Синтез и свойства 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов и 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

5ю

На прад^х рукописи

ПАНФИЛОВ Сергей Таврионович

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 6-АРИЛ-4,5-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-3(2Я)-ОНОВ И 6-АРИЛПИРИДАЗИН-3(2Я)-ОНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

3 О ДПР Ш9

Ярославль - 2009

003468546

Работа выполнена на кафедре органической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Кофанов Евгений Романович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Московского государственного текстильного университета

им. А. Н. Косыгина Кобраков Константин Иванович

доктор химических наук, Ярославский государственный

технический университет Тарасов Алексей Валерьевич

Ведущая организация: Институт

Защита диссертации состоится 21 мая 2009 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский пр., 88.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет».

элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

Автореферат разослан « со » апреля 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Ильин А. А.

Актуальность темы. Производные пиридазин-3(2Я)-онов нашли широкое применение в качестве биологически активных веществ. Их используют в качестве гербицидов, например, пиридат и пиридафол, регуляторов роста растений, например, малеингидразид, а также в качестве лекарственных препаратов различного спектра действия. Примером подобных соединений могут служить регуляторы деятельности сердечно-сосудистой системы апрес-син, сидмакс, ветмедин, антибактериальные препараты нифупразин, сульфа-пиридазин, фтазин, салозапиридазин и другие. Также на данный момент известны лекарственные субстанции на основе пиридазин-3(2//)-онов, находящиеся на различных стадиях клинических и доклинических испытаний и обладающие различной фармакологической активностью: антивирусной, кар-диотонической, седативной, антибактериальной, анальгетической. Поэтому получение новых экспериментальных данных в области синтеза пиридазин-3(2//)-онов и применение этих знаний в химии других азотсодержащих гетероциклических соединений является важной и актуальной задачей.

Исследования, проведённые в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с тематическими планами НИР ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет», проводимых по заданию Федерального агентства по образованию РФ по темам: «Теоретическое исследование закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения» на 2006-2007 гг. (№ 0120.0 604209) и «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием на-нотехнологий» 2007-2008 гг. (№ 0120.0 852836).

Цель работы. Разработка методов синтеза новых функциональных производных 6-арилпиридазин-3(2#)-онов и создание более эффективных методов синтеза уже известных классов производных этого ряда.

Синтез новых соединений ряда 3-(6-аминопиридазин-3-ил)бензолсульфонамидов и 6-арил[1,2,4]триазоло[4,3-А]пиридазина модифи-

кацией полученных функциональных производных 6-арилпиридазин-3(2Я)-онов.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

Исследовать закономерности функционализации производных пирида-зи-3(2А/)-она на основе 4-оксо-4-арилбутановых и 4-оксо-4-арилбут-2-еновых кислот.

Получить данные о механизме дегидрирования 4,5-дигидропиридазин-3(2/^)-онов в пиридазин-3(2/У)-оны.

Исследовать границы применения классических методов нитрования, сульфохлорирования и окисления 6-арилпиридазин-3(2Я)-онов и его прекурсоров.

Научная новизна. Исследовано взаимодействие 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов с хлорсульфоновой кислотой. Впервые показано, что последняя дегидрирует гетероциклический фрагмент до пиридазин-Ъ(2Н)-анов. Предложен вероятный механизм данной реакции.

В результате исследования окисления 6-(4-метилфенил)пиридазин-3(2//)-она и его прекурсоров разработан новый способ получения 4-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензойной кислоты, а также её аналога - ранее неописанной 4-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1-фталазинил)бензойной кислоты, включающий стадию жидкофазного окисления соответствующих ке-токарбоновых кислот.

На основе исследования закономерностей нитрования 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов и 6-арилпиридазин-3(2//)-онов разработан новый эффективный метод синтеза аминов ряда 6-(3-аминоарил)-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов и 6-(3-аминоарил)пиридазин-3(2//)-онов.

Показано, что в зависимости от структуры 4-аминозамещённые 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-оны могут превращаться как в 4-амино-6-арилпиридазин-3(2Я)-оны, так и в незамещённые 6-арилпиридазин-3(2Я)-оны.

Разработан универсальный метод синтеза Ь1-замещённых 6-арилпиридазин-3(2#)-онов арилированием и алкилированием агентами различной природы и активности.

В результате исследования возможных путей синтеза новых соединений ряда 3-(6-аминопиридазин-3-ил)бензолсульфонамидов и аминов и диаминов ряда 6-арил[1,2,4]триазоло[4,3-6]пиридазина на основе 6-арилпиридазин-3(2Я)-онов был разработан эффективный путь создания указанных соединений.

Впервые синтезированы и идентифицированы более 100 новых соединений ряда 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-она, 6-арилпиридазин-3(2//)-она, 3-(6-аминопиридазин-3-ил)бензолсульфонамида и

6-арил[1,2,4]триазоло[4,3-6]пиридазина.

Практическая значимость. Разработаны новые пути синтеза как ранее описанных, так и новых сульфохлоридов, аминов, карбоновых кислот, содержащих пиридазиновый фрагмент, на основе синтетически доступных 4-оксо-4-арилбутановых и 4-оксо-4-арилбутеновых кислот. Определены условия создания комбинаторных библиотек 6-арилпиридазин-3(2//)-онов на основе реакций Ы-алкилирования, ацилирования, сульфохлорирсзания. Синтезированы аналоги известных лекарственных препаратов, перспективные билдинг-блоки для синтеза новых биологически активных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Ш международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (г. Черноголовка, 2006 г.); X молодёжной конференции по органической химии (г. Уфа, 2007 г.); международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (г. Санкт-Петербург, 2008 г.).

Публикации. По теме работы опубликовано 6 статей в российских журналах, включённых в список ВАК, и 4 тезисов докладов конференций различных уровней.

Личный вклад автора заключается в постановке задач, разработке плана экспериментов, личном выполнении экспериментов, анализе и обобщении результатов, разработке представлений о механизме реакции, изложенном в работе, формулировании выводов.

Положения, выносимые на защиту. Методы синтеза сульфохлоридов, сульфамидов, аминов, амидов, карбоновых кислот, содержащих пиридазино-вый фрагмент, введением функциональных групп как на стадиях формирования скелета молекулы, так и функционапизацией целевых пиридазинов и пи-ридазин-3(2Я)-онов.

Закономерности процессов, применяемых для получения целевых продуктов: взаимодействие с хлорсульфоновой кислотой, нитрование, окисление, восстановление.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 113 страницах, включает 21 таблицу, 1 рисунок. Список литературы включает 123 источника.

Во введении определены актуальность работы, её цель, научная новизна и практическая значимость исследований, приведены основные положения, выносимые на защиту. Первая глава диссертации содержит обзор литературы по созданию систем 4,5-дигидропиридазин-3(2//)-она и пиридазин-3(2#)-она, их взаимодействию с различного рода реагентами, а также превращению 4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов в пиридазин-3(2//)-оны. Во второй главе приводится обсуждение собственных результатов, идентификация ключевых соединений и выводы. В третьей главе содержатся характеристики исходных соединений, методики экспериментов и анализов.

Основное содержание работы

1. Синтез 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов и 6-арилпнрндазнн-3(2Я)-онов на основе ангидридов янтарной и цнкло-гексан-(<ыс-1,2-днкарбоновон кислот Один из широко используемых путей синтеза пиридазин-3(2//)-онов основан на 4-оксо-4-арилбутановых кислотах. Для дальнейших исследований нами на основе ангидридов янтарной и циклогексан-«/ис-1,2-дикарбоновой кислот был синтезирован ряд оксокислот 1а-м. Их взаимодействие с гидразином, дегидрирование полученных дигидропроизводных 2а-м бромом в уксусной кислоте позволило нам синтезировать ряд 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов 2-а-м и 6-арилпиридазин-3(2//)-онов За-м (схема 1). Суммарный выход полученных соединений на исходный ангидрид составил 29-48 %.

-------од ^Ч

1а-м

Здесь и далее буквенное обозначение соответствует заместителям Ш и п:

а: Ш=Н, п=0 д: К1=2,5-диметил, п=0 и:К1=4-СН3, п=4

б:К1=4-СН30,п=0 е: Я1=4-С2Н3, п=0 к:Ш=4-С1,п=4

в:Ш=4-СН3,п=0 ж: И1 =Н, п=4 л: К1=2,5-диметил, п=4

г: Ю=4-С1, п=0 з: К1=4-СН30, п=4 м: Ш=4-С2Н5,п=4

2. Взаимодействие 6-арил-4,5-дигндропиридазин-3(2//)-оиов и

6-арилпиридазин-3(2Я)-онов с хлорсульфоновой кислотой С целью введения сульфогруппы в структуру б-арилпиридазин-3(2Я)-она было исследовано взаимодействие с хлорсульфоновой кислотой оксокислот 1, дигидропиридазинонов 2 и пиридазинонов 3. Взаимодействие оксокислот 1 с хлорсульфоновой кислотой приводит к их разложению. Поведение

4,5-дигидропиридазин-3(2#)-онов в среде хлорсульфоновой кислоты не нашло отражения в литературе. Нами было впервые показано, что хлорсульфо-новая кислота выступает в качестве дегидрирующего агента. При действии последней на 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-оны 2б-г в зависимости от условий протекает как сульфохлорирование ароматического фрагмента, так и дегидрирование гетероциклического (схема 2). Также в реакцию было введено соединение 4в, синтез которого описан в части 4.1.

4 в 7 в

Эксперимент проводили в избытке хлорсульфоновой кислоты (~10-кратный мольный избыток) при температурах от 25 °С до температуры кипения (151 °С) и времени от 2 до 48 ч.

В результате проведённых экспериментов было установлено, что дегидрирование дигидропиридазинонов 2б-г под действием хлорсульфоновой кислоты начинает протекать при температуре 40 °С. Используя эти данные, нам удалось синтезировать чистый сульфохлорид 56 при комнатной температуре. Таким образом, сульфохлорирование 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2й)-онов без дегидрирования возможно лишь в тех случаях, когда в арильном фрагменте присутствует группа, проявляющая сильно донорный эффект и позволяющая проходить сульфированию ниже температуры дегидрирования.

. Дальнейшее повышение температуры реакции не позволяет получать сульфохлориды бб-г в чистом виде. Во всех случаях, кроме 4в, образуется смесь продуктов 5 и 6. Дегидрирование 4в протекает селективно при действии хлорсульфоновой кислоты при 40 °С.

Для объяснения частичного дегидрирования субстратов нами был предложен вероятный механизм реакции. При описании происходящих процессов мы отталкивались от следующих экспериментальных данных:

1) Полное превращение 4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов в пиридазин-3(2#)-оны не происходит при увеличении количества хлорсульфоновой кислоты, а также при повышении температуры реакции.

2) Превращение сульфохлорида 56 в 66 в хлорсульфоновой кислоте происходит также не до конца:

3) Полное превращение 4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов в пиридазин-3(2//)-оны не происходит даже при добавлении брома, использующегося нами при дегидрировании 2 в 3 (см. раздел 1), к реакционной смеси в хлорсульфоновой кислоте.

Основываясь на литературных и экспериментальных данных, нами были сделаны следующие предположения о механизме этого процесса:

1) В реакционной смеси содержится два интермедиата, которые при выделении в воду дают соответственно 4,5-дигидропиридазин-3(2#)-он и пирида-зин-3(2Я)-он.

2) Интермедиаты не могут превращаться друг в друга.

3) Превращение 4,5-дигидропиридазин-3(2#)-онов в пиридазин-3(2Я)-оны и сульфохлорирование ароматического кольца являются параллельными реакциями и проходят независимо друг от друга.

Изображённый на схеме 4 механизм описывает процессы, которые могут протекать в среде хлорсульфоновой кислоты. Самопроизвольное элиминирование сернистой кислоты с образованием продукта 6 происходит в реакционной массе.

С10г3-0Н - Н* + СЮ,5-0"

При выделении образовавшейся смеси в лёд происходит кислотный гидролиз неустойчивого интермедиата V до дигидропиридазинона 5:

Предложенный нами механизм не только объясняет образование двух сульфохлоридов при взаимодействии 4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов с хлорсульфоновой кислотой, но и объясняет, почему добавление брома к реакционной смеси не способствует протеканию дегидрирования до конца.

Сульфохлорирование пиридазинонов Зб-г проводилось аналогично сульфохлорированию дигидропиридазинонов 2б-г при температурах, указанных в таблице 1.

Таблица 1 - Сульфохлорирование б-арилпиридазин-3(2//)-онов 3 б-г

№ субстрата Температура реакции,°С. Выход 6,%

36 СН30 60 86

Зв СНз 80 95

3 г С1 140 75

Было показано, что взаимодействие субстрата За с хлорсульфоновой кислотой при 80 °С приводит к смеси изомерных сульфохлоридов. Этот факт говорит о том, что в реакции сульфирования гетероциклический заместитель имеет слабое ориентирующее влияние. Использование субстратов, в которых есть заместитель в «ара-положении к гетероциклу, открывает возможность селективного сульфохлорирования, как это показано на схеме 6.

На основе полученных сульфохлоридов был синтезирован ряд сульфамидных производных 8. Строение синтезированных продуктов подтверждалось методом ЯМР 'Н спектроскопии.

3. Синтез 4-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинил)бензойной и

4-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1-фталазинил)бензойной кислот

Продолжая работы в области синтеза арилпиридазинонов, мы обратили внимание на карбоновые кислоты ряда 4-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензойной кислоты 10 (схема 7). Нами были исследованы способы получения этой кислоты, а также её аналога - ранее не описанной 4-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)бензойной кислоты 16 (схема 9).

Известны способы получения кислоты 10, основанные на гидролизе соответствующего нитрила 9, который в свою очередь получают введением цианогруппы реакциями Зандмейера или нуклеофильного замещения на различных стадиях создания гетероциклического ядра.

Мы рассмотрели возможность сокращения стадийности синтеза аналогов 10 путём использования доступных 4-(4-метилфенил)-4-оксобутановой 1в (схема 8) и 2-(4-метилбензоил)-1-циклогексанкарбоновой кислот 1и (схема^.

Как видно из схемы 8, окисление метальной группы теоретически можно осуществить на любом из этапов синтеза. Учитывая высокую склонность дигидропиридазинонов к реакциям окисления с образованием пиридазинонов (в нашем случае Зв), мы не предпринимали попыток окисления метальной группы на этой стадии.

Окисление Зв проводилось традиционными окислительными системами: перманганатом калия в различных средах, бихроматом калия. Показано, что основным продуктом реакции является терефталевая кислота.

Третий путь синтеза целевого соединения 13 предполагает проведение реакции окисления метальной группы 4-(4-метилфенил)-4-оксобутановой кислоты 1в. Для этого мы использовали метод жидкофазного окисления кислородом в присутствии ионов металлов переменной валентности в растворе уксусной кислоты. Выбор каталитической системы был сделан в пользу ацетата кобальта с добавкой бромида натрия, применяющийся для окисления метильной группы и-метилацетофенона. В результате окисления была получена 4-(3-карбоксипропаноил)бензоЙная кислота 11 с выходом 62 %.

Дальнейшее взаимодействие 11с гидразином и последующее дегидрирование продукта 12 проводилось аналогично синтезу 3 из 1 (см. раздел 1.). В результате был получен целевой продукт с общим выходом 47 %.

Аналогичный метод синтеза был применен и для получения 4-(4-оксо-3,4,5,б,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)бензойной кислоты 16:

Выход дикарбоновой кислоты 14 в этом случае составил 20 %, что значительно ниже, чем в случае окисления соединения 1в. Очевидно, это связано с меньшей устойчивостью к ион-радикальным процессам карбоксицикло-гексаноильного фрагмента по сравнению с карбоксипропаноильным.

4. Синтез аминов ряда 6-арилпиридазин-3(2Я)-она и

6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Д)-она 4.1. Введение аминогруппы в арильный заместитель

В литературе определено два подхода к введению аминогруппы в арильный заместитель 6-арилпиридазин-3(2#)-онов и 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов, использующиеся и по настоящее время: аминогруппа в защищенной форме или нитрогруппа, как её предшественник, вводятся в структуры синтетических предшественников целевых соединений - 4-оксо-4-арилбутановых кислот. Поэтому нами было исследовано нитрование 6-арилпиридазин-3(2//)-онов и 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов с целью получения соответствующих аминов (схема 10).

Из литературных данных известно, что 4,5-дигидропиридазин-3(2//)-оны неустойчивы в минеральных кислотах. Мы исследовали устойчивость соединения 2в в среде серной кислоты, входящей в состав классической нитрующей смеси. Показано, что разрушение гетероцикла начинает происходить с заметной скоростью при температуре выше 40 °С.

Проведение нитрования соединения 2в, а также 6-арилпиридазин-3(2//)-онов Зв,е смесью нитрата калия с серной кислотой при комнатной температуре позволило получить нитросоединения, не требующие дополнительной очистки, и с хорошим выходом. Таким образом, определены условия, в которых проходит нитрование и сохраняется гетероцикл. Восстановление 4в и 7в,е системой гидразингидрат - никель Ренея с удовлетворительным выходом даёт амины 17в,е и 19в, представляющие интерес в качестве исходных соединений для синтеза аналогов биологически активных соединений. Взаимодействие аминов с классическими ацилирующими агентами даёт соответствующие производные. Использование 4-алкилзамещённых субстратов обусловлено образованием смеси изомеров при нитровании в аналогичных условиях 6-фенил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-она 2а и 6-фенилпиридазин-3(2//)-она За (Я1=Н). Строение синтезированных продуктов подтверждалось методом ЯМР 'Н спектроскопии.

4.2. Синтез 4-амино- и 4-аминоарил-6-арилпиридазин-3(2//)-онов

Существующие методы синтеза 4-амино- и 4-аминоарил-6-арилпиридазин-3(2//)-онов позволяют вводить аминогруппы только на стадии после построения ядра пиридазин-3(2//)-она. Нами было исследовано создание аналогичных продуктов на базе интермедиатов, уже включающих целевую функцию (схемы 11 и 12.).

•»Ion -.->

21a,в

22a,в

40-МЧ

N.H.H.O

NH

+

0

:0

R1

3 R1-CH, MS

24

С целью его проверки был осуществлён ранее разработанный в нашей группе синтез аминокислот 22а,в нуклеофильным присоединением анилина к 4-оксо-4-арилбут-2-еновым кислотам 21а,в, которые в свою очередь получены ацилированием по Фриделю-Крафтсу бензола и толуола малеиновым ангидридом. Аминокислоты 22а,в вводились нами в реакцию с гидразином по методике синтеза дигидропиридазинонов 2. В результате образовалась смесь из целевого продукта 23 и побочного 3. В литературе описана склонность аналогичных соединений к элиминированию аминов в жёстких условиях. Уменьшив время реакции до 10 мин и увеличив концентрацию гидразина, мы получили соединения 23а,в в чистом виде. Очевидно, что проведение дегидрирования полученных 4-анилино-6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов известными методами без защиты аминогруппы невозможно. Однако ацили-рование этих соединений протекает с мгновенным элиминированием ацета-нилида. Таким образом, было показано, что представленным нами путём синтезировать 4-анилино-6-арилпиридазин-3(2//)-оны невозможно.

Получить аналогичные аминокислоты с незамещённой аминогруппой нам удалось с помощью ацетата аммония (схема 12). Циклизация 25 с гидразином проводилась по методике, аналогичной синтезу 23. Нами показано, что амины 29 из дигидропиридазинонов 26 нельзя получить бромированием, успешно применявшимся для получения соединений 3 (см. раздел 1), поэтому мы прибегли к защите аминогруппы.

27а,в 7М5%

Ацилирование аминов 26а,в проходило без элиминирования ацетамида, что наблюдалось при ацилировании анилинопиридазинонов 23. Очевидно, что на этот процесс прямое влияние оказывает строение субстратов: чем более сильной кислотой является уходящая группа, тем легче протекает её элиминирование. Без элиминирования проходит и взаимодействие с бромом, что открывает путь не только к целевым аминопиридазинонам 29а,в, но и к их ацильным производным 28а,в.

5. Реакции по атому азота 5.1. 1Ч-ал копирование 6-арилпиридазин-3(2Я)-онов

С целью расширения комбинаторных библиотек производных 6-арилпиридазин-3(2//)-она нами был разработан универсальный метод И-алкилирования последних алкилирующими агентами различной природы и активности.

3,8,18,28

3: И-11, СН,; Я6-Н; Н7-Н 8: Ш-СН^ Нб-ОДСЮ-ГМи); И7-Н 18: Ш-СН,; 116-Г<НСОСН,; Л7-Н 28: Ы'Н, СП,; К6-Н; Ю-ГШСОСН,

30-90%

■-¿•Л- °м

•СН,

(13)

<Н.СН,,С,Н,)

Алкилирование полученных пиридазинонов по общей методике в системе ДМФА - карбонат калия при 90 °С тремя типами алкилирующих аген-

тов (бензилгалогенидами, фенацилгалогендами, 2-галогенпроизводными N-арилацетамидов) приводит к соответствующим продуктам. На основе этой реакции нами был получен ряд новых N-замещённых 6-арилпиридазин-3(2Я)-онов.

5.2. N-арилирование 6-арнлпнрндазин-3(2Я)-онов

В немногочисленных литературных источниках приводятся данные по арилированию пиридазин-3(2//)-онов с использованием специальных реагентов или с применением хелатных катализаторов. Мы исследовали возможность арилирования 6-фенилпиридазин-3(2//)-она За 4-нитрохлорбензолом (схема 14). Реакция проводилась в системе, аналогичной реакции алкилирования. Выбор данных условий позволил получить с хорошим выходом продукт 30. Восстановление последнего привело к амину 31.

Разработанный метод получения 30, на наш взгляд, является более удобным, чем схема, включающая взаимодействие 4-оксо-4-фенилбутановой кислоты с 4-нитрофенилгидразином.

6. Синтез соединений ряда 3-(6-аминопиридазин-3-ил)бензолсульфонамида на основе 6-арилпиридазин-3(2//)-онов

В настоящее время разработаны методы получения замещённых З-амино-6-арилпиридазинов — соединений, ингибирующих ацетилхолинэ-стеразу, противоэпилептических препаратов, антидепрессантов. Данный раздел посвящен разработке способа получения ранее не описанных сульфамид-

ных процзводных этого класса соединений 35, сочетающих в себе фармако-форные группы: сульфогруппу и систему аминопиридазина:

34 35 20-51%

Для этого нами исследованы три направления синтеза этих соединений, отличающиеся последовательностью получения сульфохлоридов, сульфамидов, пиридазинов и аминопиридазинов, что позволяет выбрать наиболее эффективное решение поставленной задачи.

Как видно из схемы 15, первый путь синтеза 35 предполагает получение аминопиридазина 33 из хлорпиридазинов 32, получаемых в свою очередь действием хлорокиси фосфора на пиридазиноны 3. Для проверки этой схемы в качестве модельного соединения был выбран 3-хлор-6-(4-метилфенил)пиридазин 32в (II1 = СН3). Реакция последнего с пиперидином привела к 3-(4-метилфенил)-6-пиперидин-1-илпиридазину ЗЗв (Я1=СН3; К9-Ь!-Ш0 = пиперидинил). Однако выделить продукт сульфохлорирования 34 нам не удалось по причине его растворимости в кислой среде.

Вторая схема заключается в первоначальном получении сульфохлорида 37, синтезе сульфамидных производных 36 и проведении на последней стадии реакции нуклеофильного замещения атома хлора. Эта схема была успешно реализована.

Третий путь синтеза 35 связан с проведением реакции сульфохлориро-вания арилпиридазинонов 3, получением сульфамидов 8 (см. раздел 2.) и превращением последних в соответствующие 3-(6-хлорпиридазин-3-ил)бензолсульфонамиды 36. Данный путь ограничен использованием радикалов 112-N-113, устойчивых к действию хлорокиси фосфора.

Из рассмотренных способов получения целевых продуктов наиболее приемлемым является второй, позволяющий получать указанные соединения с удовлетворительным выходом и достигать наибольшего структурного разнообразия получаемых объектов. На основе разработанной схемы был синтезирован ряд новых соединений ряда З-амино-6-арилпиридазина.

7. Синтез аминов и диаминов ряда 6-арил[1,2,4)триазоло|4,3-6]пиридазина на основе 6-арилпиридазин-3(2//)-онов

Практическая ценность 6-арилпиридазин-3(2//)-онов не ограничивается областью фармакологии. Двуядерная сопряжённая система позволяет создавать соединения, представляющие интерес в синтезе красителей и полимеров. Так, на основе синтетически доступных 6-арилпиридазин-3(2/Л-онов 3 нами разработан способ получения гомологов 5-[1,2,4]триазоло[4,3-6]пиридазин-6-илбензол-1,3-диамина 39 и 3-[1,2,4]триазоло[4,3-6]пиридазин-6-иланилина 38:

Для выбора способа получения целевых соединений было проверено два пути синтеза 2-метил-5-(3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Л]пиридазин-6-ил)бензол-1,3-диамина 44 (схема 17).

Первый путь предполагает введение нитрогрупп, затем построение системы [1,2,4]триазоло[4,3-6]пиридазина и восстановление до диамина.

Для реализации этого пути был получен динитропиридазинон 40 нитрованием пиридазинона Зв смесью нитрат калия - серная кислота при температуре 150 °С. Продукт нитрования содержал значительное количество примесей, и в результате очистки выход резко снижался. Напротив, последовательное введение нитрогрупп с выделением мононитропроизводного 7в, несмотря на увеличение количества стадий, позволило селективно получить соединение 40 с общим выходом 74 %. Синтез соединения 7в был описан ранее (см. раздел 4.1.). Введение второй нитрогруппы проводилось аналогично, но при более высокой температуре 150 °С. Взаимодействие 40 с хлорокисью фосфора приводит к хлорпиридазину 41. Дальнейшего развития этот путь не получил, так как взаимодействие полученного соединения с гидразином в любых условиях приводит к сложной смеси неидентифицированных продуктов.

Другой предложенный нами путь синтеза целевого диамина предполагает первоначальное построение цикла [1,2,4]триазоло[4,3-6]пиридазина, а затем введение нитрогрупп и их восстановление. Синтез хлорпиридазина 32в осуществлялся по уже использованной нами ранее реакции с хлорокисью фосфора. Описанные в литературе способы замещения хлора в пиридазинах на гидразиногруппу сводятся к нагреванию субстрата с гидразингидратом в различных растворителях или без них. Нам удалось подобрать растворитель и соотношение реагентов, позволяющие получать чистый продукт с хорошим выходом. Продукт 46 был успешно нами получен по известному способу кипячением соответствующего гидразина в уксусной кислоте. Основываясь на опыте получения динитропиридазинона 40 из пиридазинона Зв, нами было проведено последовательное нитрование триазолпиридазина 46 до динитро-производного 43. Восстановление последнего хлоридом олова даёт целевой диамин 44. Восстановлением соединения 47 нам удалось получить амин 48.

Выводы 1

1. Впервые показано, что хлорсульфоновая кислота способна дегидрировать 4,5-дигидропиридазин-3(2//)-оны до пиридазин-3(2//)-онов, Предложен вероятный механизм этой реакции.

2. Разработан новый способ получения карбоновых кислот ряда 6-арилпиридазин-3(2Я)-она, включающий стадию жидкофазного окисления 4-оксо-4-арилбутановых кислот.

3. Разработан новый эффективный метод синтеза аминов ряда 6-(3-аминоарил)-4,5-дигидропиридазин-3(2#)-онов и б-(З-аминоарил)-пиридазин-3(2#)-онов через нитрование и последующее восстановление соответствующих соединений.

4. Разработан новый метод синтеза аминов ряда 4-амино-6-арилпиридазин-3(2Я)-она, а также их ранее неописанных синтетических предшественников на основе 4-оксо-4-арилбут-2-еновых кислот.

5. Разработан универсальный метод синтеза ряда Н-замещённых 6-арилпиридазин-3(2//)-онов посредством арилирования и алкилирования агентами различной природы и активности.

6. В результате исследования путей синтеза сульфамидов ряда З-амино-6-арилпиридазинов разработан наиболее удобный способ, позволяющий не только получать указанные соединения с удовлетворительными выходами, но и достигать наибольшего структурного разнообразия продуктов.

7. Разработан метод получения гомологов 5-[1,2,4]триазоло[4,3-6]пиридазин-6-ипбензол-1,3-диамина и 3-[1,2,4]триазоло[4,3-6]пиридазин-6-иланилина на основе 6-арилпиридазин-3(2//)-онов, позволяющий синтезировать целевые соединения с хорошим выходом.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. 6-Арил-2//-пиридазин-3-оны, 4-арил-5,6,7,8-тетрагидро-2#-фталазин-1-оны: Синтез и реакции Ы-апкилирования. / А. В. Колобов, А. Л. Хохлев, С. Т. Панфилов [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2006. - Т. 49, вып. 3. - С. 24-28.

2. Новый путь получения карбоновых кислот ряда арилпиридазинона. / А. В. Колобов, С. В. Красников, С. Т. Панфилов [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50, вып. 4. - С. 53-56.

3. Синтез 2-(4-аминофенил)-6-фенил-2#-пиридазин-3-она. / А. В. Колобов, С. Т. Панфилов [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50, вып. 4-С. 132-133.

4. Синтез аминов ряда 6-фенил-(2//)-пиридазин-3-она и их производных. / А. В. Колобов, С. Т. Панфилов [и др.] // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. - 2008. - Т. 51, вып 4. - С. 56-57.

5. Взаимодействие 6-(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-3(2Я)-пиридазинона с хлорсульфоновой кислотой. / С. Т. Панфилов [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2008. - Т. 51, вып. 4. - С. 94-95.

6. Синтез новых соединений ряда 3-(6-аминопиридазин-3-ил)бензолсульфонамида и 3-(6-хлорпиридазин-3-ил)бензолсульфонамида. / А. В. Колобов, С. Т. Панфилов [и др.] // Химическая технология. - 2009. -Т. 10, № 1.-С. 4-8.

7. Синтез, структура и химические свойства арилпиридазинонов. / А. В. Колобов, С. Т. Панфилов [и др.] И Труды 3-ей международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка, 2006. - Т. 2. - С. 141.

8. Панфилов, С. Т. Реакция 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов с хлорсульфоновой кислотой. / С. Т. Панфилов, А. В. Колобов. // Материалы X молодёжной конференции по органической химии. Уфа, 2007. - С. 234.

9. Панфилов, С. Т. Исследование путей синтеза 6-арилпиридазинонов. / С. Т. Панфилов, А. В. Колобов // Материалы Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями». Санкт-Петербург, 2008. - С. 209.

10. Панфилов, С. Т. Превращение 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3-онов в 6-арилпиридазин-З-оны. / С. Т. Панфилов, А. В. Колобов. // Материалы устных докладов XI школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 2008.-С. 163-164.

Подписано в печать 17.04.09. Бумага белая. Печ. л. 1. Печать ризограф Заказ 445 Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

ВВЕДЕНИЕ.:.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Синтез 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2#)-онов и 6-арилпиридазин-3(2//)-онов.

1.1.1. 4-Оксо-4-арилкарбоновые кислоты и их производные как исходные соединения в синтезе 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Л)-онов и 6-арилпиридазин-3(2//)-онов.

1.1.1.1. Синтез 4-оксо-4-арилбутановых кислот.

1.1.1.2. Синтез 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2/7)-онов.

1.1.1.3. Синтез 6-арилпиридазин-3(2/7)-онов.

1.1.2. Другие методы получения 6-арилпиридазин-3(2/7)-онов.

1.2. Превращение 4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов в пиридазин-3 {2Н)-ошл.

1.2.1. Взаимодействие 4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов с галогенирующими агентами.

1.2.2. Взаимодействие 4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов с окислителями.

1.2.3. Превращение 4-замещённых 4,5-дигидропиридазин-3(2#)-онов в пиридазин-3(2Я)-оны в результате реакции элиминирования.

1.3. Реакции 4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов и пиридазин-3 (2//)-онов.

1.3.1. Строение 4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов и пиридазин-3(2Я)-онов. Таутомерия.

1.3.2. Реакции по атому азота.

1.3.3. Взаимодействие с электрофильными реагентами.

1.3.4. Реакции замещения в 3-ем положении пиридазин-3(2//)-она и 4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-она.

1.3.5. Разрушение гетероциклического ядра

4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов и пиридазин-3(2//)-онов.

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Синтез 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов и 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов на основе ангидридов янтарной и циклогексан-г/ио 1,2-дикарбоновой кислот.

2.2. Взаимодействие 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов и 6-арилпиридазин-3(2#)-онов с хлорсульфоновой кислотой.

2.3. Синтез 4-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинил)бензойной и 4-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1-фталазинил)бензойной кислот.

2.4. Синтез аминов ряда 6-арилпиридазин-3(2#)-она и 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-она.

2.4.1. Введение аминогруппы в арильный заместитель.

2.4.2. Синтез 4-амино- и 4-аминоарил

6-арилпиридазин-3(2Я)-онов.

2.5. Реакции по атому азота.

2.5.1. И-алкилирование 6-арилпиридазин-3(2#)-онов.

2.5.2. ]Ч-арилирование 6-арилпиридазин-3(2,й)-онов.

2.6. Синтез соединений ряда З-(б-аминопиридазин-З-ил)-бензолсульфонамида на основе 6-арилпиридазин-3(2Я)-онов.

2.7. Синтез аминов и диаминов ряда 6-арил[1,2,4]триазоло[4,3-£]-пиридазина на основе 6-арилпиридазин-3(2#)-онов.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Применяемые методы анализа.

3.2. Методики эксперимента.

3.2.1. Синтез 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов и 6-арилпиридазин-3(2/7)-онов на основе ангидридов янтарной и циклогексан-г/г/о 1,2-дикарбоновой кислот.

3.2.2. Взаимодействие 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов и 6-арилпиридазин-3(2//)-онов с хлорсульфоновой кислотой.

3.2.3. Синтез 4-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинил)бензойной и 4-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1 -фталазинил)бензойной кислот.

3.2.4. Синтез аминов ряда 6-арилпиридазин-3(2Я)-она и 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-она.

3.2.5. Реакции по атому азота.

3.2.6. Синтез соединений ряда З-(б-аминопиридазин-З-ил)-бензолсульфонамида на основе 6-арилпиридазин-3(2//)-онов.

3.2.7. Синтез аминов и диаминов ряда 6-арил[1,2,4]триазоло[4,3-6]-пиридазина на основе 6-арилпиридазин-3(2//)-онов.

3.3. Исходные соединения.

ВЫВОДЫ.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

Актуальность темы. Производные пиридазин-3(2//)-онов нашли широкое применение в качестве биологически активных веществ. Их используют в качестве гербицидов, например, пиридат и пиридафол, регуляторов роста растений, например, малеингидразид, а также в качестве лекарственных препаратов различного спектра действия. Примером подобных соединений могут служить регуляторы деятельности сердечнососудистой системы апрессин, сидмакс, ветмедин, антибактериальные препараты нифупразин, сульфапиридазин, фтазин, салозапиридазин и другие. Также на данный момент известны лекарственные субстанции на основе пиридазин-3(2//)-онов, находящиеся на различных стадиях клинических и доклинических испытаний и обладающие различной фармакологической активностью: антивирусной, кардиотонической, седативной, антибактериальной, анальгетической. Поэтому получение новых экспериментальных данных в области синтеза пиридазин-3(2Я)-онов и применение этих знаний в химии других азотсодержащих гетероциклических соединений является важной и актуальной задачей.

Исследования, проведённые в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с тематическими планами НИР ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет», проводимых по заданию Федерального агентства по образованию РФ по темам: «Теоретическое исследование закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения» на 2006-2007 гг. (№ 0120.0 604209) и «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» 20072008 гг. (№ 0120.0 852836).

Цель работы. Разработка методов синтеза новых функциональных производных 6-арилпиридазин-3(2Я)-онов и создание более эффективных методов синтеза уже известных классов производных этого ряда.

Синтез новых соединений ряда 3-(6-аминопиридазин-3-ил)бензолсульфонамидов и 6-арил[1,2,4]триазоло[4,3-6]пиридазина модификацией полученных функциональных производных 6-арилпиридазин-3(2//)-онов.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

Исследовать закономерности функционализации производных пиридази-3(2/У)-она на основе 4-оксо-4-арилбутановых и 4-оксо-4-арилбут-2-еновых кислот.

Получить данные о механизме дегидрирования 4,5-дигидропиридазин-3(2#)-онов в пиридазин-3(2//)-оны.

Исследовать границы применения классических методов нитрования, сульфохлорирования и окисления 6-арилпиридазин-3(2//)-онов и его прекурсоров.

Научная новизна. Исследовано взаимодействие 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов с хлорсульфоновой кислотой. Впервые показано, что последняя дегидрирует гетероциклический фрагмент до пиридазин-3(2Я)-онов. Предложен вероятный механизм данной реакции.

В результате исследования окисления 6-(4-метилфенил)пиридазин-3(2//)-она и его прекурсоров разработан новый способ получения 4-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензойной кислоты, а также её аналога - ранее неописанной 4-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1-фталазинил)бензойной кислоты, включающий стадию жидкофазного окисления соответствующих кетокарбоновых кислот.

На основе исследования закономерностей нитрования 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов и 6-арилпиридазин-3(2//)-онов разработан новый эффективный метод синтеза аминов ряда 6-(3-аминоарил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов и 6-(3-аминоаршт)пиридазин-3(2#)-онов.

Показано, что в зависимости от структуры 4-аминозамещённые 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-оны могут превращаться как в 4-амино-6-арилпиридазин-3(2Я)-оны, так и в незамещённые 6-арилпиридазин-З (2/7)-оны.

Разработан универсальный метод синтеза ]Ч-замещённых 6-арилпиридазин-З(2//)-онов арилированием и алкилированием агентами различной природы и активности.

В результате исследования возможных путей синтеза новых соединений ряда 3-(6-аминопиридазин-3-ил)бензолсульфонамидов и аминов и диаминов ряда 6-арил[1,2,4]триазоло[4,3-6]пиридазина на основе 6-арилпиридазин-З(2Я)-онов был разработан эффективный путь создания указанных соединений.

Впервые синтезированы и идентифицированы более 100 новых соединений ряда 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-она,

6-арилпиридазин-З (2/7)-она, 3-(6-аминопиридазин-3ил)бензолсульфонамида и 6-арил[1,2,4]триазоло[4,3-^]пиридазина.

Практическая значимость. Разработаны новые пути синтеза как ранее описанных, так и новых сульфохлоридов, аминов, карбоновых кислот, содержащих пиридазиновый фрагмент, на основе синтетически доступных 4-оксо-4-арилбутановых и 4-оксо-4-арилбутеновых кислот. Определены условия создания комбинаторных библиотек 6-арилпиридазин-З (2//)-онов на основе реакций Ы-алкилирования, ацилирования, сульфохлорирования. Синтезированы аналоги известных лекарственных препаратов, перспективные билдинг-блоки для синтеза новых биологически активных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на III международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (г. Черноголовка, 2006 г.); X молодёжной конференции по органической химии (г. Уфа, 2007 г.); международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (г. Санкт-Петербург, 2008 г.).

Публикации. По теме работы опубликовано 6 статей в российских журналах, включённых в список ВАК, и 4 тезисов докладов конференций различных уровней.

Личный вклад автора заключается в постановке задач, разработке плана экспериментов, личном выполнении экспериментов, анализе и обобщении результатов, разработке представлений о механизме реакции, изложенном в работе, формулировании выводов.

Автор выражает искреннюю благодарность Г.Г. Красовской и A.C. Даниловой, И.Е. Стомпелеву, а также другим сотрудникам кафедры органической химии ЯГТУ. Отдельная благодарность П.В. Борисову за интерес и ценные советы, а также моим учителям Е.Р. Кофанову и A.B. Колобову.

Положения, выносимые на защиту. Методы синтеза сульфохлоридов, сульфамидов, аминов, амидов, карбоновых кислот, содержащих пиридазиновый фрагмент, введением функциональных групп как на стадиях формирования скелета молекулы, так и функционализацией целевых пиридазинов и пиридазин-3(277)-онов.

Закономерности процессов, применяемых для получения целевых продуктов: взаимодействие с хлорсульфоновой кислотой, нитрование, окисление, восстановление.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 113 страницах, включает 21 таблицу, 1 рисунок. Список литературы включает 123 источника.

ВЫВОДЫ

1. Впервые показано, что хлореульфоновая кислота способна дегидрировать 4,5-дигидропиридазин-3(2//)-оны до пиридазин-3(2//)-онов. Предложен вероятный механизм этой реакции.

2. Разработан новый способ получения карбоновых кислот ряда 6-арилпиридазин-3(2Я)-она, включающий стадию жидкофазного окисления 4-оксо-4-арилбутановых кислот.

3. Разработан новый эффективный метод синтеза аминов ряда 6-(3-аминоарил)-4,5-дигидропиридазин-3(2#)-онов и 6-(3-аминоарил)пиридазин-3(2#)-онов через нитрование и последующее восстановление соответствующих соединений.

4. Разработан новый метод синтеза аминов ряда 4-амино-6-арилпиридазин-3(2//)-она, а также их ранее неописанных синтетических предшественников на основе 4-оксо-4-арилбут-2-еновых кислот.

5. Разработан универсальный метод синтеза ряда Ы-замещённых 6-арилпиридазин-3(2/^/)-онов посредством арилирования и алкилирования агентами различной природы и активности.

6. В результате исследования путей синтеза сульфамидов ряда 3-амино-6-арилпиридазинов разработан наиболее удобный способ, позволяющий не только получать указанные соединения с удовлетворительными выходами, но и достигать наибольшего структурного разнообразия продуктов.

7. Разработан метод получения гомологов 5-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-илбензол-1,3-диамина и 3-[1,2,4]триазоло[4,3-¿>]пиридазин-6-иланилина на основе 6-арилпиридазин-3(2Я)-онов, позволяющий синтезировать целевые соединения с хорошим выходом.

97

Список принятых сокращений дмсо

ДМФА тех

Диметилсульфоксид !ч[,Ы-диметилформамид Тонкослойная хроматография

Заключение.

Рассмотренный материал описывает широкие возможности создания 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов и 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов с набором требуемых функций, содержащихся в исходных соединениях и переходящих в том или ином виде в целевые. С другой стороны, практически отсутствуют данные по участию 6-арил-4,5

43 дигидропиридазин-3(2Н)-онов в электрофильных реакциях, таких как нитрование и сульфирование. Кроме того, не существует обобщённого подхода к синтезу того или иного класса производных исследуемых соединений.

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1.Синтез 6-арил-4,5-дигидропнридазин-3(2//)-онов и

6-арилпнридазин-3(2//)-онов на основе ангидридов янтарной и циклогексан-1<ис-1,2-дикарбоновой кислот

Как было описано выше, существует достаточно много способов создания системы 6-арилпиридазин-3(2#)-она. Один из самых известных и широко используемых в настоящее время способов основан на взаимодействии гидразинов с 4-оксо-4-арилбутановыми кислотами, исходными веществами для которых являются ангидриды 1,2-дикарбоновых кислот. Этот способ и был применён в данной работе (схема 2.1) [85]. Ключевым моментом создания серии однотипных веществ методами, значительно сокращающими время и затраты, является разработка универсальных условий проведения реакций, пригодных для реагентов различной активности. Так нами, для получения широкого круга однотипных объектов был разработан такой метод, в котором использовались известные подходы к синтезу целевых соединений.

К1 т

68 а-м ¿о „

69 а-м 70 ам

Для каждой из 4-оксо-4-арилбутановых кислот существуют свои оригинальные методики, обеспечивающие максимальный выход продукта. Нами при ацилировании ароматических соединений по Фриделю-Крафтсу ангидридом янтарной и циклогексан-г/ис-1,2-дикарбоновой кислоты 67 для упрощения была использована одна общая методика, в которой в качестве растворителя всегда использовался сам арен, а температура реакции выбиралась в зависимости от его активности (см. таблицу 1).

1. Агрономов, А. Е. Лабораторные работы в органическом практикуме Текст.: 2-е издание / А. Е. Агрономов, Ю. С. Шабаров. // М.: Химия, 1974. -376 с.

2. Синтезы органических препаратов: Т. 1 Текст. / Edited by A. Blatt.; пер. с англ. А.Ф. Платэ; под ред. Б.А. Казанского М.: Иностранная литература. 1949. - 605 с.

3. Csende, F. Synthesis and Structural Study of New Saturated Isoindol-1-one Derivatives. Текст. / F. Csende, Z. Szabo, G. Stajer// Heterocycles. 1993. -Vol. 36, № 8.-P. 1809-1821.

4. Реутов, О.А. Органическая химия Текст.: учебник для студентов ВУЗов, обучающихся по направлению и специальности "Химия" в 4ч. 2-е издание / О.А. Реутов, А.Л. Курц, К.П. Бутин // МГУ им. Ломоносова. М.: Бином. Лаборатория знаний. 2004.

5. A general and versatile synthesis of 4- and 5-oxoacids. Текст. / G. Lhommet, S. Freville, V. Thuy et al. // Synthetic Communications. 1996. -Vol. 26, № 21. - P. 3897 - 3901.

6. Toma, L. Mono- and di-substituted 5,6-diphenyl-3-alkylaminopyridazines active as acat inhibitors. Текст. / L. Toma, M.P. Giovannoni, V.D. Piaz et al. // Heterocycles. 2002 - Vol. 57, № 1. - P. 39-46.

7. Pat. 0075436 EP, C07D403/10. Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted)phenyl-3(2H)-pyridazinones. Электронный ресурс. /1. Sircar, J.A. Bristol.; Applicant Warner-Lambert Co.,

8. US. № EP19820304855; filed 15.09.82; it is published 30.03.83. - 49 p. -Режим доступа http://ep.espacenet.com.

9. Pyrazolo3,4-c.pyridazines as novel and selective inhibitors of cyclin-dependent kinases [Текст] / M.F. Brana, M. Cacho, M.T. Garcia et al. // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48, № 22. - P. 6843-6854.

10. Dehmlow, E.V. Enantioselektive phasentransfer-patalyse durch optisch aktive kronenether. Текст. / E.V. Dehmlow, С. Sauerbier // Liebigs Ann. Chem. 1989. - Vol. 1989, № 2. - P. 181-185.

11. Structure-activity relationships in a series of orally active 7-hydroxy butenolide endothelin antagonists. / W.C. Patt, J.J. Edmunds, J.T. Repine et al. // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40, № 7. - p. 1063-1074.

12. Gregory, H. The conversion of sucrose into pyridazine derivatives. Part VIII. Some basic derivatives of 2-phenyl-6-methyl-3-pyridazone. Текст. / H. Gregory and L.F. Wiggins // J. Chem. Soc. 1949. - P. 2546-2549.

13. Grundmann, C. Über Sulfanilamido-pyridazine. Текст. // Chem. Ber. -1948.-Vol. 81, № l.-P. 1-11.

14. Steck, E.A. Pyridazine derivatives. I. Some amebacidal 3-pyridazones. Текст. / E.A. Steck, R.P. Brundage and L.T. Fletcher // J. Am. Chem. Soc. -1953.-Vol. 75,№5.-P. 1117-1119.

15. Bascop, S.-I. Synthesis of 2-(3-hydroxypropyl)indol-3-acetic acid and 3-(2-hydroxyethyl) indole-2-propanoic acid by selective functional group transformations. Текст. / S.-I. Bascop, J.-Y. Laronze, J. Sapi. // Synthesis. -2002. -№ 12. P. 1689-1694.

16. Hashem, A. I. Reactions of some <5(/3,Y)-butenolides having no exocyclic double bonds. Текст. / A.I. Hashem, M.E. Shaban, A.F. El-Kafrawy. // Indian. J. Chem. 1982. - Vol. 21, № 8. - P. 763-764.

17. Soliman, E.A. The reaction of hydrazines with beta-aroyl acrylic acids and their methylesters. / E.A. Soliman, W. A. El-Sayed. // Egypt. J. Chem. -1985.-Vol. 28, №4.-P. 311-318.

18. Coates, W.J. One-pot preparation of 6-substituted 3(2#)-pyridazinones from ketons. Текст. / J.W. Coates, A. McKillop // Synthesis. 1993. -Vol. 1993, № 3. - P. 334-342.

19. Su-Dong, C. Concurrent alkylation-methoxylation of 4,5-dihalopyridazin-6-ones and synthesis of 5-halo-4-hydroxypyridazin-6-ones. Текст. / С. Su-Dong, С. Woo-Yong, Y. Yong-Jin. // J. Heterocycl. Chem. 1996. -Vol. 33, № 6. - P. 1579-1582.

20. Estevez, I. Pyridazine. XV. Synthesis of 6-aryl-3(2//)-pyridazonones as potential platelet aggregation inhibitors. Текст. / I. Estevez, E. Ravina, E. Sotelo. // J. Heterocyclic Chem. 1998. - Vol. 35. - P. 1421-1428.

21. Schmidt, P. Heilmittelchemische studien in der heterocyclischen reihe. 10. Mitteilung. Pyridazine VII. Zur neuen pyridazin-synthese. Methylpyridazine. Текст. / P. Schmidt, J. Druey. // Helv. Chim. Acta. 1954. - Vol. 37, № 5. -P. 1467-1471.

22. Pyridazine derivatives, IX. Synthesis of 277-pyridazin-3-ones with aroylpiperazinyl groups. / E. Ravina, C. Teran, L. Santana et al. // Heterocycles. 1990.-Vol. 31, № 11.-P. 1967-1974.

23. Breukelman, S.P. Preparation and some reactions of 4- and 5-aryl-4,5-dihydropyridazin-3(2//)-ones. Текст. / S.P. Breukelman, G.D. Meakins and A.M. Roe. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1985. - P. 1627-1635.

24. Csende, F. Partial dehydrogenation of saturated 4-phenyl-1 (2H)~ phthalazinone derivatives by thionyl chloride. Текст. / F. Csende, Z. Szabo. // Synth. Commun. 1993. - Vol. 23, № 21. - P. 2957-2964.

25. Гетероциклические соединения Текст.: в 8-ми томах. / Под ред. Д. Эльдерфилда. Перевод с англ. И.Ф. Луценко, Т.П. Толстой под ред. Ю.К. Юрьева. // М.: Иностр. лит. 1960.

26. Conversion of alcohols to alkyl halides using iminium salts. Текст. / M. Yoshihara, T. Eda, K. Sakaki et al. // Synthesis. 1980. - Vol. 1980, №> 9. -P. 746-748.

27. Halogenation with copper (II). I. Saturated ketones and phenol. Текст. / E.M. Kosower, W.J. Cole, G.-S. Wu et al. // J. Org. Chem. 1963: - Vol. 28, № 3. - P. 630-633.

28. Copper(II) chloride as an efficient reagent for the dehydrogenation of pyridazinone derivatives. Текст. / F. Csende, Z. Szabo, G. Bernath et al. // Synthesis. 1995. - Vol 1995, № 10. - P. 1240-1242.

29. Пат. 1051079 SU, C07D237/14. Способ получения 6-метил-З-пиридазона. Электронный ресурс. / Г.В. Шаталов, С.А. Гридчин, Б.И. Михантьев и др.; патентообладатель Воронежский ордена Ленина государственный университет им. Ленинского комсомола., SU.

30. SU19813354802; заявка 16.11.81; опубликован 30.10.83. 3 с. - Режим доступа http://ep.espacenet.com.

31. Органикум Текст. Практикум по органической химии. / Пер. с нем. под ред. Т.И. Почкаевой. М.: Мир, 1979. - Т 2. - С. 173.

32. Action of grignard reagents on 6-(ce-styryl)pyridazin-3(2//)-ones; synthesis of some 4-substituted 6-(o!-styryl)-pyridazin-3(2H)-ones. Текст. /

33. M.F. Ismail, N.A. Shams, A.M.A. El-Khamry et al. // J. Prakt. Chem. 1984. -Vol. 326, №5. -P. 799-803.

34. Suzuki, K. Simple synthesis of ring-fused pyridazin-3-ones. Текст. / К. Suzuki, A. Senoh, K. Ueno. // Heterocycles. 2002. - Vol. 57,№ 4. -P. 723-731.

35. Crystal structure of 6-(4-difluoromethoxy-3-methoxyphenyl)-3(2//)-pyridazinone, C12H10F2N2O3. Текст. / C.R. Doyle, M.D. Zimmerman, M. Chruszcz et al. // Zeitschrift fur Kristallographie. New Crystal Structures. -2006. Vol. 221, № 3. - p. 359-360.

36. Yamada, T. Pyridazinones. 1. Synthesis and antisecretory and antiulcer activities of thio amide derivatives. Текст. / T. Yamada, Y. Nobuhara, A. Yamaguchi et al. // J. Med. Chem. 1982. - Vol 25, № 8. - P. 975-982.

37. Yamada, T. Phase-transfer catalyzed vV-alkylation of 3(2//)-pyridazinones (3-0X0-2,3-dihydropyridazines). Текст. / T. Yamada, M. Ohki. // Synthesis. -1981.-Vol. 1981, № 8.-P. 631-633.

38. Sayed, G. H. Studies on some /3-aroyl-a:-4-(l,3-disubstituted-2-pyrazolin-5-one).propionic acids. [Текст] / G.H. Sayed, A.A. Ismail, Z. Hashem. // Egypt. J. Chem. 1984. - Vol 27, № 6. - P. 757-765.

39. Effect of solvent on the reaction product of hydrazines with /З-aroyl-a-4(l,3-disubstituted-2-pyrazolin-5-one).propionic acids. [Текст] / M. El-Mobayed, G.H. Sayed, A.G. El-Shekeil et al. // Rev. Roum. Chim. 1993. -Vol. 38, №2.-P. 213-217.

40. An efficient copper-catalyzed N-arylation of pyridazinones with a structurally well-defined copper complex. Текст. / Y.-M. Pu, Y.-Y. Ku, T. Grieme et al II Tetrahedron Lett. 2006. - Vol 47, № 2. - P. 149-153.

41. El-Khamry, A. M. A. Synthesis and reactions of 3-aryl-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-6-ones. Текст. / A.M.A. El-Khamry, M.E. Shaban, M.M. Habashy. // Egypt. J. Chem. 1988. - Vol 29, № 4. - P. 443-452.

42. Dixon, S. The conversion of sucrose into pyridazine derivatives. Part IX. The nitration of pyridazine derivatives. Текст. / S. Dixon, L.F. Wiggins. // J. Chem. Soc. 1950. - P. 3236-3239.

43. Homer, R.F. The conversion of sucrose into pyridazine derivatives. Part III. Constitutional studies on the products of chlorination of 2,6-dimethyl-3pyridazone. Текст. / R.F. Homer, H. Gregory and L.F. Wiggins. // J. Chem. Soc.- 1948.-P. 2191-2194.

44. Matyus, P. Efficient and facile syntheses of 4,5.~annelated pyridazines from 4-pyridazinecarbaldehydes. [Текст] / P. Matyus, K. Fuji, K. Tanaka. // Heterocycles. 1994. - Vol. 37, № 1. - P. 171-174.

45. Pyridazines. Part 31: Synthesis and antiplatelet activity of 4,5-disubstituted-6-phenyl-3(2//)-pyridazinones. Текст. / E. Sotelo, N. Fraiz, M. Yanez etal.//Chem. Pharm. Bull. 2002. - Vol. 50, № 12.-P. 1574-1577.

46. Schober, B.D. Pyridazines with heteroatom substituents in positions 3 and 5. 6. SN Reactions in position 5 of 2-aryl-5-hydroxypyridazin-3(2//)-ones. Текст. / B.D. Schober, G. Megyeri, T. Kappe. // J. Heterocyclic Chem. 1990. -Vol. 27-P. 471-477.

47. Abdel-Ghani, E. Synthesis and reactions of some new pyridazinones. Текст. / E.A. Ghani. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991. - Vol. 64, № 6. -P. 2032-2034.

48. Abdel-Ghani, E. Synthesis and biological activity of some new pyridazine derivatives. Текст. / E. Abdel-Ghani, M.G. Assy and H.Y. Moustafa. // Monatsh. Chem. 1995. - Vol. 126, № 11. - P. 1265-1270.

49. Fluorinated ketene dithioacetals. Part 10. Synthesis of new perfluorinated (2#)-pyridazin-3-ones and 3-(alkyl- or arylamino) substituted pyridazines. Текст. / С. Brule, J.-P. Bouillon, E. Nicolaie et al II Synthesis. 2003. -Vol. 2003, №3,-P. 436-442.

50. Chlorination of 3,4,5-trichloropyridazin-6-one and synthesis of 3,4,5-trichloro-l-(4,5,6-trichloropyridazin-3-yl)pyridazin-6-one. Текст. / К. Young-Jin, L.W. Song, K. Ho-Kyun et al. // J. Heterocycl. Chem. 2000. -Vol. 37, №5.-P. 1049-1053.

51. Pat. 1371648 EP, C07D237/30. Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors. Электронный ресурс. / M. Napoletano,

52. G. Norcini, G. Grancini et al. № EP20030102377; filed 13.07.99; it is published 17.12.2003. - 24 p. - Режим доступа http://ep.espacenet.com.

53. A revision of the alcoholysis and alkanethiolysis of 3-amino-6-chloropyridazine. Текст. / U.W. Maes Bert, L. F. Lemiere Guy, R. Dommisse et al. //J. Heterocycl. Chem.- 2001. Vol. 38, № 5. - P. 1215-1218.

54. Cucek, K. Synthesis of novel l,2,4.triazolo[4,3-b]pyridazines. [Текст] / К. Cucek and B. Vercek. // Arkivoc. 2001. - Vol. 2001, № 5. - P. 79-86.

55. El-Massry, A.M. Synthesis of new s-triazolo4,3-6.pyridazines. [Текст] / A.M. El-Massry and A. Amer. // Heterocycles. 1989. - Vol. 29, № 10. -P. 1907-1914.

56. Harvey, R.G. Synthesis of the dihydrodiols and diol epoxides of benzoe.pyrene and triphenylene. [Текст] / R.G. Harvey, H. Mee Lee, N. Shyamasundar. // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44, № 1. - P. 78-83.

57. Fahmy, S.M. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: a novel synthesis of pyridine and pyridazine derivatives. Текст. / S.M. Fahmy, R.M. Mohareb. // Synthesis. 1985. - Vol. 1985, № 12.-P. 1135-1 137.

58. Photochemistry. IV. Photolyses of 3-chloro-and 3-hydroxy-6-phenylpyridazines in methanol containing hydrogen chloride. Текст. / Т. Tsuchiya, H. Arai, H. Kawamura et al. // Chem. Pharm. Bull. 1972. -Vol. 20, № 2. - P. 269-272.

59. Mogilaiah, К. An efficient and novel method for the synthesis of /З-aroylpropionic acids under solvent-free conditions. Текст. / К. Mogilaiah, N.V. Reddy, G.R. Reddy. // Synth. Commun. 2003. - Vol. 33, № 18. -P. 3109-3113.

60. Curran, W.V. 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2//)-pyridazinones. A series of hypotensive agents. Текст. / W.V. Curran and A. Ross. // J. Med. Chem. -1974. Vol. 17, № з. - P. 273-281.

61. Khan, M. S. Y. Syntheses und antiinflammatory activity of some 6-aryl-2,3,4,5-tetrahydro-3-pyridazinones. Текст. / M.S.Y. Khan, A.A. Siddiqui. // Indian J. Chem. Sect B. 2000. - Vol. 39, № 8. - P. 614-619.

62. Sotelo, E. Efficient aromatization of 4,5-dihydro-3(2//)-pyridazinones substituted at 5 position by using anhydrous copper (II) chloride. Текст. / E. Sotelo, E. Ravina. // Synth. Commun. 2000. - Vol. 30, № 1. - P. 1-7.

63. The effect of solvent on the synthesis of pyridazinones and some reactions of the new compounds. Текст. / G.H. Sayed, A. Radwan, A.A. Hamed et al. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1993. - Vol. 66, № 2. - P. 477-482.

64. Pat. 4404203 US, C07D237/14. Substituted 6-pheny 1-3(2//)-pyridazinones useful as cardiotonic agents. Электронный ресурс. / I. Sircar. -№ US19810263643; filed 14.05.81; it is published 13.09.83. 6 p. - Режим доступа http://ep.espacenet.com.

65. Взаимодействие 6-(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-3(2Л)-ииридазинона с хлорсульфоновой кислотой. Текст. / С.Т. Панфилов, А.В. Колобов, П.В. Борисов и др. // Изв. Вузов, Химия и хим. технология. -2008. Том 51, вып. 4ю - С. 94-95.

66. Новый путь получения карбоновых кислот ряда арилпиридазинона Текст. / А.В. Колобов, С.Т.Панфилов, С.В. Красников и др. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 2007. -Т. 50, вып. 4. - С. 53-55.

67. Studies on cardiotonic agents hvi isynthesis of novel 4,5-dihydro-3(2//)-pyridazinone derivatives carrying some benzoheterocycles at the 6-position

68. Текст. / Y. Nomoto, H. Takai, T. Ohno et al. II Chem. Pharm. Bull. 1991. -Vol. 39, № 2. - P. 352-357.

69. Partenheimer, W. Methodology and scope of metal/bromide autooxidation of hydrocarbons Текст. / W. Partenheimer // Catalysis Today. -1995. Vol. 23. - P. 69-158.

70. Обухова, Т.А. и др. Жидкофазное каталитическое окисление и-метилацетофенона. Кинетика и механизм Текст. / Т.А. Обухова и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2002. - Т. 45, вып. 7. - С. 22-24.

71. Бухаркина, Т. В. Управление скоростью и селективностью процессов каталитического жидкофазного окисления Текст. : дис. . .докт. хим. наук.-М., 1998,- 192 с.

72. McEvoy, F.J. 6-(Substituted phenyl)-5-substituted-4,5-dihydro-3(2//)-pyridazinones. Antihypertensive Agents. Текст. / F.J. McEvoy and G.R. Allen. // J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17, № 3. - P. 281 -286.

73. Синтез аминов ряда 6-фенил-(2//)-пиридазин-3-она и их производных. Текст. / А.В. Колобов, С.Т. Панфилов, П.В. Борисов и др. // Изв. Вузов, Химия и хим. технология. 2008. - Том 51, вып 4. - С. 56-57.

74. Гресько, C.B. Синтез замещённых 2-арил- и 2-гетарилимидазо4,5-</.пиридазинов. [Текст] / С.В. Грасько, Н.Н. Смоляр, Ю.М. Ютилов. // ЖОХ. 2001. - Т. 37, № 7. - С. 1076-1079.

75. Coates, W.J. Preparation of 4-amino-3(2//)-pyridazinones by direct amination of 3(277)-pyridazinones with hydrazine. Текст. / W.J. Coates and A. McKillop. // Heterocycles. 1989. - Vol. 29, № 6. - P. 1077-1090.

76. Sircar, I. Synthesis of 4-amino-6-phenil-3(2Jf/)-pyridazinones: a general procedure. Текст. /1. Sircar. // J. Heterocyclic Chem. 1983. - Vol. 20, № 6. -P. 1473-1476.

77. Синтез органических препаратов Текст.: в 12-ми сборниках. / Перевод с англ. проф. А.Ф. Платэ под ред. акад. В.А. Казанского. // М.: Иностр. лит. 1953.

78. Синтезы на основе 4-оксо-4-фенилбутеновой кислоты. Текст. / A.A. Смирнов, A.B. Колобов, K.JI. Овчинников и др. // Вестник Ярославского государственного технического университета. 2004. -Вып.4. - С. 77-81.

79. Синтез 2-(4-аминофенил)-6-фенил-2//-пиридазин-3-она. Текст. / A.B. Колобов, С.Т. Панфилов, P.C. Бегунов и др. // Изв. Вузов, Химия и хим. Технология. 2007. - Том 50, вып. 4 - С. 132-133.

80. Синтез новых соединений ряда 3-(6-аминопиридазин-3-ил)бензолсульфонамида и 3-(6-хлорпиридазин-3-ил)бензолсульфонамида. Текст. / A.B. Колобов, С.Т. Панфилов, И.Е. Стомпелев и др. // Химическая технология. 2009. - Том 10, № 1. - С. 4-8.

81. Srinivasan, Т. N. Chlorosulfonyl Isocyanateian Unusual Chlorinating Agent. Текст. / T. N. Srinivasan, К. Rama Rao, Р. В. Sattur. // Synth. Commun. 1986. - Vol. 16, № 5. - P. 543-546.

82. Rival, Y. 5-HT3 Antagonists derived from aminopyridazine-type muscarinic Ml agonists. Текст. / Y. Rival, R. Hoffmann, B. Didier et al. // J. Med. Chem. 1998. - Vol. 41, № 3. - P. 311-317.

83. Reaktionen von 3-chlor- und 3-hydrazino-6-(p-tolyl)pyridazinen. Текст. / H. Jahine, A. Sayed, H. Zäher et al. // Indian J. Chem. B. 1977. - Vol. 15, № 3. -P. 250-251.