Синтез и свойства аддуктов Манииха на основе производных а-аминокислот, формальдегида и NH-соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи УДК 615.276:564.4

Синтез и свойства аддуктов Манниха на основе производных а-аминокислот, формальдегида и 1ЧН-соединений.

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1996

Работа выполнена в лаборатории N 12 Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН

Научный руководитель: доктор химических паук

злотин с.г.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор РОЗАНЦЕВ Г.Г.

доктор химических наук, профессор ИОФФЕ С.Л.

Ведущая организация: Волгограский государственный технический университет

Защита состоится^ш"Д^<^4^96 г. уЫ-д часов на заселении диссертационного совета К 002.62.02 но присуждению ученой степени кандидата химических наук в Инсгитуге органической химии им. Н.Д.Зелинского по адресу: 117913 Москва, Ленинский проспект, 47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан ¿-ил/Ца—1996г.

Ученый секретарь диссертационного совета К.002.62.02 доктор химических наук

——Ю.В.Томилов

/ x

Актуальность проблемы.

Соединения, содержащие группировку N-C-N, один пз атомои ami а и которой входит » состав аминогруппы «-аминокислоты, .обладают различными видами биологическом активности, к мм числе антибактериальной, фуштнпщпой. активностью против амнезии. Некоторые N-амидометильные производные а-амипокислог используются в качестве мышечно-раеслабляюпщх, диуретических, седатигиых, пшотензивт.гх и аптнревмашчсских агешов. Мы полагали, чю наиболее простым il удобным методом синтеза М-(амндометш1)-а-аминокнслог может явиться реакция а-аминокислот с формальдегидом и амидами (тиоамидами, мочевинами). Описанные в литературе примеры данной реакции носили частый характер. Не иеслсдок.пось влияние на процесс конденсации электронного и пространственного строения в ¡аьмодействующих соединений. Практически отсутствовали сведения об использовании в качестве амшшоп компоненты рсакшы Манпиха эфиров, амидов и нитрилов а-аминокислог. Не изучалось поведение в реакции пептидов, содержащих концевую аминную группу в пептидной цепи. Систематически не исследовались химические свойства продуктов копдспсап пг.

Цел раГ>_(}Т Ь1,

Целью работ!.1 явилась разработка общего метода синтеза производных Ы-(ампдометил)- и К-(импломе]ил)-а-аминокислот па основе реакции эфиров, нитрилов и амидов а-аминокислот с формальдегидом и NH-соедппениями (амидами, нмидамп, мочевинами) и исследование реакции синтезированных аддуктов с электрофилыгыми и нуклеофильными реагентами, в том числе с производными а-аминокислот.

Hay'c iJi'jBiniin,

В результате выполненною исследования разработан общий метод еннтеча эфиров, амидов и нитрилов М-(амидомстил)- и М-(имидомстил)-а-ампнокпелот, основанный на реакции соответствующих производных а-ампнокиелог с формальдегидом и МП-соединениями (амидами, имидами, мочевинами). Впервые систематически исследованы реакции питрозироваиия, сульфонилирования и ацилирования эфиров, амидов п нитрилов Ы-(амндометил)- и М-(имндомстнл)-а-аминокпелот, протекающие с сохранением азот-углеродного каркаса молекулы.

Взаимодействием эфиров ГЧамидомстнл)- и ]^-(имщ_'Ч<тнл)-а-ампнокцелог с аммиаком и водной щелочью синтезированы М-амидометпльпые производные а-амппокнелот и их амиды. Предложен подход к синтезу ди- и трипситидов, содержащих амидо- и имидомстильные замести гели у концевой аминогруппы пептидной цени, основанный на реакциях производных 1Ч-(амидометил)- и Ы-ОтидомстшО-а-аминокислот с эфирами и амидами а-амипокислот в присутствии дицнклогсксилкарбодиимида.

Выявлены закономерности конденсации эфиров, амидов и нитрилов а-амипокислот с формальдешдом и ЫН-сосдинениями, которые могут б чть использованы при планировании целевою синтеза биологически активных соединений этою класса. Синтезирован широкий круг эфиров, амидов и нитрилов М-(амидометил)- и М-(имидометил)-а-амннокиелот. Многие из полученных соединений переданы на испытания биологической активное! и.

Публикации.

По материалам диссертационной рабты опубликовано 4 статьи, направлено в печать 3 статьи.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и содержит 16 таблиц. Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения собственных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 82 наименования.

I. Синтез и свойства производных М-(ачилометил)- и 1\'-(имидометил)-а-аминокислот.

юн ! щцина

рормальдегнлом и ГЧН-соелннепиям!

Аминокислотой компонентой реакции па первом этапе работы послужи ли легкодоступные метиловые, этиловые и бензиновые эфиры ишнина, а также их гидрохлориды. В качестве Ш1-соед1шенш'[ в реакцию были вовлечены амиды

иат ических, гстероароматических карбоновых кислот, имиды дикарбоиовых тот, бсизотриазол. Выбор исходных соединений давал возможность проследить нше на процесс конденсации электронного и пространственного строения ■соединений.

Г. 1.1. Изучение закономерностей конденсации в спиртовой с ре ле.

Нами показано, что гидрохлориды эфиров глицина вступают в компонентную реакцию с формальдегидом и бензамидом и его производными в [е изоиропанола при 80°С, образуя соли эфнров N-(aмидoмeтил)глипинa (1а-<1) од А). Выходы аддуктов 1 зависят от строения амида и условий проведения :шш (табл.1).

О

С^ + СН20 + на ын2сн2со2я

1а-(1

шна 1. Выходы гидрохлоридов эфнров Ы-(амидометил)глннина 1а-Ь в реакции

гидрохлоридов эфнров глицина с формальдепщом и ариламидамн i-PrOH.

гниение R R1 T,°C Время Метод синтеза Выход, 7<

1а Me H 82 15 ыип А 89

1а Me H 20-25 24ч В 61

1Ь Et H 82 15 mihi А 80

1с Me p-N02 82 15 mihi А 40

1с Me p-NO: 82 30-40 мин А 52 (83*)

ld Et />-N02 82 10-15 мин А 17

ld Et p-N0: 82 40-50 мин А 34*

le Me m-NOj 82 40-50 мин А 0*

le Me m-N02 20-25 24 ч В 52

lg CH2Ph H 20-25 24 ч В 35

lh Me p-Me 20-25 24 ч В 65

акции проводились с азеотропной отгонкой воды.

Аддукты (la,e,h,g) получены конденсацией с эфирами пншина, содержащими одпую аминогруппу (метод В). Образующиеся при этом основания Мамниха i,h,g) могут быть выделены (хотя и с невысоким выходом) в индивидуальном виде ример, 2е), либо переведены без выделения и очистки в соответствующие охлориды la,e,h,g обработкой спиртовым раствором HCl (табл.1).

I HC1

-cnhch2nhch2co2r

у + CH20 +NH,CH2C02CHr NH,

А

cnhch2nhch2co2ch3-

HC1.

HC1

0 2 а,е,Ь,Е " 1

Попытки синтезировать аядукты Манииха на основе о-фтор-огидроксибензамидов оказались безуспешными как при проведении реакции участием солей эфиров глицина, так и при вовлечении п процесс сответствуюш свободных оснований.

Реакция метилового эфира глицина с формальдегидом и р-бромбензамид< имеет свои особенности. В результате реакции образуется смесь метилового эфн К-(р-бромбеизамидометил)глишша (2к) и соединения (3), содержащего ¡\ амидометильных заместителя у атома азота а-аминокислоты.

вг-

.0

С-^ +С1Ь0 +H2NCH2C02CIIj"

nh2

Br-Br-

cnhch,nhch2cojci ° 2k

>'CH2C02CHj

-Br-

cnhch2\

cnhch/ ° 3

При соотношении р-бромбензамид: формальдегид: метиловый эфир глиш 1:1:1 выход бис-аддукта 3 составил 31%, при соотношении 2:2:1 — 67%. Выделяем из реакционной массы метиловый эфир 1Ч-(/;-бромбензамидометил)глишша 2к во ы случаях содержал примесь бис-аддукта 3.

Имиды моно- и дикарбоновых кислот, в отличие от ариламидов, взаимодействуют с формальдегидом и гидрохлоридамн эфиров глипта. ¡ В то время, эфиры глицина, содержащие свободную аминофуппу, вступают в реакцш формальдегидом и имидами алифатических (янтарной, глутаровой) и ароматичеа (о-фгалевои, 4-нитро-о-фгалевой) дикарбоновых кислот при нагревании в i-Pr( давая эфиры 1>Иимидометил)глицина (4)-(8) с выходами 55-73%.

о

с

\ + СН2° +Н21ЧСН2С°2К С

О

о

II с

Л1^ ^СН2ШСН2С021* С

о

4-8

К= Ме (4-6,8), Ег (7); !<'= (СН2Ь (4), (СН2)з (5), 1,2-СлНл (6,7), 4-Ы02-1,2-С6Н3 (8)

На примере бензотрмазола нами продемонстрирована возможность формирования фрагмента Ы-СНз-Н в реакциях эфиров глицина, содержащих свободную аминогруппу, с формальдегидом и азолами. Данная реакция протекала с участием обоих атомов водорода аминогруппы эфира ос-аминокислоты.

ЫН

N +2СН20 -ЧЬМОЬССьСНз"

кЛ

\\

N /

N

I

СНг

-ксн2со2сн3

Таким образом, анализ полученных данных показ!,тает, что природа ЧН-соедииепий оказывает влияние па процесс кондснсапйи с формальдегидом и ¡фирами глишша. Эфиры Ы-(амидомсгил)глипнпа могуг быть получены из пдрохлоридов эфиров глишша. Имиды дикарбоновых кислот и беизотриазол, ¡бладаюшие более высокой кислотностью, образуют аддукты Манннха лишь при «аимодсйствии е эфирами пшпииа, содержащими свободную аминогруппу.

Влияние па реакцию пространственных факторов подтверждается ■«способностью орто-замешеннмх беизамидов вступать в реакцию с формальдегидом I зфирами глишша в исследованных условиях.

Как отмечалось выше, амиды р-Ме, р-Вг, т-МСЬ и о-Р-бензамндоп не вступают . реакцию с гидрохлоридами эфиров глицина и формальдегидом в среде попропанола. Нами показано, что проведение реакции в среде диоксана позволяв иптезировать с выходами 78-90% соединения 1е,Г,к, не образующиеся в [сследуемых ра!!ее условиях.

-СУ( +СНЮ +нс1-наксн^оак0"^ (^усшсн2шсн2с02к.

\н2 ■ «

1е,Г,к

<1е) К=Ме, Е'=т-М02, 90%; (1/) К=Ег, ц'=т-Ы02, 85%; (1к) 1{=Ме, К'=р-Нг, 78%

Проведение конденсации в среде диоксана не решило, однако, проблемы синтеза аддуктов Манниха на основе амидов орто-замещенных ароматических кислот. Гидрохлориды эфиров а-аминокислот, отличных от глицина, также не образовывали индивидуальных аддуктов Манниха с формальдегидом и ариламидами в среде диоксана.

С целыо поиска условий, обеспечивающих протекание реакции с участием

о-замещениых бензамидои, нами была детально исследована реакция гидрохлоридов

эфиров глипмна (10а-с) с формальдегидом и о-фторбензамидом (табл.3). В качестве

растворителей были использованы: ¡-РгОН, диоксан, толуол, ДМФА и ДМСО, в

качестве источника формальдегида — его 29%-ный водный раствор и безводный

параформальдегид. Процесс проводили в присутствии добавок кислот и оснований

или в отсутствие катализаторов. Время реакции составляло 12 часов (увеличение

продолжительности процесса не приводило к изменению соотношения продуктов).

о

// ^ л OR

o-FC6H4—\ + сн2о + Н,У\/ ^ nh2 п

о о 10 ^ о о

^ZT 0-FC6H4-\ + 0-FC6H4-< /\ /ч OR -K,-FC6H4-{ }^С6Н4^о NH ОН NH NH Y NH NH

HCl О

11 12 а-с 13

(10,12) К= Ме (а). Et (b), CH2Ph

Состав реакционной смеси анализировался методами ЯМР и ТСХ. Показано, что реакция, по-видимому, носит равновесный характер. В большинстве случаев в реакционной смеси присутствовали гидрохлорид эфира глицина 10а-с, N-гидроксиметил-о-фторбензамид (11) и гидрохлорид эфира ¡^-(амидомстил)глишша (12а-с). Соотношение соединений 10-12 зависит от условий проведения конденсации.

При проведении конденсации и спирте пли диоксине нами Пыли выделены исходные гндрохлориды эфирои глинина 10, либо их смеси с аддуктами 12, основными компонентами которых являлись эфиры 10 (габл.З, п.1, 3, 4). Таблица Л. Состав реакционной смеси и выход аддукта Мапниха в реакции гпдро-хлоридов эфиров глицина с офторбензамидом и формальдегидом в

различных условиях.

I R Растворитель Источник сн2о т, С Катали затор Состав реакционной смеси, 7, Выход 12 a-c в расчете на введенный эфир глинина'/?

10a-c 11 12a-c,

Мс i-PrOH 297,-нын 20 - (10a), 50 * 0 (12a), 0 0

водный

раствор

Ме i-PrOH -//- 20 AcONa (10a). 51 0 (12a), 49 14**

Et ¡-PrOH -II- 20 AcONa (10b). 83 0 (12b), 17

Et Дпоксап -II- 20 - (10b), 57 0 (12b), 43 8

Me ДМ SO -II- 20 - (10a), 22 8 (12a), 70 37

Et flMSO -II- 20 - (10b), 10 17 (12b). 71 17

Et flMF -II- 20 - (10b), 31 14 (12b), 55 29

Me flMSO (СН20)„ 20 TsOH (10a). 23 6 (12a). 71 38

Me DMF -II- 20 TsOH (10a). 0 0 (12a), 100 88

) Bz DMF -II- 20 TsOH (10c), 7 0 (12c), 93 66

Me Толуол 29'/, -ый 1 10 H;S04 (10a), 0 0 (12a). 0 . * * *

водный

• раствор

• *Вторым компонентом реакционной смеси является исходный «-фторбспзамид. ** Кристаллический продукт получали обработкой реакционной смеси НС1.

*** Продуктом реакции является Гу.Ч'-бис(о-ф|орбснимндо)мстап (13) (выход 247,).

Сместить равновесие в сторону образования гидрохлоридов эфиров ы-(амид0мстил)1линпиа 12а-с удалось путем проведения реакции в дииолярных апрогоппых раствортслях: ДМ<1>А и ДМСО. Наибольшие выходы аддуктов 12а-с (66-887) достигалась в ДМФА при использовании безводного иараформальдешда в присутствии каталитического количества пара-толуо.чеульфокнелоты (TsOH) (таб.т.З. Н.9, 10). Роль катализатора состоит, вероятно, в прогонированни и последующей

дегидратации N-1 идроксиметил-о-фторбенчамида 11 до иммоппевого катиона, шаимодспстнующет далее с гидрохлоридом эфира глицина. В пользу лот предположения говори г выделение Ы.Ы'-бие (о-фторбе1намндо)мс1ана 13 при проведении реакции п кипящем толуоле в прнсуклвии серной кислой,: (табл.3. и.] 1).

Таким образом, нами впервые систематически исследована реакция 'эфиров ппшипа е формальдегидом и пскоюрымн МН-сосдипеппями (амидами, имидами, ачолами). Найдены оптимальные условия сишсча эфиров М-(имндометн.ч)1лишша реакцией гидрохлорндов эфиров гишппа с формальдешдом и арилампдамп и среде дииолярпого апротоппот растворителя. Покачано, чт для получения эфпроп Ы-(нм1Шометил)ипнип1а в конденсацию целесообразно вводить эфиры инпшпа. содержащие свободную амшклруипу. а реакцию проводить в среде нчонропапола.

1.2. Синтез алдуктов Манниха на основе реакции функциональных производных а-аминокиелот с формальдегидом и ¡МН-соединеииями.

Найденные такопомерпосш были положены в основу общею метода сишсча алдуктов Манниха ш функциональных производных а-амипокислот ("эфиров. нитрилов. амидог,). формольдешда и N1 {-соединений (амидов, имидов. мочевин, гпомочевин). В качестве эфиров а-аминокисло! наряду с Iидрохлоридом ме1 илового 'эфира Iлипипа 10а в реакцию были вовлечены тдрохлориды метиловых эфиров олапипа. фепилаллппм. Ь-валнна и Ынолсшшпа. В качестве амидов и имидов были использованы /ьбром- и /мипробензамнды. амиды салициловой. 3.5-дихлор-изотпачол-4-карбоповой и никотиновой кислот. имиды о-фгачиюй и янтарной кислот.

1.2.1. Синтез эфнров 1Ч-(амндометнл)- и М-(нмилометнл)-а-амннокнслот.

Нами покачано, что шдрохлориды эфнров укачанных а-аминокислот вступают I! Зх-ком1Ю!|е1гшуи> реакцию с безводным параформальдепшом и амидами в ДМФА в присутствии Т\ОН, образуя шдрохлориды эфиров соответствующих Ы-(амндометнл)-а-ампнокислот (18)-(25) с выходами 21-б57г.

гГ о

1 /Р + 11

^С^ + СЬЬО + Н3Г^СНСОСН3.

О

НС1

О

Т я'с^СНгМНСНСОСНз

ЫН-,

10а, 14а-17а

Л'= СпНЛО:(р) (18-21), СЛЛг(/>) (22). С6Н4ОН(о) (23)

а

а

(24),

(25)

ВТ 18-25

К-= Н (10а, 23-25), Ме (14а, 18, 22). СН;РИ (15а, 19), Ь-СН(Ме): (16а, 20), ЬСН(Ме)Ег (17а, 21)

С целью идентификации пщрохлориды 1с, 18-21 были переведены в

соответствующие основания Манпиха (26)-(30) обработкой №ОН.

/—Ч *Н

02 N —(С ))-С Г1

НС1

О

у^у -С1ЧНСН2МНСНСОСН3 °

/-V 0 0

/р^ч 11 11

2Г>| УсГШСН2>1НСНСОСНз

И2

1с, 18-21 26—30

Г= // (1с,26), Ме (18,27). СИ:РИ (19,28). СН(Ме); (20,29). СН(Ме)Ег (21,30)

Имнды янтарной п о-фталсвой кислот вступают 15 трехкомнопентпую реакцию : эфирами аланипа. феиилаланина, Ь-валпна, Ь-июлсйципа и формальдегидом I! среде поиропанода. давая ожидаемые эфиры Ы-(имидомсшл)-а-ам1шокисло1 (31)-(35) с

выходами 41-58'г. О

С

^мн + сн2о + Н2ЫСНЦСЖ и о

о

о

14а,Ь, 15Ь, 16а, 17а

С II О

С112МЧСНС02К

I2

31-35

сню

о

II

с

II о

36 ^=1,2-0,114

15Ь

(31Ь) /?/= (С!Ь)2. П2 = СИ2Р/1. К = £7 (32а) Ю= 1,2-0,114, Я2= Ме. К=Ме (32Ь) /?/= 1,2-0,114, /2 = Ме, Я=£7 (ззь) ю = ).2-он4, /<2= аы% /?= Ра

(34а) /?/= 1.2-ОИ4■ /2= СН(Ме%. /? = Ме (35а) К! = 1.2-ОИ4. /2= СИ (МОП. И = АН

Реакция имидов дикарбоиовых кислот с формальдешдом и эфирами а-аминокислот, ио-видимому, может протекать через стадию образования М-шдрокси-мегилимидов, взаимодействующих далее с эфиром аминокислоты с образованием аддукта Манниха. Действительно, взаимодействие заведомого М-пшроксимешл-фгалимида (36) с этиловым эфиром фенилаланииа дало с выходом 43'А лиловый эфир ^(фталимидометшОфешшалашша ЗЗЬ, идепшчиий продукту соответствующей трехкомпонентной реакции.

Нами показано, что процесс!,I конденсации с участием эфиров энаппшмерных а-амииокислог протекаю! с сохранением хпральных нет ров. Сигналы а-мешиивых прогонов аддуктов 21 и 35, полученных па основе эпаппюмерпот Ь-нюлейнина. имеют вид дублетов с копеIантами вшимодсйствия 0.0 и 10.0 Гц соответственно. При подавлении ССВ с метиновыми протонами щобут ильной группы наблюдается вырождение указанных епшалов в стилеты, чю свидетельствует о диастерсомсрион и, следовательно, энашномерной чистоге соединений 21 и 35."

Таким образом, нами разработан мегод еншеза эфиров а-амипокнелот, содержащих Г^-амидо- и Ы-имидомстильныс замес ни ели у аминпого а| ома азота а-аминокислот м. Определен круг соединений, вступающих в процесс конденсации. Продемонстрирована возможность сохранения хнральных центров в ходе реакции.

1.2.2. Получение нитрилов 1Ч'-(амилометил)-а-аминокислот.

Найденные закономерности были использованы для синтеза различных производных ы-(ам11доме1ил)-а-амипокнслог. в том числе нитрилов и амидов.

Оказалось, что пшрохлорнд амипоакстонитрнла, не вступающий в реакцию конденсации с формальдегидом и арилампдами в спиртовых и годио-еииртвых средах, образует искомые основания Манниха при вовлечении в реакцию безводною нараформальдепша и проведении процесса конденсации в среде ДМФА в присутствии каталитического количества ТкОН. Продуктами реакции с р-питро- н о-фторбензамидами явились гидрохлориды нитрилов М-(амидометил)глицина (38) (39), идентифицированные в виде соответствующих оснований. (38а), (39а).

" Мы приносим блаюларшхть к..х.и. Ю.А.Сфсленко т съемку и помощь в интерпретации енекфон [етсролдерио!о резонанса.

.0

c^ +ch2o+hcinm,ch2cn-nh2 37

NaOH

HC1

с nhchinhcibcn

O

R'= p-NO; (38). o-F (39)

11,0

38, 39

NaOH

h,0

cnhch2nhch2cn ° 38a, 39a

1.2.3, Синтез амидов Г»Намидометил)- и >Мимндометил)-а-аминокислот.

13 случае амидов а-амииокислот решеиие нос i aiuiciifKu'i задачи осложнялось образованием 11мидазолидиноиов-4 — продуктов nnyi римолекулярной циклизации указанных соединений с формальдс!ндом. Нами показано, чю подавить побочную реакцию и направим, процесс в стропу обра ¡овация искомых амидов N-(asnuoMeiHT)- и 1Ч'-(нмидомс111л)-а-ам1Шокнсло| нопюляст вовлечение в процесс копдснсации солей амидов а-амнпокпслсн или использование в качестве второй NH-коммоненгы имидов дикарбоповыч кисло i. 1 ак. взанмодс|'|ствпе i идрохлоридов бснзпламидов L-алаиипи 40 н L-фсннлалипнна 41 с параформальлаидом и амидами ароматических н i етероаромашческнх карболовых kiicjioi в ДМФЛ в присутствии TsOH прпводш к образованию i идрохлоридов бсншламидов М-(амилометил)-L-алапипи (48). (49) и \'-(амндомеиы)-1--фе1ш.11а.танипа (50)-(53). идентифицированных в виде свободных оснований (48а)-(53а) (выходы 39-90'í).

О

О

r CNHi +с1ьо +HCI H-NCHCNHCH.pii - h ir

40. 41

I1CI

О

о 1»

r cnhclbnhchcnhchipu 48-53

O

O

NaOH

HiO

NaOH i II II

- R CNHCHiNHCHCNHCIbPh

IbO

R2

48a-53a

R'= Ph (49,49a,50,50a). C„¡IjNO:(pi <4S,4Sa,51,5ial. nupudu:i-3 (52.52a).

3.5-(hi.xM>i>ii ¡omita jmti:i-4 (53,53a) K:= Me (40,4S,4Sa,49,49a¡. CH:l'h (41.50-53,50a-53a)

Реакция ф|алнмпда с формальдсышом и беи шлампдом L-фепплалапииа,

содержащим свободную амнио| руину, в среде изонронапола приводи! к образованию

бепзиламида Ы-(фгчишммломс! И-'О-Ь-фснилаланинл (54) с выходом 39'.{.

Прод\'К1 54 но.чучеп |акже при щанмодсйсмшн N-1 нлрокспме!плфгалпмида 36

с бензиламидом Ь-феиилаланииа 41а и аналогичных условиях.

О 36

Возможность прямого синтеза пептидов, модифицированных амндометильпыми заместителями, связанными е концевой аминогруппой пептидной цени, продемонстрирована реакцией гидрохлорида этилового эфира Ы-(Ь-фенилаланил)-глншша 42 с формальдст илом и бензамидом. Выход продукта (55а) I! расчете на гидрохлорид эфира а-аминокислогы составил 20'/.

О иг, О

II НС1 „ омр

Р1тСЫН-> +СЬЬО + НЛЧСНСМНСН^ССЬЕ!

| ТБОН

CH-.Pl!

о о

|1 Н.С1 и РЬСЫНСН^НСНСЫНСН^ССЬВ

СН2Р11

42 55

О О I

II II ЫаОН

Р1тСЫНСН-,МНСНСМНСНЛ:СЬЕ1 -—-1

| - - Н20

СН2Р11 55а

Глинилглицин 43 реагирует с формальдегидом и МП-соединениями в ДМФА с

участием обоих атомов водорода аминогруппы пептида. В реакцию вступают амиды

карбоповых кислот алифатического, ароматического и гетероциклн-ческого

рядов, имиды дикарбоновых кослот. Выходы бис-адауктов (56)-(63) составили 50-787г.

О

о о О

гисын, +2СН->0 +Н1ЫСН,СМНСН1СО,Н -»- о ысн,сынсн,со,н

- - II / ~ "

43 ясынсн-,

56-62

И= Ме (56), 1-Ай (57), СИ;РЬ (55), РИ (59), С6Н^(о) (60), СлНЛЮ;(р) (61). пиридил-З (62)

Ч^^С ^Н^СНЮ+НЛ'СН^СШСЬЬССЬН

"к/Ч:' ■ " "й

а

ысн,

-ысн2сшсн2со2н о

63

Ь2.4, Синтез производных 1,3,5-гексагнлр<>11>11111-2-оиа из ГЛШ1ИЛГЛИНИНП, формальдегида и 1ЧтМ'-лнзамешенных мочевнн.

Глшшлглшшн взаимодействует с безводным иараформальдегидом и КМ'-диметил- или М,№-диэтилмочемшами е образованием соответствующих 1,3-ди-метил- и 1.3-диэтилгексагидро-1,3.5-триазип-2-оно1! (64), (65). Продуктом реакции е Г^Ш'-диэтилтиомочевииой явился ] .3-диэтшнекеагидро-1,3,5-триазин-2-тпон (66). Выходы соединении 64-66 в этих условиях составляют соответствсннно 88, 62 и 41С?.

ЫЬШ

О'

II ЭМР

N1*-

N1«

43

=<

\ 0

/ -11Н20 64—66

(64) Н= Х=0, п=1; (65) 1Ы Ег. Х=0, п=0; (66) К= Ей Х=5. н=0

В случае !ликольурила в конденеапии с иараформальдегидом н

глинилглишиюм принимаю! участие оба мочевинпых фрагмента. Продуктом реакции

является тетраиикличеекая бисмочсвина (67) (выход 50%).

Н Н

/^а ° йот

0==< \=0 44СН,0 +2Н^СН,СЫНСН2С02Н-»-О

43

Н

н

о

II

сн^нсн^ссьн

П

Т У=0 5 Ц"Ю

и

N

сн.сынсььссьн "II ~ ' о

67

Таким образом, нами разработан общий метод синтеза функциональных производных а-амипокиелот, содержащих амидо- и имидимстильиыс заместители у

1С

аммшшго агома азота а-аминокислоты из соответствующих производных а-аминокислот (эфиров, нитрилов, амидов, в том числе дипептидов), формольдс! ида и ЫН-соединепий (амидов, имидов, мочевин, тиомочевин), исследованы закономерности реакции и найдены оптимальные условия ее проведения. На основе метла получен широкий круг а-амииокислот и дипептидов, модифицированных амндпыми. имидными и мочевнппыми фрагментами, соединенными е аминогруппой а-амипокислоты или дипептида метиленовым мостиком.

II. Свойства производных »-(амилометил)- и М-(пмидомет1и1)-а-амннокислог.

Синтезированные производные Н-(амидомстил)- и М-(имидомстнл)-а-аминокислот представляют собой кристаллические или маслообразные вещества. Строение продуктов однозначно доказано данными ИК-спектров, спектров ЯМР па ядрах 'Н и 1?С и масс-спектров, подтверждено результатами элементною анализа. (Данные приведены в тексте диссертации).

Нафеваиие алдукта 4 в ¡-РгОН в присутствии НС1 приводит к разрушению группы Ы-СН:;^ н выделению ыщрохлорида метилового эфира глицина.

О

с:

^СЬЫЧНСН.ССЬСНз ——— / - - ¡-РгОН, 82°С

НСЖН2СН2С02СН3

Реакции Ы-амидо- и Ы-имидометильпых производных а-аминокиелот и их солей е основаниями протекают с сохранением структурного фрагмента Ы-СН;-К и сопровождаются либо гидролизом сложноэфирной группы (в случае Ы-замещеипых эфиров М-(ампдометил)- и 1Ч-(имидомстил)-а-амшюкислот. см. Раздел II.2.3), либо образованием соответствующих свободных оснований (в случае гидрохлоридов

эфиров, иш рилов и амидов N-(iimmjiomct1Ш)-а-;.мипокислот, см. Раздел 1.2.!.. 1.2.2.. 1.2.3.).

Н.2.2. Реакции по аминогруппе.

Опиезироваиные N-амидомст ильные протводпые а-аминокнсло! или их соли способны r.ciynaii. и реакции с ми i рошруюшпмн, сульфоиилируютими и апплирчи шимп акутами с сохраненном iрупннровки iN-CH;-N и обраюваписм codi i'.ciствуюпшх N-иигрозо-, N-еульфонил, N-ашшьних производных. Так. эфиры .N'-iiiii poîo-N-faMH.joMciiiJOrjiiiniiiia (68a-f) получены вишмодспст пнем i идрохлорпдоп эфнрог. N-íaMii.ioMcin.iJi.'iHiiiiiia 1 с NaNO; г. поде при О С с выходами 41-W/Í.

о О О N0 о

, II HCl и NaNOi , II I II

к—CftHj—CNMCHiNHCHiCOR ,, r1— cfth.{-cnhcibnch,COR

mU

1 a-f 68 a-f

A'= Mc <a,c,e), El (b.dj); R'= H (a,b). p-NO:(c,d). m-NO:(eJ)

Винмодеиствие производных Ы-(ампдоме|||л)-а-амнпокисло| или их солеи la-k. 12а. 24. 38. а также ифнров М-(пмпдомс|ил)iлицннов 4—8 с /i-юлуо.ч- и мегапеул1.фохлорпдами и пиридине приводи! к обраювапию соответствующих производных N-тозил- (69). (71И73) и М-мезпл-а-амипокисло! (70) с выходами 24-У67г. ,

т

о mrh , о o=s=o

1 II (Н-С1)» R3SO,CI I IL I

Pv

la-k, 12a, 24, 32 69a-k, 70-73

K= CO;Me (Ici,c,e.h,k, 12a,24,69a,c,e,h,k,70,71,721, CO:El (lb,dj,69h.itj), CN (38,73). CO:CH:Ph (/¿',69^

R'= Ph (1а,Ь,ц,69а,Ь,!;). C„HMO:(p) (le,d,3S,69c,d,70,73), C,JhNO:(m) (lej,69ej), CJljMc(p) (lh,69h), 0,HjIir(p) (Ik,69kj. C„ll4F(o) (12a,71). 3,5duxjiopuiomuaw:nut-4 (24,72) R'= CJhMc(p) (69a-k,71-73), Me (70), n = l (la-k,12a,24,3S), 0 (Ic)

о II с

о

к1^ ^ЫСН2ЫНСН2С(Ж

с

ТбС!, Ру

О

I!

|/ \ II

я1^ ^КСНзЫСНзСОЯ

с Тз

О

4-8

О

74-78

/?= Ме (4-6,8,74-76,78). Ег (7,77)

К'= (СН2)2 (4,74), (СН2).< (5,75). 1,2-С„Н4 (6,7,76,77). 4-Ы02-1.2-С„Ня (8,78)

Интересно отметить, что гидрохлорид метилового эфира !Ч-(р-нитробепз-амидометнл)-Ь-изолейшша 21 не в шимодействуст с точил хлоридом с образованием соответствующего М-сульфопроизводного, что связано, вероятно, с пространственным блокированием аминною атома азота изобугильиой группой. В результате реакции нами выделены свободное основание 30 и бис-аддукт (79).

СЬЫ

СН3.

сн

СЫНСН2ЫНСНСОСН3 НС1

о

Ру '

21

О сн3,

О^-^^ЛнСН^У

сн3 С2Щ сн

СМНСН2ШСНСОСН3 о о

,С2Н5

30

сьы

/

сынсн/ о

СНСОСНз

о

79

Реакциями производных 1Ч-(ам11дометил)- и \-(имидометил)-а-амииокислот с I алогепангидридами алифатических и ароматических карбоновмх кислот, а также с уксусным ангидридом получены соответствующие М-ацильные производные

пТ

(80)—(95) с выходами 48-88%. 2

, Н I ЯЗС0С1, Ру Я—СЫНСН,ЫНСНЯ -

(НС1)ц

1а-с1,Г, 12а-с, 18, 19, 23, 25, 38, 39, 50, 51

Ас-.0 / ЫаНСОз

^ г

я1—СЫНСН2ЫСНЯ

яЗ-с=о

80а-с1,Г,ё,к, 81а,с, 82а-с, 83-90

К= С02Ме (1а,с,к, 12а, 18,19,23,25,80а,с,к,81а,с,82а,83-86). СО:Ег

(1Ь4{,12Ъ,80ЪМ,8Ы,82Ъ). С02СН2РИ (1^,12с,80^,82с). CN (38,39,87,88). СОЫНСН2Рк (50,51,89,90)

к'= СбНч (1а,к&50,80а,Ь,,81а,89), СлНЛЮ2(р) (1с,¿,18,19,38,51,80с,Л,81с,¡1,83, 84,87, 90), СЛиВг(р) (1к,80к), СбН4,\'0:(т) (7/, 80/), С6Н4Що) (12а-с,39, 82а-с,88), С6!1,0!1(о) (23), С,,Н4ОЛс(о) (85), пиридил-З (25,86) К:= Н (1а-с1/,£,к,12а-с,23,25,38,39,80а-(!/,8,к,82а-с,85-88), Ме (18,83),

СН2Рк (19,50,51,84,89,90) /<;'= Ме (80а-с1^,к,82а-с,83-90), 1'И (81а,с,с!)

О

II С

о

И1^ ^1СН2ЫНСНСОЯ с

н я

о II

V

Ас О

Ас20/КаНС03 ^' ,ыс[ьысншк

О

4, 6, 8, 32Ь, ЗЗЬ

О

£

91-95

К= Ме (4,6,8,91,92,95), Ег (32ь,33ь,93,9.4)

Н'= (СН2)2 (4,91), 1,2-С(,Н4 (6,32Ь,ЗЗЬ,92-94), 4-Ы02-1,2-С6Нз (8,95) Я2= Н (4,6,8,91,92,95), Ме (32Ь,93), СН2Рк (ЗЗЬ,94)

Реакции эфиров М-(амидометил)- и М-(имидометил)-а-аминокислот с пуклеофильнымн реагеитамн, как и взаимодействие указанных соединений с электрофилами, протекают с сохранением группировки М-СЬЬ-М. Так, эфиры Н-(амидометил)глшшна 1Г 6УГ,к, 80с,к легко взаимодействуют с аммиаком в спиртовой среде при температуре 20-55°С, давая ампды М-(амидометил)глицина (96)-

(100) с выходами 41-847о.

0 I 1 II I й -с6н4—сынсн2ыснсо2к

!2

69Ь,с,е,Г,к, 80с,Г,к, 84

О

яЗ

о

1. он

2. НС1

1Г-С6Н4-СМНСН21Ч-С НСЫН2

96-100 I2 1*3

О I о , II I II

К- С6Н4-С ынсн^-с неон

101-108

¿2

Р= Ме (69с,е,80с,к,84), £> (1/,69Ь£80/),

Я'= Н (69Ь,101), т-Ы02 (1/,69е£80/,96,97,102,103),

р-Ы02 (69с,80с,84,98,104,105,108), р-Пг (69к,80к,99,100,106,107), Я2= Н (1/,69Ь,с,е£к,80с/,к,96-107), СН2Рк (84,108)

Я = Н (1/,96), Ас (80с^к,84,98,99,102,104,106,108), Т.ч (69Ь,с,е/,к,97,100,101,103,

105,107)

Щелочной гидролиз эфиров М-(амидомс| ил)-а-амипокислот 69b,c,e,k, 80с,f,к, 84 как и реакция с аммиаком, протекает с сохранением фрагмента N-CHj-N. Продуктами реакции являются соли соответствующих кислот. Последние были без выделения переведены в а-аминокислоты обработкой НС1 (101)-(108).

Реакция N-имидометильпых производных эфиров глицина 74, 76, 92 с водной щелочыо сопровождается омылением имидного фрагмента и образованием производных а-аминокислот (109)-(111), содержащих две карбоксильные группы.

$ f l.OH" о f

jA I 2. HCI ill I

FT NCH2NCH2C02Me-»- H00CFcCNHCH2NCH2C02H

Y

° 74, 76, 92 109, 110, 111

R'= (CH2>2 (74,111), 1,2-CfJh (76,92,109,110) R:= Ts (74,76,109,111). Ac (93,110)

П.2.4. Синтез ли- и трнпептидов, содержащих амило- и нмилометильные

Синтезированные N-амидометильные производные а-аминокислот со свободными карбоксильными группами были использованы нами в качестве полупродуктов для получения полиамидов (в том числе пептидов), содержащих в своем составе группировку N-CH2-N.

Возможность использования М-(амидометил)-а-аминокислот в реакциях пептидного синтеза продемонстрирована получением бензиламида (112) при взаимодействии соединения 104 с бензиламином в присутствии

дициклогексилкарбодиимида (DCC).

........... ■ ----...... DCC

02N4(V>-^NHCH2NCH2COH + QH5CH2NH2

^- 0 Ac

104 /—\ О

О

112

Данные условия положены в основу метода синтеза широкого крута ди- и трипептидов различного строения, содержащих шидометильные заместители у

концевой аминогруппы пептидной цепи. Так, соединения 101, 103-107 взаимодействуют с этиловыми эфирами глицина, аланина и фенилаланина в присутствии БСС, давая дипептиды (113)-(125) с выходами 40-80%.

О Я3 р4

R1-C6H4-CNHCH2NCH2C02H + Н2КСНС02Е1

Е>СС

101,103-107

О Я3 О И ОСС 1 II I II I

- Я1-С6Н4-С ЫНСН2ЫСН2СКНСНС02Е1 113 12?

«'= Н (101,113,119,123), т-Ы02 (103,114), р-Н02 (104,105,115,116,120,121,124),

р-Вг (106,107,117,118,122,125) И3= Ас (104,106,115,117,120,122,124,125), Тх (101,103,105,107,113,114,116,118,119. 120,123)

К'= Н (113-118), Ме (119-122), СН:РИ (123-125)

Реакциями М,М-бис(бензамидометил)- и М,1Ч-бис(фгалимидометил)глшшл-глицпнов 59, 63 с бензиламидом Ь-феиилаланина 41а в присутствии ОСС синтезированы трипептиды (126), (127), содержащие два амидо- и имидометильных заместителя у концевой аминогруппы пептидной цепи.

О О

II II пес

(ясн2)2мсн2смнсн2с02н + Н2К(|;НСЫНСН2РЬ —

СП СН,РЬ

59,63 - О О О

Е)СС II II II

-(ЯСН2),ЫСН,СМНСН2СЫНСНС^НСН,РЬ

ТОТ Т

СН-.Р11

О 126, 127

Я = РИСОМ! (59,126); Г^Ц^^—(63,127)

о

Возможность дальнейшего наращивания пептидной цепи в синтезированных соединениях продемонстрирована' реакциями омыления и пщразинолиза этилового эфира К-ацил-Н-(р-нитробензамидометил)глицилаланииа 120. В результате реакций нами были выделены Н-ацил-М-(р-нитробензамидометил)глицилаланин (128) и его гидразид, охарактеризованный в виде гидразона ацетона (129).

о

II

о

II

1. ОН"

2. НС1

О О

р-О г^Н^СМНС^ЫСНгСМН^НСОгВ Ас СН3

120

1. ЫН2ЫН2-Н20

2. (СНз)2СО

О 0 0

II II II

/)-02ЫС,НдСЫ11СН2ЫСН2СЫН^ИСМН1\ = С{СНз)2 Ас СН,

129

Таким образом, нами впервые систематически исследована реакционная способность эфиров, нитрилов и амидов Ы-(амидометнл)- и Ы-(имидометил)-а-аминокнелот. Показано, что указанные соединения способны вступать в реакции нитрозирования, ашмирования, сульфошширования, протекающие с сохранением азот-углеродного каркаса молекулы. Взаимодействием эфиров М-(амидомстил)- и К-(имидометил)-а-аминокислот с аммиаком и водной иг/ночью синтезированы М-амидометшп.пыс производные а-аминокислот и их амиды. Предложена стратегия синтеза ди- и трипептидов, модифицированных амидо- и имидомстильными заместителями, включающая получение Ы-амидо- и М-имидометильпых производных а-аминокислот и дальнейшее наращивание пептидной цепи реакциями с эфирами и амидами а-аминокислот в присутствии дициклогексилкарбодиимида.

1. Разработан общий метод синтеза производных а-аминокислот, содержащих амидо-и имидомстильныс заместители у аминного атома азота а-аминокиелоты, на основе реакции соответствующих производных а-аминокислот (эфиров, нитрилов, амидов) с формальдегидом и МН-соединениями (амидами, имидами, мочевинами, тномочевинами, бензотриазолом).

2. Изучены некоторые закономерности реакции, выявлено влияние па ее протекание электронного и пространственного строения Г>Щ-соединеппя, условий проведения конденсации.

а) Найдены оптимальные условия синтеза эфиров, амидов и нитрилов М-(амидометил)-а-аминокислот, включающие вовлечение в реакцию солей соответствующих производных а-аминокислот и проведение процесса конденсации в среде диполярпого апрогоппого растворителя в присутствии кислого катализатора.

ВЫВОДЫ.

б) Показано, что для получения производных М-(имидометил)-а-аминокислот в конденсацию целесообразно вводить производные а-аминокислот, содержащие свободную аминогруппу, а реакцию проводить в среде изопропилового спирта.

в) Установлено, что конденсация глицилглшшна с формальдегидом и амидами (имндами) протекает с участием обоих атомов водорода аминогруппы дипепшда и приводит к образованию М,М-бис-(амидометильных) и М,1Ч-бис-(имидометилы1ых) производных глицилглицина.

г) Реакцией глицилглицина с формальдегидом и М,М'-диалкилмочсвинами (Щ^'-дн-этилтиомочевиной) синтезированы 1,3-диалкил-5-[2'-оксо-2'-(карбоксиметиламшю)-этил-Г]-гексагидро-1,3,5-триазин-2-оны и 1,3-диалкил-5-[2'-оксо-2'-(карбокси-метиламино)-этил-1' ]-гекеагидро-1,3,5-триазип-2-тион. Взаимодействием глицилглицина с формальдегидом и гликольурилом, содержащим два мочевинных фрагмента, получен 5,11-бис[2~-оксо-2'-(карбоксиметиламино)этил-Г]-2,8-оксо-1,3,5,7,9,11-гексаазатетра-циклотетрадекан.

3. Виерь. систематически исследована реакционная способность производных Ы-амидометильных- и К-имидометильпых-га-аминокислот и низших пептидов. Показано, что указанные соединения вступают в реакции питрозируюпшми, ацилируюшими, еульфонилирующимн агентами, водной щелочью и аммиаком с сохранением группировки М-СНз-М и образованием соответствующих производных по аминной и карбоксильной группам.

4. Предложено два подхода к синтезу ди- и трипептидов, содержащих амидо- и имидометильные заместители у концевой аминогруппы пептидной пени. Первый метод состоит во взаимодействии дипептидов или их офиров с формальдегидом и ЫН-соединсниями (амидами, имидами, мочевинами и тиомочевинамн). Второй включает получение М-(амидометил) и М-(имидометил)-а-аминокислот и дальнейшее наращивание пептидной цепи реакциями последних с эфирами и амидами а-аминокислот в присутствии дипиклогексилкарбодиимида.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. С.Г.Злотин, И.В.Шарова, О.А.Лукьянов. Синтез эфиров М-(а-амидометил)глипина

из глипипатов, амидов ароматических кислот и формальдегида. // Изв. АН. Сер.хим.

1994. #6. с. 1078.

2. С.Г.Злотин, И.В.Шарова, О.А.Лукьянов. Химические свойства производных М-(амидометил) и М-(имидометил)глицина Сообщение1. Реакции эфнров Ы-(амидо-метил) и М-(имидомегил)глицина по аминогруппе. // Изв. АН. Сер.хим. 1995. #7.

3. С.Г.Злотнн, И.В.Шарова, О.А.Лукьянов. Синтез эфиров К-(имидомстил)глицииа из алкилглицинатов, имидов дикарбоновых кислот и формальдегида. // Изв. АН. Сер.хим. 1995. #7. с. 1306.

4. С.Г.Злотин, И.В.Шарова, О.А.Лукьянов. Образование производных гексагидро-1,3,5-триазин-2-онов в реакциях глшшлпшшша с параформальдегидом и Г^.М'-дизамещенными мочевинами и тиомочевинами. // Изв. АН. Сг .хим. 1996. #3.

с. 1299.

<