэфиры) и енольной (цианкетоэфиры) формах.
2. Показано неожиданное образование смеси Е- и Z-изoмepв бис-С,0-ацилирования в реакции этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата с пара-нитробензоилхлоридом. Во всех остальных случаях получены продукты моно-С-ацилирования.
3. Установлено различное поведение дикетоэфиров при взаимодействии с гидразином и фенилгидразином: соединение этил-2-адамантаноил-З-оксобутаноат подвергается распаду с образованием смеси продуктов, в то время как соединение этил-4-(1-адамантил)-2-ацето-3-оксобутаноат реагирует с отщеплением ацетильной группы и образованием соответствующего пиразолона, а этил-3-(1-адамантил)-2-(1-адамантилкарбонил)-3-оксопропаноат с гидразином образует этиловый эфир 3,5-ди(1-адамантил)-1//-пиразол-4-карбоновой кислоты
4. Определены особенности реакций восстановления этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата и гидролиза этил-2-адамантаноил-З-оксобутаноата. Изучены химические свойства 5-(1-адамантил)-1,2-дигидро-ЗЛ-пиразол-3-онов на примере реакций нитрозирования и конденсации с ароматическими и гетероциклическими альдегидами.
5. Изучение биологической активности синтезированных соединений выявило, что выраженным вирусингибирующим действием против вируса осповакцины обладает этиловый эфир 3,5-ди( 1 -адамантил)- 1//-пиразол-4-карбоновой кислоты. Показано, что синтезированные на основе пиразолонов азокрасители, потенциально обладающие гидрофобными и бактерицидными свойствами, могут использоваться для крашения тканей из поликапроамида.
1. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии: Пер. с англ. В двух книгах/Под ред. В.М. Потапова. Книга вторая. Реакции и синтезы. -М.: Химия, 1981. - 456с. - С.49-54.
2. Howard Black Т. Recent progress in the control of carbon versus oxygen acylation of enolate anions // Org. Prep. Proced. Int. 1989. - Vol. 21, № 2. -P.179-217.
3. Макарова H.B., Моисеев И.К., Земцова M.H. Ацилирование СН-кислот хлорангидриами карбоновых кислот // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2009. -Т. 52, Вып. 1. - С.3-17.
4. Лукьянов С.М., Коблик А.В. Кислотнокатализируемое ацилирование карбонильных соединений // Успехи химии. 1996. - Т. 65, Вып. 1. — С.3-28.
5. Ахрем А.А., Чернов Ю.Г. Улучшенный синтез метил-5-метокси-З-оксопентаноата // Журн. орган, химии. 1987. — Т. 23, Вып. 11. — С.288-289.
6. Modi S.P., McComb T., Zayed A.-H., Oglesby R.C., Archer S. Synthesis of 6H-pyrido4,3-b.carbazoles // Tetrahedron. 1990. - Vol. 46, № 16. -P.5555-5562.
7. Jackman M., Bergman A.J., Archer S. The Preparation of Some 6-Substituted-2-thiouracils // J. Am. Chem. Soc. 1948. -Vol. 70, №2. -P.497-500.
8. Stevens J.R., Beutel R.H. 3,4-Substituted Pyridines. II. p-(4-Pyridil)-propionic Acid // J. Am. Chem. Soc. 1943. -Vol. 65, № 3. - P.449-451.
9. Libermann D., Himbert J., Hengl L. Contribution à l'étude des substances antithyroïdiennes (1er mémoire). Naphtylthiouraciles // Mémoire présentés à la société chimique. 1950. - P.486-489.
10. Frank H.C., Robertson A. Usnic Acid. Part I. Derivatives of Methylphloroglucinol // J. Chem. Soc. 1933. - P.437-444.
11. Robertson A., Sandrock W.F. Constituents of Filix Mas. Part II. The Synthesis of Filicinic Acid // J. Chem. Soc. 1933. - P.1617-1618.
12. Breslow D.S., Baumgarten E., Hauser C.R. A New Synthesis of ß-Keto Esters of the Type RCOCH2COOC2H5 // J. Am. Chem. Soc. 1944. -Vol. 66, № 8. — P.1286-1288.
13. Anderson G.W., Halverstadt I.F., Miller W.H., Roblin R.O., Jr. Studies in Chemotherapy. X. Antithyroid Compounds. Synthesis of 5- and 6-Substituted 2-Thiouracils from ß-Oxoesters and Thiourea // J. Am. Chem. Soc. 1945. -Vol. 67, № 12. - P.2197-2200.
14. Sato N., Saito N. Studies on Pyrazines. 17. An Efficient Synthesis of Pteridine-6-carboxylic Acids // J. Heterocycl. Chem. 1988. - Vol. 25,№ 6. -P. 1737-1740.
15. Viscontini M., Merckling. Über eine neue Methode von ß-Ketosäureester-Synthese // Helv. chim. Acta. 1952. - Bd. 35, № 7. - S.2280-2282.
16. Jung J.C., Watkins E.B., Avey M.A. Synthesis of 3-substituted and 3,4-disubstituted pyrazolin-5-ones // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58, № 18.-P.3639-3646.
17. Rathke M.W., Cowan P.J. Procedures for the Acylation of Diethyl Malonate and Ethyl Acetoacetate with Acid Chlorides Using Tertiary Amine Bases and Magnesium Chloride // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50, № 15. - P.2622-2624.
18. Wierenga W., Skulnick H.I. General, Efficient, One-Step Synthesis of ß-Keto Esters // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44, № 2. -P.310-311.
19. Hauser C.R., Frostick F.C., Jr., Man E.H. Mechanism of Acetylation of Ketone Enol Acetates with Acetic Anhydride by Boron Trifluoride to From ß-Diketones // J. Am. Chem. Soc. 1952. -Vol. 74, № 13. -P.3231-3233.
20. Ciaisen L., Haase E. Ueber die Acetylirung des Acetessigesters // Ber. -1900.-Bd. 33, № 1. — S.1242-1246.
21. Ruggli P., Maeder A. Über Umsetzungen des /?-Keto-adipinsäure-esters; Synthese von Stickstoff-Heterocyclen, insbesondere Pyrrolonen und d,l-Ecgoninsaure // Helv. chim. Acta. 1942. - Bd. 25, № 5. - S.936-964.
22. Michael A., Carlson G.H. The Mechanism of the Reactions of Metal Enol Acetoacetic Ester and Related Compounds. II. Sodium Enolates toward Acyl Chlorides//J. Am. Chem. Soc. 1935. -Vol. 57, № 1. -P.165-174.
23. Michael A., Carlson G.H. The Mechanism of the Reactions of Metal Enol Acetoacetic Ester and Related Compounds. III. Copper Enolates // J. Am. Chem. Soc. 1936. -Vol. 58, № 2. -P.353-364.
24. Gelin R., Gelin S., Galliaud A. Acylation de l'acétylacétate d'éthyle. Influence de Г anion, du contre ion, du solvent et de la nature du chlorure d'acide // Bull. Soc. Chim. Fr. 1973. - № 12 - P.3416-3420.
25. Загоревский В.A. Влияние природы металла металлических производных кетоэнольной системы на направление реакции О- и С-замещения //Журн. общ. химии. 1957. - Т. 27, Вып. 11. - С.3055-3064.
26. Levine R., Hauser C.R. The Carbethoxylation and Carbonation of Ketones Using Sodium Amide. Synthesis of ß-Keto Esters // J. Am. Chem. Soc. -1944.-Vol. 66, № 10. -P.1768-1770.
27. Bouveault M., Locquin R. Methode générale de préparation des ethers acylacétiques et substitués // Bull. Soc. Chim. Fr. 1904. - № 31. - P.588-593.
28. Locquin R Sur quelques homologues des éthers butyryl- et isovalérylacétiques // Bull. Soc. Chim. Fr. 1904. -№31.- P.593-595.
29. Locquin R. Sur quelques homologues des éthers caproyl- et iso caproylacétiques // Bull. Soc. Chim. Fr. 1904. - № 31. - P.595-599.
30. Holmquist Christopher R. and Eric J. Roskamp. A Selective Method for Diazoacetate Catalyzed the Direct Conversion of Aldehydes into j3-Keto Esters with Ethyl by Tin(Il) Chloride // J. Org. Chem. 1989. - № 54. -P.3258-3260.
31. Jackman M., Klenk M., Fishburn В., Tullar B.F., Archer S. The Preparation of Some Substituted Thiohydantoins and Thioimidazoles // J. Am. Chem. Soc. 1948. -Vol. 70, № 9. - P.2884-2886.
32. Soloway S.B., LaForge F.B. The Synthesis of Some P-Keto Esters // J. Am. Chem. Soc. 1947. -Vol. 69, № 11. - P.2677-2678.
33. Stetter Y., Rauscher E. Zur Kenntnis des P-Adamantyl-(l).-(3-oxo-propionsaure-athylesters // Chem. Ber. 1960. - Bd. 93. - S.2054-2057.
34. Степанов Ф.Н., Сидоров Л.И., Довгань H.JI. Синтез и реакции (1-адамантил)ацетона // Журн. орган, химии. 1972. - Т. 8., Вып. 9. -С.1834-1837.
35. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Ермохин В.А., Моисеев И.К. Диметиловый эфир адамантаноилмалоновой кислоты — новый полупродукт в синтезе 1-ацетиладамантана // Журн. орган, химии. -1997. Т. 33, Вып. 8. - С.1252.
36. Макарова Н.В., Моисеев И.К., Земцова М.Н. Изучение взаимодействия хлорангидридов 3-адамантанкарбоновых кислот с диметилималонатом // Журн. общ. химии. 1999. - Т. 69, Вып. 4. - С. 701-702.
37. Поздняков В.В., Макарова Н.В., Моисеев И.К. Синтез (3-R-1-адамантил)метилкетонов и изучение их реакционной способности // Журн. орган, химии 2001. - Т. 37, Вып. 9. - С. 1296-1299.
38. Поздняков В.В., Моисеев И.К. Особенности ацилирования диметилмалонового эфира хлорангидридом 1-адамантилуксуснойкислоты в присутствии твёрдого NaOH // Журн. орган, химии. 2003 -Т. 39, Вып. 2. — С.295-296.
39. Taylor Е.С., Turchi I. A convenient synthesis of p-ketoesters // J. Org. Prep. Proceed Int. 1978. - V. 10, № 5. - P.221-224.
40. Durham T.B., Miller M.J. Enantioselective Synthesis of a-Amino Acids from N-Tosyloxy (3-Lactams Derived from P-Keto Esters // J. Org. Chem. 2003. -V. 68, № 1. -P.27-34.
41. Новаков И.А., Орлинсон B.C., Навроцкий М.Б. Синтез новых производных 6-(1-адамантилметил)-4(ЗН)-пиримидинона // Журн. орган, химии 2009. - Т. 45, Вып. 2. - С.325-326.
42. Jonak J.P., Zakrzewski S.F., Mead L.H., Hakada M.T. Synthesis and biological activity of some 5-(l-adamantyl)pyrimidines. 1 // J. Med. Chem. -1970.-Vol. 13, № 6. — P.l 170-1172.
43. Jonak J.P., Zakrzewski S.F., Mead L.N. Synthesis and biological activity of some 5-(l-adamantyl)pyrimidines. 2 // J. Med. Chem. 1971. - Vol. 14, № 5. -P.408-411.
44. Jonak J.P., Zakrzewski S.F., Mead L.N. Synthesis and biological activity of some 5-substituted 2,4-diamino-6-alkylpyrimidines. 3 // J. Med. Chem. — 1972. Vol. 15, № 6. - P.662-665.
45. Jonak J.P., Mead L.H., Ho Y.K., Zakrzewski S.F. Effect of the substituent at C-6 on the biological activity of 2,4-diamino-5-(l-adamantyl) pyrimidines // J. Med. Chem. 1973. - Vol. 16, № 6. -P.724-725.
46. Gonzalez A., Marquet J., Moreno-Manas M. Metal complexes in organic synthesis.: Preparation of a-(l-adamantyl)-P-dicarbonyl compounds and 4-(l-adamantyl)-3,5-disubstituted pyrazoles and isoxazoles // Tetrahedron. -1986.-Vol. 42, № 15. -P.4253-4257.
47. Данилин A.A., Пурыгин П.П., Макарова H.B., Земцова M.H., Моисеев И.К. // Журн. орган, химии. 2001. - Т. 37, Вып. 1. - С.67-71.
48. Степанов Ф.Н., МырсинаР.А. Адамантан и его производные. XII. Синтез аналогов гераниола (верола) и гераниевой кислоты // Журн. орган, химии. 1967. - Т. 3, Вып. 3 - С.530-532.
49. Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.М., Паршин Г.Ю. Синтез адамантилзамещенных кетоэфиров // Журн. орган, химии. 2003. - Т. 39, Вып. 11.-С.1737-1738.
50. Matkovic М., Veljkovic J., Mlinaric-Majerski К. Et al. Design of a depside with a lipophilic adamantane moiety: Synthesis, crystal structure and molecular conformation // J. Mol. Structure. 2007. - Vol. 832, № 1-3. -P.191-198.
51. Doleschall G. Synthesis of diethyl alkylidenemalonates by the reduction of C-acylmalonic diethyl esters // Acta Chimica Hungarica. 1991. - Vol. 128, № 6. - P.823-829.
52. Brown M.S., Rapoport H. The Reduction of Esters with Sodium Borohydride//J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, № 11. -P.3261-3263.
53. Inamoto Y., Nakayama H. Synthesis of Adamantyl Alkyl Ketones // J. Chem. Eng. Date. 1971 - Vol. 16, № 4. -P.483-484.
54. Parish E.J., Huang B.S., Miles D.H. Selective cleavage of ß-keto esters by 3-quinuclidinol // Synth. Commun. 1975. - Vol. 5, № 5. - P.341-345.
55. Miles D.H., Stagg D.D. In vitro reactions of alkaloids. 2. Selective decarbalkoxylation of geminal diesters, ß-keto esters, and S-keto-ß,y-unsaturated esters // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46, № 26. - P.5376-5379.
56. Curtius u. Jay. Über das Hydrazin // J. Prak. Chem. 1889. - Bd. 39. - S.27.
57. Knorr L. Einwirkung von Acetessigester auf Phenylhydrazin // Ber. 1883. -Bd. 16. - S.2597-2599.
58. Rosengarten G.D. Über die Condensation von Hydrazin mit Acetylaceton, Acetylacetessigester und Äthylidenacetessigester // Liebigs Ann. Chem. -1894. Bd. 279, № 1-2. - S.237-243.
59. Seidel F. Über die Bildung des Triacetyl-essigesters // Ber. 1932. - Bd. 65, № 7.-S.1205-1211.
60. Seidel F., Thier W., Uber A., Dittmer J. Über die Bildung des "Triacetyl-essigesters" (II. Mitteil) //Ber. 1935. - Bd. 68, № 10. - S.1913-1924.
61. De S.C., Dutt D.N. Synthesis in the Pyrazolone Series. Action of Semi- and Thiosemi-carbazides on Ketonic Esters // J. Ind. Chem. Soc. 1930. -Vol. 7.- P.472-480.
62. Ruggli P., Maeder A. Über Umsetzungen des Д-Keto-adipinsäure-esters; Synthese von Stickstoff-Heterocyclen, insbesondere Pyrrolonen und d,l-Ecgoninsaure // Helv. chim. Acta. 1942. - Bd. 25, N 5. - S. 936-964.
63. Becker A. Zur Wanderung von Brom in ß-Ketosäureestern und 1.3-Diketonen und über Versuche zur Darstellung eines Cyclopentan-l,3-dions. I. Mitteilung // Helv. chim. acta. 1949. - Vol. 32, № 149. - P.l 114-1122.
64. Емелина E.E., Ершов Б.А., Зеленин A.K., Селиванов С.И. Изучение взаимодействия 2-ацил-1,3-дикарбонильных соединений с гидразинами методом спектроскопии ЯМР *Н // Журн. орган, химии. — 1994. Т. 30, Вып. 10. - С.1548-1553.
65. Geronikaki А., Babaev Е., Dearden J. et al. Design, synthesis, computational and biological evaluation of new anxiolytics // Bioorg. Med. Chem. 2004. -Vol. 12, № 24. - P.6559-6568.
66. Djuric S.W., BaMaung N.Y., Basha A. et al. 3,5-Bis(trifluoromethyl)-pyrazoles: A Novel Class of NFAT Transcription Factor Regulator // J. Med. Chem. 2000 - Vol. 43, № 16. - P.2975-2981.
67. Салоутин В.И., Фомин A.H., Пашкевич К.И. Взаимодействие фторсодержащих ß-кетоэфиров с бифункциональными N-нуклеофилами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. - № 1. - С.144-151.
68. Poulter C.D., Wiggins P.L., Plummer T.L. Synthesis of fluorinated analogs of geraniol // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46, № 8. - P. 1532-1538.
69. Hofmann C.M., Safir S.R. Synthesis and Structure of 7-Methyl- and 7-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-diazepin-5-ones // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 10. -P.3565-3568.
70. Joullie M.M., Slusarczuk G.M.J., Dey A.S., Venuto P.B., Yocum R.H. Synthesis and properties of fluorine-containing heterocyclic compounds. IV. N,N-Unsubstituted imidazolidine // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32, № 12. -P.4103-4105.
71. Joullie M.M., Slusarczuk G.M.J. Synthesis and properties of fluorine-containing heterocyclic compounds. VI. Reactions of fluorinated 3-oxo-esters with amines // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36, № 1. - P.37-43.
72. Wigton F.B., Joullie M.M. A Study of the Condensation of Ethyl 7,7,7-Trifluoroacetoacetate with o-Phenylenediamine // J. Am. Chem. Soc. -1959. -Vol. 81, № 19. P.5212-5215.
73. Пашкевич К.И., Крохалев B.M., Салоутин В.И. 2-Ацетилзамещенные полифторированные (3-кетоэфиры в реакции с аминами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1988. - № 6. - С.1367-1371.
74. Penning T.D., Khilevich A., Chen В.В. et al. Synthesis of pyrazoles and isoxazoles as potent avp3 receptor antagonists // Bioorg. Med. Chem. Letters -2006.-Vol. 16, № 12.-P.3156-3161.
75. Gilbert A.M., Bursavich M.G., Lombardi S. et al. 5-((l#-Pyrazol-4-yl)methylene)-2-thioxothiazolidin-4-one inhibitors of ADAMTS-5 // Bioorg. Med. Chem. Letters 2007. - Vol. 17, № 5. - P.l 189-1192.
76. Tripathy R., Reiboldt A., Messina P.A. et al. Structure-guided identification of novel VEGFR-2 kinase inhibitors via solution phase parallel synthesis // Bioorg. Med. Chem. Letters 2006. - Vol. 16, № 8. - P.2158-2162.
77. Liu M., Xin Z., Clampit J.E. et al. Synthesis and SAR of 1,9-dihydro-9-hydroxypyrazolo3,4-b.quinolin-4-ones as novel, selective c-Jun N-terminalkinase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Letters 2006. - Vol. 16, № 10. -P.2590-22594.
78. Makhija M.T., Kasliwal R.T., Kulkarni V.M., Neamati N. De novo design and synthesis of HIV-1 integrase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. 2004. -Vol. 12, № 9. - P.2317-2333.
79. Bürli R.W., Xu H., Zou X. et al. Potent hFPRLl (ALXR) agonists as potential anti-inflammatory agents // Bioorg. Med. Chem. Letters 2006. - Vol. 16, № 14. — P.3713-3718.
80. Orzeszko В., Kazimierczuk Z., Maurin J.K. et al. Novel adamantylated pyrimidines and their preliminary biological evaluations // Farmaco. — 2004. — Vol. 59, № 12. P.929-937.
81. Orzeszko В., Laudy A.E., Starosciak В J. et al. Synthesis and antibacterial activity of adamantly substituted pyrimidines // Acta Poloniae Pharmaceutica. 2004. - Vol. 61, № 6. - P.455-460.
82. Dramiñski M., Turski K., Tateoka Y. et al. Synthesis and Sedative-Hypnotic3 1
83. Effects of N -Allyl- and N -Allyl-5,6-substituted 2-Thiouracil Derivatives in Mice // Chem. Pharm. Bull. 1998.- Vol. 46, № 9. - P.1370-1373.
84. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. Пер. с англ. /Под ред. Ю.А. Пентина. М.: Изд-во Иностранной литературы, 1963. — 590с.-С. 149.
85. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. Пер. с нем. В. М. Потапова. М.: Мир, 1977 - 658с. - С.329, 335.
86. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений. 2-е переработан, изд./ Пер. С англ. Ф.В. Зайцевой и А.В. Карчава. М.: Мир, 2004. - 728с. - С.548.
87. Садыхова Н.Д., Садыхов Н.С., Гасымов Р.А. Новые производные изоксазола, пиразола, барбитуровой и тиобарбитуровой кислот // Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. 2006. - Т. 49, № 12. - С.80-83.
88. Репинская И.Б., Шварцберг М.С. Избранные методы синтеза органических соединений. Новосибирск: издательство Новосибирского университета, 2000. -284с. - С. 135-136.
89. Hunsdiecker Н. Über das Verhalten der y-Diketone, I. Mitteilung // Ber. -1942. Bd. 75, № 5. - P.447-454.
90. Knorr L. Synthetische Versuche mit dem Acetessigester // Liebigs Ann. Chem. 1887. - 238. - S.137-219.
91. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева C.A. Фармакология адамантанов. -Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. 320с.
92. Новорадовская Т.С. и др. Лабораторный практикум по химической технологии волокнистых материалов. -М.: 1994.-С. 177-178.
93. Препаративная органическая химия. Перевод с польского В.В. Шпанова, B.C. Володиной / под ред. Н.С. Вульфсона. М.: Государственное научно-техническое издательство химической литературы, 1959. - 888с.
94. A.c. 1767839 СССР. Способ получения адамантан-1-карбоновой кислоты / Ю.Н. Климочкин, Д.Ф. Хлебников, В.В. Куликов, И.К. Моисеев, В.Е. Трофимов, Г.Ф. Куммеров. Заявлено 07.02.90. - Б.И. - 1992. (ДСП).
95. Bott К., Hellmann Н. Carbonsäuresynthesen mit 1,1-Dichloräthylen // Angew. Chem. 1966. - Bd. 20. - S.932-936.
96. Stetter H., Rauscher E. Zur Kenntnis der Adamantan-carbonsäure-(l) // Chem. Ber. 1960. - Bd. 93. - S.l 161-1166.
97. Степанов Ф.Н., Исаев С.Д., Васильева З.П. Адамантан и его производные XXI. а-Галогензамещенные кетоны и альдегиды ряда адамантана // Журн. орган, химии. — 1970. — Т. 6, № 1. — С.51-55.
98. Wilds A.L., Meader A.L., Jr. The use of higher diazohydrocarboss in the Arndt-Eistert synthesis // J. Org. Chem. 1948. - Vol. 13, № 5. - P.763-779.
99. Jones L.W., C.D. Hurd C.D. Rearrangements of some new hydroxamic acids related to heterocyclic acids and to diphenyl- and triphenyl-acetic acids // J. Am. Chem. Soc. 1921. -Vol. 43, № 11. -P.2422-2448.
100. Степанов Ф.Н., Исаев С.Д., Красуцкий П.А. Сольволиз 1-бромметиладамантана в амидах карбоновых кислот // Журн. орган, химии. 1971. - Т. 7, № 6. - С. 1175-1177.
