Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов

Циулин, Павел Алексеевич

Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Циулин, Павел Алексеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ярославль МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов"

005002171

На правах рукописи

ЦИУЛИН Павел Алексеевич

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 3,5-ДИАРИЛЭАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 4 НОЯ 2011

Ярославль -2011

005002171

Работа выполнена на кафедре органической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Кофанов Евгений Романович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Майзлиш Владимир Ефимович, ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет»

доктор химических наук, профессор Герасимова Нина Петровна, ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет»

Ведущая организация ФГБОУ ВПО «Ярославский

государственный университет им. П.Г. Демидова»

Защита состоится 15 декабря 2011 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, Ярославль, Московский просп., 88, аудитория Г-219.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, Ярославль, Московский просп., 88.

Автореферат разослан ^ 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Актуальность проблемы. Лидирующее место в современной органической химии занимают гетероциклические соединения благодаря наличию среди них большого количества биологически активных веществ, в том числе и производных 1,2,4-оксадиазола. Соединения этого класса используются в качестве биоизостеров эфиров и амидов, а также пептидомиметиков. Известны лекарственные субстанции на основе 1,2,4-оксадиазола, находящиеся на различных стадиях клинических и доклинических испытаний и обладающие различной фармакологической активностью (либексин, проксодолол, аталурен). В связи с этим получение новых экспериментальных данных в области синтеза производных 1,2,4-оксадиазола является важной и актуальной задачей. Целенаправленный синтез данных соединений на основании компьютерного прогноза биологической активности, разработка новых методик синтеза требуют знания механизмов реакций получения 1,2,4-оксадиазолов, особенностей их протекания в различных растворителях, структуры и свойств переходных состояний. Экспериментальные данные о влиянии условий на протекание реакций формирования структуры 1,2,4-оксадиазола необходимы для разработки способов получения различных функциональных производных 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазолов.

Исследования, проведённые в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с тематическими планами Ярославского государственного технического университета, проводимых по заданию Федерального агентства по образованию РФ по темам: «Теоретическое исследование закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения» на 2006-2007 гг. (№ 0120.0 604209) и «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» 2007-2008 гг. (№ 0120.0 852836).

Цель работы. Синтез новых соединений ряда 1,2,4-оксадиазола, получение функциональных производных синтезированных соединений.

Изучение кинетики и механизма реакции взаимодействия М-гидроксибензамидинов и хлорангидридов карбоновых кислот.

Поставленные цели требовали решения следующих задач:

• Исследование кинетических закономерностей и механизма реакции циклизации при взаимодействии Л'-гидроксибензамидина (Л^-ГБА) и бензоилхлорида в пиридине, реакционной способности шрог-замещенных Ы-гидроксибензамидинов.

• Исследование влияния природы растворителей на протекание реакции взаимодействия Л-ГБА и бензоилхлорида.

Научная новизна. Впервые проведено изучение кинетики реакции взаимодействия ЛЧТ>А и бензоилхлорида в пиридине, определены параметры активации. Установлено наличие корреляции с а+-константами заместителей в «-положении Л'-гидроксибензамидинов, предложена структура переходного комплекса. Впервые исследовано протекание реакции в толуоле, диоксане-1,4 и уксусной кислоте, предложены механизмы реакций в данных растворителях и бинарных смесях «толуол-пиридин». Впервые обнаружено ускорение стадии циклизации ОББА под действием протонных растворителей.

Практическая ценность работы. Предложены методики синтеза 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов. Синтезированы и идентифицированы 35 новых соединений ряда 1,2,4-оксадиазола, которые являются потенциальными биологически активными веществами. Обнаружены, исследованы и проанализированы закономерности реакции образования 3,5-диарил-1,2,4-оксадиазолов (ДАОДА), что привело к выявлению новых аспектов механизма реакции и созданию нового массива экспериментальных данных по протеканию реакции образования 1,2,4-оксадиазолов.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на XI школе-конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2008 г.),

Шестьдесят первой научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов (г. Ярославль, 2008 г.), VIII Региональной студенческой научной конференции «Фундаментальные науки - специалисту нового века» (г. Иваново, 2010 г.), XIV молодежной конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2011 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 4 тезиса докладов конференций различных уровней.

Вклад автора. Непосредственное участие во всех этапах работы, постановка задач, разработка плана экспериментов, проведение кинетических исследований, отработка методик синтеза, анализ и обобщение результатов, разработка представлений о механизме реакции взаимодействия N-ГБА и бензоилхлорида, изложенном в работе, формулирование выводов.

Положения, выносимые на защиту.

• Определение механизма реакции взаимодействии Л'-ГБА и бензоилхлорида с образованием 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазола (ДФОДА) в пиридине. Влияние кислотно-основных свойств растворителя на протекание данной реакции.

• Оценка реакционной способности замещенных N-гидроксибензамидинов при взаимодействии с бензоилхлоридом в пиридине с образованием ДАОДА.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 98 страницах, включает 16 таблиц, 2 рисунка. Список литературы включает 99 источников.

Во введении определены актуальность работы, её цель, научная новизна и практическая значимость исследований, приведены основные положения, выносимые на защиту. Первая глава диссертации содержит обзор литературы по методам синтеза 1,2,4-оксадиазолов и их применению, результатам проводимых ранее исследований механизма образования 1,2,4-

оксадиазольного цикла. Во второй главе приводится обсуждение собственных результатов, идентификация ключевых соединений и выводы. В третьей главе содержатся характеристики исходных и синтезированных соединений, методики экспериментов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Исследование реакции взаимодействия ТУ-гидроксибензамидинов и бензоилхлорида

Реакция образования 3,5-диарил-1,2,4-оксадиазолов (ДАОДА) 2 протекает по схеме 1:

1 (1)

N-0

Реакция включает две последовательные стадии: ацилирование Аг-гидроксибензамидинов с образованием Аг-оксибензоилбензамидинов 1 и реакция внутримолекулярной циклизации ЛЧжсибензоилбензамидинов, приводящая к образованию ДАОДА.

1.1. Исследование реакции взаимодействия УУ-гндроксибензамидина и бензоилхлорида в пиридине

выделяющийся хлороводород и, во-вторых, образует Лг-ацилпиридинийхлорид - мощный ацилирующий реагент:

Были определены константа скорости реакции к (к¡+¡<2) и циклизации предварительно полученного соединения 1 (к2). Предположение, что в среде пиридина лимитирующей является стадия внутримолекулярной циклизации Л'-оксибензоилбензамидина (ОББА), подтверждается равенством наблюдаемых констант скоростей реакции циклизации ОББА (к2 = (2,56±0,08)10"4 с"1) и реакции взаимодействия Аг-гидроксибензамидина и бензоилхлорида с образованием ДФОДА (к -■ (2,44±0,11)10'4 с'1), которые были определены экспериментально. В обоих случаях реакцию проводили в пиридине при температуре 373К.

Также было установлено, что изменение соотношения концентраций А-гидроксибензамидина и бензоилхлорида не оказывает влияния на скорость образования конечного продукта - ДФОДА. Экспериментально были определены константы скорости реакции образования ДФОДА к при различных мольных соотношениях реагентов (таблица 1):

(2)

Таблица 1 - Наблюдаемые константы скорости взаимодействия ЛЧГБА и бензоилхлорида (БХ) к (Т=373 К, растворитель - пиридин, С^-гба = 0,49 моль/л)

СА'-пба : СБХ

2:1 1 :1 1 :2

Л 104, с'1 2,58±0,07 2,44±0,11 2Д7±0,16

Во всех случаях получили линейные зависимости логарифма текущей концентрации ДФОДА от времени, следовательно, реакция образования ДФОДА при взаимодействии ЛЧ~БА и бензоилхлорида в пиридине описывается кинетическим уравнением первого порядка. При этом стадия ацилирования А-ГБА не оказывает влияния на скорость всего процесса, а лимитирующей является реакция циклизации ОББА (к = к2).

1.1.1. Исследование влияния температуры на протекание реакции взаимодействия Дг-гидроксибензамидина и бензоилхлорида

Были проведены серии опытов по изучению влияния температуры на скорость реакции взаимодействия ЛГ-ГБА и бензоилхлорида с образованием ДФОДА (растворитель - пиридин). Поскольку к = к2, при проведении экспериментов смешивали растворы А-ГБА и бензоилхлорида в пиридине, а начальную концентрацию ОББА принимали равной начальной концентрации Ы-ГБА.

Таблица 2 - Наблюдаемые константы скорости взаимодействия А^ГБА и бензоилхлорида (БХ) к (растворитель - пиридин, С0 л---гпа=0,49 моль/л, С^-гба : Сбх) при различных температурах

Т,К 368 373 378 383

А-104, с"' 1,39±0,06 2,44±0,11 4,50±0,18 6,25±0,20

Исходя из полученных экспериментальных данных рассчитали константы скорости реакций при различных температурах и получили линейную зависимость в координатах 1п к - ИТ, которая описывается уравнением:

, Еа 118840 ,

1п£ =--+ 1п А---+ 30,382

КГ ЯТ

Были получены следующие параметры активации реакции взаимодействия Л'-ГБА и бензоилхлорида в пиридине:

Таблица 3 - Параметры активации реакции взаимодействия Л'-ГБА и бензоилхлорида (Сл^гба=0,48 моль/л, Слчъа:СБх= 1:1» растворитель - пиридин)

т,к АН#-10'3, Дж/моль ¿■КГ», с1 AS*, Дж /(моль К)

368 115,8 1,04 -5,71

373 115,7 1,15 -5,01

378 115,7 1,21 -4,71

383 115,7 1,02 -6,20

Энергия активации реакции Еа= 118,8±1,2 кДж/моль Скорость реакции определяется в основном энтальпийным фактором. Значение предэкспоненциального множителя свидетельствует о мономолекулярной лимитирующей стадии реакции. Величина энтропии активации указывает на малое изменение в строении переходного состояния по сравнению с продуктом (ДФОДА).

1.1.2. Исследование реакционной способности замещенных Д-гидрокси-бензамидинов на протекание реакции их взаимодействия с бензоилхлоридом в пиридине

Как было показано, процесс образования ДФОДА 2 при взаимодействии Л'-ГБА и бензоилхлорида включает в себя две

последовательные реакции, причем при проведении его в пиридине лимитирующей является реакция циклизации ОБЕ А 1. Для данной реакции

был предложен следующий механизм (схема 3):

п о о о он о

рь РЬ н РЬ Н РЬ

1 2

Поскольку одним из методов подтверждения механизма реакции являются корреляции констант скоростей реакций с а-константами Гаммета, были определены константы скоростей реакций взаимодействия л-замыценных Л'-гидроксибензамидинов и бензоилхлорида (таблица 4), и получена корреляция логарифмов констант скоростей данных реакций с а+, о" и а-константами (таблица 5).

Таблица 4 - Наблюдаемые константы скорости взаимодействия и-замещенных Л'-гидроксибензамидинов с бензоилхлоридом (БХ) к (растворитель - пиридин, Т=373 К, С°»/-гба=0,49 моль/л, С№гба'-Сбх = 1:1)

Заместитель Я Н N02 СН3 СН30 Вг

МО4, с' 2,44±0,11 1,70±0,12 3,19±0,26 4,19±0,24 2,21±0,13

Таблица 5 - Логарифмы констант скорости реакции взаимодействия ДГ-гидроксибензамидинов с бензоилхлоридом (БХ) и коэффициенты корреляции с различными а-константами (растворитель - пиридин, Т=373 К, С°д'_п;л=0,49 моль/л, Сдг.гба'-Сбх = 1:1)

Заместитель Я 1 %к а а" а

Н -3,59 0,00 0,00 0,00

N02 -3,77 0,79 1,27 0,79

Вг -3,65 0,15 0,23 0,23

СН3 -3,50 -0,30 -0,17 -0,17

СН30 -3,38 -0,76 -0,27 -0,27

г 0,99 0,75 0,88

Было установлено, что соблюдается превосходная корреляция с а+-константами заместителей в «-положении бензольного кольца Л'-ГБА при величине постоянной серии />=-0,26. Полученная линейная зависимость описывается уравнением:

= - (3,58±0,01) - (0,26±0,02) а+ г=0,99,-б &%=5,1;N5). Отсюда следует, что реакция образования ДАОДА ускоряется электонодонорными заместителями.

Влияние заместителей на протекание реакции соответствует предложенному механизму (схема 3): аминогруппа в молекуле ОББА выступает в роли нуклеофила. Поскольку константу р рассматривают как меру чувствительности реакции к смене заместителя, ее малая абсолютная величина в данном,случае свидетельствует о слабом влиянии заместителей на реакционный центр - атом азота аминогруппы УУ-ГБА.

Переходный комплекс 3 представляет собой цвитгер-ион, в котором атом азота (4) понижает электронную плотность на атоме углерода (3). Наличие корреляции с а+-константами свидетельствует о наличии в

данном комплексе прямого полярного сопряжения +Л/-заместителя (-ОСН3) с данным атомом углерода:

н3с—о'

2ы—о1 б+ // Д ,о

♦к РЬ

,N—0' <Э _ б*/. А

I 1 4Й РЬ Н2

НзС-О^^ ©

Вследствие возникновения сопряжения, электронодонорные заместители понижают частичный заряд 6+ на атоме углерода (3), тем самым повышая устойчивость переходного комплекса 3.

1.2. Исследование реакции взаимодействием А-гидроксибензамидина и бензоилхлорида в других растворителях

Было изучено протекание реакции образования ДФОДА взаимодействием А'-ГБА и бензоилхлорида как в чистых растворителях (толуол, диоксан-1,4, уксусная кислота), так и в бинарных смесях (толуол-пиридин) в изотермических условиях. С целью определения лимитирующей реакции при протекании данного процесса в чистых растворителях при температуре 373 К были определены константы скорости реакции циклизации ОББА с образованием ДФОДА.

1.2.1. Проведение реакции в толуоле

При взаимодействии Л'ТБА и бензоилхлорида в толуоле образовывались ОББА и соль 4:

РЬ'

„о-н

га2

Х)Н

РЬ'^^Ш,

С—РИ

РИ—С

N112

Д РИ +НС1

(¿ОН

ы-н

РЬ—С® N112

(¿он ы-н

РЬ—с \\

Э^Нг

С1

Поскольку Л^-ГБА проявляет основный характер, под действием на него кислот вначале происходит протонирование ¿/Лгибридизованного атома азота, а затем происходит перераспределение положительного заряда.

В связи с образованием побочного продукта константа скорости реакции образования ДФОДА взаимодействием Л'-ГБА и бензошшторида не была определена.

Реакция циклизации ОББА в толуоле (Т=373К) протекала с меньшей скоростью, чем в пиридине при аналогичных условиях, что обусловлено участием молекул пиридина в переносе протона от положительно заряженного атома азота к отрицательно заряженному атому кислорода с образованием соединения 5:

(6)

Экспериментально было установлено, что при введении в реакционную смесь небольших количеств пиридина (С#.гба:Сех:Сру=1:1:1,2) скорость реакции образования ДФОДА в толуоле (^=(2,61±0,22)-10"4 с"1) приближалась к скорости реакции образования ДФОДА в пиридине (£г=(2,44±0,11)-10"4 с1). Роль пиридина при этом состояла в образовании ацилпиридинийхлорида - ацилирующего реагента, связывании выделяющегося при образовании ОББА хлороводорода и переносе протона в промежуточном комплексе 3.

1.2.2. Проведение реакции в диоксане-1,4

Экспериментально были определены константы взаимодействия Л'-ГБА и бензошшторида с образованием ДФОДА А:=(1,02±0,03)*10"4 с'1 и скорости циклизации ОББА ^=(1,17±0,02) «Ю-4 с"1 в диоксане-1,4.

Оба процесса являются реакциями первого порядка, что подтверждалось линейными зависимостями логарифмов текущих концентраций от времени.

Скорость реакции циклизации ОББА в данном растворителе выше, чем в толуоле, но ниже, чем в пиридине. Благодаря наличию неподеленных электронных пар у атомов кислорода, диоксан-1,4 проявляет свойства основания по Бренстеду (рКВн+=3,2) и, в отличие от толуола, способен участвовать в переносе протона в переходном комплексе 3, однако основные свойства у него выражены слабее, чем у пиридина (рКвн+=5,23).

В отличие от проведения аналогичных реакций в пиридине в диоксане-1,4, к<к2. Вероятно, это обусловлено участием бензоилхлорида на стадии ацилирования ЛЧТ5А в диоксане-1,4, в то время как в пиридине в данной реакции участвует ацилпиридинийхлорид (схема 2) - более сильный ацилирующий агент.

1.2.3. Проведение реакции в уксусной кислоте

При проведении реакции циклизации ОББА в уксусной кислоте наблюдалось резкое увеличение скорости реакции по сравнению с остальными растворителями.

Как было рассмотрено ранее, скорость реакции циклизации ОББА определяется скоростью переноса протона в переходном комплексе, и в

данном случае под действием протонного растворителя происходило увеличение скорости данной реакции (схема 8):

о. о

о. он

о„ Рн

РЬ АсОН

ЫН2

И-Н

РЬ Н

РЬ

1 / \ / н

АсО

рь н

3 5

В уксусной кислоте возможно первоначальное протонирование карбонильной группы ОББА с образованием резонансно-стабилизированного катиона 6, последующим внутримолекулярным присоединением аминогруппы как нуклеофила и депротонированием с образованием соединения 5 (схема 9):

.О ..

N ^0: + АсОН

..А,

ш2

X -

\ ^

РЬ

КН2

+ АсО -

и—о

N-0

Л..Х

он

-АсОН

н РЬ

(9)

Циклизация ОББА в уксусной кислоте является реакцией первого порядка [¿2=(12,31±0,51)-10"4 с"1].

Таблица б - Константы скорости циклизации ОББА к2. в различных растворителях (Т=373К, С%ии=0,49 моль/л)

Растворитель Толуол Пиридин Диоксан-1,4 Уксусная кислота

кг Ю4, с1 0,30±0,02 2,56±0,08 1,17±0,02 12,31±0,51

При взаимодействии в уксусной кислоте Л'-ГБА и бензоилхлорида при температуре 373 К наблюдалось снижение скорости реакции по сравнению с пиридином и диоксаном-1,4 (таблица 7):

Таблица 7 - Константы скорости реакции взаимодействия ЛЧ~БА и бензоилхлорида к в различных растворителях (Т=373К, С°лг_г£4=0,49 моль/л, Слг.гба:Сбх = 1:1)

Растворитель Пиридин Диоксан-1,4 Уксусная кислота

MO4, с"1 2,44±0,11 1,02±0,03 0,49±0,06

В отличие от остальных растворителей, в уксусной кислоте лимитирующей является стадия образования ОББА. Под действием HCl, образующегося в результате взаимодействия ЛГ-ГБА и бензоилхлорида, возможно протонирование непрореагировавшего JV-ГБА с образованием 4:

¿он

®/N-H Ph—С

nh2

(¿он

n-h

Ph—С® " nh2

(:ОН

n-h

Ph—С \\

®nh2

В реакции образования ОББА атом кислорода гидроксильной группы ЛТБА является нуклеофилом и присоединяется к карбонильному атому углерода бензоилхлорида (схема 10):

- HCl Ph

NH,

(10)

В протежированном ЛГ-ГБА 4 электронная плотность атома кислорода смещена к атому азота, в результате чего активность 4 в реакции ацилирования ниже, чем 7.

2. Получение А^-гидроксибензамидинов на основе бензоннтрилов

Исходные А'-гидроксибензамидины получали из соответствующих ароматических нитрилов действием на них гидроксиламина в спиртовом растворе (метод Тимана).

СИ

ИНгОН-НС!, Ка2СО] ЕЮН/Н20,Т

(П)

И = Н, л-СНз, »-Юг, п-Вг, п-ОСН-, ИагСОз + гМНгОН. НС1-- 2№Г20Н + 2МаС1+С02 +Н20

Недостатком метода Тимана является то, что полученные из нитрилов А'-гидроксибензамидины бывают загрязнены значительными количествами соответствующих амидов:

ОШ2

КН МНгОН

При использовании эквимолярных количеств нитрила и гидроксиламина образующийся продукт содержал Л^-гидроксибензамидин и исходный бензонитрил, поэтому количества исходных реагентов брали в

следующих мольных соотношениях: нитрил : гидроксиламина гидрохлорид : Ыа2С03 = 1:2:1,5. Гидроксиламин и Ыа2С03 добавляли в реакционную смесь порциями. Таким образом удалось получить Л-гидроксибензамидины, свободные от примесей амидов и исходных нитрилов.

Аналогично были получены Л'-гидроксиамидины, содержащие в своей структуре гетероциклы:

>Ш2ОН.НС1,Ка2СОз ЕЮН/НАТ

см КН2ОН.НС1, На2СОз ЕЮН/Н20,Т

(13)

(14)

3. Получение 3,5-дизамещснных 1,2,4-оксадиазолов

С целью расширения библиотеки 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов был синтезирован ряд соединений взаимодействием ЛГ-гидроксиамидинов с хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот. В качестве растворителя использовали пиридин, который, как было установлено, является наиболее подходящим растворителем для проведения подобных реакций.

N-0

ОН

= —сн2-сн2—,

Оксадиазолы, полученные по схеме 16, содержат карбоксильную группу, что позволяет использовать полученные продукты 11 для синтеза других соединений. Можно предположить, что механизм реакции 16 аналогичен механизму реакции взаимодействия ЛГ-ГБА и бензоилхлорида:

Гидроксильная группа молекулы АГ-ГБА вступает в реакцию ацилирования, при этом образуется сложноэфирная группа. Аминогруппа молекулы ЛЧГБА, являясь нуклеофилом, атакует карбонильный атом углерода, при этом происходит размыкание цикла, и аминогруппа присоединяется к углеродному атому. Образуется новая С=Ы связь и отщепляется одна молекула воды (схема 17).

Нами был осуществлен синтез ряда //-замещенных амидов и нитрила [3-{3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] пропионовой кислоты:

Данные синтезы предполагали получение хлорангидрида [3-(3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] пропионовой кислоты и его последующее взаимодействие с аминами или водным раствором аммиака. Получение нитрила 12 осуществлялось дегидратацией соответствующего амида хлорокисью фосфора в среде ДМФА при мольном соотношении амид : хлорокись фосфора = 1:2.

Взаимодействием 13 с уксусным ангидридом был получен З-толуоил-5-метил-1,2,4-оксадиазол:

+ О

ру

) ——

Н3С

N—О

~СН3

(19)

Взаимодействием Л-гидроксиа.мидина пирослизевой кислоты 14 с янтарным ангидридом в пиридине была синтезирована кислота 15. Действием на 15 был получен 3-[(2-фурил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропионилхлорид 16, а на его основе осуществлен синтез ряда Ы-замещенных амидов 17а-с.

| /}-(СШ)2

^о соон

|| )н-(СН2)2

сп

СОС1 н2м—/

БОСЬ, ДМФА

О"

(20)

17 (а-с)

И = Н (а), СН3 (Ь), ОСНз (с)

При реакции фуран-2-карбонилхлорида 18 с 19 было синтезировано соединение 20, содержащее в структуре два 1,2,4-оксадиазольных цикла:

нон. Н2|<

нон ин,

-о 18

С1

/=\ ион

£К.

К = л-Р,м-М02

Была предпринята попытка окислить метальные группы в положении 5 1,2,4-оксадиазольного цикла и пара-положении бензольного кольца соединения 21 с получением дикарбоновой кислоты 23 по схеме 22.

21 22 23

Алкильные заместители в бензольном кольце легко окислялись под действием дихромата калия в серной кислоте. При действии на оксадиазол 21 дихромата калия была получена монокарбоновая кислота 22. Получение дикислоты 22 из оксадиазола 21 в одну стадию окислением пермангантом калия оказалось невозможным вследствие низкой растворимости данного оксадиазола в пиридине. Поэтому сначала была получена монокислота 22, которую в виде соли растворяли в смеси пиридин : вода и пытались окислить вторую метальную группу перманганатом калия. Метальная группа в положении 5 1,2,4-оксадиазола достаточно устойчива к окислению, и дальнейшее окисление кислоты 22 не дало положительных результатов.

ВЫВОДЫ

1. Изучены кинетика и механизм взаимодействия М-гидроксибензамидина и бензоилхлорида в пиридине. Установлено, что лимитирующей является стадия внутримолекулярной циклизации промежуточно образующегося А'-оксибензоилбензамидина, которая является реакцией первого порядка.

2. Получены значения параметров активации взаимодействия Ы-гидроксибензамидина и бензоилхлорида в пиридине, свидетельствующие о малых изменениях строения переходного состояния по сравнению с продуктом, что подтверждает постулируемый механизм реакции.

3. Исследована реакционная способность замещенных Ы-гидроксибензамидинов при взаимодействии с бензоилхлоридом в пиридине, предложена структура переходного комплекса, представляющего собой цвиттер-ион.

4. Показано, что скорость циклизации А'-оксибензоилбензамидина снижается при уменьшении основных свойств растворителя, что связано с участием растворителя в переносе протона в переходном комплексе.

5. Установлено, что в протонных растворителях скорость циклизации Аг-оксибензоилбензамидина возрастает, а при взаимодействии ¡V-гидроксибензамидина и бензоилхлорида лимитирующей является стадия образования Л^-оксибензоилбензамидина.

6. На основе исследованных закономерностей протекания реакции образования 1,2,4-оксадиазола синтезированы новые 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазолы, обладающие потенциальной биологической активностью.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Реакция циклизации <9-бензоил-Аг-гидроксибензамидииа / П.А. Циулин, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. - 2008. - Т. 51, вып. 4. - С. 20-21.

2. Влияние растворителя на циклизацию О-бензоилбензамидоксима / П.А. Циулин, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская и др. // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. - 2008. - Т. 51, вып. 8. - С. 31-32.

3. Синтез гетероциклических соединений на основе производных пирослизевой кислоты / П.А. Циулин, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская и др. // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. - 2008. - Т. 51, вып. 8. - С. 1315.

4. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов и реакционная способность Д'-гидроксибензамидинов / М.Н. Воронько, П.А. Циулин, Г.Г.

Красовская и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. - 2006. - Т. 49, вып.З.-С. 60-63.

5. Циулин, П.А. Циклизация О-бензоилбензамидоксима / П.А. Циулин, C.B. Байков, Е.Р. Кофанов // Материалы XIV молодежной конференции по' органической химии. - Екатеринбург, 2011. - С. 309-310.

6. Циулин, П.А. Кинетика реакции образования 1,2,4-оксадиазолов / П.А. Циулин, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская, A.C. Данилова, Е.Р. Кофанов // Материалы стендовых докладов XI школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург, 2008. - С. 551-552.

7. Циулин, П.А. Синтезы гетероциклических соединений на основе фуран-2-карбонитрила / П.А. Циулин // Тезисы докладов Шестьдесят первой научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов. -Ярославль, 2008. - С. 345.

8. Циулин, П.А. Кинетика образования 1,2,4-оксадиазолов / П.А. Циулин, C.B. Байков, В.В. Соснина // Тезисы докладов VIII Региональной студенческой конференции «Фундаментальные науки - специалисту нового века». - Иваново, 2010. - С.95.

Подписано в печать 10.11.2011 г. Печ. л. 1. Заказ 1154. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Циулин, Павел Алексеевич

Введение

1. Литературный обзор.

1.1. Способы получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов.

1.1.1. Присоединение окисей нитрилов к нитрилам карбоновых кислот.

1.1.2. Циклизация моноксимов диациламидов.

1.1.3. Получение 1,2,4-оксадиазолов из гетероциклических соединений.

1.1.4. Взаимодействие Ж-гидроксиамидинов с альдегидами.

1.1.5. Взаимодействие О-виниламидоксимов с ангидридами карбоновых кислот.

1.1.6. Взамодействие //-гидроксиамидинов с производными карбоновых кислот.

1.1.7. Получение 1,2,4-оксадиазолов циклизацией сложных эфиров А^-гидроксиамидинов.

1.1.7.1. Механизм реакции циклизации О-ацил-Л7-гидроксиамидинов.

1.1.7.2. Влияние катализаторов на реакцию циклизации О-ацил-Л^-гидроксиамидинов.

1.1.8. Твердофазный синтез 1,2,4-оксадиазолов.

1.2. Физико-химические свойства и структура /У-гидроксиамидинов.

1.3. Получение ТУ-гидроксиамидинов.

1.4. Применение 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов.

2. Химическая часть. 39 2.1. Исследование реакции взамодействия А^-гидроксибензамидинов и бензоилхлорида.

2.1.1. Исследование реакции взаимодействия А^-гидроксибенз-амидина и бензоилхлорида в пиридине.

2.1.1.1. Определение лимитирующей стадии процесса.

2.1.1.2. Исследование влияния температуры на протекание реакции циклизации Ы-оксибензоилбензамидина в пиридине.

2.1.1.3. Влияние заместителей в «-положении бензольного кольца ТУ-ГБА на протекание реакции образования 3,5-диарил-1,2,4-оксадиазолов в пиридине.

2.1.2. Изучение реакции взаимодействия М-гидроксибензами-дина и бензоилхлорида в других растворителях.

2.1.2.1. Проведение реакции в толуоле.

2.1.2.2. Проведение реакции в диоксане-1,4.

2.1.2.3. Проведение реакции в уксусной кислоте.

2.2. Получение ТУ-гидроксиамидинов на основе нитрилов.

2.3. Получение хлорангидрида 3,6-дифенил-4-пиридазинкарбоновой кислоты.

2.4. Получение 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов.

2.5. Получение дикарбоновых кислот и их производных на основе 1,2,4-оксадиазолов.

2.6. Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений. 63 Идентификация синтезированных соединений

3. Экспериментальная часть.

3.1. Исходные соединения.

3.2. Применяемые методы анализа.

3.3. Методика проведения кинетических исследований.

3.3.1. Определение концентрации 3,5-дифенил-1,2,4-оксадизола в реакционной смеси методом жидкостной хроматографии с введением внутреннего стандарта.

3.3.2. Проведение кинетических исследований реакции образования 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазола.

3.3.3. Статистическая обработка результатов эксперимента.

3.3.4. Определение порядка реакции образования 3,5-дифенил

1,2,4-оксадиазола.

3.4. Получение ТУ-гидроксибензамидина.

3.5. Получение Л'-оксибензоилбензамидина.

3.6. Получение и-нитро-Ж-гидроксибензамидина.

3.7. Получение 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов.

3.7.1. Получение 3-толуоил-5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазола.

3.7.2. Получение 3-[3-(3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] пропионовой кислоты.

3.7.3. Получение производных 3-[3-(3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] пропионовой кислоты.

3.7.4. Синтез 3,3'-бенз-1,3-Ди(5-фурано-2-ил-1,2,4-оксадиазол)

3.7.5. Получение 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов взаимодействием М-гидроксиамидинов с хлорангидридом 3,6-дифенил-4-пиридазинкарбоновой кислоты.

3.7.5.1. Получение хлорангидрида 3,5-дифенил-4-пиридазинкарбоновой кислоты на основе бензонитрила.

3.7.5.2. Получение 4-[3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3,6-дифенилпиридазина.

3.7.6. Получение 6-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты.

3.7.7. Получение 4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензойной кислоты.

Выводы

Список принятых сокращений

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов"

Изучение кинетики и механизма реакции взаимодействия Ы-гидроксибензамидинов и хлорангидридов карбоновых кислот.

Поставленные цели требовали решения следующих задач:

• Исследование кинетических закономерностей и механизма реакции циклизации при взаимодействии А^-гидроксибензамидина (7У-ГБА) и бензоилхлорида в пиридине, реакционной способности пара-замещенных тУ-гидроксибензамидинов. Исследование влияния природы растворителей на протекание реакции взаимодействия тУ-ГБА и бензоилхлорида.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение реакции взаимодействия А^-ГБА и бензоилхлорида в пиридине, определены наблюдаемые константы скорости процесса при различных температурах и параметры активации. Установлено наличие корреляции с СТ+-константами заместителей в «-положении 7У-ГБА, определена константа реакции и предложена структура переходного комплекса. Впервые исследовано протекание реакции в толуоле, диоксане-1,4 и уксусной кислоте, предложены механизмы реакций в данных растворителях и бинарных смесях «толуол-пиридин». Выделен промежуточно образующийся ОББА, впервые обнаружено ускорение реакции циклизации ОББА под действием протонных растворителей. На основании проведенных исследований предложен эффективный метод синтеза 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов.

Практическая ценность работы. Предложены методики синтеза 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов. Синтезированы и идентифицированы 35 новых соединений ряда 1,2,4-оксадиазола, которые являются потенциальными биологически активными веществами. Обнаружены, исследованы и проанализированы закономерности реакции образования 3,5диарил-1,2,4-оксадиазолов (ДАОДА), что привело к выявлению новых аспектов механизма реакции и созданию нового массива экспериментальных данных по протеканию реакции образования 1,2,4-оксадиазолов.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на XI школе-конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2008 г.), Шестьдесят первой научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов (г. Ярославль, 2008 г.), VIII Региональной студенческой научной конференции «Фундаментальные науки - специалисту нового века» (г. Иваново, 2010 г.), XIV молодежной конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2011 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 4 тезиса докладов конференций различных уровней.

Вклад автора. Непосредственное участие во всех этапах работы, постановка задач, разработка плана экспериментов, проведение кинетических исследований, отработка методик синтеза, анализ и обобщение результатов, разработка представлений о механизме реакции взаимодействия TV-ГБА и бензоилхлорида, изложенном в работе, формулирование выводов.

Положения, выносимые на защиту.

• Определение механизма реакции взаимодействии ./V-ГБА и бензоилхлорида с образованием 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазола (ДФОДА) в пиридине. Влияние кислотно-основных свойств растворителя на протекание данной реакции.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Изучены кинетика и механизм взаимодействия М-гидроксибензамидина и бензоилхлорида в пиридине. Установлено, что лимитирующей является стадия внутримолекулярной циклизации промежуточно образующегося А^-оксибензоилбензамидина, которая является реакцией первого порядка.

2. Получены значения параметров активации взаимодействия № гидроксибензамидина и бензоилхлорида в пиридине, свидетельствующие о малых изменениях строения переходного состояния по сравнению с продуктом, что подтверждает постулируемый механизм реакции.

3. Исследована реакционная способность замещенных ./V-гидроксибензамидинов при взаимодействии с бензоилхлоридом в пиридине, предложена структура переходного комплекса, представляющего собой цвиттер-ион.

4. Показано, что скорость циклизации А^-оксибензоилбензамидина снижается при уменьшении основных свойств растворителя, что связано с участием растворителя в переносе протона в переходном комплексе.

5. Установлено, что в протонных растворителях скорость циклизации А^-оксибензоилбензамидина возрастает, а при взаимодействии № гидроксибензамидина и бензоилхлорида лимитирующей является стадия образования А^-оксибензоилбензамидина.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ТГФ - тетрагидрофуран

ТБАФ - терабутиламмонийфторид

А^-ГА - //-гидроксиамидины

ТУ-ГБА - //-гидроксибензамидин

ОББА - /У-оксибензоилбензамидин

ДАО ДА - 3,5-диарил-1,2,4-оксадиазолы

ДФОДА - 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол

Заключение.

На основании литературных данных можно сделать вывод о наличии большого количества способов получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, среди которых одним из наиболее распространенных является взаимодействие /У-гидроксиамидинов с галогенангидридами карбоновых кислот. Несмотря на это, в рассмотренных работах отсутствуют систематические данные о стадиях данного процесса, их протекании при различных условиях, а также о влиянии природы растворителей на протекание реакции. Влияние заместителей в бензольном кольце, в случае применения ТУ-гидроксибензамидинов, практически не рассмотрено. В большинстве работ целью синтеза 1,2,4-оксадиазолов является их дальнейшее использование в исследованиях по разработке новых лекарственных препаратов в качестве потенциальных БАВ, однако нет сведений о применении этих соединений для других целей.

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Исследование реакции взаимодействия ТУ-гидроксибензамидинов и бензоилхлорида.

При взаимодействии тУ-гидроксибензамидинов с хлорангидридами карбоновых кислот получаются 3,5-дизамещенные 1,2,4-оксадиазолы.

Реакция образования ДАО ДА 55 протекает по следующей схеме (схема

2.1):

N-0

Реакция включает две последовательные стадии: ацилирование гидроксибензамидинов с образованием А^-оксибензоилбензамидинов 54 и реакция внутримолекулярной циклизации А^-оксибензоилбензамидинов, приводящая к образованию ДАО ДА.

2.1.1. Исследование реакции взаимодействия 7У-гидроксибензамидина и бензоилхлорида в пиридине.

2.1.1.1. Определение лимитирующей стадии процесса.

Использование в качестве ацилирующего агента хлорангидрида требует присутствия основания, поэтому реакцию с бензоилхлоридом, как правило, проводят в среде пиридина. Во-первых, он связывает выделяющийся хлороводород и, во-вторых, образует А^-ацилпиридинийхлорид - мощный ацилирующий реагент [35]. Учитывая второй фактор, можно предположить следующий путь реакции образования ОББА (схема 2.2):

2.2)

Пиридин, обладающий свойствами третичного амина, образует с бензоилхлоридом ионное соединение, содержащее бензоильную группу у положительно заряженного атома азота, а затем образовавшийся катион ацилирует ТУ-ГБА.

Методом ИК-спектроскопии было установлено, что сразу после смешения растворов /У-ГБА и бензоилхлорида в пиридине при 373К образуется ОББА и полностью расходуются исходные А^-ГБА и бензоилхлорид. ИК-спектры проб содержат полосы 1733 см"1, 1251 см"1, 1090 см"1, характерные для сложных эфиров, в то же время отсутствует полоса 1774 см"1, характерная для бензоилхлорида.

Были определены константа скорости реакции к (к]+к2■) и циклизации предварительно полученного соединения 54 (к2). Предположение, что в среде пиридина лимитирующей является стадия внутримолекулярной циклизации ОББА, подтверждается равенством наблюдаемых констант скоростей реакции циклизации ОББА (к2 -(2,56±0,08)10"4 с"1) и реакции взаимодействия А^-ГБА и бензоилхлорида с образованием ДФОДА {к = (2,44±0,11)10"4 с"1), которые были определены экспериментально. В обоих случаях реакцию проводили в пиридине при температуре 373К.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Циулин, Павел Алексеевич, Ярославль

1. Гетероциклические соединения Текст. /Под ред. Р. Эльдерфильда. Т.7./Под ред. В.Г. Яшунского.—Пер. с англ./Под ред. В.А. Гетлинга и В.В. Щекина. — М.: Мир, 1965.—500 е., ил.

2. Зильберман, Е.Н. Реакции нитрилов Текст. / Е.Н. Зильберман. -М.:Химия, 1972.-448 с.

3. Neidlin, R. Synthesis of 1,2,4-oxadiazole substituted pyrazole, isoxazole and pyrimidine heterocycles. Текст. / R. Neidlein, S. Li. // J. Heterocycl. Chem. -1996. Vol. 33. - P. 1943 - 1949.

4. Neidlin, R. The synthesis of hetrocyclic compounds with 1,2,4-oxadiazole as well as 1,2-pyrazole rings. Текст. / R. Neidlein, S. Li. // Synth. Commun. 1995. -Vol. 25.-P. 2379-2394.

5. Bolton, R.E. 3-substituted-l,2,4-oxadiazolin-5-one; A useful amidine precursor and protecting group. Текст. / R.E. Bolton, S.J. Coote, H. Finch et al. // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - P. 4471 - 4474.

6. Itoh, K.-i. One-pot synthesis of 3-benzoyl- and 3-acetyl-1,2,4-oxadiazole derivatives using iron (III) nitrate. Текст. / K.-i. Itoh, H. Sakamaki and C.A. Horiuchi. // Synthesis. 2005. - p. 1935 - 1939.

7. Роберте, Дж. Основы органической химии. Текст. / Дж. Роберте, М. Касерио // М.:Мир. 1978. - Т.2. - 432 с.

8. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. Текст. / Т. Джилкрист; пер. с англ.; под ред. Юровской М.А.- М.: Мир. 1996. - 464 с.

9. Budresi, R. L-Type calcium channel blockers: from diltiazem to 1,2,4-oxadiazol-5-ones via thiazinooxadizol-3-one derivatives. Текст. / R. Budriesi, B. Cosimelli, P. loan et. al. // J. Med. Chem. 2009. - Vol.52. - P. 2352 - 2362.

10. Buscemi, S. Fluoro heterocycles. A photochemical methodology for the synthesis of 3-amino- and 3-(N-alkilamino)-5-perfluoroalkyl-l,2,4-oxadiazoles. Текст. / S. Buscemi, A. Pace, N. Vivona. // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. -P. 7977-7981.

11. Buscemi, S. Fluorinated heterocyclic compounds. A photochemical synthesis of 3-amino-5-perfluouroaryl-l,2,4-oxadiazoles. Текст. / S. Buscemi, A. Pace, R. Calabrese et al. // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57. - P. 5865 - 5871.

12. Lin, Y. New synthesis of 1,2,4-triazoles and 1,2,4-oxadizoles. Текст. / Y. Lin, S.A. Lang, M.F. Lovell et al. // J. Org.Chem. 1979. - Vol. 44. - P.4160-4164.

13. Srivastava, R.M. Antiflammatory property of 3-aryl-5-(n-propyl)-1,2,4-oxadiazoles: their syntheses and spectroscopic studies. Текст. / R.M. Srivastava, A.A. Lima, O.S. Viana et al. // Bioorganic and Medicinal Chem. 2003. - Vol.11. -P. 1821 - 1827.

14. Young, Т.Е. Direct synthesis of 5-methyl-3-aryl-l,2,4-oxadiazoles from arylaldehydes, nitroethane and ammonium acetate. Текст. / Т.Е. Young, W.T. Beidler. // J. Org. Chem., 1985. - Vol. 50. - P. 1182 - 1186.

15. Goldman, I.M. Reaction of 6-amino-l,3-dimethyluracils with thionyl chloride. Novel thiazole synthesis 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo4,5-d.pyrimidine-5,7-diones. [Текст] / I.M. Goldman. // J. Org. Chem. 1969. - Vol.34. - P. 3285 - 3289.

16. Johnson, J.E. Rearrangement reactions of aziridinylbenzaldoximes. Текст. / J.E. Johnson, D. Nwoko, M. Hotema et al. // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33.-P. 1583 - 1592.

17. Troflmov B.A. Synthesis and properties of O-vinylamidoximes. Текст. / B.A.Trofimov, E.Yu. Schmidt, A.M. Vasiltsov et. al. // Synthesis. 2001. - №16. -P.2427 - 2430.

18. Агрономов, A. E. Лабораторные работы в органическом практикуме Текст. / А. Е. Агрономов, Ю. С. Шабаров. // М.: Химия, 1974. 376 с.

19. Синтез полифункциональных гетероциклических соединений на основе ароматических нитрилов. Текст. / В.В. Соснина, Е.Р. Кофанов. // Изв.Вузов. Химия и хим. технология. 2006. - Т.49, Вып. 4. - С. 3 - 7.

20. Lednicer, D. Strategies for organic drugs synthesis and design Текст. / D. Lednicer // New Jersey: John Wiley & sons inc. 2009. - 690 c.

21. Синтезы органических препаратов. Текст. / Edited by A. Blatt.; пер. с англ. А.Ф. Платэ; под ред. Б.А. Казанского М.: Иностранная литература. 1949.-Т.1.-366 с.

22. Химические превращения 1,2,4-оксадиазолов Текст. / А.Г. Тырков // Изв.Вузов. Химия и хим. технология. 2003. - Т.46, Вып 5. - С. 3-8.

23. Motta, C.L. Acetic acid aldose reductase inhibitors bearing a five-membered heterocyclic core with potent topical activity in a visual impairment rat model.

24. Текст. / C.L. Motta, S.Sartini, S.Salerno et al. // J. Med. Chem. 2008. - Vol.51. -P. 3182-3193.

25. Katritzky, A.R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III Текст. / A.R. Katrizky, C.A. // Ramsden III Elsevier Ltd.-2008. Vol.5. - P. 244-309.

26. Borisov, A.V. Parallel Liquid-Phase Synthesis of 5-(l#-4-Pyrazolyl)-l,2,4.oxadiazole Libraries. [Текст] / A.V. Borisov, O.S. Detistov, V.I. Pukhovaya et al. // J. Comb. Chem. 2009. - Vol. 11. - P. 1023-1029.

27. Wu Du A one-pot synthesis of 3-substituted-5-carbonylmethyl-1,2,4-oxadiazoles from (B-keto esters and amidoximes under solvent-free conditions. / Wu Du, Q. Truong, Y. Guo et al. // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol.48. - P. 2231 -2235.

28. Kande, K.D. One-pot synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from carboxylic acid esters and amidoximes using potassium carbonate. Текст. / Kande K.D. Amarasinghe, M.B. Maier, A. Srivastava et al. // Tetrahedron Lett. 2006. -Vol.47.-P. 3629-3631.

29. Wu Du A one-pot synthesis of a-l,2,4-oxadiazolo esters from malonic diestersand amidoximes under solvent-free conditions. Текст. / Wu Du, W.K. Hagmann and J.J. Hale. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol.47. - P. 4271 - 4274.

30. Реутов, О.А. Органическая химия Текст.: учебник для студентов ВУЗов, обучающихся по направлению и специальности "Химия" в 4ч. 2-е издание / О.А. Реутов, A.JI. Курц, К.П. Бутин // МГУ им. Ломоносова. М.: Бином. Лаборатория знаний. - 2004. - 544 с.

31. Deegan, T.L. Parallel synthesis of 1,2,4-oxadiazoles using CDI activation. Текст. / T.L. Deegan, T.J. Nitz, D. Cebzanov et al. // Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 1999. - Vol.9. - P. 209 - 212.

32. Katritzky A.R. A convenient synthesis of chiral 1,2,4-oxadiazoles from N-protected(a-aminoacyl)benzotriazoles Текст. / A.R. Katricky, A.A. Shestopalov, K. Suzuki // ARKIVOC 2005. 7. p. 36-55

33. Steglich, W. Two Novel Syntheses of Substituted 1,2,4-Oxadiazoles from Amidoximes. Текст. / W. Steglich, T.V. Ree. // Synthetic Communications. -1982.-Vol.12.-P. 457-461.

34. Korbonits, D. Synthesis of Heterocycles from Aminoamide Oximes. Текст. / D. Korbonits, K. Horvath. // Heterocycles. 1994. - Vol.37. - P. 2051 - 2068.

35. Gangloff, A.R. Synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst. Текст. / A.R. Gangloff, J. Litvak, E.J. Shelton, D. Sperandio et al. // Tetrahedron Lett. 2001. -Vol. 42.-P.1441 - 1443.

36. Liang, G.-B. Oxadiazole syntehesis on solid supports. Текст. / G.-B. Liang, X. Qian. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - Vol. 9. - P. 2101-2104.

37. Hebert, N. Synthesis of oxadiazoles on solid support. Текст. / N. Hebert, A.L. Hannah, S.C. Sutton. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 8547 - 8550.

38. Xu, W.-M. Solid-phase synthesis of 1,2-diheterocyclic-substituted (E)-olefins fron a supported selenium resin. Текст. / W.-M. Xu, X. Huang, E. Tang. // J. Comb. Chem. 2005. - Vol. 7. - P. 726 - 733.

39. Sams, C.K. Solid-phase synthesis of 1,2,4-oxadizoles. Текст. / C.K. Sams, J. Lau. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 9359 - 9362.

40. Makara, G.M. An efficient solid-phase synthesis of 3-alkylamino-1,2,4-oxadiazoles. Текст. / G.M. Makara, P. Schell, K. Hanson et. al. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 5043 - 5045.

41. Rice, K.D. An improved synthesis of 1,2,4-oxadiazoles on solid support. Текст. / K.D. Rice, J.M. Nuss. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11. - P. 753 -755.

42. Quan, C. Solid-phase Synthesis of 5-isoxasol-4-yl-l,2,4.pxadiazoles. [Текст] / С. Quan, M. Kurth. // J. Org. Chem. 2004 - Vol. 69. - P. 1470 - 1474.

43. Bell, C.L. The structure of amidoximes. Текст. / C.L. Bell, C.N.V. Nambury, L. Bauer. // J. Org. Chem. 1964. - Vol. 29. - P. 2873 - 2877.

44. Hollander, C.S. Nitrile Groups. V. Substituted aminoacetamidoximes. Текст. / C.S. Hollander, R.A. Youcoskie. P.L. de Benneville. J. Org. Chem. -1958.-Vol. 23.-P. 1112-1115.

45. Ungade, H.E. The structure of amidoximes. II. Oxamidoximes. Текст. / H.E. Ungade, L.W. Kissinger, A. Narath et al. // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28. - P. 134- 136.

46. Prevorsek, D.C. The structure of N-mono and N,N'-disubstituted amidines. Текст. / D.C. Prevorsek. // J. Phys. Chem. 1962. - Vol. 66. - P. 769 - 778.

47. И.А. Поплавская Химия амидоксимов. Текст. / И.А. Поплавская, Р.Г. Курмангалиева. Алма-Ата: «Наука», 1988. - 146 с.

48. Общая органическая химия./ Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т.З. Азотсодержащие гетероциклы./ Под ред. П. Г. Сэммса.—Пер. с англ./Под ред. Н К. Кочеткова.—М.: Химия, 1985. 472 с.

49. Пат.1365202 (Франция).—Preparation of nitriles/Lonza Ltd—C.A., 1964, No 11, 13202b.

50. Stephenson, L. Reaction of some aromatic nitriles with hydroxylamine to give amides and an alternative preparation of amidoximes. Текст. / L.Stephenson, W.K.Warburton and M.J.Wilson. // J. Chem. Soc. 1969. - №6. - P. 861 - 864.

51. Кирсанов А.В. Реакция пятихлористого фосфора с амидами карбоновых кислот. Трихлорфосфазоцилы. Текст. / А.В. Кирсанов, Р.Г. Макитра. // Журн. общей химии. 1956. - т.24, вып.З. - с. 907-914.

52. Беккер, Г. Органикум: практикум по органической химии Текст. / Г. Беккер, В. Бергер, Г. Домшке; пер. с нем. док. хим. наук. С.В. Пономарева — М.: Мир, 1979. Т.2. - 447 с.

53. Winnek, P.S. Studies in Chemotherapy. Sulfanilylcyanamide and related compounds. Текст. / P.S. Winnek, G.W. Anderson, H.W. Marson et al. // J. Am. Chem. Soc. 1942. - Vol. 64. - P. 1682-1685

54. Anderson, G.W. Studies in Chemotherapy. Sulfanilamide Heterocycles. Текст. / G.W. Anderson, H.W. Faith, H.E. Marson. // J. Am. Chem. Soc. 1942. -Vol.64. - P. 2902-2905.

55. Leite, L.F. Synthesis and analgetsic profile of novel N-containing heterocycle derivatives: arylidene 3-phenyl-l,2,4-oxadiazole-5-carbohydrazide. Текст. / L.F. Leite, M.N. Ramos, J. B. P. da Silva. // II Farmaco. 1999. - Vol. 54. - P. 747757.

56. Hamze, A. Synthesis of various 3-substituted 1,2,4-oxadiazole-containing chiral (33- and a-amino acids from Fmoc-protected aspartic acid. Текст. / A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand. // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - P. 7316-7321.

57. Piccionello, A.P. Exploiting the CNC side chain in heterocyclic rearrangements: synthesis of 4(5)-acylaminoimidazoles. Текст. / A.P. Piccionello, S. Buscemi, N. Vivona. // Organic Lett. 2010. - Vol.12. - P. 3491-3493.

58. Poulain, R.F. Parallel synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from carboxylic acids using an improved, uranium-based, activation. Текст. / R.F. Poulain, A.L. Tartar and B.P. Deprez. // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol.42. - P.1495 - 1498.

59. Feng, D.D. Discovery of an orally bioavailable alkyl oxadiazole (33 adrenergic receptor agonist. Текст. / D.D. Feng, T. Biftu, M.R. Candelore et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10. - P. 1427 - 1429.

60. Clitherow, J.W. Novel 1,2,4-oxadiazoles as potent and selective histamine H3 receptor antagonists. / J.W. Clitherow, P. Beswick, W.J. Irving et al. // Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 1996. - Vol 6. - P. 833 - 838.

61. Cottrell, D.M. Antikinetoplastid activity of 3-aryl-5-thiocyanatomethyl-1,2,4-oxadiazoles. Текст. / D.M. Cottrell, J. Capers, M.M. Salem et al. // Bioorganic & Medicinal Chem. 2004. - Vol.12. - P. 2815 - 2824.

62. Hencken, C.P. Thiazole, oxadiazole, and carboxamide derivatives of artemisin are highly selective and potent inhibitors of Toxoplasma gondii. Текст. / C.P. Hencken, L. Jones-Brando, C. Bordon et al. // J. Med. Chem. 2010. - Vol.53. -P. 3594-3601.

63. Pace, A. Tne new era of 1,2,4-oxadiazoles. Текст. / A. Pace, P. Pierro // Org. Biomol. Chem. 2009. - Vol.7. - P. 4337-4348.

64. Welch, E.M. PTC 124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Текст. / E.M. Welch, E.R. Barton, J. Zhuo // Nature. 2007. - Vol. 447. -№7140.-P. 87-91.

65. Реакция циклизации 0-бензоил-//-гидроксибензамидина. Текст. / П.А. Циулин, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. 2008. - Т. 51, вып. 4. - С. 20 - 21.

66. Н.М. Эмануэль. Курс химической кинетики. Текст. / Н.М. Эмануэль, Д.Г. Кнорре. М.: «Высш. школа». - 1969.- 463 с.

67. К. Джонсон. Уравнение Гаммета. Текст. / К. Джонсон. М.: Мир. - 1977.- 240 с.

68. Влияние растворителя на циклизацию О-бензоилбензамидоксима. Текст. / П.А. Циулин, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская и др. // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2008. - Т. 51, вып. 8. - С. 31 - 32.

69. В.Ф. Травень. Органическая химия. Текст. / В.Ф. Травень. М.: «Академкнига». - 2004. - Т.2. - 582 с.

70. А. Вайсбергер. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. Текст. / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик и др.; пер. с англ. H.H. Тихомировой; под ред. Я.М. Варшавского. М.: Издательство иностранной литературы. - 1958. -500 с.

71. Van't Riet В. Amidoximes. Текст. / Van't Riet В., Elford H.L. // Drugs Fut.- 1991.-Vol. 16.-P. 990.

72. Вацуро, K.M. Именные реакции в органической химии. Текст. / K.M. Вацуро, Г.Л. Мищенко. М.: Химия. - 1976. - 528 с.

73. Carbony, R.A. Reactions of tetrazines with unsaturated compounds, a new synthesis of piridazines. Текст. / R.A. Carbony, R.V. Lindsey. // J. Amer. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - P. 4342-4346.

74. Онищенко, A.C. Диеновый синтез Текст. / A.C. Онищенко // АН СССР, Ин-т органической химии им. Н.Д. Зелинского. М.: Издательство АН СССР. - 1963.-650 с.

75. Синтез гетероциклических соединений на основе производных пирослизевой кислоты. Текст. / П.А. Циулин, В.В. Соснина, Г.Г. Красовская и др. // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2008. - Т. 51, вып. 8. -С. 13-15.

76. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов и реакционная способность iV-гидроксибензамидинов. Текст. / М.Н. Воронько, П.А. Циулин, Г.Г. Красовская и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. 2006. - Т. 49, вып. 3.-С. 60-63.

77. Б.В. Суворов. Окислительные реакции в органическом синтезе. Текст. / Б.В. Суворов, Н.Р. Букейханов. М.: Химия. - 1978. - 200 с.

78. Thurman, J.C. Thionyl chloride and dimethylforamide. Their application as dehydrating agent. Текст. / Thurman J.C. // Chem. And Ind. 1964. - Vol. 18. -P. 752.

79. К. Бюлер. Органические синтезы. Текст. / К. Бюлер, Д. Пирсон; пер. с англ. М.П. Тетериной. М.: Мир. - 1973. - Т.2. - 295 с.

80. JI. Титце. Препаративная органическая химия. Текст. / JI. Титце, Т. Айхер. М.: Мир. - 1999. - 704 с.

81. В. Хиккинботтом. Реакции органических соединений. Текст. / В. Хиккинботтом; пер. с англ. А.Я. Берлина, Я.Ф. Комисарова; под ред. Б.Н. Рутовского. М.: Государственное объединенное научно-техническое издательство. - 1939. - 579 с.

82. Г.Ф. Ничуговский. Определение влажности химических веществ. Текст. / Г.Ф. Ничуговский. Д.: Химия. - 1971. - 200 с.

83. В.А. Миронов. Спектроскопия в органической химии. Текст. / В.А. Миронов, С.А. Янковский. М.: Химия. - 1985. - 232 с.

84. ЕЛ. Стыскин. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. Текст. / E.J1. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауле. М.: Химия. - 1986.-88 с.

85. Коростелев, П.П. Приготовление растворов для химико-аналитических работ. Текст. / П.П. Коростелев. М.: Изд. АН СССР. - 1962. - 202 с.

86. Титрометрические методы анализа неводных сред растворов. Текст. / Под ред. В.Д. Безугного. М.: Химия. - 1986. - 380 с.

87. С.Р. Саутин. Планирование эксперимента в химии и химической технологии. Текст. / С.Р. Саутин. Л.: Химия. - 1963. - 48 с.