Синтез и превращения некоторых гетероциклических и гетероатомных соединений с потенциальной биологической активностью тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СУЛТАНБЕКОВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ И ГЕТЕРОАТОМНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

□□3 175ЭТЗ

Специальность 02.00 03 - «Органическая химия»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2007

003175973

Работа выполнена в Уфимском государственном нефтяном техническом

университете.

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор

Злотский Семен Соломонович

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор

Докичев Владимир Анатольевич,

кандидат химических наук Дехтярь Евгений Федорович

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Башкирский государственный университет»

Защита диссертации состоится «12»_ноября 2007 года в 10 30

на заседании диссертационного совета Д 212 289 01 при Уфимском государственном нефтяном техническом университете по адресу 450062, Республика Башкортостан, г Уфа, ул Космонавтов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уфимского государственного нефтяного технического университета

Автореферат диссертации разослан « 10 » октября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Сыркин А М

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы ускоренными темпами развиваются области органической химии, связанные с созданием и изучением свойств биологически активных молекул, фармацевтических и лекарственных препаратов Среди соединений, обладающих биологической активностью, часто встречаются хинолиновые и изохинолиновые структуры, более сложные гетероциклы, содержащие Ы- и (или) Б-атомы Наряду с ними широко используются гетероатомные ароматические кислоты и их производные, являющиеся аналогами природных соединений, а также >}-замещенные тиомочевины. В этой связи существует проблема создания удобных препаративных методов получения этих соединений, изучение их свойств и разработка синтезов на их основе

На сегодняшний день важной задачей химии хинолиновых и других гетероциклических и гетероатомных соединений является создание на их основе различных амино- и оксикислот. Однако известные методы часто многостадийны и низкоселективны, что побудило нас усовершенствовать эти подходы и разработать улучшенные методики их синтеза

Интересным и важным представляется также создание замещенных кислот и производных тиомочевины, являющихся аналогами природных соединений и способных ингибировать различные ферменты

Эти задачи представляются важными и актуальными и соответствуют направлениям развития современного органического синтеза

Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки Российской Федерации по тематическому плану НИР УГНТУ «Исследование взаимодействия насыщенных гетероциклов с диазокарбонильными соединениями с целью получения аналитических реактивов и реагентов широкого спектра действия» на 2004-2008 гг Цель работы

1) получение 4-замещенных-2-оксо-1,2-дигидрохинолинов разложением диазосоединений, а также получение аминокислот с хинолиновым фрагментом,

2) разработка методов получения замещенных тиено- и тиазол-изохинолиноновых структур,

3) усовершенствование схемы получения аналога кинуренина (этилсульфонилбензоилаланина) и синтез его новых сложных эфиров,

4) обобщение различных методов формирования тиомочевинных фрагментов в молекуле и создание на этой основе универсального способа синтеза таких молекул

Научная новизна. В результате проведенных исследований был впервые предложен вероятный механизм разложения эфиров диазо- оксоиндолинилов уксусной и оксопропановой кислоты

Разработана методика синтеза нового хинолинсодержащего соединения с аминокислотной группой

Установлено влияние тиофенового и тиазольного колец на процесс построения изохинолинонового фрагмента в молекулах тиено- и тиазол-изохинолинонов

Улучшена методика синтеза известного аналога кинуренина (этилсульфонилбензоилаланина), позволяющая повысить выходы продуктов на отдельных стадиях процесса Осуществлены синтезы его новых сложных эфиров

Предложена препаративная методика получения тиомочевин на примере синтезированного нами ряда новых (11) Ы-ацилтиомочсвшг, ранее не описанных в литературе

Практическая ценность работы. Разработанные методы одностадийного синтеза замещенных тиомочевин на примере синтеза серии замещенных М-ацилтиомочевин и гетероциклических диазосоединений в мягких условиях при комнатной температуре используются в ЗАО «Опытный завод Нефтехим» для синтеза заказных многоцелевых реактивов и реагентов, а также в УГНТУ в учебном процессе при проведении лабораторных и практических занятий по дисциплине «Органическая химия»

Апробация работы. Результаты исследований представлялись и докладывались на XX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Минск, 2007г), на Четвертой Международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (С -Петербург, 2007г)

Публикации По материалам диссертационной работы опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 статьи и тезисы 2 докладов

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов Материал работы изложен на 113 страницах машинописного текста, содержит 4 рисунка и 6 таблиц Список литературы включает 95 наименований

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ*

1 Синтез и превращения ряда гетероциклических соедипений с хинолиновой структурой

Соединения, имеющие в своем составе хинолиновый фрагмент, широко известны своими биологическими и фармакологическими свойствами Интересными объектами исследования в этом плане являются соединения с различными 3- и 4-замещенными хинолиновыми фрагментами, большой потенциал для химической модификации которых предопределяет возможность широкого варьирования структуры, а следовательно, и фармакологических свойств конечных продуктов С каждым годом область практического применения хинолиновых препаратов непрерывно расширяется, а это, в свою очередь, стимулирует разработку новых методов их получения

Особый интерес для фармакологии представляют аминокислоты, содержащие хинолиновое кольцо Поэтому был подобран один из наиболее оптимальных путей их получения на примере синтеза амино-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)уксусной кислоты 6

о

он

он

'о

•COOEt

•о

.соон

н

1

сн3

СН3

он

он

о.

он соон

5

сн3

6

СНз

Выражаю глубокую благодарность профессору Roberto Pellicciari и сотрудникам факультета химии и технологии лекарств (университет гПеруджа, Италия) за оказанную помощь, поддержку и внимание

В качестве стартового вещества был выбран доступный 2 #- 3, Ьбе езоксазин -2,4( 1 - дион, который посредством метилирования с последующей конденсацией с диэтилмалонатом был превращен в этиловый эфир 1Н-4-гидцокси-1 -метил-2-окео-1,2-дигадрохинолин-3-карбоновой кислоты I. Кислотный гидролиз данного соединения дал клрбоновую кислоту 2, но последующие попытки восстановления её до альдегида с использованием бор гидр и да натрия не привели к желаемому результату. Щелочной гидролиз соединения 1 также дал соединение 2, однако нейтрализация реакционной массы после окончания реакции привела к спонтанному декзрбоксилнрованто соединения 2 и формированию 4-гидрокси-1-метштхинолин-2(1//)-она 3, что позволило 13 дальнейшем использовать его как интермедиат при синтезе кар б альдегида 4.

Интересным способом синтеза аминокислотного фрагмента является конденсация соединений, имеющих двойную С-С связь, с иминоглиоксалатами. Так конденсацией 4-гидрокси-1-метилхинолин-2(1/У)-она 3 с этиловым эфиром 2-(4 '-метокс ифён или ми ко)у ксу сна Й кислоты 7 было получено соединение 5, которое после удаления защитных групп дало аминокислоту 6.

Строение амк»о-(4-тдрС1КСи-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохи110ЛШ1-3-ил)-уксусной кислоты 6 подтверждено данными ЯМР-спектроскопии (рисунок 1). В ПМР-сЯектре продукта наблюдается сигнал протона СН-группы (С, 0 в виде С-иНГлета в области 4.98 м.д., а в углеродном спектре - в области 53.40 м.д., что является характерным для «-аминокислот.

,[6 / Я ( 7 I +н20

Т

дмсо

ын2

Рисунок 1 - Спектр ЯМР !Н амш ю-(4 - ги дро кси-1 - м ет и л - 2-0 кс о -1,2- ди-гидрохинолин-3-ил)уксусной КИСЛОТЫ 6

Затем было изучено получение изомеров соединения 1 Наиболее коротким и эффективным путем их синтеза является получение сначала этилового эфира 2-диазо-2-(3'-гидрокси-2'-оксоиндолин-3'-ил) уксусной кислоты 8 и последующее его разложение до /?-кетоэфира 13.

Попытки синтезировать по данной методике диазосоединения из Ы-ацетилизатина 9 и бензо[6]тиофен-2,3-диона 10 оказались безуспешными Согласно ИК-спектрам в продуктах реакции отсутствовали пики ^-группы (в области 2100-2200 см"1)

Конденсацией изатина с этилдиазопируватом 11 впервые было получено диазосоединение 12

Выход и время реакции оказались идентичными с данными, полученными при синтезе соединения 8 (3 дня, выход 80%) Формирование диазо- фрагментов в молекулах соединений 8 и 12 подтверждают данные ИК-спектроскопии в спектрах обоих соединений содержатся сигналы в области 2102 см 1 и 2122 см'1 соответственно

Проведение реакции с 4-кратным избытком этилдиазопирувата 11 и с 2-кратным его избытком не повлияли на выход реакции Это говорит о том, что этилдиазопируват гораздо стабильнее в данных условиях, чем этилдиазоацетат,

значительная часть которого разлагается в ходе реакции Это же подтверждает тот факт, что кислотно-катализируемое разложение соединения 12 проходило гораздо медленнее, чем в случае с диазосоединением 8 Этиловый эфир 2-(3'-гидрокси-2'-оксо-1 ',2'-дигидрохинолин-4'-ил)-2-оксоуксусной кислоты 14 был изолирован только через 24 часа после начала реакции

Также с диазосоединениями 8 и 12 были проведены реакции разложения с использованием эфирата трехфтористого бора в различных растворителях, одновременно выступающих и реагентами - источниками нуклеофильных частиц

представлены в таблице 1

Таблица 1 - Влияние природы растворителя и катализатора на состав продуктов разложения диазосоединений 8 и 12 (условия мольн соотн 8 (или 12) кат растворитель = 1 15 10, температура 25°С при использовании НС1 и 0°С при использовании ВРз Е120)

Исходное диазосоединение Условия Продукты реакции (выход, %)

Растворитель Катализатор Время реакции

N2 4 /^K^COOEt ^До 8 Н ЕЮН HCl 2 мин* 13 (79)

СН3СК BF3 Et2ü 2ч 15 (33)

СН2С12 + с6н5сн2сн BF3 Et20 2ч 16 (10)

OHN2 \ /ЧАгсооа 0 12 Н ЕЮН HCl 24 ч 14 (66)

СНзСИ BF3 EtzO 2ч не идентиф

СН2С12 + C6H5CH2CN BF3 Et20 2ч не идентиф

* - Появление осадка

При использовании в качестве растворителя и одновременно как нуклеофильного агента ацетонитрила, был выделен продукт его присоединения к диазосоединению 8 - этиловый эфир 4-ацетамидо-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-карбоновои кислоты 15 с выходом 33% В случае же с бензилцианидом неожиданно для нас продуктом реакции оказался этиловый эфир 2-хлоро-2-(2'-оксоиндолин-3'-илиден) уксусной кислоты 16

2 Получение некоторых гетероциклических соединений, содержащих 14- и (или) й-атомы

Из литературных данных известно, что гетероциклические соединения, содержащие помимо изохинолинонового фрагмента также и циклы с И- и гетероатомами представляют интерес в качестве ингибиторов различных энзимов и рецепторов в организме человека

о

Нами был найден один из наиболее удобных и коротких способов получения такого рода соединений

я

'Б

Я = Н, ОСН3

Вг

в ХООН (НО)гВ №НСОз

ра(рри3)4

+

1)ЗОС|2

2) №N3

3)Л 180° С

о

17

\

/

МеО.

МеО.

МеО.

В отличие от предложенного в литературе, данный способ позволяет синтезировать соединение 18 в 2 стадии. Первая стадия представляет собой одну из классических реакций кросс-сочетания, катализируемую комплексом палладия (реакция Судзуки) По данной методике получено ранее известное соединение 17 Вторая - является многостадийной реакцией, без выделения промежуточных продуктов, приводящая к формированию 9-метокситиено-[2,3-с]изохинолин-5(4#)-она 18

Синтез других аналогов соединения 18, в которых вместо тиофенового кольца присутствует тиазольное, оказался более сложным

Так нами был осуществлен 5-стадийный синтез 9-метокситиазол-[5,4-с]изохинолин-5(4Я)-она 23-

о о

СНО Этилдиазоацетат,

А1203 " —^ М-бромсукцинимид

ОМе ^^ ОМе

19

и и

оУ-

(1^1 ?ооа вон,

оа НСЭМНг __ II А^ 1 №ОН

ОМе

20

соон

1) ЭОСИг

2) №N3

3)Д 180°С

ОМе

N1=/

22

Соединение 19 было получено конденсацией 2-метоксибензальдегида с этилдиазоацетатом

Радикальное бромирование соединения 19 в четыреххлористом углероде с использованием И-бромсукцинимида не вызвало никаких затруднений Несмотря на наличие орто-1пара- ориентанта (ОМе) этиловый эфир 2-бром-3-(2'-метоксифенил)-3-оксопропановой кислоты 20 был получен с количественным выходом

Однако на стадии формирования тиазольного кольца влияние метокси-группы оказалось существенным Этиловый эфир 4-(2'-метоксифенил)тиазол-5-карбоновой кислоты 21 был получен с выходом 42%, тогда как описанное в литературе аналогичное соединение, не содержащее метокси-группу, было получено со 100% выходом

После гидролиза соединения 21 до 4-(2'-метоксифенил)тиазол-5-карбо-новой кислоты 22 была осуществлена его циклизация Однако 9-метокси-тиазол[5,4-с]изохинолин-5(4//)-он 23 был получен с достаточно низким выходом, по сравнению с соединением 18 (22%)

В подтверждение предположения о влиянии наличия тиазольного или тиофенового кольца на процесс циклизации были проведены синтезы двух других соединений, аналогичных соединению 23 и также имеющих в своем составе тиазольное кольцо.

Синтез соединения 30 - 9-метокситиазол[4,5-с]изохинолин-5(4#)-она -был успешно осуществлен по следующей схеме

СООЕ1

Г \

25

СООЕ1

(ИНг^СЭ

ЫаМ02, Н2504, Н3Р02

Вг

Н2М

Г\

26

Г\

V

27

сосж

М-бромсукцинимид

24

соон

Вг

СООЕ1

КгСО:

N -СООЕ1

<т л

ЕЮН,

МеО^^

Вг 2-метокси-фенил-бороновая кислота

О

28

1) ЫаМ02, Ас-ОН

2) Д 250°С

Стартовым веществом послужили технический (90%) этил 3-бром-2-оксопропанат и доступная тиомочевина Выход этилового эфира 2-амино-тиазол-4-карбоновой кислоты 24, как это обычно бывает при формировании тиазольного кольца, оказался не очень хорошим (33%),

При бромировании соединения 24 с использованием М-бромсукцинимида формируется единственно возможный в данных условиях продукт - этиловый эфир 2-амино-5-бромтиазол-4-карбоновой кислоты 25

В результате проведения реакции деаминирования были изолированы два соединения с примерно равным выходом 5-бромтиазол-4-карбоновая

кислота 26 и этиловый эфир 5-бромтиазол-4-карбоновой кислоты 27 (47 и 43% соответственно)

При проведении реакции Судзуки между соединением 27 и 2-метокси-фенилбороновой кислотой мы использовали в качестве основания К2СО3 вместо ИаНСОз, что также способствовало получению этилового эфира 5-(2'-метоксифенил)тиазол-4-карбоновой кислоты 28 с выходом 89%

Для синтеза 9-метокситиазол[4,5-с]изохинолин-5(4Я)-она 30 был выбран другой подход, отличный от синтеза предыдущих гетероциклов 18 и 23, так как метокси-группа в этих молекулах не всегда позволяла получать соединения с хорошими выходами Стабильный промежуточный продукт - 5-(2'-метокси-фенил)тиазол-4-карбогидразид 29, полученный с выходом 88% - единственный продукт, который формируется в результате реакции между эфиром 28 и гидразином В качестве растворителя мы использовали этанол вместо ДМФА, который предлагался в литературе для синтеза такого рода соединений, так как его достаточно легко удалить после окончания реакции Выход соединения 30 оказался, как и предполагалось ранее, для реакции циклизации соединений с тиазольным кольцом, низким - 15% при лучшем повторе реакции (таблица 2).

Таблица 2 - Влияние растворителя и рН реакционной среды на II стадии реакции на выход 9-метокситиазол[4,5-с]изохинолин-5(4Я)-она 30 (условия I стадия 13 ммоль (0 325г) 5-(2-метоксифенил)тиазол-4-карбогидразида 29, 2 6 мл СН3СООН, 2 08 ммоль (0 144г) Ка1Ч02, время -20 мин, II стадия замена растворителя (СНзСООН) на 1,2-дихлорбензол или дифениловый эфир, время - 2 часа)

Растворитель Т-ра(°С) рН среды Выход прод 30, %

1,2-дихлорбензол 180 кислая* 2%

1,2-дихлорбензол 180 нейтральная** отсут

Дифениловый эфир 250 нейтральная отсут

Дифениловый эфир 250 кислая 15%

- Обрабатывали реакционную массу после I стадии раствором ЫаС1,

- нейтрализовали реакционную массу после I стадии насыщенным раствором ЫаНСОз

Следует заметить, что на выход продукта влияет как тип растворителя на II стадии реакции циклизации при формировании т sito промежуточного изоцианата и последующем закрытии цикла (а следовательно, и температура в

ходе реакции), так и рН реакционной массы на данном этапе Лучший выход продукта 30 был получен в дифениловом эфире (250°С) и кислой рН смеси за счет отсутствия щелочной обработки после применения уксусной кислоты

Изомер 9-метокситиазол[4,5-с]изохинолин-5(4//)-она 30, содержащий СНэ-группу во втором положении, был получен в результате 5-стадийного синтеза

•чА

МН,С8СН3

'СООВ

Н,С

N 31

М-бром-СООЙ сукцин-имид

Н3С'

32

СООЕ1 К2С03 Рс!(РРН3)4

Вг

2-метокси-фенил-бороновая кислота

НгС

м сооа

ЕЮН ЫН2МН2

I

1) №N02, мн Ас"0Н

2 п

N 2)Д 250 С Н

МеО

33

Сначала был получен этиловый эфир 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты 31 конденсацией технического (90%) этил З-бром-2-оксопропаната и тиоацетамида Выход продукта 31 оказался выше, чем при конденсации этил З-бром-2-оксопропаната с тиомочевиной и составил 55%

Бромирование соединения 31 Ы-бромсукцинимидом дало этиловый эфир 5-бром-2-метилтиазол-4-кабоновой кислоты 32

Реакция кросс-сочетания соединения 32 с 2-метоксифенилбороновой кислотой была проведена успешно Как и в случае с соединением 28, этиловый эфир 5-(2'-метоксифенил)-2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты 33 был получен с выходом 90%

Реакция соединения 33 с гидразином дала 5-(2'-метоксифенил)-2-мсталт иазол-4-карбогидразид 34 с количественным выходом, который затем был вовлечен в реакцию циклизации, и финальный 9-метокси-2-метил-тиазол[4,5-с]изохинолин-5(4Я)-он 35 был синтезирован с выходом 15%

Из полученных данных следует, что на реакцию циклизации соединений вида 18, 23, 30 и 35 существенное влияние оказывает перераспределение электронной плотности в молекуле электрофильные молекулы с тиофеновым кольцом циклизуются лучше, чем содержащие тиазольное кольцо, которое обладает больше нуклеофильными свойствами, чем электрофильными. И это не зависит от способа формирования промежуточной молекулы изоцианата

3 Получение гидрохлорида 2-амино-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты и ее сложных эфиров

В литературе имеются данные о том, что 2-амино-4-(4'-(этилсульфонил)-фенил)-4-оксобутановая кислота является одним из наиболее перспективных ингибиторов кинуренин-аминотрансферазы в организме человека и поэтому представляется интересным дальнейшее изучение ее свойств и создание различных аналогов данной кислоты

Трехстадийный синтез 2-амино-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксо-бутановой кислоты был проведен по следующей схеме (при этом были значительно усовершенствованы выходы промежуточных продуктов на некоторых стадиях многоступенчатого процесса)

сА

СН3 СгНа! Н3С^

о/Ао

1У-

•СН3 Вг,

Н,С'

сА,

диг

36

37

NN

О

Л

Н3с'

Л

Ме

СООЕ(

ЗЫ НС!

Н3С

Л

диэтиловыи эфир

ацетамино-малоновой кислоты

МН3+ С1-

СООН

38 39

Замещением хлора на этил в и-ацетилбензил-1-сульфонил хлориде был получен 1-(4'-(этилсульфонил)фенил)этанон 36 Известный метод включает действие на группу Аг-БОгСЛ бромистого этила в щелочной среде. При этом выход 1-(4'-(этилсульфонил)фенил)этанона 36 не превышал 40%

Было найдено, что селективность образования продукта 36 может быть существенно повышена, если использовать вместо бромистого этила йодистый этил Это позволило увеличить выход соединения 36 до 76%

Для синтеза аминокислотного фрагмента в молекуле была использована классическая схема присоединения к бромпроизводному 37 диэтилового эфира ацетаминомалоновой кислоты при комнатной температуре В результате реакции соединение 38 было получено с 38% выходом

Кислотный гидролиз соединения 38 привел к формированию гидрохлорида 2-амино-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты 39 с 88% выходом

Перспективным представлялось также изучение различных реакций по получению некоторых сложных эфиров аминокислоты 39. Для этого была осуществлена реакция по защите МН2-группы с помощью »узе/я-бутилокси-карбонильной группы

р С%3

Н3С'

ЫН3+ С1-

А

0х Ч0 39

Вос20,

к2со3

СООН Н20/диоксан Н3С'

О НЫ

хл

сн3

СООН

Я=С8Н17 Я=С5Н,,

(41)

(42)

Е0С1, ОМАР,

первичный спирта г

Н,С'

СН;

II ьЬн, М СУтЗНз

А

О О 41,42

(44)

(45)

НС1

газообразный

Н3С'

МН3+С1-

А

О 044,45

Синтезы пентилового и октилового эфиров соединения 40 были впервые осуществлены с использованием в качестве конденсирующего агента хлоргидрата 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (ЕОС1) и 4-диметиламинопиридина Октиловый эфир 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты 41 и пентиловый эфир 2-(т/;ет-бутоксикарбониламино)-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутано-вой кислоты 42 были получены с выходами 57 и 61% соответственно

Удаление /ярети-бутоксикарбонильной защитной группы с данных сложных эфиров (41 и 42) в мягких условиях привело к формированию гидрохлоридов октилового эфира 2-амино-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты 44 и пентилового эфира 2-амино-4-(4'-(этил-сульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты 45 соответственно с выходами более 90%

В литературе были найдены данные о возможности использования аскорбиновой кислоты в реакциях образования сложных эфиров -присоединение ее через одну из ОН-групп к различным соединениям

В связи с этим было изучено и осуществлено присоединение 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты 40 к 2,3-ди-0-бензил-Ь-аскорбиновой кислоте 48 через эфирную связь по методике, использованной при проведении этерификации соединения 40 первичными спиртами

Для этого сначала была синтезирована в 3 стадии 2,3-защищенная аскорбиновая кислота - 3,4-бис(бензилокси)-5-(Г,2'-дигидроксиэтил)фуран-2(5Я)-он 48

При проведении реакции конденсации 2,3-защищенной аскорбиновой кислоты 48 с 2-(77узет-бутоксикарбониламино)-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислотой 40 с использованием хлоргидрата 1-этил-3-(3'-ди-метиламинопропил)-карбодиимида (ЕОС1) и 4-диметиламинопиридина выход 2-(3',4'-бис(бензилокси)-5'-оксо-2',5'-дигидрофуран-2'-ил)-2-гидроксиэтилового эфира 2-(/ире/и-бутоксикарбониламино)-4-(4"-(этилсульфонил)фенил)-4-оксо-бутановой кислоты 43 оказался почти вдвое ниже, чем при проведении реакций этерификации в аналогичных условиях с первичными спиртами - пентанолом и октанолом (таблица 3)

Таблица 3 - Результаты этерификации соединения 40 (условия мольн соота 40 4-диметиламинопиридин спирт хлоргидрат 1-этил-3-(3'-ди-метиламинопропил)-карбодиимида = 1 0 2 114 1 1, растворитель -1,2-дихлорметан, время 1 ч при 0°С и 20 ч при 25°С)

Спирт Продукт реакции Выход, %

С8Нп-ОН о сн, X X 3 3 сг чо 41 57

с5н,,-он О СНз_ X X: 3 ^0ХАГС1Н„ о чо 42 61

соединение 48 сн, X 3 С'хНз ОН 0,ХМН о РИНоСО ОСН2РИ СНз о' ч0 43 30

Колоночным разделением реакционной массы было изолировано соединение 43 (с 30% выходом) и достаточно большое количество непрореагировавшего производного аскорбиновой кислоты 48, что косвенно подтверждает возможность формирования тяжелого продукта, когда присоединение происходит в положение пять и шесть 2,3-защищенной аскорбиновой кислоты 48

Как видно из таблицы, лучший выход продукта этерификации получен при использовании 1-пентанола (61%) В случае использования 2,3-защищенной аскорбиновой кислоты выход продукта составил всего 30%

4 Синтез замещенных 1Ч-ацилтиомочевин

Также значительный интерес представляет группа соединений, которые содержат в своем составе фрагмент СОЫНС5№1 (М-ацилтиомочевина), поскольку они являются промежуточными продуктами в целом ряде многостадийных синтезов по получению различных гетероциклических систем путем реакции циклизации Многие из них к тому же являются и конечными продуктами, проявляя антимикробные, антибактериальные и противовирусные свойства В связи с обширностью применения данного класса соединений, актуальным представляется вопрос разработки универсальных и простых методик их синтеза

В связи с этим был проведен ряд синтезов по получению Ы-карбамотиоил-пиваламидов из хлорида пивалоила и различных первичных аминов с использованием тиоцианата аммония.

о о 0 3

СН3

(50)

•СН3 (56)

(51)

(57)

О

(52)

(58)

(53)

(59)

Были подобраны оптимальные условия для проведения реакции. Найдено, что при наиболее подходящим растворителем для проведения реакции является ацетон, поскольку в нем растворимо большинство первичных аминов

Исследована зависимость выхода продуктов реакции от типа использованных в реакции первичных аминов (таблица 4)

Таблица 4 - Продукты взаимодействия хлорида пивалоила с тиоцианатом аммония и различными первичными аминами (условия. О 83 ммоль КН^СЫ, 0 83 ммоль хлорида пивалоила, 40'С, 30 мин ), затем - 0 83 ммоля первичного амина, 25°С, 2 ч)

Первичный амин Продукт Выход, %

1 2 3

СН3 "НО О Э СН3 Н'°1н, " » ида 50

СНЭ О Б СН3 " н ия 47

л "•с к " " 15

О н9с1 Н н СН3 52 52

НзС^Т. н н СН3 53 32

Продолжение таблицы 4

1 2 3

о 3 ¡^¡Г^ НзС сн н н СНз 54 59

НзС ¿н Н Н 1 J СНз ^55 38

О Б НзС>ДгАМ^/СНз Н3СЧ н н СНз 56 18

н3с НгЫ-^СНз О 3 Н3С НзСАн н н СНз 57 35

0 Б НзСТнз н н 1Д8 28

н ^ХКО н3с1 Н н СНз 59 39

Лучшие выходы были получены при проведении реакции с ароматическими аминами, когда ароматическое кольцо непосредственно соединено с №12-группой (соединения 52 и 54)

Данный метод не позволяет получать соединения с количественными выходами, однако является универсальным и может быть применен при синтезе широкого спектра 1Ч-ацилтиомочевин.

ВЫВОДЫ

1 Улучшены методы получения ряда гетероциклических соединений, содержащих атомы азота и (или) серы, включая некоторые структуры хинолинового и изохинолинонового ряда Получены гидрохлориды арил-аминооксобутановой кислоты, ее ранее не описанные эфиры и 1^-ацилтиомочевины

2 Для получения труднодоступных соединений хинолинового ряда предложена схема их 2-х стадийного синтеза, включающая промежуточное образование эфиров диазо- оксоиндолинилов уксусной (выход 80%) и оксопропановой (выход 79%) кислоты и их последующее каталитическое разложение При этом эфиры оксокислот - этиловый эфир

3-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-(3 '-гидрокси-2 '-оксо-1 ',2 '-дигидрохинолин-4'-ил)-2-оксоуксусной кислоты получены с высокими выходами (79 и 66% соответственно) Также впервые предложен метод синтеза амино-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)уксусной кислоты

3 Разработана новая методика синтеза 9-метокситиено[2,3-с]изохинолин-5(4//)-она, обладающего биологической активностью. В результате изучения показано, что на циклизацию существенное влияние оказывает перераспределение электронной плотности в молекуле электрофильные молекулы с тиофеновым кольцом циклизуются лучше (выход продукта составил более 70%), чем содержащие тиазольное кольцо (выходы продуктов 15-22 %)

4 Предложена улучшенная методика синтеза биологически активного гидрохлорида 2-амино-4-(4'-(этилсульфоиил)фенил)-4-оксобутановой кислоты, позволяющая повысить выход продукта на стадии присоединения этильного фрагмента к и-ацетилбензил-1-сульфонил хлориду до 76% Впервые синтезированы сложные эфиры данной гетероаромэтической аминокислоты с выходами 30-60 %

5 Разработана доступная методика получения Ы-ацилтиомочевин. Продемонстрирована универсальность одностадийного способа получения данного класса соединений на примере синтеза одиннадцати новых Ы-ацилтиомочевин

6 В ряду полученных соединений обнаружены структуры, являющиеся потенциальными ингибиторами кинуренин-аминотрансферазы (2-амино-

4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановая кислота) и индоламин-

диоксигеназы (структуры с дигидрохинолиновым фрагментом и Ы-ацилтиомочевины)

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях

1 Султанбекова И А, Мариноцци М Улучшенная методика замещения хлора в и-ацетилбензил-1-сульфонилхлориде // БХЖ - 2007. - Т 14 , № 2 -С 135

2. Султанбекова И А, Камайони Э Бромирование 2-метилтиазола // БХЖ -2007 -Т 14 ,№3 -С 43

3 Султанбекова И А , Камайони Э , Пелличиари Р Улучшенный метод синтеза гетероароматических аминокислот // БХЖ - 2007 - Т 14, №3 -С 67-68

4. Султанбекова И А, Камайони Э, Пелличиари Р Экономически выгодный метод синтеза аминокислот // Тезисы докладов XX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» - Минск - 2007 - С 36

5 Султанбекова И А Разложение диазо-оксоиндолинила под действием кислоты Льюиса // Тезисы докладов Четвертой Международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» - С-Петербург -2007 - С 152-153.

Подписано в печать 03 10 07 Бумага офсетная Формат 60x80 1/16 Гарнитура «Тайме» Печать трафаретная Уел печ л 1 Тираж 90 Заказ 203 Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета Адрес типографии 450062, Республика Башкортостан, г Уфа, ул Космонавтов, 1

ВВЕДЕНИЕ

ПРИНЯТЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Получение бензопиридинов (хинолина, изохинолина) и их производных

1.1.1 Синтезы замещенных хинолинов и их производных

1.1.2 Реакции формирования изохинолинов и их производных

1.2 Производные кинуренина: методы синтеза и биологическая активность

1.3 Пути получения N-замещенных тиомочевин

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез и превращения ряда гетероциклических соединений с хинолиновой структурой

2.2 Получение некоторых гетероциклических соединений, содержащих N- и (или) S-атомы

2.3 Получение гидрохлорида 2-амино-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты и ее сложных эфиров

2.4 Синтез замещенных N-ацилтиомочевин

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Подготовка растворителей и методики проведения физико-химических анализов

3.2 Методики синтеза выделенных и идентифицированных соединений

ВЫВОДЫ

В последние годы ускоренными темпами развиваются области органической химии, связанные с созданием и изучением свойств биологически активных молекул, фармацевтических и лекарственных препаратов [1]. Среди соединений, обладающих биологической активностью, часто встречаются хинолиновые и изохинолиновые структуры, более сложные гетероциклы, содержащие N- и (или) S-атомы. Наряду с ними широко используются гетероатомные ароматические кислоты и их производные, являющиеся аналогами природных соединений, а также N-замещенные тиомочевины. В этой связи существует проблема создания удобных препаративных методов получения этих соединений, изучение их свойств и разработка синтезов на их основе.

На сегодняшний день важной задачей химии хинолиновых и других гетероциклических и гетероатомных соединений является создание на их основе различных амино- и оксикислот. Однако известные методы часто многостадийны и низкоселективны, что побудило нас усовершенствовать эти подходы и разработать улучшенные методики их синтеза.

Интересным представляется также создание замещенных аминокислот и производных тиомочевины, являющихся аналогами природных соединений (например, кинуренина) и способных ингибировать различные ферменты.

Эти задачи представляются важными и соответствуют направлениям развития современного органического синтеза.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки РФ по тематическому плану НИР УГНТУ «Исследование взаимодействия насыщенных гетероциклов с диазокарбонильными соединениями с целью получения аналитических реактивов и реагентов широкого спектра действия» на 2004-2008 гг.

Основные цели и задачи работы включают:

1) получение 4-замещенных-2-оксо-1,2-дигидрохинолинов разложением диазосоединений, а также получение аминокислот с хинолиновым фрагментом;

2) разработку методов получения замещенных тиено- и тиазол-изохинолиноновых структур;

3) усовершенствование схемы получения аналога кинуренина (этилсульфонилбензоилаланина) и синтез его новых сложных эфиров;

4) обобщение различных методов формирования тиомочевинных фрагментов в молекуле и создание на этой основе универсального способа синтеза таких молекул.

В результате проведенных исследований был впервые предложен вероятный механизм разложения эфиров диазо- оксоиндолинилов уксусной и оксопропановой кислоты. Разработана методика синтеза нового хинолин-содержащего соединения с аминокислотной группой.

Установлено влияние тиофенового и тиазольного колец на процесс построения изохинолинонового фрагмента в молекулах тиено- и тиазол-изохинолинонов.

Улучшена методика синтеза известного аналога кинуренина (этилсульфонилбензоилаланина), позволяющая повысить выходы продуктов на отдельных стадиях процесса. Осуществлены синтезы его новых сложных эфиров.

Предложена препаративная методика получения тиомочевин на примере синтезированного нами ряда новых (11) N-ацилтиомочевин, ранее не описанных в литературе.

Практическая ценность работы заключается в следующем: разработанные методы одностадийного синтеза замещенных тиомочевин и гетероциклических диазосоединений в мягких условиях при комнатной температуре используются в ЗАО «Опытный завод Нефтехим» для синтеза заказных многоцелевых реактивов и реагентов, а также в УГНТУ в учебном процессе при проведении лабораторных и практических занятий.

ПРИНЯТЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - диметилформамид м.д. - миллионная доля

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

Me - метил

Et - этил

Ph - фенил

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ВЫВОДЫ

Улучшены методы получения ряда гетероциклических соединений, содержащих атомы азота и (или) серы, включая некоторые структуры хинолинового и изохинолинонового ряда. Получены гидрохлориды арил-аминооксобутановой кислоты, ее ранее не описанные эфиры и N-ацилтиомочевины.

Для получения труднодоступных соединений хинолинового ряда предложена схема их двухстадийного синтеза, включающая промежуточное образование эфиров диазо-оксоиндолинилов уксусной (выход 80%) и оксопропановой (выход 79%) кислоты и их последующее каталитическое разложение. При этом эфиры оксокислот - этиловый эфир 3-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-(3'-гидрокси-2'-оксо-Г,2'-дигидрохинолин-4'-ил)-2-оксоуксусной кислоты получены с высокими выходами (79 и 66% соответственно). Также впервые предложен метод синтеза амино-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)уксусной кислоты. Разработана новая методика синтеза 9-метокситиено[2,3-с]изо-хинолин-5(4#)-она, обладающего биологической активностью. В результате изучения показано, что на циклизацию существенное влияние оказывает перераспределение электронной плотности в молекуле: электрофильные молекулы с тиофеновым кольцом циклизуются лучше (выход продукта составил более 70%), чем содержащие тиазольное кольцо (выходы продуктов 15-22 %). Предложена улучшенная методика синтеза биологически активного гидрохлорида 2-амино-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты, позволяющая повысить выход продукта на стадии присоединения этильного фрагмента к и-ацетилбензил-1-сульфонил хлориду до 76%. Впервые синтезированы сложные эфиры данной гетероароматической аминокислоты с выходами 30-60 %.

5 Разработана доступная методика получения N-ацилтиомочевин. Продемонстрирована универсальность одностадийного способа получения данного класса соединений на примере синтеза одиннадцати новых N-ацилтиомочевин.

6 В ряду полученных соединений обнаружены структуры, являющиеся потенциальными ингибиторами кинуренин-аминотрансферазы (2-амино-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановая кислота) и индоламин-диоксигеназы (структуры с дигидрохинолиновым фрагментом и замещенные N-ацилтиомочевины).

1. Yesilada A. et al. Synthesis and investigation of antinociceptive and antidepressant effects of the stereoisomers of a new dipeptoid analog of cholecystokinin. // J. Faculty of Pharmacy. 2004. - V. 24(2). - P. 5764.

2. Abass M., Mostafa B.B. Synthesis and evaluation of molluscicidal and larvicidal activities of some novel enaminones derived from 4-hydroxyquinolinones: part IX. // Bioorg. Med. Chem. 2005. - V. 13. -P.6133-6144.

3. Hassner A., Stumer C. Organic syntheses based on name reactions and unnamed reactions. Pergamon. - 1994. - 453 p.

4. Jie Jack Li. Name Reactions. A collection of detailed reaction mechanisms. Third expanded edition. Springer. - 2006. - 653 p.

5. Kouznetsov V.V., Vargas Mendez L.Y. andMelendez Gomez C.M. Recent progress in the synthesis of quinolines. // Current Org. Chem. -2005. -V. 9.-P. 141-161.

6. Veronese A.C., Callegari R., Salah S.A. Tin (IV) chloride-promoted reactions of p-dicarbonyl compounds with nitriles. Synthesis of aminopyridines and aminoquinolines. // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31.-P. 3485-3488.

7. Wu J., Xia H. and Gao K. Molecular iodine: a highly efficient catalyst in the synthesis of quinolines via Friedlander annulation. // Org. Biomol. Chem. 2006. - V. 4. - P. 126-129.

8. Nicolaou K.C., Hanko R., Hartwig W. Handbook of combinatorial chemistry. Wiley-VCH. - 2002. - 1114 p.

9. И.В. Украинец и др. Синтез и строение этилового эфира 1Я-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты // Журнал органично? та фармацевтично! xiMii. 2005. - Т. 3. - Вып. 1(9).-С. 33-37.

10. Veronese A.C., Callegari R., Morelli C.F. Tin (IV) chloride-promoted synthesis of 4-aminopyridines and 4-aminoquinolines. // Tetrahedron. -1995.-V.51.-P. 12277-12284.

11. Coppola G.M., Damon R.E., Hardtmann G.E. 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids. // Synthesis Comm. 1981. - P. 391-392.

12. Coppola G.M. and Hardtmann G.E. The chemistry of 2Я-ЗД-Benzoxazine-2,4(l//)-dione (Isatoic Anhydride). Reactions with anions of active methylenes to form quinolines. // J. Heterocyclic Chem. -1979.-V. 16.-P. 1605-1610.

13. Mitscher L.A. et al. A new synthesis of quinol-2,4-diones. // Heterocycles. -1975. V. 3. - P. 913-919.

14. Tojo T. et al. Quinoline-3-carbothioamides and related compounds as novel immunomodulating agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. -V. 12.-P. 2427-2430.

15. Bennett G., Mason R.B. and Shapiro M.J. Reactivity of oxoindole-3-acrylates toward diazoalkanes: an unusual ring expansion. // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - P. 4383-4385.

16. Eistert В., Selzer H. Umsetzungen einiger diazoalkane mit isatin, N-methyl-isatin, cumarandion und thionaphthenchinon. // Chem. Ber. -1963.-V. 96.-P. 1234-1255.

17. Arcus C.L. and Barrett G.C. Reactions of organic azides. Part X. The Schmidt reaction with 3-oxoindeno(2,l-2,3)thiophen: the structure of the product. //J. Amer. Chem. Soc. 1961. - P. 1408-1409.

18. Clive Derrick L.J. et al. Total synthesis of crystalline (±)-fredericamycin A. Use of radical spirocyclization. // J. Amer. Chem. Soc. 1994. - V. 116.-P. 11275-11286.

19. Goff D.A. and Zuckermann R.N. Solid-phase synthesis of highly substituted peptoid l(2//)isoquinolinones. // J. Org. Chem. 1995. - V. 60.-P. 5748-5749.

20. Herz W., Tocker S. The Pomeranz-Fritsch reaction in the pyrrole series.

21. The synthesis of apoharmine. // J. Amer. Chem. Soc. 1955. - V. 77. -P. 6355-6357.

22. Larsen R.D. et al. A modified Bischler-Napieralski procedure for the synthesis of 3-aryl-3,4-dihydroisoquinoline. // J. Org. Chem. 1991. -V. 56.-P. 6034-6038.

23. Cox E.D. and Cook J.M. The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction. // Chem. Rev. 1995. - V. 95. - P. 17971842.

24. Jawdosiuk M. and Cook J.M. Pictet-Spengler reactions in aprotic media. // J. Org. Chem. 1984. - V. 49. - P. 2699-2701.

25. Mori M., Chiba K. and Ban Y. Reactions and syntheses with organometallic compounds. 7. Synthesis of benzolactams by palladium-catalyzed amidation. // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - P. 1684-1687.

26. Matsui T. et al. Novel 5-HT3 antagonists. Isoquinolinones and 3-aryl-2-pyridones. //J. Med. Chem. 1992. -V. 35. - P. 3307-3319.

27. Davis F.A. and Andemichael Y.W. Sulfinimine mediated asymmetric synthesis of 3-substituted-l(2#)-isoquinolones: (3i?,45)-(-)-4-hydroxy-3-phenyltetrahydroisoquinoline. // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39(20).-P. 3099-3102.

28. Ishida J. et al. 4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine, an excellent fragment to improve the potency of PARP-1 inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2005. -V. 15. P. 4221-4225.

29. Baran H., Jellinger К. and Deecke L. Kynurenine metabolism in Alzheimer's disease. // J. Neural Transm. 1999. - V. 106. - P. 165181.

30. Kuc D. et al. Kynurenic acid in human saliva does it influence oral microflora? // Pharm. Reports. - 2006. - V. 58. - P. 393-398.

31. Weber W.P. et al. Differential effects of the tryptophan metabolite 3-hydroxyanthranilic acid on the proliferation of human CD8+T cells induced by TCR triggering or homeostatic cytokines. // Eur. J. Immunol. -2006.-V. 36.-P. 296-304.

32. Varasi M. et al. Derivatives of kynurenine as inhibitors of rat brain kynurenine aminotransferase. // Eur. J. Med. Chem. 1996. -V. 31. - P. 11-21.

33. Finley J.W. and Friedman M. New sweetening agents: iV-formyl- and N-acetylkynurenine. //J. Agr. Food Chem. 1973.-V. 21(1). - P. 33-34.

34. Kawashima K. et al. An intensely sweet analogue of kynurenine: 3-(4-chloroanthraniloyl)-DL-alanine. // J. Agr. Food Chem. 1980. - V. 28. -P. 1338-1340.

35. Rover S. et al. Synthesis and biochemical evaluation of N-(4-phenylthiazol-2-yl)benzenesulfonamides as high-affinity inhibitors of kynurenine 3-hydroxylase. // J. Med. Chem. 1997. - V. 40(26). - P. 4378-4385.

36. Sugasawa T. et al. Amidohaloborane in organic synthesis. Simple synthesis of indoles and l-acyl-3-indolinones using specific ortho-a-chloroacetylation of anilines. // J. Org. Chem. 1979. - V. 44. - P. 573586.

37. Camacho E. et al. Inhibition of nNOS activity in rat brain by synthetic kynurenines: structure-activity dependence. // J. Med. Chem. 2002. -V. 45.-P. 263-274.

38. Wiles D.M. and Suprunchuk T. Synthesis of some new substituted thioureas. // J. Chemical and Engineering Data. 1969. - V. 14(4). - P.506.507.

39. DeMilo A.B. et al. Thiazolylureas: effects on larval growth and development in the fall armyworm and tobacco budworm. // J. Agr. Food Chem. 1989. - V. 37. - P. 1438-1441.

40. Lewellyn M.E., Wang S.S., Strydom P.J. Preparation of ethoxycarbonyl isothiocyanate using a pyridine or quinoline catalyst. // J. Org. Chem. -1990.-V. 55.-P. 5230-5231.

41. Insuasty H. et al. Regioselective synthesis of novel 4-aryl-2-ethylthio-7-methylpyrazolol,5-a.-[l,3,5]-triazines. // Tetrahedron Lett. 2006. -V. 47.-P. 5441-5443.

42. Fathalla W.M. et al. One-pot quinazolin-4-ylidenethiourea synthesis via N-(2-cyanophenyl)benzimidoyl isothiocyanate. // Molecules. 2001. -V. 6.-P. 574-587.

43. Furuta T. et al. Identification of potent and selective inhibitors of PDGF receptor autophosphorylation. // J. Med. Chem. 2006. - V. 49. - P. 2186-2192.

44. Mozolis V.V. and Iokubaitite S.P. Preparation of N-substituted thiourea. // Russ. Chem. Rev. 1973. - V. 42(7). - P. 587-595.

45. Thakar K.M. et al. Synthesis of thiourea derivatives bearing the benzob.thiophene nucleus as potential antimicrobial agents. // J. Serb. Chem. Soc. 2005. - V. 70(6). - P. 807-815.

46. Kidwai M., Mishra A.D. A novel synthesis of thieno-pyrimidines using inorganic solid support. // Bull. Korean Chem. Soc. 2003. - V. 24(7). -P. 1038-1040.

47. Sun C. et al. A novel class of potent influenza virus inhibitors: polysubstituted acylthioure and its fused heterocycle derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006. V. 16. -P. 162-166.

48. Kalm M.J. Peroxide desulfurization of thioureas. // J. Amer. Chem. Soc. -1961.-P. 2925-2929.

49. McKay A.F. et al. Amino acids. V. l,3-di-(<y-carboxyalkyl)-thioureasand their chemistry. I I J. Org. Chem. 1958. - V. 80. - P. 1510-1517.

50. Shi J. et al. Structure activity, relationship studies of the anti-angiogenic activities of linomide. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. -V. 13.-P. 1187-1189.

51. Jansson K. et al. Synthesis and reactivity of laquinimod, a quinoline-3-carboxamide: intramolecular transfer of the enol proton to a nitrogen atom as a plausible mechanism for ketene formation. // J. Org. Chem. -2006.-V.71.-P. 1658-1667.

52. И.В. Украинец и др. Синтез и строение сложных эфиров 1Н-4-амино-2-оксохинолин-З-карбоновой кислоты. // Журнал органично! та фармацевтично1 xiMii. 2004. - Т. 2. - Вып. 1(5). - С. 39-44.

53. Yamamoto Y. and Harimaya К. Synthesis of SF2809-V, chymase inhibitor, and its analogs by three component reaction: model study for high throughput synthesis of a chymase inhibitor library. // Chem. Lett. -2004. V. 33(3).-P. 238-239.

54. Jonsson S., Gunnar A. Synthesis and Biological Evaluation of New 1,2-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-quinolinecarboxamides for Treatment of Autoimmune Disorders: Structure-Activity Relationship. // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - P. 2075-2088.

55. Coppola G.M., Hardtmann G.E. Transformations in the 2-Quinolone Series. // J. Heterocyclic Chem. 1981.-V. 18. -P. 917-920.

56. Sjovall S., Hansen L., Granquist B. Using DOE to achieve reliable drug administration: A case study. // Org. Process Research & Development. -2004. V. 8.-P. 802-807.

57. Coppola G.M., Hardtmann G.E., Pfister O.R. Chemistry of 2Я-ЗД-Benzoxazine-2,4(l//)-dione (Isatoic Anhydride). Reactions with Thiopseudoureas and carbanions. // J. Org. Chem. 1976. - V. 41. - P. 825-831.

58. Afonso A. et al. Alkyl and acyl substituted quinolines. US 5382572, 1995.

59. Fengjiun Kuo et al. Synthesis of a carbon-14 labeled l-(indole-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)-4-(l-methylpiperidin-4-YL)piperazine-carbonyl-l4C., LY517717-[14C], a factor Xainhibitor // J. Label Compd Radiopharm. 2004. - V. 47 - P. 599-608.

60. Alexander J. A. Cobb et al. Organocatalysis with praline derivatives: improved catalysts for the asymmetric Mannich, nitro-Michael and aldol reactions. // Org. Biomol. Chem. 2005. - V. 3. - P. 84-96.

61. Manhas M.S., Ghosh M., Bose A.K. (3-lactams via a,/?-unsaturated acid chlorides: intermediates for carbapenem antibiotics. // J. Org. Chem. -1990.-V. 55.-P. 575-580.

62. Armando Cordova et al. A highly enantioselective amino acid-catalyzed route to functionalized a-amino acids. // J. Amer. Chem. Soc. 2002. -V. 124(9).-P. 1842-1843.

63. Abass M. and Othman E.S. Chemistry of substituted quinolinones. III. Synthesis and reactions of some novel 3-pyrazolyl-2-quinolinones. // Synthetic Comm.-2001.-V. 31(21).-P. 3361-3376.

64. Bernd Eistert, Gerhard Borggrefe. Aldol-artige additionsprodukte aus isatinen und a-Diazocarbonyl-Verbindungen. // Liebigs Ann. Chem. -1968.-V. 718.-P. 142-147.

65. Yun Mi Chung, Ji Hyeon Gong, Jae Nyoung Kim. Synthesis of ortho-acetamidomandelic acid derivatives from isatins. // Bull. Korean Chem. Soc.-2002.-V. 23(10).- P. 1363-1364.

66. Papa D., Schwenk E., Ginsberg H.F. Reductions with nickel-aluminum alloy and aqueous alkali. Part VII. Hydrogenolysis of sulfur compounds. //J. Org. Chem. 1949. - V. 14. - P. 723-731.

67. Ohsumi T. and Neunhoeffer H. Synthesis of 1,2,4-triazines XIV. regioselective synthesis of ethyl l,2,4-triazine-5-carboxylates. // Tetrahedron. - 1992. - V. 48(25). - P. 5227-5234.

68. Pellicciari R. et al. The reaction of a-Diazo-P-hydroxy esters with boron trifluoride etherate: generation and rearrangement of destabilized vinylcations. A detailed experimental and theoretical study. // J. Amer. Chem. Soc.- 1996.-V. 118(1).-P. 1-12.

69. Abdel-Mohsen S.A. Synthesis, reactions and antimicrobial activity of 2-amino-4-(8-quinolinol-5-yl)-l-(p-tolyl)-pyrrole-3-carbonitrile. // Bull. Korean Chem. Soc. 2005. - V. 26(5). - P. 719-728.

70. Pellicciari R. et al. Towards new neuroprotective agents: design and synthesis of 4#-thieno2,3-c. isoquinolin-5-one derivatives as potent PARP-1 inhibitors. //II Farmaco. 2003. - V. 58. - P. 851-858.

71. Kache N.P., Jachak S.M., Dhavale D.D. Electronic effects in migratory groups. l,4.-versus [l,2]-rearrangement in rhodium carbenoid generated bicyclic oxonium ylides. // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 6323-6332.

72. Fevig J.M. et al. Synthesis and SAR of benzamidine factor Xa inhibitors containing a vicinally-substituted heterocyclic core. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - V. 11. - P. 641 -645.

73. Zawadzka J., Bogdal M. Pochodne tiazolu. // Acta poloniae pharmaceutica. 1984. - V. 41 (6). - P. 633-640.

74. Plouvier В., Houssin R. Synthesis and DNA-binding study of a thiazole-containing analog of netropsin. // J. Heterocyclic Chem. 1989. - V. 26. -P. 1643-1647.

75. Blank B. et al. Mercapto heterocyclic carboxylic acids, analogues of 3-mercaptopicolinic acid. // J. Med. Chem. 1977. - V. 20(4). - P. 572576.

76. Inami K., Shiba T. Total synthesis of antibiotic althiomycin. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. - V. 58(1). - P. 352-360.

77. Mamedov V.A. et al. Fused polycyclic nitrogen-containing heterocycles. 14. Intramolecular cyclization of 4-azidocarbonyl-2,5-diphenylthiazole. New route to isoquinoline derivatives. // Russ. Chem. Bull. 2005. - V. 54(2).-P. 445-448.

78. Jung J. et al. Total syntheses of epothilones В and D. // J. Org. Chem.2004. V. 69(26). - P. 9269-9284.

79. Reiner J.E. et al. Non-covalent thrombin inhibitors featuring P3-heterocycles with Prmonocyclic arginine surrogates. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2002.-V. 12.-P. 1203-1208.

80. Guillemin G. J. et al. Kynurenine pathway metabolism in human astrocytes: a paradox for neuronal protection. // J. Neurochemistry. -2001.-V. 78.-P. 842-853.

81. Baczko K., Larpent C., Lesot P. New amino acid-based anionic surfactants and their use as enantiodiscriminating lyotropic liquid crystalline NMR solvents. // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. - V. 15. -P. 971-982.

82. Tsvetkova В., Tencheva J., Peikov P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. // Acta Pharm. 2006. - V. 56. - P. 251-257.

83. Hassner A., Alexanian V. Direct room temperature esterification of carboxylic acids. // Tetrahedron Lett. 1978. - V. 46. - P. 4475-4478.

84. Yet L. Peptide coupling reagents: names, acronyms and references. Technical reports. Albany Molecular Research, Inc. - 1999. - V. 4(1). -7p.

85. Manfredini S. et al. Design, synthesis and activity of ascorbic acid prodrugs of nipecotic, kynurenic and diclophenamic acids, liable to increase neurotropic activity. // J. Med. Chem. Lett. 2002. - V. 45. - P. 559-562.

86. Raic-Malic S. et al. Synthesis and antitumor activities of novel pyrimidine derivatives of 2,3-0,0-dibenzyl-6-deoxy-L-ascorbic acid and4,5-didehydro-5,6-dideoxy-L-ascorbic acid. // J. Med. Chem. 2000. -V. 43.-P. 4806-4811.

87. Manfredini S. et al. Design, synthesis and in vitro evaluation on HRPE cells of ascorbic and 6-bromoascorbic acid conjugates with neuroactive molecules. // Bioorg. Med. Chem. 2004. - V. 12. - P. 5453-5463.

88. Quelever G. et al. Enhanced delivery of y-secretase inhibitor DAPT into the brain via an ascorbic acid mediated strategy. // Org. Biomol. Chem. -2005.-V.3.-P. 2450-2457.

89. Carraro F. et al. Pyrazolo3,4-t/.pyrimidines as potent antiproliferative and proapoptotic agents toward A431 and 8701-BC cells in culture via inhibition of c-Src phosphorylation. // J. Med. Chem. 2006. - V. 49. -P. 1549-1561.

90. Rasmussen C.R. et al. Improved procedures for the preparation of cycloalkyl-, arylalkyl- and arylthioureas. // Synthesis. 1988. - V. 6. -P. 456-459.

91. Brindley J.C. et al. iV-substituted iV-acyl- and iV-imidoyl-thioureas: preparation and conversion of //',/V-disubstituted compounds into 2-(iV,iV-disubstituted amino)thiazol-5-yl ketones. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.- 1987.-P. 1153-1158.

92. Sun C. et al. A novel class of potent influenza virus inhibitors: polysubstituted acylthiourea and its fused heterocycle derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006. V. 16.-P. 162-166.