Синтез и свойства функциональных производных триазеноксидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи Ш 542.91:547.235.4 СштшдпзнровашшЗ совет К 002.62.02

ПРСШИЦ Ояог . Вгадпинровяч

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ©ТЩЙОНАЛЪШХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗЕНОКСЙДОВ

02.00.03 - органическая хшея

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата хвшческих наук

Москва 1992

Ра Со та выпозшзка з лабораторий Л 12 Институте органической тюш. ш. Н.Д.Зелинского РАН

Научные руководители:

- доктор химических наук, профессор 0. А. ЛУКЬЯНОВ

' - кандидат химических наук С, Г. 3 Л О Т И Н

Официальные оппоненты:

- доктор химических наук, профессор Г. Г. РОЗАНЦЕВ

- доктор химических наук СЛ. И 0 $ $ Е

Ведущая организация:

- Волгоградский политехнический институт

Защита состоится " // * апреля- 1992 г. в часов на заседании специализированного сове®

К 002.62.02 го защита диссертаций на соискание ученой степени кандидата химических наук при Институте органической химик ии. Н.Д.Зеленского РАН (117913. Шоква, Ленинский проспект, 47).

С диссертацией можно озваходоться в бйфштакэ ИОХ РАН.

Автореферат разослан ' мор^с^ 1992 р.

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук

Н.Я.ЙЙГСРБЕВА

Актта*1^'''* гшТоти

Значительное внимание исследователей привлекают в последние годы соединения, содержащие в своей составе гриазен-1-оксид-ный фрагмент. Высокая биологическая активность многих представителей этого типа соединений делает многообещающим поиск в втои ряду новых лекарственных црепарагов и химических средств защиты растений. С другой стороны, способность триазен-1-окендов вступать в реакции о различными химическими реагентами потенциально превращает их в ценные полупродукты для получения труднодоступных другими методами полифункциональных азот-кислородных систем. Однако, развитие прикладных работ в указанном направлении сдергивается дефицитам общих методов синтеза и селективно направленной химической трансформации триазен-1-оксядов с различными функциональными заместителями в составе молекулы. Цель работа

Целью работы является разработка методов синтеза функциональных производных триазен-1-оксидов и поиск новых путей их использования в качестве полупродуктов для получения азотсодержащих систем различного строения.

Научная новианд

В результате выполненного исследования разработан общий региоселективный подход синтеза 1,3,3-три замещенных триазен-1-оксидов, основанный на реакции 1,1-днзамещенных гидразинов с нвтрозосоединением в присутствии гадогендрущях агентов. На основе предложенного метода впервые езштезлроваяы трэазвн-1-оксада, содержащие гидрояенльные, слозноэфарные и нитрильныэ грушш в составе молекулы, а такае неизвестные ранее триазеноксиды ряда пиразола, фуразана. Синтезирован широкий рдц функциональных производных 1,3-дизамещенных триазен-1-оксидов реакцией оолей

араяСтекрсарнл/диазоЕйя с функционально замещенными Н-алкил-гидроксиламивами. Впервые систематически исследовано поведение функциональных производных триазен-1-оксидоэ в основных средах. Предложен подход я преобразован™ 1,3,3-тризамещенных триазеы--1-оксвдов в 1,3-дизамещенные (реакцией децианэтилирования соответствующих 3-(£-цианэтил)-триазен-1-оксидов под действием оснований). Обнаружена ранее неизвестная реакция внутримолекулярной циклизации ®<-цианалкилтриазен-1-оксидов в новые группы гетероциклических систем - 4-амино-4,5-дагвдро-1,2,3-триазол--1-оксиды и 4-ашно-1,2,3-триазол-1-оксиды •. Предложен новый метод сформирования О.Я-дизамещенных гидроксиламинов и эфиров щ кетоксимов, включающий реакции триазен-1-оксидов, содержащих электрсноакцепторные заместители в составе молекулы, с основаниями.

Практическая значимость

Предложен новый эффективный метод синтеза 1-арил-3,3-диал-килтриазен-1-оксидов, обладающих высокой противовоспалительной активностью» обеспечивающий-возможность наработки в-проведения • расширенных биологических испытаний этих соединений. Синтезировано около 80 новых соединений различных классов, многие представители которых проявляют фармакологическую и/или пестщидную активность.

ПтЕщктада * '

По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи, направлено в печать 5 статей и получено положительное решение на Авторское свидетельство.

Структура и объем работы'

Диссертация изложена на 122. страницах машинописного текста и содержит I рисунок и 12 таблиц. Работа состоит из введения, литературного обзора Спосвященного методам синтеза, химическим

свойствам и перспективам практического применения триазен-1--оксидов), обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов в списка литературы, включающего 267 наименований.

ОБСУЗДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ I. Получение I,3-дизамещенных триазев-1-оксидов

. В работе исследованы три способа получения функцаонализо-ванных триазен-1-оксидов. Они состояли в реакции нитрозосоеда-нений с монозамещенными гидразинами, а также взаимодействии солей арилдиазония с оксимами или Н-монозамещенными гидроксил-аминами. Показано, что первые две из названных реакций приводят к образовании сложных смесей продуктов различного строения, выделить из которых, целевые триазен-1-оксида, за редким исключением, не удается. Рачительно более плодотворным оказался подход к синтезу функционализованных триазен-1-оксидов, основанный на реакции солей арилдиазония с Н-монозамещеннымн тадроксиламинами.

Оказалось, что неописанные ранее функционалазованные 1-ал-кил-3-арилтрвазея-А-оксида (1)-(20) легко образуются при взаимодействии эквимольных количеств Я-алкилгидроксиламинов и тетра-фторборатов арилдиазония в слабокислых растворах <1-2% АсШ) в присутствии НаОАс в качестве буфера при 0°. Реакции протекают

за 0,5-1,5 часа и приводят к целевым продуктам с выходами 50-9б>*.

р! в1 0 —< * ~ ? ЯаОАс-ЗНоО, Ы90/Ас0Н ¿—Г _ „ £ о К-£1>Н2ВР4 + НОНН-К2-^-2-

° Ш-(20)

В.Е^яН. К^=СНМеСН (I); СМе2СН (2); К=Мв, К^^СН^СН, (3);

СНМеСЯ (4), СМе^сН (5)', (6); ВД. Я1^. К^^нМвсн (7).

СМе^СН (8), (9); ВД02. К^е (10), С^СН»«^^,

СЫМеСЫ 112), СМе2СН (13); К.Я1^. Я?«Ме (14), СБ^СНг^ (15),

СН2С02Н(16), СН2СО^е(17), СН^ЕШв), СНМеСН(19), СМе^СН (20). ж соединения ll7i.ua; оинтезированы с выходами 35 а 20£ соответственно.

Преимущество использования геграфгорборатных солей диазония, ранее не применявшихся в синтезе триазен-1-оксидов, состоит в безопасности работы с ними и в возможности точной дозировки вводимой в реакционную смесь диазокомпонентн.

Реакция носит общий характер и позволяет синтезировать как 1-алкил-З-арилзамещенные триазен-1-оксида, так и производные гетероциклического ряда (21)-(24),(25)-(27).

:Я. - ^Н О

Г^ ^ЕоБР, + НОШЩ — Й-5

М П (21)-(24)

8, И соед., выход (%): Ме (21), 96; С^СН^!^ (22 ) 50;

СНМеСН (23) 51; СМе2СН (24), 61.

+ - + нош* ^^ о

0 0 С25)-(27)

Е, № соед., выход (.%): СНМеСЯ (25), 58; СМе2СН (26); 40; '

XI) <27), 40.

СЫ

Синтез триазен-1-оксидов на основе слабоосновных гетероциклических аминов, не образующих устойчивых тетрафторборатов диазония, осуществлялся традиционным путем: взаимодействием водных растворов хлоридов или дульфатов гетероаршщиазония с Н-метил-гидроксиламином. Этим способом были впервые получены триазен-1-

-оксиды ряда тетразола (28) и бис-триазолшш. (29): + - ^

Я /)—^С! + НОНКЫе

?

(28) 455?

г +

-2 ? % $04 + НОЕНМе м^-НН-Н=К-Ме

н " н J кнГн-ы , ,

НИ (29) 60&

Таким образом, реакцией солей арил(гетероарил)диазония с функциональными производными Н-моноалквлгидроксиламинов наш синтезирован представительный ряд ранее неизвестных функциональных и гетероциклических производных 1,3-дизамещенных триазен-1-токсидов - потенциальных биологически активных соединений и полупродуктов для получения азотсодержащих систем линейного и циклического строения. Предложен более удобный модифицированный вариант.данного метода, основанный на использовании тетрафтор-боратов арил- и гетероариддиазония.

2. Синтез 1,3,3-тризамещенных триазен-1-оксидов

Дяя получения 1,3,3-тризамещенных триазен-1-оксидов наш была выбрана реакция нитрозосоединений с 1,1-дизамещенными гидразинами в присутствии' окислителей.

Доступность 1,1-дизамещенных гидразиноь, в том числе содержащих различные функциональные заместители в составе молекулы, и появление в последние годы новых эффективных методов синтеза нитрозосоединений различного строения потенциально делают эту реанцвю одним-из наиболее перспективных способов формирования триазеноксидной функции в составе органических соединений. 2.1. Выбор окислителя и условий проведения реакции

Ключевая проблема состояла в выборе окислителя. Известные методы получения тризамещенных триазен-1-оксидов из нитрозосоединений и 1,1-дизамещенных гидразинов в присутствии таких окис-лителей,как Н^О, Р8(0Ас)4, диэтилазодикарбоксилат,характеризуются узкой областью применения, низкими выходами продуктов а не обеспечивают получения широкого ассортимента функцнонализованных триазеноксидов требуемого строения. Можно было предположить, что более универсальный характер должны иметь процессы о участием галогенирутацих агентов, способных эффективно окислять атано-

производные до электронодефицитных азотсодержащих частиц - возможных антермедиатов в процессе получения диазеноксвдов.

Галогениругощие агенты в качестве окислителей не применялась ранее в синтезе триазен-1-оксидов.

Нами показано, что в отсутствие нитрозосоединений производные гидразинов различного строения активно взаимодействуют с галогениругацими агентами с образованием соответствующих тет-разенов - продуктов окислительной димеризации I,1-дизамещенных гидразинов.

Х=ЯН

н*

к

;ле

чя-я=к-я;

„ше 'R

Н-Н:

so.,

Я = Ас (30); Я = CQ^Et (31); R^CK^CS (32); Я =-Q-S02(33)

Факт димеризации производных гидразина под действием источников активного галогена свидетельствует, на наш взгляд, об участии в процессе частиц радикальной или нитреновой природы. При проведении реакции в кислой среде определенную роль в процессе может играть протонированная форма нитренов - катионы диазеная.

г!ак известно, активными ловушками радикальных и нитреновых час:являются нитрозосоединения. Можно было предположить, что лрс г-двк25 реакции в присутствии нитрозосоединений будет сопровождаться :--.оыг.7р2рующей реакцией захвата последними электронодефи-ДИ7КыХ азотистых интермедаатов и позволит синтезировать, возможна , насяду с 1,1,4,4-тетразамещенными тетразенами, искомые

1,3,3-тризамещенные триазен-1-оксиды. Действительно, наш показано, что добавление в систему нитрозобензола, как правило. подавляет процесс димеризации и направляет реакцию в сторону образования соответствующих триазен-1-оксидов (уравнение I, таблица I).

Значительное влияние на выходы продуктов оказывают строение гидразиновой компоненты и природа галогенирующего агента. Как видно из таблицы I, наибольший выход соединения (36), атом Ы^ триазен-1-оксидной группы в котором входит в состав оксозо-лидинового цикла, достигается при использовании в качестве окислителя дибромизоцианурата (ЦВ1) - сильного галогенирующего агента, введенного в синтетическую практику в 70-х годах* Замена KBI на Я-бромсунцинимид или t-BaJOCI приводит к уменьшению выходов триазен-1-оксидов (си.таблицу I). В случав 1,1-диалкил-и 1-алкил-1-арилгидразинов (34),(35) предпочтительным становится проведение реакции под действием более мягкого галогенирующего агента - молекулярного брома.

Важную роль в реакции играет кислотность среды. При этом процессы с участием OBI целесообразно вести в нейтральной, а реакции с участием молекулярного брома - в слабокислой среде (HC0¿H).

Реакция региоселективна и во всех случаях приводит к образованию продуктов, окисленный атом азота в которых расположен в положении I триазеновой цепочки.

Ограничением области применения реакции является невозможность получения 1,3,3-тризамэщеншх триазен-1-оксидов, содержащих ацильные и алкоксикарбонлльные заместители, непосредст-

о

венно связанные с атомом Н триазен-1-оксидного фрагмента. Процесс при этом протекает без участия нитрозосоадинения и приводит к образованию, не зава сило от условий проведения реакции,

Уравнение I

✓я xR

FhEO + —»РЫВД-В^

T -V X I r-.ll—il—II T

Таблица I

Зависимость выходов триазен-1-оксидов от строения гидразиновой компоненты» типа окислителя и условий проведения реакции

№

соед.

troTjI ¡Растворитель 1 t J . Выход, %

« ! реакции, 2!-

! ! Вг? ! Ж

, V

(34 ; -N. „

диоксан-зфир,1:1 ж -20 26 57 (¿i**.. 22 /

т. г s o'l^ip, i. i -20 47 32

НСС^Й-зда, 1:1 * -20 73 ... ♦

OFjGO.jK -15 63 32

-* тХЯМХ -20 63 24

, 2 та -20 30 30

(35)

S02 ЫС02Н-эфир,1:1х -20 94

Me

(36) диоксан-эфир,1:1 ж -20 78

СРдСООН -15 29 •

0

Добавление разного объема эфира позволяет снизить температуру замерзания среды до -2Гл~25°. При более высоких температурах наблвдаетея снижение выхода триазея-1-онсида.

ЗЕЭс

Выход, полученный при использовании EBS в качестве гадого-нирующего агента.

Выход, полученный при использовании t-BaOCI в качества raso» гениругацего агента.

зШВ£ Использовалась 40% HB¿.

сложных смесей продуктов, содержащих тетразены.

.. .-а

, 1На1] ^ )П-Ш2 + рЬно.——

-Х-ч> рЬ-к=5-б

^Ме

Не 44 Ме

К» Ас (30), С0~Е1 (31)

й (30),(31) 15-23$

Реаящш 1-ацил-:и 1-алноксикарбонил-1-алкилгидразннов с нитрозобензолом в отсутствии галогенирующих агентов (а в случае А^ЯО, где А г = С£НдС1д, и в присутствии источников активного галогена) также не приводит к образованию целевых триазен-1--оксидов. Продуктами реакций являются соответствующие производные триазена.

Аг-Н0 + М-Н"' -А*-Ж=Н-Н " ^

* 4 Я (37)-(40) 30-60£

кг =РЬ, 5=Ме. К?=Ас (37); К^О^Е! (38); В^СН^СН, В?=С02Е£С39); кг = , Я = Ые, В?=Ас (40)

Выявленные закономерности создали предпосылки для широкого изучения синтетических возможностей обнаруженной реакции а направленного получения на ее основе триазен-1-оксидов различного • строения.

¿.2. Синтез функциональных и гетероциклических производных 1,3,3-тризамещенных триазен-1-оксидов реакцией 1,1-дизанвценных гидразинов с нитрозосоединениями в присутствии галогэнарущах агентов

С учетом результатов предварительных опытов для синтеза триазен-1-оксвдов на основе 1,1-даалкил- и 1-алкил-1-арилгидра-зинов и нигрозосоединений нами была выбрана система В^-НСО^Н-•эфир, обеспечивающая наибольший выход целевых триазек-1-оксвдов

(34),(35) в модельной реакции (таблица I). В качестве нитрозо-компоненты, наряду с нитрозобензолом, были использованы: п--(диметиламино)нитрозобензол и нитрозопроизводные пиразола. Во всех случаях в результате реакции нами были выделены соответст-вущие триазен-1-оксида (34),(35),(41)-(59).

^К? НСОоН ? ^В? ЕНО + Вг2 + EgH-H -R-S=B-H ^

(34),(35),(41)-(59) R = Ph, 5?=Ме. К2, № соед., выход {%): CHgCHgCH (34), 73; 2,4<S02)2C6H4, (35), 94; Ме (41), 73 s ; R = Ph. В?\В?, йсоед., . выход {%): CE^CHgCH, CE2CI|CK(42),45; CHgCHgOH, CHgCHgffi (43), # 24SE ; CRjCHgffi, CHgCHgOGCH, (44), 21 332 ; CBgCHgOCOH, C&jCHgOCCH, (45), 7*** , t-Bu, C^CH2CS (46), 38; CH^CÜgCI. CttjC^CI (47),56; CHgCHgCS, 2,4-(502)2C6H3 (48), 78; R = 4-Me2K-Cj6H4. B?, K?, ii соед., выход {%): Ме, Ме, (49), 40; R= Ш^^-Ме. bF.K2, & соед., выход i%): Ме, Ме (50), 68; Ме, СН2СН2СН (51), 7Q; CHgCHgGH, CHgCI^CS (52), 35;. CBjCüjGH, CHgCHgOCQH (53), 243aa£ ; са,сн2осно, CH2CH20CH0, (54), ; в

Jг соед., выход {%): Ме, Ме (55), 69; Ме, СЕ^СЕ^СН (56), 80; СН2СН2СЯ, СЕрСГЯ^ЛН (57), 45; Ci^CH^'OH, CH^CBgOCHD, (58), IS*22 . GH^HgOCHO, CE2GE20CH0 (59)', 39 e .

В отличие от известных методов формирования триазен-1-ок-сидного фрагмента в реакции вступает широкий рад 1,1-дизамещен-ных гидразинов, в том числе содержащих в своем составе другие функциональные заместители.

2 Реакция проводилась в системе 4055 НВг-эфнр (1:1). ш Реакция проводилась в CFoCOoH.

3Е2Х с

ß качестве гидразиновой компоненты в реакции использовался I,I-бис(2-гидроксиэтил)гидразин.

Содержащиеся в гидразиновой компоненте функциональные заместители могут вступать в химические превращения в условиях реакции. Так, заметную роль в процессах с участием 1,1-бис--(^гидроксиэтил)гидразина играет реакция формулирования гвдрок-сильннх хруш под действием HCOgH, приводящая к образовании моно- и дифорыильных производите (44), (45), (53), (54) ,(58), (59)®-

Взаимодействием производных нитрозопиразола с 1,1-дгзамз-щенныци гидразинами и бромом в системе НСО^Н-эфир полутени ранее неизвестные тризаыещеннне Х-пиразодилтриазен-Х-оксида ' (50)-(59) - первые представители соединений этого типа, содержащие гетероциклический заместитель у окисленного атома триа-зен-1-оксцдного фрагмента.

Над видно из таблица X, реакции нвтрозосоединений с производными гидразина, один атом азота в которых входит в состав гетероциклической системы, целесообразно проводить под действием DT3I.

Доказано, что взаимодействие Н-ешнофталтщца, Е-ашно-оксозоишдинона с нитрозосоединениями алифатического, нретта-ческого и гетероароиатического рядов в присутствии £>31 приводит к образованию искомых I-алкил- и 1-арил(гетероарил)триазен-—I—оксидов (36),(60)—(62). .

т DBI ? /-V т

sao + HnH-H ir -к-а=а-ж к1 ■ .

о

K.R1, В соед., внход (%): CUe¿EQ¿, (60), 68;

О „О \_у Мр

, í)ñ (61), 98; (36), 78;N (S2), 15.

-ÍP^ ir' o V

0 o , , o

Fh -------- *........ •«ИГ

' Следует отметить, что соединение (62) является первым

представителем трказен-1-оксидов фуразанового ряда.

й В случае триазен-1-оксидов ряда пиразола моно- а дпформиаты (53),(54),(58),(59) являются единственными продуктами реакции.

Таким образом, наш разработан общий метод синтеза 1,3,3-

-трвзамещенвнх триазен-1-оксвдов, основанный на реакции 1,1-да-замещенных гидразинов с нитрозосоединениями в присутствии га-логенирующих агентов. Предлагаемый метод синтеза по эффективности и шроте области применения превосходит другие известные способы получения соединений этого ряда. Практическим приложением метода является существенное повышение по сравнению с литературными данными выходов 3,3-диметил-1-фенил- и 3,3-диме-тил-1-(4-диметиламинофенил)триазен-1-оксидов (52),(60), обладавших,по патентным данным,высокой противовоспалительной актив-:-.',охь а.

3. »лзико-химические свойства триазен-1-оксидов

Предложен надежный метод идентификации триазен-1-оксадов,

основанным на комплексном использовании ЙК-спектров, спектров Т ТЧ тд

ЯЫР на ядрах Н, С, К и масс-спектроскопаи. Показано, что

13

характерной чертой спектров ЯМ? О синтезированных соединений является ушарение сигнала углеродного атома, связанного с окисленный атомом азота триазен-1-оксидного фрашэкта в результате . спин-спинового взаимодействия с последним. Расположение окисленного атома азота дополнительно--доказано анализом масс-спектров синтезированных соединений, содержащих интенсивные пики гонов ?Жр+.

4. Химические свойства триазен-1-оксидов

Из анализа литературных данных следует,'что,за исключена-с:.' процессов комплексообразованля, восстановления и реакций, з к2слотами, химические свойства триазен-1-оксидов практически н-_ исследовались.

к .1 • Реакцаи (¿ункцЕонапьных производных триазен-1-оксидов, прстеха^е с сохранением триазен-1-оксидного фрагмента-

Нами показано, что триазен-1-оксвдный фрагмент обладает

достаточной устойчивостью я действи© многих химических реагентов а может быть сохранен в условиях реакций с некоторыми электрофилышми реагентами а основаниями, сопровождающихся модификацией входящих в состав триазен-1-онсидов функциональных групп.

Дязаляпзянне 3-аякешзл-1-аралтрназ8Н-1-оксадц1 с.сдердалше ненасыщенные связи з алпзльной части молекулы» вступает в реакции галоголарованая без разрушения трдазен-1-оксздной группировка.

Л* 9 3»о »даокеан ' • % ЬЬ

(63) 66^

Как отмечалось в разделе 2.2, образование частично формулированных 3,3-бшз- (£ -гидрокспэтнл)триазен-1-оксидов имеет место уже в условиях синтеза этих соединений аз натрозоаренов (нитро-зоазолов), IД-бис(р-гздроксаэтил)гидразина и брома в среде НСО-^Н. 3 процесс этерификациа легко вступают а предварительно полученные триазён-1-оксздщ» содержащие в своем составе гид~ роксильные группы. Примером является реакция ацзлированля три-азен-1-оксида (43):

^ 9 Ас90, 2

Й1-н=€-а(сн2сн2он)2 —&—.а, рь-й=а-1(сн2сн20Ас)2

(43) (64) 60%

Реакция этерифакацив обратима: омылением (44),(4§),(58), (59),(6^) Н2304 в метанольногд растворе синтезированы 1=арил-(гетероар1л)-3,3"бйс(р-тадромизтил)триазен-1-оксиды (43),(65), в том числе соединение С65), недоступное на основе прямой реакции окислительной конденсации I,1-*бис(£-гидрокс*этил)гидразина с 1,3,5-триметил^вдтро§ощраасиш в присутствии гадогенирую-щего агента.

2 -CTUGR.Пй^ 'H* 2

S-É=5-S *" ¿ ¿ o > R-H=fi~S ¿ ¿

4CH2CH20K¿ „ ^CHgCEgffl

(44),(45),(58),(59),(63) (43),(65) 94-100$

£=Ph. K?=CH0 (44),(43); В?-=В?= CHO (45), (43). ¿J&Ao

(59),( 43);

R= J4%ru> J^=CH0 (58),(65); R^K^HO (59),(65)

CH34f^ ^

Значительные синтетические возможности открывает обнаруженная наш реакция дешанэтилгрования триазен-1-оксидов под действием оснований:

О hCfi 2* 2 N0*

¿HgC^CT Я® ч W ¿

(48) (66) 50$

Эта реакция является, по-видимому, первым примером преобразования три замещенных триазен-1-оксидов в да замещенные и может служить удобным методом синтеза соединений этого ряда.

Вовлечение в реакцию с основаниями цианпроизводных триазен--I-оксидов, циангруппа в которых расположена в «¿-положении к

3

атому В триазен-1-оксидного фрагмента, протекает по иному пути и приводит к образованно ранее неизвестных ipynn соединений -4—имино-4„5-дигндро—X,2,3-!фиазол-1—оксидов в 4-амино-1,2,3--триазол-1-оксвдов.

Tas, I-U-цаанадЕил)-З-арвлтраазен-1-оксиды (2),(5),(6), (8), (16), не содержаще в арогатвческан ядре электроноакцептор-ннх нитрогрупп,и триазен-1-оксиди гетероциклического ряда в присутствии КОН легко и с хорошими выходами циклизуются в соответствующие 4-имино-4,5-дигидро-1,2,З-траазол-1-оксЕда (67)-(71).

О Я . * кет г / ^ R -EH-MCBgCE -> ir-a s-o-

<2).(5),(6),(8),(16) (67)-(71) 50-83$

8= He. K*=Ph(2),(67); 4-Me-CgH4 (5),(68); 4-Bz-0gH4 (8),(69);

(16)f (70); К =0. £*=4-Me-C¿-EL (6), (71) E —H 04

H

Реакция с основанием 3-арал- а З-гетероарил-I-(Г-цианетзод1)--триазен-1-оксидов (I),(4),(7),(12),(23),(25), содержащих в d. -полоаешт к триазеноксидноиу фрагменту а цаангруппе подвизный атом водорода, но останавливается на стадии образования 4-имино--4,5-дагидро-1,2,3-триазол-1-оксидов, а сопровождается изомеризацией последних в Й-окнса соответствующих ашнотраазолов (Й)-(??):

t Ш л ✓ 5-Ш-Е=Й-СШеСН --> R -N N->0 -> R-N

9 кш ^Мо.

"N-Í-0

\ / -Me V=4

HWH e H¡/V Me

(I),(4),(7),02),(23),(25) (78) 2 (72)-(77)

2=Ph (I,)(72); 4-GH3C6H4 (4),(73); (7),(74); 4-R0¿C6¡i4

(12),(75); |^1^(23),(76),(78);о^Д (25), (77)

Выделать первичный продукт циклизации (78) удается лишь в случае 1-(1-цаанэтвл-1?)-3 (1',2', 4~триазолил-з') -триазен-1-оксида (23), что связано , вероятно, с возможностью образования внутримолекулярной водородной связи кезду атс&гои водорода иминной группы н атомом азота 1,2,4-триазольного цикла в этом соединении.

Предлагается схема реакции циклизации, включающая формирование под действием основания анионного центра на атоме НЗ

йргазшоксидного фрагмента и нуклеофидыфо атаку последним электронодефицитного углеродного - атома нитрильной группы.

В* ® Н*

Ш,(2),(4Ые),12) .—¿Аг (Нй )Н-Н=Я-6-К-* Д»(Н<Л)-Н —*

Ш)>(23), (25)

--> (67)-(78)

Таким образом, наш предложен удобный метод синтеза ранее неизвестных аминотриазаа-1-оксидов в иминодищцротриазол-1-оксидов.

4.2. Реакции функциональных производных триазен-1-оксвдов с основаниями, сопровождающиеся разрушением триазен-1-оксидаого фрагмента

Способность триазен-1-онсидного фрагаента депротонировать~ ся под действием оснований позволяла предположить, что введение злектроноакцепторных заместителей в состав шлекулн облегчит образование трназен-1-оксидных анионов - перспективных сен-гонов дня посяровная Еоашфункцаонаяьннх соединений этого ряда.

Оказалось, однако, что реакции (13)-(15),(20),(63) с основаниями» в отличие от соответствующих превращений нефувкцио-нализованных трназен-1-оксидов, не останавливаются на стадии образования триазеноксидных анионов, а сопровождаются элиминированием молекулы азота и образованием соединений различных классов, строение которых определяется природой исходных веществ.

Так, продуктами реакции 1-алкил-З-(2*.4-динитрофенил)три-азен-1-оксидов (14),(15),(63) с КШ в спиртовой среде являются ранее неописанные 1-алкил-0-(2,4-динитрофенил)гидроксиламины (79)-(81):

? юн. EtOH ^

(14), (15), (68) (79)-(81) 7I-X&

R = ¡Je (14),(79); CH2CH=CHo (15),(80); CH2CH3*~CH2B? (63),(81)

Реакция 1-(2-циаялропил-2^3-шатрофвшдариазен-1-оксидов (13),(20) со спиртовыми растворами гидроокисей щелочных металлов включает, наряду с процессом деазотирования, отщепление элементов синильной кислоты и завершается формированием соответствующих эфироз кетоксимов (82), (83):

CS 3" ЕШ> OgS-^-O-SCMe^

(13), (20) (82), (83) 50—63/S

R = H (13),(82); R = S02 (20),(83).

Процесс циклизации соединений (13), (20) в соответствущие 4-имико-4,5-дигидро-1,2,З-триазол-1-оксида не имеет места, что объясняется, по-видимому, резким уменьшением нуклеофильности атома триазеновой цепочка под влиянием нитрогруш ароматического кольца.

В аналогичного типа превращения вступают а тразамещенные триазен-1-окснда, атом азота IT* траазеноксидного фрагмента которых входит в состав фталшвдной циклической системы. Роль элект-роноакцепторпнх заместителей выполняют в этом случае карбонильные группы фталЕ.пздпой системы.

Tas, ВЕЗднодвйствне Х^гшл-»2-н|гал2?лздош1'йое11-1--онсида (61) с алиогслязсгл пагрзя сопровождается разминанием дпоксопнр-ршшданового цягда я образованием, по всей видимости, Н-бензо-ил-О-фзшшгндрокопдгмцноз (84), (85) (с Енходаиа соответствено 91 з 52%), Если зто зазшзчэнЕв верно, ™о прзшздзтся считать, что в хода образования (8^), (85) нгбладаэтся шграция фэнжльЕого заместителя от атома азота Н1 к атоглу кислорода. Ара этом эли-'

минируемая молекула азота формируется ®з-атомов Н2 и Н^ триазе-новой цепочки, что подтверждается полным сохранением азота в (85), полученном из меченого 15Н по положению Н1 триазен-1--оксида (61).

■Ч 0 НаОВ, БОН О

о СООЕ

(61) (84),(85)

К = Мв (84.), Е1 (85).

I I

Вовлечение в реакцию с основаниями 1-(2-нитропропил-2)--2-фталимидодиазен-1-оксида (60), содержащего в алкильной части молекулы способную к отщеплению 1руппу 1К>2» сопрововдается наряду с деазотированием, отщеплением последней и образованием бензольного производного ацетоксима (86):

О О О ♦ НаОН, МеОН ^ У, ПГ"н-Я=£-СМе21102 -> —С-Ш=СМе

О (60) С02ме (86) 15%

Заключение о строении вновь синтезированных соединений (79)** т т

-(81), (84)—(86) сделано на основании данных Ж, ШР Н, С, масс-спектров, результатов элементного анализа. Расположение заместителей в гидроксиламиновой группе продуктов (79)-(81) доказано наличием вицинальной константы взаимодействия >чт т =5,0--8,7 Гц между протонами, локализованными у атома азота гидроксил-алшнового фрагмента и связанного с ним с< -углеродного атома.

Присутствие фрагмента -ш8- в соединениях (84),(85) подтвервда-

п

ется значительным уширением сигналов С в спектрах ЯМР- С указанных веществ, снятых при комнатной температуре, вследствие заторможенного вращения молекулы вокруг связи С-Н амидной группы.

Замораживанием образца до -30° удалось подавить указанное за-

13

торможенное вращение и полутать набор узких сигналов С, отвечающих более устойчивому конформеру. При этом химический сдвиг сигнала L -углеродного атома монозаыещенного ароматического кольца составил 166,3 м.д., что с учетом литературных данных и параметров спектров ЯМР-13С соединений (79),(80) говорят в пользу наличия связи G-0 между фенильным заместителем и атомом кислорода гидроксиламинового фрагмента в (84),(85)«

Предлагается возможная схема образования 0,Н-дизамещенных гздроксиламинов и эфиров кетоксимов в реакции триазен-1-оксидов с основаниями, включающая превращение первоначально образующихся солей триазен-1-оксидов в циклические интермедиаты, стабилизирующиеся путем элиминирования молекулы азота и в случав (13), (20), (60) подходящим образ сил расположенных НО, и СЫ-групп.

Таким образом, нами впервые исследовано взаимодействие с основаниями фунщионализоваяных триазен-1-оксидов, содержащих электроноакцепторные заместители в составе молекулы. На основе изученных реакций предложен удобный метод синтеза ранее неизвестных груш соединений - аминотриазод-Х-оксидов и иминодигидоотри-азод-1-оксидов. Показано, что в ряде случаев реакщга этого типа протекают с разрушением триазен-1-оксидного фрагмента и приводят к образованию, в зависимости от строения исходных, малодоступных 0,1-дазамещенных гидроксвламинов и эфиров кетоксимов. 5. Области возможного практического использования синтезиро-

ванных соединений

Синтезированные в работе функциональные производные триазен--1-оксидов и некоторые продукты их превращений од действием оснований обладает рядом ценных прикладных свойств. Так, 1-арил--3,3-диалкилтриазен-1-онсвды являются противовоспалительными агентами. Разработанный нами метод синтеза 1,3,3-тризамещенных

триазен-1-оксадов, -защищенный Авторским свидетельств оу СССР, позволяет значительно (с 26 до 73%) поднять выход 3,З-диметил--1-фенилтриазен-1-оксида (41), проявляющего наиболее высокую противовоспалительную активность, что обеспечивает возможность наработки и проведения расширенных биологических испытаний этого соединения.

Ряд синтезированных 1-арил(гетероарил)-3,3-диалкилтриазе1. —I—оксидов (34),(36),(41),(50),(51),(55),(56) были экспериментально изучены как потенциальные гербицида в химические средства защиты растений в НИИХСЗР. Подученные данные показали,что все испытанные соединения проявляют пестицадную активность, в том числе инсектицидную (41) (45), фунгициднув (34), (36), (41), (50),(51),(55),(56) .

Значительный интерес в качестве возможных биологически активных веществ представляют синтезированные реакцией функциона-лизованных триазев-1-оксидов с основаниями 0,Н-дизамещенные гидроксиламины и гфиры кетоксимов. Многие представители этих классов соединений,по патентным данным,являются эффективными инсектицидами, гербицидами, фунгицидами и др.'

«

Выводы

1, Предложен новый региоселективный метод синтеза 1,3,3-три-

звмещенных триазен-1-оксидов, основанный на взаимодействии нит-розосоединений с 1,1-дизамещенными гидразинами в присутствии галогенируюдах агентов. На основе метода впервые. синтезирован широкий ряд 1,3,3-тризамещенных триазен-1-оксидов, в том числе соединения гетероциклического ряда и продукты, содержащие атомы галогена, гидроксилъные, сложноэфирные, нитрильные группы в алкильной части молекулы.

2. Показана возможность получения широкого ряда функционально замещенных 1-алкил-3-арил(гетероарил)триазен-1-оксидов реакцией

солей арил(гетероарил)диазония с функционально замещенными Н-влкилгидроксиламинами. Разработан удобный модифицированный вариант метода, заключающийся во взаимодействии тетрафторборатов арил(гетероарил)диазония с Ж-алкил-, ¿.-цианалкил-, ¿-алкокси-карбонзл-, Л -гидроксикарбонилгидроксиламинями.

3. Исследовано поведение триазен-1-оксидов, содержащих элект-роноакцедторные заместители в составе молекулы в основных средах. На основе изученных реакций разработан метод синтеза неизвестных ранее 4-амино-1,2,3-триазол-1-оксидов и 4-имино-4,5-дагвдро-1 , З-триазол-1-оксидов, а также предложен новый подход к получению 0 ,&-дизамещенных гидроксиламинов и эфаров кетоксимов.

4. На примере 3-цианэтшшроизводного триазен-1-оксида впервые показана возможность трансформации 1,3,З-тризамещвнных триазен--1-оксидов в 1,3-дизамещеннне триазен-1-оксиды.

5. Показана возможность вовлечения гадронснльных, сложноэфир-ннх групп, а таксе углерод-углеродных кратннх связей в триазен--1-оксидах в реакции с злектрофальныиа реагентами.протекающие

с сохранением триазен-1-оксндаого фрагмента.

6. Исследованы ШС, ШР 14Е, 13С и масс-спектры синтезиро- . ванных триазен-1-оксидов. Внявленн закономерности в изменении

то

ширина спектральных лини! в спектрах ШР С а характере фрагментации изученных веществ под действием электронного удара, полезные для установления строения соединений этого ряда.

7. Предложен рациональный метод синтеза 3,3-диалкил-1-арилтри-азен-1-оксидов, обладающих высокой противовоспалительной активностью. Выявлены перспективы создания в ряду тр?азен-1-оксидов и продуктов их превращений биологичеоки активных веществ медицинского и сельскохозяйственного назначения.

Основное содержание диссертации изложено р следующих работах:

1. Злотин С.Г., Лрокшиц О.В., Карпещсо Н.Ф., Лукьянов O.A. ' Реакция I, I-дизамещенных гидразинов с дибромизоциануратом в присутствии нитрозобензола Ц Изв. АН СССР. Сер.хим.'1990. * 7. C.I679-I68I.

2. Злотин С.Г., Дрокшиц О.В., Лукьянов O.A. Образование I--арил-3,3-дазамещенных триазенов в реакции 1-ацил-1-алкил~ и

1-алкоксикарбонил-1-алкилгидразинов с нитрозобензолом // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1990. Л 5. C.II97-II98.

3. Злотин С.Г., Дрокшиц О.В., Лукьянов O.A. Реакция нитрозобензола с солями 1,1-диалкилдиазения: новый метод синтеза

3,3-диалкшгтриазен-1-окоидов // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1990. JÉ II. JL286frs2269*

4. Способ получения замещенных 3,3-диалкилтриазен-1-оксипов / С.Г.Злотин.О.В.Щюкшщ, О.А.ДЬгкьянов: Заявка на А.с.*4842849/04 Î067964)CCCP. Решение 19,06.90.