Синтез и превращения 5-, 6- и 7-замещенных пиридо[2,3-d]пиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ЦЕНТР ПО ХИМИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ — ВСЕСОЮЗНЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. С. ОРДЖОНИКИДЗЕ (ЦХЛС—ВНИХФИ)

На правах рукописи Для служебного пользования

Экз. № ООСОЯд

БЫСТРЯКОВА Ирина Дмитриевна

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 5-, 6- и 7-ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДО[2,3—6] ПИРИМИДИНОВ

(Специальность 02.00.03 — органическая химия)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новокузнецк — 1991

Работа выполнена в Новокузнецком научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (НК НИХФИ)

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Т. С. Сафонова

Официальные оппоненты:

доктор химических наук С. И. Завьялов, доктор химических наук, профессор Н. Н. Суворов.

Ведущая организация:

Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова (химический факультет).

Защита состоится «/^ » но&ГЬ4_____________1991 г-

на заседании специализированного совета (К 098.05.01) при ЦХ*ЛС—ВНИХФИ имени С. Орджоникидзе (Москва, 119021, Зубовская ул., д. 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан « М » 1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических наук

Л. А. Савельева

Лтодельность тс-v: и цели .работы. -

Производные пиридо[2,3-с1] пиримидина приплетают вшп.пняе нссдсдогателсЯ в пяти о обнзрулкшке среди нпх псдестз о щро-кпм ептатрон биологического ДСЙСТИ5Я.

Сясгсютнчеспио исследоваштя, осуществлению и последние гедм з ЩГС-ЕПШГИ п КС 1202ГЯ, пркпвли к разработка препаратиз-KlK МОТОДОВ получения СПЯПО- II 01CСИПрО!?3 ВОДШЕС П'.'рндо [2,3-ot]li:!-Т'.’пслднка, ключевых соедияспиП в синтезе триазоло-, пагдезо-, океазоло1П'р!'до[2,_3- cl] пярл'^тлвоа. Сродч пгзегпглх грухтп согдт?-;юшП йши кайдегт яодзегса, обладаюччо протявоочухолезк:!, дн-ypcTtnrccKirj, елггибгдгергалыип и протиэо^бср7сулоа”!Г1 дсйсвсисп.

В свяча с этга предзгамнютсл атегуашпп, mit б нзутаом, ъш л л^кшгассаои пяапо, дптъпеИзгез развишю рабо? по стиеэу по sue пропз’юдпгг; пярздо [2,3-cL] {Ифзгзуита, содор:гсд:п: ^упзц:ю-пальжз агаестгяеля з 5 , G я 7 полегхгтях с:ют*/п«, получение

КЗ" ICC ОСИСЗО ТГ:!- Г! SOipai^KHtUSCKICC СИСТСМ С ^раГСОГГГОМ ПИрнДО-

[2,3-d] ппр:!:г!Д!:па, :;зут:г:::га их xirrrecciKix я бкозогтеетж:

ОПОЙСТВ, Ttro I! ЯВИЛОСЬ ГрС.^ОТОП ППСГОЛЮРО ИССЛгДОП2т:!!Л.

Ппумттпя кепппгл ешоиплшзЛ дпееергирогаой работ»? состоят

a prrspaioruo лрспзрс:т:!г:г.к :-модой ползп;енля Б-ггтгстсси-,

!3-:^ор-, 5-Х'2Дрп2!.то(сигт::гг:г::го)п^р-!До[2,3-с/,] тр'-лг'д^хоз,

5-x.top-, 3-е£Шо(слпляс:гп:а, окскг:гккз:з1;'!"лЬ)-5-кк?ро(й!г.кю)п:?-

p:5,r,o[2,3-ctj Гс!р:"лдттзз я О-гидроксп-б-нпгро(ctrmo)-7-(кзрбок-

СЯ2Л!?:!Л, карЗокстрги, окекпрогшл)е”гшож;рпдо[Я,З-cL] ппргееядя-

гоо. И;'гг:ттт”-з в !?г>?гг,тн,.:-гя ггрочг'годгг'.тх рсзтпошосдасоошгг снукя-

ц-.топпггипг? групп по’зпо.гило псргПи! к noBKt rcrcpctywnrcjeitH:

ft f f i _t t_ С.1ЙРГЯ - плрролоСй.З^.б)-, r:.rr?,11330(4,5:4,6)-, ш:рро.то14,5: Г,5)

пирроло(($,3:5,6)-, пиримедо(І,2:б,І)пи;іедо[2,3-оІ]пиримидинаи, пиримидоі5,6:2,3)пиридо|4,&-10[і,бЗібензо[£] Удиазепинам, пяри-мидо(5/,б':2,3)пиридо[5>б-ЬЗ[і<5](бензо[£] )диазепинам. Практическая значимость.

Разработаны препаративные методы получения новых производных пиридо[2,3-с1] пиримидина и названных чше три- и тетрацих-лических систем, создающих основу для поиска биологически активных веществ. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие противоопухолевым, противотуберкулезный и антивирусным действием, что свидетельствует о перспективности выполненного исследования.

Публикации. .

По теме диссертации опубликованы 2 статьи и .тезисы доклада на конференции "Енамины в органическом сюггезе"’1 Пермь, май,

1991 г), 3 статьи находятся в печати. Приняты к публикации тезисы доклада на У Всесоюзной конференции по химии азотсодерха-щих гетероциклических соединений (Черноголовку, октябрь, 1991 г) Структура и объем работы. -

Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы из 130 наименований, включает 17 таблиц.

I. Синтез и превращения 5-, 6- и 7-звмещенных шридо[2,3-с1]пи-римвдинов. •

1.1. Синтез и свойства 1,3-диметил-5-гидроксипиридо[2,3-о1] пири-мидин-2,4-диона. Получение 5-гидрокси-б{нитро, хлор, бром)-пирвдо[2,3-оС] пиримвдинов. Реакции последних с тионилхлори-дом. Синтез б-амино- и 5-амино-б-нитропиридо[2,3-с£] пирими-динов.

До наших исследований был предложен препаративный метод получения 7-аыинопиридо[2,3-с£]пиримидина _!> явившегося ключевым соединением в синтезе разнообразные производных в раду пиридо-[2,3- <£] пиримидина, в том числе и 7-хлорпиридопиримидина 2, использованного наш в качестве исходного вещества.

'о О 0 0 0

СМСН2С00Н ЙСНдСМ С^ОНа

СЯд СН3 НС1+МаИ02 СН3 Н 1

ил 0 он “

СНз -

При псследовслии свойств соединения 2 было найдено, что при каталитическом гидрировании 2 с высоким выходом образуется

6,7-нозвмещенкый шрвдо[2,3-с1]шфймцдин 3.

о он

Строение пиридопириыидина 3 мояеж быть ошюано структурами

• А или Б. На озново данных епоктроп ГМР н ЯЫР^С бил сделай.. еы-О

вод о существовании соединения 3 б расвворе СВСИ^ проиц/щесхвон-но и форма 5-гидроксшроизводного структуры А, стабилкзировашо-го внутримолекулярной водородной связью.

Установлено, что алкилированиа соединения 3 бромиски ое;:-ло:.!, а иакко ацилированно уксусным ангидридом, проикава по 0К-группо при С/с-л с образованием производных 4 и б.

о он “

лр

О 9С2Н5

■то-

сн3

с2н5вг,

г2со3

(СН3С0)20,

ц2ао4

н3с

79 %

О

ССНз

СМ3 1

Показано, чао Б~гидрокс1ширидо[2,3-с1]шр1&шдин 3 легко вступает в раакции элекярофильного вамащония (шгерораниа, хлорирование ,' бронированно), промокавшими по шестому полокениа сис- '

*гаш.

ШЮ5, Н2Б04, 70 и о

72 %

Н^'Г,

(РЧ,

СИ-

И

К

'3 1

Вг2, сн3соон, 0^000^,256

92 %

302012>25 °С

~_Л И А

ск

Из получсшгііх б-зсмещенных пиридошірш,!идин''в 6-8, а тякяо из соединения 3, реакцией с SOCIg d пр’їсутслїии каталитически количеств ДЇ.ИЛ с сысокки еыходоы синтезированы 5-хлорппрчдопя-ршлідшш 9-12 .

sod-,, ffm_____________!

О^ЦтЧг 92 96 JS, 84 %, 83 % 0'Ч"

GU3 д., 6-й С'Н3 2-12

2.,2.sH.a'; б,10.:Н»ІІ02; 8»12іП»С1

При ИзуЧОІіШ! ХПИИЧССКПХ ССОЙОТЗ О-ХЛ0рШ!рНД0Л!ГрИ’.СТДШТ0В '■

Ти-ІД, ссдсряодіп: при элсятрокоскцептошкз.грукпы^О^, Er% СІ), обнаружено, ЧЇО кишіченяо зтязе веществ 13 ДЇІСО в течение I5-G0 ’яп с посла,дуйз!:;'. раэбавлснясл реакционной насси водой приводит к получетяэ с виходом, блті'ігп к количостзетоцу, 5-г:;лрс::сп-б-огг:сг'ГіЧ!пге п'грчлор. ,3-cLj п:ір::і2!д::::оз 6-2.

J?:CQ

■ v I T-------------------------------------- I 11 J

О''"у f' 92 %, 92 Я, 93 f’ '0 ? "fl

■' СИ, Ct-h

“ 12.-Л ,б--3.

10,б:П-1Ю2; 11,2:R’Bri ЗД,5.:^С1 .

ЕззіїподсПсївист U-^лор- н б-зяор-б-пкзроігірздо [2,3—cQ плрн-ігдамз 9 ;і 10 с згнлаго:.! кзтр;ія, а ?й:гіє с рггзіообразігсп о’гпо-содсрл^г;!^:! рсагаишя сіпкезироваїш S-aanojcsasas щрвдопиріпадн-:LI й> ІЗ.-ІВ п 19-23, преде-гаЕлл'гднз интерес для биологического изучения, а твкгсо язллгц::еся исходшлтн всцестча^и п синтезе рп-Н02 яотзвеотіпг: готероп;:т;я'ічсз^:::; систол, содсрг:аг;:х (йшкеяг Пі;р.'!ДО [2,3-СІ] П;ГртЕ!ДНП2.

о се

да------------------------------

сн3 2. Сн3 Ь 12г18

4 К»ЮС2Н5! 15. Н-НШН2} 3^ В-ШСН^Н^^

£1-100; ЛЬ й-1ШСН2С6Е5! 3£ Е-Ш(СН2)2Ы(С2Н5)2;

32. Е-Ш25 20 Н-1ШСЕ35 2± В-ШО^Нд; 22 В-ШОН^Н^;

21 1иЦ(С2Н5)2; 24 Е-101-ОН3$ 25. Н-ННО^;

26 В-ННС^СООСН^; 22. Е»ЫН(СН2)20Н; 28 Н-Ш(ОН2)5ОН

1.2. Реакции 1,3-диыетил-5-хлор-6-нитропиридо[2,3-с£] пиримидин-2,4-диона с СН-киолотамк. Синтез пирроло{2|3':4,5)гшрндо-[2,3-с1] пиримидинов. <

Изучено взаимодействие блХлор-б-штропиридотримидина 10 о ., СН-киелотами, в качестве которых были использованы нитромеггш и 1,3-дикарбонилышо соединения. Обнаружено, что при осуществлении реакций в ереде безводного ДМ2А при 25 °С в присутствии ИаН в большинстве случаев с высоким выходом образуются пиридо-[2.3- с1] пипими дины 29-34.

НзС

І \\ л -------------------

Сг^І'чг 93 %, 35 %,

СН3 10 89 %, 91 %, 54 %

0

о

^СчГ'

о

м

-1 ']

сн3 А

.22-12.

и2-сн3

22

12.

21 Щ

21 -н1-н2—(сн^

ІЦ.ОО^

іц«я2.си3

ні:н2-с6н5

*ЧЖ^2"^2^5

64 &

о* 9нямоя

°"3а _ .. _

Методом ШЗР спектроскопия установлено, что соединения 29-31 в растворе хлороформа существуют в окольных формах В, стабилизи-ровскпіх образованием хелатшх структур, в то время иен для (пи— рпдоппр:иі?дип;:л-5) малонового эфира 32 характерна кесонная структура А.:-. • .

. Па осново 5-эаыещвнта пирвдо[2,3-с1] пар;г»гад:їмов 29 , 30 я 32 осуществлен сшітез производных ранеэ пеиззестной гетероциклической систем - пирроло(2,,3,:4,5)пі!ридо[2,3-с(/] ияргпкщина.

Тазе, при кипячении (ітаридо[2,3-сІ] пиріімядинил-5) малонового о*:грз 33 с разбавленной КСІ, сопрозсздазцемвя егдиетшеи этояси-карбоиилыппс групп и деяарбокешпгровапием, получен 1,3,5-триме-тилпйридо[2,3-с6] пириивдии 35. Действий ка соединение 35 дкэтил-сцетаяя Д’-^А. привело п образовании оипг'ипа 33, которкй при нз-греЕС 'в разбавленной СНдСООН превращается в 5-ф>р«,';;ливгилыгав производное 37, п в условиях каталитического гцдрігоовашія нэд РсЮ/С претерпевает восстшюпительнуа циккгоецнэ в плрроло-(2/,3/;4,5)пиридо[2,3-с!/] пиримидин 38.

0 НС(С00С2Н5)г!і

18 % Н01

СНа

92 %

52

СНз 21

:М=СНИ(СН3)2

О сн=с

(сн,)г,ксы(0с2нд)2, дмфа . .^1гУЧ'ког

50 % ОЕ " / СН3

88, %_

О СЯд-^-Н

ПРУУЧю;

Ч % Ы2, рлцб

Н£,

1 I] л

Снв 22 • ип3 ж

Далее бшо установлено, чїо восстановление соодШієнйй 29,

30 и 32 в у слові: же синтеза трициклического производного 38, такне зЕвершается образованием пирролопиріїдопиркавдинов 59-41. содержащих в отличие от 38 замзститсли в І и 2 положениях систсг.аі.

1.3. Реакции І,3'Яііизгал-5-гидронсіі*6-шітро-7-хлорпнрчдо[2,3-cl]-

• пирішидкН“2,4-диона о алнфатичссиїаіи, ороматичзсіснмп яіяшо-їсиолозпм!!, З-оксшрсгаїломішом и переход к представителя!,!

Исолодовено ззшшодойсмзиэ ранео сжтозі'рова;а:зго 1,3~дш.:з>

"Z о алкфатнчаскгши и ороиатичаскіии пм-ишкислотеги, магилэшм офирэм ангранилопой кислсеы и З-Емішопропзнолом.

. НеЯдсно». что провздонпэ реляции в срздо ДНСО или Н-иптал-

ГПіррО.ЧНДОІІЗ ООЄбПйЩ!ВаО'£ ЛОЛуЧЙКИО С ГНСОКИМ ГЫХОДОП СООТПЗТСТ-

аувэдх 7~ігарбоі:оналкил (копбоїгсиарпл, опсшірогшл)а^шопир;щоішра*» !ГІД!'Л0В 43-ffi:.

їрліушлических снстси с фрагментом

46 н-сн-соои СН(СІІ3)2

Н»СН-СООП

21 Е=о-С00СН5

Сиигозировсшюэ 7~пиинооакеп;сшио пкрадопнра* іидйш яэляптся удсбшв'Л веществами для получения JieomiOGhiu^: ргнзо іри- и согра-цнкличзских соединений. ■

г ю - . : . .

Так, циклизацией в ІЖ пиридопирииидина 62 синтезирован шфішидо(і',2:б,І)ігаридо[2ІЗ-СІ0шфиі{Цдин 53.

• П®, 120-130 °С

■МН(СН^) ОН ??,5 %

Действие на соединение 45.содержащее остаток ^-ашшоиасля-ной кислоты, хлористого тионила привело к внутримолекулярной циклизации в лактаы 54.который чераэ 6-аыинопроивводное 55 был превращен в пирролидино(1,2:1,2)иішдаоо(4<,5:5,б)пиридо[2,3-с1]'"

Каталитический гидрированием метиловых эфиров производных уЗ-аланина и антраниловой кислоты {соединения §7 и 51) получены

6,7-диаминопроизводные 58 и 60, циклизувдиеся под действиш мв-тилата натрия в пиримидо(5,6:2:, 3)пиридо[5,б-Ь] [і»б] (бензо [$ ] )-диазепины 69 и 61.

. " ‘'"З §1 , , г ,

* Представитель системы пиримвдо(5,6:2,3)пиридо[б,б-Ь] [1,6]-днаэапиьа получен наш теакв а результата цкнлнзации. пнридодири? шнаяа 6Э. образующегося при ацилкровашш 6,7-дааминопроизврдяо-гэ 62, ештазировегагогэ до пегих исследований.

ПР

о ^

КН% сн?оОсн2соса3

т г

77,5 %

- 12 - . 1.4. Получение 5-(алкил-, оксиалкил-, арил~)амино-6-аиинопиридо-[2,3-сЦ пириыидииов, синтез на их основе 1-£ш;кл~2{Н-, мстил- , фенил-)ишдазо(4,Е^:4,5)пиридо[2,3-о1] пиринидиков п пиримидо(5,,6/:2,3)пиридо [4,5-Ь] [1,5] (беизо [.Р] )диазепиыов. Восстановлением в условия:: каталитического гидрирования . 6-нитропиридо[2,3-с1] пиримидинов 19-22. 26. £8 получен ряд 5,6-диаминопроизводны:: 65-70.

О

X " 49-75 %

3 12.-22 *Л£» 23

12.,6£:Н>Н4 20,66:Е-СН,;

О

' СИз 6^-20 _ 21,67:14-0^;

22,^:Н=СН2С6Н5; 26,62.:Е-06Н4-о-С000Я5 ;

28,20:Во(С®2)50Н •

При исследования свойота 5-аа1Шо(ал1;ила;.;1Шо)-б-аишо1В1ридо~ пиримидинов 65-68. найдено, что реакции ацзгияировашш, форматирования и бензоилирэвания при 25 °С протекаю® по Н^-группе П3И пкридопиримидиновой систеш, с образованием ыоноацнлыивг производных 71~76. . .

О МНЯ

О УНЙ О -ин-си^

0* 3 §2.-63. ?3-93 * 0^ •ГГ 21-26

Е»Н 21 -ин е1=сн5

66 н>сн3 22. ь=с% е1“СЫ5

§2 е>с4н9 21 а-о^Ид н-,»сн5

ё§. Н»СН2С6Н5 . 2+. к»сн2с6н5 е1-сн5

21 к»сн5 Н,,-С6Н,

2бн-о4Нд 1Ц-н '

Строение соединений 71-75 подтверждено спектральными данными, а в случае б-буЕИламино-б-ацегилашнолропзводного 73 пажа

орівиепием o' обрпоцом изомерного' іиридо[2,«3-<іЗ пир’гёкдина 78.

полуденного пззгав’ЛСіїїаа ;сз;нїазом.

ПНС.АІІд

ІСН3

О ИНЦНд . 0 N-Cj(Hg

уУі^Оо.^0ПзС0}2°-H2SC4П2°-125 °С U^O^NQa

О^ЧгЧК 79 % Q (А'.кЧИ

Ш, 21

Яр, PdO/C

¥У

СН3 22

Ш3 2§.

. ІЬтчсіпгиі. 6-а!'т,і"іяс:л!!!о-'6^шяшош:рі!до [2,3-сі] ішримидішов 6&-ЄО о S9,7 /j муравьиной иислогой еіш-гезированп нэтзпега^’ч рзнсо І~ал!«Ш!їодаоо(4/,ііЙ,5)пиридо[2,3-ot]пиржндкны 79-81, ^•■каїіілСфсшиОпроиаводіп.та названной оистсїіи (соединения 82-65) получшш циклизацией в ШН еооївоїстаущих 6~ац:ии»яшопиридопи“ ргоэтртю 71-73, 75. ’

" . о tins о

ч и3с^к^Ц,нн-<!і-Рч

о^Аії^

CHS 21. Z2, 22.» 2і

ІТСООП

Q

0

Сн3 79-31 65,2а:П»СН3

&b?J.:H-CII2C6H5

гг.вз.ін-іц-снз

22.jS^:R=*G^IIg

25.,B2:R-oh5

R^CHj

V°6H5

Є-?л::иоп!ір:їдоп::р".мидкіш 70 i! 69, содержанию при C(gj остатки З-оксппропилаштна и метилового афнра гштраниловой кислоты, были проЕряцзкы п Хвостика ранее пири}.:идо(5,,6:2,3)пиридо[4,5-Ь]-

{і,б] (бензо Г^І )диаз8пины 86 и 87. -“ *Н(СНа)а0Н '

II У*иг п$к н^р

6^ % '

СН3 20 •

ОСНз

"ЯР ИаОС^

,]^н2 -

99 %

І.б. Синтез (пиридо[2,3-оІ]] пиримидикил-7)гидразоиов и шс црввра-щения в Ш. • ’ . -

До наших исследований иа 7-хяорпиридопиришдииа £ было сии-*езиров«но 7-гидрааинопроизводное 88 .

PH О ОН

нгУ н2° ‘ '

2 • СНз §§.

Наш изучено взаимодействие соединения Щ о карбоиилсодерва» щици реагентами, что привело к получении ряда (шридопиршшдинил-

-7)гидразонов 89-96. • ‘ ■ , .

о її

Е-С-ІЦ

МННН^ 80-94 %

§2г2б

§2. н-н1-сн?| 22. -н-іц—(он2)5-» 21 н—3.

22 Н.СН3, 21 К-СНз.^-0^1

*он3

Зі

•он.

В1“°2Е5^

8-Н,

21 Е-СН3, ^.О^СООС^» 21 2—5»

Е1-С00С2Н5 ' .

Ори исследовании превращений полученных соединений пид действием ШК было обнаружено, что производные 90, 91 и 92 при 140-150 °С претерпевает внутримолекулярную циклизация по шестому

положению сиотвш по типу реакции Фишера в неизвестные ранее пирроло (2*, ^:5, б)пиридо [2,3-: 0І] пириыидины 97-99.

Ч5'

н

ІШ

СН,

20 -И^-ССН-).-

'4Н№<^ 92 #,88 %,ал %

‘сУ

(!нз И 22 -н-нг-^Гснр4-

93 ВмН^аСН^

22 н-о^

ІЦ-ОНз

“1---ч''“2'5

21 Н-СНз н^-о^

92 Н-СН3 Н1"°зН7

- Нагреванию в ШК были подвергнуты также пиридопиримидинил-гидразоны ацетона и масляного альдегида 89 и 94. При 150-160 °С. ста соединения не претерпевали -изменений, повышение жз температуры до ~ 230 °С привело к образованию многокомпонентных смесей, из которых не удалось выделить индивидуальных веществ.

%При нагревании в ПЖ при 160-170 °С производного гидразона пировкноградной киолоты 96 вместо^ ожидаемого пирролопиридопири-

мидина 1оОа била выделена с выходом 96 % кизлота 100.

?Н

■1НЫ=С-СООС^Н3

сн3 с‘н3 2І

0СаН5

ЮОа ,

0<к1^ГчШП=6-С00Н

СНз

100

Далее неыи была исследована циклизация под дейотвием П2К • гидразона 95, содержащего остаток ацетоукоусного эфира. Можно было ожидать образования шрролопиридопнримидина 101а. Однако, было получено соединению, масс-спектр которого не соответствовал структура 101а. Так, в спектре наблюдается пик молекулярного иона М*“303 (1П«Ю0 %), отличающийся от молекулярной массы исходного вещества 95 на 46 единиц, что ыогло иметь место при

оЕцоплепии от 95 молекулы стиловосо спирта. Обнаруженной молекулярной массе огвоадот сядун^уры А*Е. ,

ТО ■ .

Анализ спеивров ПНР и ЯМР С, а *аяяа измаршыо ЪЭД&кч’а . Оверхауаоро позволили с^олать выбор в пользу 1,3-диматал-5*г11д~ роксн-7~(зЦштил-4>-гидрокошшразолкл-1)«1,2,3,4»вехрагидропири-до[2,3-^] пири:.'идш1-2,4~диона огрукзуры'Д. стабилизированной,. , виущриыолвкулярными водородными связягг.;.

' л .

1.6. Синтез (пиридо{2,3-с1]пирию1динил-5)гадразонов и переход . а производным пирроло (4[ 5:4,Б)пиридо [Z, 3- сЦпиримидина.

В продолжение работ по синтезу ппрролопиридопиркмидкнов, дауч изучена циклизация п .условиях реакции биаера (пиридспирши-динил-5)гидразонов, получо!ших из 5-гидразинопроизводного 13.

А

HNHn ч О nhm=g;

* R.(j_H ил.Л ^ \

33 %, 85 %, 94 % О- ^

*1

СН3 13 3102-104

' 102 H-R^-CHj

Ш н-ci^. -^.c2h5

104 -Н-й1-»-(СН2)5-Обиаружсно, что нагревание соединений ЮЗ о хлористым цинком при ''',250 °С, а соединения 104 в среде ПШ при ~200 °С приводи^ п образования сложных смзсеП веществ, из которых d результата хроматографического разделения на колонках били гцдслены леизвесъмз ранее п1фроло(4*,^:4,5^пириде[2^-с(]п!1ри1л!дитл 105 и 106 с выходом 5 % и 6 % соответственно. Л в качестве основного вещества и обоих реакциях было получено соединенно 107, которому но основе спектральных данных било приписано строение 1,3-дкмз-1:;!л~5-з'?:1НОш:р:!до[2,3-с1] п::р::гиднн-2,4-диона.

- 18 - . ■

Строение соединения 107 подтверждено сравнением его с об -разцом,С полученным по известной из. литературы методике из 5-хлорпиридопириыидина 9 через 5-азидопроизводное 108.

Ранее было показано, что в ряду (пиридил-4)гидразонов атом хлора в «С и «6* положеннях к пиридиновому атому азота способст- ' вует образованию "нормальных" продуктов индолизации в условиях реакц л Фишера. .

В связи с этим нами был осуществлен синтез (пиридопириыиди-нил~5)гидразонов, содержащих в 7 положенья си с теш, то есть в сб положении пиридинового кольца, атом хлора. '

Взаимодействием ранее описанного 5,7-дихдорпроизводного 109 с гидразингидратоы был получен с выходом 88 % продукт ыонозоме-шения 110. . •

Для доказательства замещения на гидразино-группу атома хлора при С(5), а не при С^7^ соединение ПО было подвергнуто окислению сульфатом меди. При ртом был выделен с выходом 49 % 7-хлор-пиридопириыидин III. оказавшийся изомерным б-хлорлиридошіраяіди-ну 9, что является подтверждением структури соединения НО. как

5-гидразинопроизводного.

Реакцией пиридбпириыидина ПО о кетонами и ыаслянш альдегидом получены 7-хлор<пиридопиримидкнил*5)гидразоны П2--115.

,/В

«Ж-

СН5 0 110

о

II

Н-С-й.

О NNN=0!

85-95 %

СНо

112 1^.0^; 112. Н»СН? Е^С^;

■ 114 -н-ц,—.(оя2)5-} 115, Н-Н 1Ц-С3Н,-,

%При исследовании циклизации соединений 113-115 в условиях

реакции Филера, было обнаружено, что при нагревании в П$К при

ч

220-225 "’С производных 113 и 114 с ягсоним выходом образуются пирроло(4,,5/:4,б)ш!ридо[2,3-о1]пиршид1шы Пб и П7.

75 %, 73

3,113.114

116.117

116 Н-Н^-СНз

Ш -в-н.,—(сн2)4-

113 Е-СЯ3 Н1-С2Н5 114. -Н-Н,,—(СН2)5-

В то до время з тех же уоловиях из гидразона масляного альдегида П5 наряду с трициялическим производным П8 (выход 57 %) получен с выходом 31 % 5-гидразино~7-хлорпиридопиримидин ПО.

СНя

ч И1 СН3 118 Ш3 110

Дал^е нами били исследованы некоторые свойства синтезированных Ш1рроло(4,,^:4,5)пиридо[2,3-сЦпирикидиноо. Обнаружено, . что атом хлора в 4 положении пирролопиридопирикидиновой системы подвижен, вступай! в реакции нуклеофильного зсисцбния с образованием соединений 119 и 120, восстанавливается в условию: каталитического гидрирования, что-приводят-к получению с шлеодоа 83 % и 93 % пнрролопиридопиришдинов 105 и 106, синтезировании;: ранее с низкими выходами (ом. стр. 17 3.

кр-Л

СН3 112

75 %, 69

.1£0.. Е-1О0

ЗН3 119.120 119 Е«ООП,

Н1, Р<10/С, КЕЬ, Н,Сч,^

------------:—2_*_? у и .

83 %, 93 % 0 ЙР4"

116,112 122.» 122.

116.105 {В.В^СЦ, 117.10в;В-Н1— (ОН^),,-

1.7. Данные о биологической активности синтезированных соодинз-■ ний. .

Ряд синтезированных соединений бил-испытан на антибактериальную и противотуберкулезную активность в лаборатории химиотерапии бактериальных инфекций НК НИХ5И ст.н.с., канд.биол.наук Г.Н.Челышевой, н.с. Т.И.Ивченко* ы.н.с. Е.Л.ВоршИцкой. ''Выявлена слабая противотуберкулезная активность у соединений 7, 13, Т5, ПО в концентрации 31,2-125 мкг/ыл. Отмочено' сохранение

- 21 -

губзркуяостатшіескоЗ а:;тавносяі в присутстпин сиворотки. ■ -Проводоно псрвіїшоо фзрмакологичзское исолодоізгіїиа иайро-^опноЛ іпїіівности соодипений 45, 54, 59 и 61 п. лабораторнії "армаїіалогт ІП{ ШСЕИ (зав.лаборош>р:ізй В.!.!.Кур:ілонко). Найдено, пто всщзства являлася малотокспчншн, но на проявляю? активності! по 8 использованшлі тестем.

В лабораторнії протнвоопухолошх срздств ЦХЗІС~ЕНІ№ї'И и.м. С.Ордяоншшдзо н.с. Г.А.Лосєвмі исследована противоопухоле-зоя октивность сннтозігровашгах соодішениіі на оиспериуоптальиих ::::воїіа:: с псргв:гв^о:^:.-"і спухолети. Обпару;’сно, что ітнрндоппр;;-мпдкш 48, 50, М, 40, 79 обладг.гат роов-сормозяїщш дайсазнсм в ояютакт саргссї.'ті ІЬнсєиа (Іт .32 % - 53 %).

В рсзультато тссїоеіп: нсшташій, провадешт во Есссстознси ппушом цигара по бзаопсонвоти лояарствешіш: срздств (Ст.Купав-’ на) сбнарукепз аішівнрусная активності» у пкрндопкрнкадшгов 29,

ЗО. 35. ■'

• В.II води • ^ '

1,-Разрсботсн препаратним* способ ешггсза і,3-дізютил-5-гид- ' рсксипиридо [2,0-сі] п!ір:шидгаі~2,4^днсііа дзгалогешіровпннем

1,3-д:;:.:зїііл-5-гндраксіі~7-хлорпяріідо[2,3-сі] пиркііндина. Рогії— ціи.!іі іштроссінія, іслорирогашія,1 брогировашщ'получеііи 5-гпд~ Р0!СЄИ~6-ЗС!.ІЄЦЄШ!КЄ пхгридо [2,3-сі] пиримидшш.

2. Взш'зіодвКствиєм 5-гидроі?с:іп?ірзідо [2,3-і]'штрим:ідішов с хлориста) ТИОШІЛОМ 3і ПріїСутеТЕИІІ ДЮА.ОИНТОЗІїрОВЕШ 5-хлор- II

, 5-;слор-6чштро(бро:.], хлор)пиридо[2,3-сі] пиріняідиньі, на осно-ео яоторііх получеш б-гидразкноСалкиламіїно)- и 5~алішл(окси-алкил, ’ арйл5амлно-6-шітропнридо[2,3-сі] пиримлдини.

3. Установлено, что в результате реакции.I,3~диыетил*-5~хлор-6-

нитропиридо [2,3- oL] пиримидин-2,4-диона с СН-кислотами с выоо-кш выходом образуются (б-«итролиридо[2,3~о1] диримидинил-5)-дикарбонильные производные, каталитическое восстановление которых приводит к получению неизвестных ранее пирролоО^.З^.б)-пиридо[2,3-(£] пиримидинов. • : . .

4. Показано, что 1,3-диь:етил-5-гидрацси-‘-6-*штро-7-хлорпирид01-

[2,3-d] пиримидин-2,4-дион вступает в реакцию с..алифатическими аминокислотами, аминобензойными,кислотами и З-оксшрогшлаиино!,' с образованием 7~(карбоксиалкил, оксиалкил, карбоксиарил)ауи-нопиридо [2,3-cl] пиримидинов. На основе синтезированных соединений получены неопиоанныё ранее пирииидоС^^бД^пиридо-[2,3-d] пиримидин, пирролидино(1* ,<Г :1,2)имидазоО£,!э:5,6}пи-ридо[2,3-<А] пиримидин и пиримидо(5*,6:2,3)пиридо[б,6-Ь] [1,б]-(бензо [f] )диазепины. '

5. Предложен препаративный способ получения 5-алкил(окоиалкил, арил)амино-6-аыинопиридо[2,3-cl]пиримидинов. Установлено, что реакции ацилирования в ряду 5-(алкил)амино-6-аминопиридо- || [2,3-oL] пиримидинов при 25 °С протекают пэ амино-группе при

С(6)* . . ' : , .

6. Найдено, что при взаимодействии 5-алкиламино-6-аминопиридо-

[2,3-d] пиримидинов с НСООН образуются неизвестные ранее 1-алкилимидазо(4/,Й:4,5)пиридо[2,3-({]пириыидины. 2-Метил(фе-нил)замещенные производные названной системы получены при циклизации 5-алкиламино-&*ацетид(бензоид)аыинопиридо[2,3-сС}-пиримидинов в П$К. . . .

7. Внутримолекулярной циклизацией 6-аминопиридо[2,3-сЦ пириыиди-нов, содержащих при C(gj остатки З-оноипропиламина и эфира, антраниловой кислоты, синтезированы производные новых гетеро-

- 23 -

циклическлх.систем - пир1Шидо(5,б:2,3)пипидо|4,5-Ь] [1,5^ -(беноо (^] }диазепины. .

8. Исследованы превращения (1,3~диыетил-*5~гидрокеипиридо- ' [2,3-о1] пиримидинил-7)гидразонов при нагревании в ШК. Найдено, что гидразоны циклогексанона, метилэтил- и метилпро-пилкетонов претерпевают внутримолекулярную циклизацию по типу реакции Фишера, протекающую по шестому положению системы с образованием неописанных ранее пирроло(2,,^:5,б)пиридо[2,3-с1]-пиримидинов. Показано, что для (пиридо[2,3-с1]пиримидинил-7)-гидразонов, содержащих этоксикарбониЛЪную группу,наблюдаются

1 либо ео гидролиз^либо циклизация в 1,3-диметил-5-гидрокси-7-

• Юфазолилпиридо[2,3-с1]пиримидин.

9. Изучена циклизация (1,3-дныетилпиридо [2,3- А] пир:с.:ицинил-5)-гидразонов в условиях реакции Фишера в неизвестные ранее пирроло(4, {э: 4,5)пиридо [2,3- <£]пириыидины.

10. При биологическом изучении синтезированных производчых пири-до[2,3-{1] пири!Я1ДЙна обнаружены вещества, проявляющие проти-ззоопухолевую, противотуберкулезную, антивирусную активность'.

’ Основное содержание диссертации излояено в следующих работах:

1. Бурова О.А., Быстрякова И.Д., Смирнова Н.М.. Сафонова Т.С. Шридо[2,3-<£] пиркмидины. 2. Реакции 2,4,б-триоксо-7~ашшо-8Н-пиридо[2,З-А]пиримидинов с электрофильными агентами. ■ ХГС. - 1990. - № б. - С.662-666.

2. Бурова О.А., Быотрякова И.Д., Смирнова. Н.М., Сафонова Т.С.

Пиридо[2,3-с£] пирга.тдины. 3. Синтез и свойства 7-хлор- и

б-нитро-7-хлорпиридо [2,3-о1] пиримидин-2,4,5-трионов. ХГС. -199Х. - 4. ~ 0.45Г-501. ' ’

3. Быстрякова И.Д., Лосев Г.А., Сафонова Т.С. Синтез и биологическая активность 1,3-пшетил-б-нитро-7-карбоксиалкго1.(арпл)-вмииопяр;1до[2,3-с//'] пкримидинов. Хим. фарл. к - 1991. - В печати.

4. Быстрякова И.Д.,,-Бурова О.А., Челышева Г.Ы., Смирнова Н.Ы.,

Сафонова Т.С. Синтез и Силлогическая активность некоторых производных пиридо[2,3-с1] пиримидинов. Хим. фарл. е. - 1990,

- В печати. . .

б. Быстрякова И.Д., Смирнова Н.М., Бурова О.А., Сафонова Т.С. Пйридо[2,3-о1] пиркмидиш. 5. Реакция хлор[2,3-с1]шгр;г.шд!:пов сТРСО. ХГС. - 1991. - В печати. . .

6. Быстрякова И.Д., Смирнова Н.М., Сафонова Т.С. Превращения '

гидразонов пирицо[2,3-с1]пиримидина в полкфосфорной кислота. П региональная конференция "Егаызшгл в органической снитозз": Тез. докл. - Пермь. - 19Э1. - С.106. .. . .

7. Быстрякова И.Д., Бурова О.А., йшрнова Н.Ы., Сафонова Т.С., Синтез гетероциклических систем на основе П1;р;;до[2,3-с1] пн-римндиноз. У Всесоюзная конференция по химия азогсодоркощк гетероциклических соединений: Тез. докл. - Черноголовка. -

• 1991. <52 ,

| Новокузнецкий пежиграфкомомг.т

. ОП ЗШ!ЕЗ ■ ТирЗ!!! /