Синтез и свойства некоторых фосфоро- и серосодержащих аминокислотных производных 1,4-нафтохинона тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

2 НОЯ ІЯ97

ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ "ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА”

МАРІНЦОВА Наталія Г енадіївна

■ ;УДК 547.655.6

СИНТЕЗ ТА ВЛАСТИВОСТІ ДЕЯКИХ ФОСФОРО-1 СІРКОВМІСНИХ АМІНОКИСЛОТНИХ ПОХІДНИХ 1,4-НАФТОХІНОНУ

02.00.03 - органічна хімія АВТОРЕФЕРАТ

ДИСЕРТАЦІЇ НА ЗДОБУТТЯ НАУКОВОГО СТУПЕНЯ КАНДИДАТА ХІМІЧНИХ НАУК

ЛЬВІВ-1997

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Державному упіверстеті "Львівська політехніка" Міносвіти України. ■

Науковий керівник: Доктор хімічних наук, професор, Новіков

Володимир Павлович, Держуніверситет ".Львівська політехніка", зав.каф.ТБСНБ. .

[іауковий констультант: Кандидат хімічних наук, доцент, Картофліцька

■ Алефтнна Павлівна, Держуніверситет."Львівська

політехніка”, доцент. ,

Офіційні опоненти: 1. Доктор хімічних наук, професор. Чирва Василь

Якович, Сімферопольський Держуніверситет, зав,

* « • _

каф.орг.хімії, декан ф-ту природничих наук.

2. Кандидат хімічних паук, п.н.с., Гевусь Орест Іванович, Держуніверситет "Львівська політехніка"

Проиідна установа: Державний університет ім. І.Франка (м.Львів).

Захист відбудеться/Vлистопада 1997 р. о К год. на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д35.052.0! у Державному університеті "Львівська політехніка" за адресою: 290646, Львів-13, пл.Св.Юра 3/4, ауд.240. .

Відг уки на автореферат у двох примірниках, завірені печаткою, просимо надсилати на адресу: 290646, Львів-ІЗ, вул.С.Бакдери, 12. Державний університет "Львівська політехніка",;; ченому секретарю ради Д35.052.01.

З дисертацією можна ознайомитись в науково-технічній бібліотеці Державного університету "Львівська політехніка" (вул.Професорська, 1).

Автореферат розіслано "/У" №(>$7

1997 р.

Нч лініі секретар спеціалізованої вченої ради кі'.ндкдаг хіиі ¡них наук, доцент- ¿<5^ Скорохода В.Й.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Значне місце в органічній хімії займають хінони. Сполуки цього класу викликають інтерес завдяки фізіологічним, хімічним та фізико-хімічним властивостям хінонового фрагмента, зокрема здатністю до зворотнього окислення-відновлення, що зумовлює різноманітну високу біологічну активність похідних 1,4-хінонів, серед якнх найбільш перспектіщними є амінокислотні похідні.

Проте похідні 1,4-хіионю, що містять амінокислотний фрагмент вимагають подальшого вивчення. Зокрема 'введення макроциклічшгх фрагментів в ці похідні дозволяє надати їм юнофорпнх властивостей і полепшгпі проникнення крізь біологічні мембрашіг-Окремим напрямком даної дисертаційної роботи було введення тіосульфонаткнх фрагментів, що надає їм нових біологічній властивостей, оскільки тіоефіри відомі як аналога природних антибіотиків і мають надзвичайно високу фунгібактерицидну активність.

Аміноалкілфосфонові кислоти також відомі як сполуки з цікавими хімічними властивостями та різноманітною біологічною активністю. Тому, без сумніву,’ поєднання в одній молекулі кількох функцій, зокрема хінонового фрагменту та залишку амінокислоти мають важливе значення як з теоретичної, так і з практичної точок зору.

Дана робота виконана у відповідності з державшім» науково-технічними програмами 03.06 "Нові екологічно безпечні лікувальні засоби", ’7.03.01 “Нові речовини та матеріали малотонажного хімічного виробництва", 1.02 "Створення, вивчення та впровадження в практику охорони здоров'я України гостро необхідних лікарських засобів", що є підтвердженням актуальності та перспективності дашіх досліджень.

Мета роботи. Синтез, вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей амінокислотних та аміноалкілфосфонових похідних 1,4-нафтохінону, а також похідних, що містять тіосульфонатні та макроциклічні фрагменти, вивчення можливостей практичного застосування одержаних сполук.

Наукова новизна. Вперше детально досліджено перебіг реакцій 2,3-дихлоро- 1,4-нафтохінону з амінокислотами та ефірами амінофосфоновнх кислот, які приводять до заміщення атому хлора на амінокислотний

залишок. Показано, що для заміни атома хлору в амінокислотних похідних необхідною умовою є їх И-ацилювання, що веде до перерозподілу електронної густини в системі спряження і надає рухомості атому хлора в реакціях нуклеофільного заміщення. .

Методом циклічної вольтамперометрії досліджено електрохімічні властивості 1^-заміщених 2-(ІІ)аміно-3-хлоро-І,4-нафтохінонів. Встановлений механізм електрохімічного відновлення N-заміщеній 2-(Л)аміно-3-хлоро-1,4-нафтохінонів в апротоннних середовищах з утворенням аніон-раднкалу та діаніон-радикалу, який в подальшому хімічно трансформується з відщепленням хлорищ-аніону; на основі даних циклічних водьтамперограм.запрогнозо-віїно рівень антиоксидантної активності, які підтвердились експериментально. ' • • .

Введено фрагмент азакраун-ефіру в амінокислотні похідні та ' встановлена найбільш оптимальна просторова конформація краун-ефірних похідних аміно-кислотних нафтохінонів на основі їх кваїгговохімічшгх розрахунків в наближенні ММР 2 з оптимізацією геометри.

Здійснена екзоциклічна функцюналпація амінокислотними залишками ендоциклічних краун-ефірів, що містять нафтохіноновий фрагмент. Встановлено взаємозв'язок між деякими видами біологічної активності (фунгіцидної, бактерицидної, рістрегулюючої) та будовою нафтохінонових молекул.

Практична цінність. Розроблені прості та надійні препаративні методики одержання похідних 1,4-нафтохінону, що містять різноманітні біологічно-активні фрагменти, що дає можливість здійснити цілеспрямований синтез нових екологічно безпечних біолог і чно-активних сполук.

Встановлено, що амінокислотні похідні з тіосульфонатним фрагментом та етерифіковаиі амінокислотні похідні мають різноманітну високу біологічну активність при низькій або середній токсичності, що дозволяє вважати їх екологічно безпечними пестицидами. Проведені розширені випробування амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону на кардіотропн'у активність і отримано позитивні результати.

Серед синтезованих хінонових похідних виявлено активні пестициди та сері'евосудічіні препарати. ■ . .

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідались на Науковій конференції "Проблеми органічного синтезу" (Львів, 1994), на

Українській конференції з органічної хімії (Харків, 1995), на Міжнародній науково-технічній конференції "Розвиток технічної хімії в Україні1' (Харків, 1995) та науково-технічних конференціях Державного університету "Львівська політехніка" в 1990-1996 рр. ;

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 друкованих робіт, подана заявка на патент України. .

Особистий внесок дисертанта полягає в проведенні експериментальних досліджень, обробці отриманих результатів, формулюванні основних положень та висновків дисертаційної роботи.

Об’єм роботи. Дисертаційна робота викладені на 138 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, 7 глав, висновків, списку цитованої літератури, що складається з 160 найменувань та додатка, містить 17 малюнків та 21 таблиць.

■ ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

' СИНТЕЗ АМІНОКИСЛОТНИХ ТА АМІНОАЛКІЛФОСФОНОВИХ • ПОХІДНИХ 1,4-НАФТОХІНОНА.

Можливість хяоропохідних 1,4-нафтохінону, вступати в реакції за участю вінільних реакційних центрів дозволяє сконструювати хінонові сполуки з мішаними властивостями (біологічними та іонофорними).

• Для здійснення поставленої мета в якості синтдау використовували 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінон (1), який легко, в м'япсих умовах вступає в реакції з нуклеофільними реагентами обмінюючи один атом хлору на відповідний нуклеоф ільшш залишок, зокрема амінокислотний.

. В роботі одержані амінокислотні похідні на основі: р-феніл-а-аланіну, валіну, лейцину,, норлейцину, метіоніну, аланіну, глутамінової та аспарагінової кислот. '•

о • о

І 2-®

де Я= -СН2С.Н5 (2); -СЩСНгЬ (3); -СН:СН(СН,)і (4); ЧСВД,СН (5); -{СІШСН, (6); -(СН2) зСООН (7); -СЯ, (8); -СНгСООН (9)

З метою встановленій особливостей перебігу реакцій 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону (1) з солями амінокислот ці взаємодії проводили при нагріванні в етиловому спирті в порівняльних умовах, що приводить до бажаних амінокислотних похідних (2-9), будова яких підтверджена результатами елементного аналізу, ТШХ та спектральними даними. В ІЧ-спектрах амінопохідних 1,4-нафтохінону (2-9) спостерігаються хдр; терні смуги валентних коливань -ИН- групи при ~3400 см1. Смуги при 1642-1675 см-> відносяться до поглинання карбонільних груп хіноїдного ядра, в ділянці 1684-1720 см-' виявляються інтенсивні смуги валентних коливань карбонільної групи -СООН фрагменту, а в області ~1600 см валентні коливання спряжеїшх С=С зв'язків. Так,.наприклад,, спектр ПМР (5,м.д.) 2-лейцино-3-хлоро-І,4-нафтохінону (4) містить в собі дублет дублетів шести метальних протонів при 0.995, мультиплет двох протонів метиленової групи при 1.856, два муяьтиплеги двох метанових протонів при 5.250 і 5.996, а в області від 7.627 до 7.758 та від 8.129 до 8.255 - дублет чотирьох ароматичних протонів (мал. І). ' •

3 метою цілеспрямованого синтезу нової речовини з підсиленою пестицидною активністю був синтезований 2-[2-(4-нітрофеніл)-2 гідроксиетші]-аміно-3-хлоро-1,4-нафтохінон (10)

Для надання водорозчинності ' амінокислотним похідним 1,4-нафтохінону (3,4,7,9) були отримані їх морфолінові, калієві та натрієві солі з метою подальшого випробування їх на кардіостимулюючу активність. Це було досягнуто шляхом взаємодії сполук (3,4,7,9) з морфоліном в хлороформі (За,46), гідроксидами калію (4а,7а,9а) і натрію (96) в метиловому спирті. ’ .

При одержанні калієвих солей протікання-реакції контролювали за допомогою рН-метра; таким чином було встановлено, що монокалієва сіль двохосновного амінокислотного похідного (7а) утворюється при рН-9, а днкалієва сіль при рН=13 (мші.2).

ю

О 4а.7а,9а,б

ДЄ Я= -СН(СНз)! (За); -СН2СН(С1Ь)2 (45); К= -СН2СН(СН3)2, Х=К (4а); Я=-

(СНг)2СООН, Х=К (7а); К=-СНгСООН, Х=К (9а); Я—СН3СООН, Х=Ыа (96)

Оскільки метою досліджень було заміщення як одного, так і другого атома хлору в молекулі 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону (1) виникла необхід-

хлоро-1,4-нафтохінону (4). (7) 1 н метанольним розчином КОН

амінокислотні похідні 1,4-нафтохінону не дала бажаних результатів.Тому спочатку були отримані їх металові ефіри (11-16), які досить легко були проацильовані, що сприяло збільшенню реакційної здатності центру С3 і полегшило заміщення другого атома хлору на нуклеофільні залишки (схема 1). Цей факт пояснюється зменшенням основності аміногрупи в результаті ацшповзння, внаслідок перерозподілу електронної густини на атомах Сг і С} системи.

Ацилювання проводили оцтовим ангідридом в присутності каталітичної кількості концентрованої сірчаної кислоти при 5-10 °С.

Схема 1

о

17,18

Я = -СНгС Ч5 (2,11); -СНгСН(СН3)3 (4,12); -(СНі)зСНз (5,13); -(СШ)а5СНз (б,14);'-СНз (8,15); -СНгСООСН, (16); -СНіСН(СНз)і (І2;і7); -СНіСООСН3(16,І8). '

•В ІЧ-спектрах сполук (17,13) відсутні поглинання в області 3400 - 3200 см -1, що відповідають валентним коливанням ИН-групи, проте спостерігаються інтенсивні смуги поглинання при ~1700-1698 см що відповідають коливанням метилоксикарбонільної групи. •

Аміногрупа алкіламінофосфонатів вступає в ряд реакцій, характерних . даній функціональній групі. З метою вирішенім поставлених завдань був синтезований ряд аміноалкілфосфонових похідних 1,4-нафтохінону за схемою 2. .

Схема 2

де К!= -С(СНі),, Я>=Н (19); Ю-СНСбНз, Я'=Н (20); Я^-СН!, Я*=Н (21); ГНСН». К'=-С*Н» (21,. •

З метою виявлення можливих механізмів антиоксидантної дії 1,4-нафто-хінонів і прогнозування їх активності було досліджено електрохімічні властивості амінокислотних та аміноалкілфосфонових похідних 1,4-нафтохінону методом циклічної вольтамперометрії. За допомогою цього методу, було встановлено механізм їх електрохімічного відновлення в апротонних середовищах з утворенням аніон-радикалу та діаиіону, який в подальшому хімічно трансформується з відщепленням хлорид аніону (схема 3).

Таблиця 1

№сп. 12 14 6 20 18 21 38 39 1 40

А -7.59 -7.88 -6.87 -10.66 -17.59 -13.31 -11.15 4.86 -8.47 -6.54

38 - 1,4 бензохінои 33 - 2,3 дициан - 5,6 дихлорбензол 40 - 2 - метил - 1,4 - нафтохінон

Схема З

ин — я

СІ

Аналіз даних по електрохімічному відновленню N-заміщених 2-аміно-З-хлоро-1,4-нафтохінонів (табл.1) показує, що більшість вивчених сполук (12,14, 20,21) відновлюються в досить вузькому інтервалі потенціалів, що не дозволяє використовувати ці дані, як єдиний критерій антиоксидантної активності цих сполук. Для цього був запропонований простий і наочний метод первинної оцінки ефективності взаємодії хінонів з аніон-радикалом кисню, який може бути використаний для вивчення антиоксидантних властивостей цих сполук. Циклічна вольтамперограма кисню (мал.З) змінюється при додаванні в досліджувальиий розчин хінонів таким чином,

що зворотній пік кисню зменшується пропорційно кількості добавленого хінона. Чим активніше аніон-радикали кисню взаємодіють з відповідним хіноном, тим менше зворотній пік на циклічній вольтамперограмі кисню при тій же самій концентрації хінона. Математичний аналіз отриманих залежностей показує, що криву (мал.4) можна з достатнім ступенем наближення описати рівнянням: У=1+АХ'/і, де коефіциєнт А відтворює ефективність взаємодії хінона з аніон-радикалом кисню:

Мал.З.Циклічна вольтамперограма Мал.4. Залежність величини •

відновлення кисню.— після зворотнього піку Н, кисню від

додавання сполуки 18. концентрації лінона.

На основі отриманих експериментальних даних можна припустити, що найбільш сильною антиоксидантною активністю характеризується диметиловий ефір 2^-ацетнласпарагіно-З-хлоро-1,4-нафтохінон (18), який мас найбільш від'ємний коефіцієнт А=-17.59.

Дійсно, первинний скринінг нафтохінонів на антиоксидантну активність підтвердив експериментальні результати циклічної вольтамлерометрії. Найкращими антаокснданішшн властивостями володіє 2-М-ацегіиласнарагіно-3-хлоро-1.4-нафтохінон (18), який перевищує показники еі ¡тонного препарату - ацетат «-токоферолу у всі терміни вивчення.

МОДИФІКАЦІЯ АМІНОКИСЛОТНИХ ПОХІДНИХ 1,4-НАФТОХІНОНУ •

ТІОСУЛЬФОНАТНИМИ ТА МАКРОЦИКЛІЧНИМИ ФРАГМЕНТАМИ

Відомо, що ефіри тіосульфокислот, які наближені за своєю будовою до природного антибіотика алліцину, мають надзвичайно широкий спектр протимікробної дії, а також високу протибактеріальну, фунгіцидну і протистоцидну актнвністі.

. Тому було цікаво отримати тіопохідні 1,4-нафтохіноиу, які одночасно містять залишок амінокислоти. Для синтезу таких сполук були використані деякі амінокислотні похідні 1,4-нафтохінону.

Виявилось, що ацильовані метилові ефіри амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону, які мають рухомий атом хлору в третьому положенні, легко реагують з калієвими солями тіосульфокислот навіть при кімнатній температурі, утворюючи відповідні нафтохінонілові тіоефіри (26-30).

о о

17-18 2&-33

а= -СНіСН(СН,)і. -СН, (26); а=-СНгСН(СНз)і, 1*'= -ОН, (27)Л=-СНгСООСН,. К'=-СН,(28); Я—СНіСООСН,, а'=-СНіСН(СНі)і (29); К=-СНгСООСН3, Я'=-С4Н5(30)

В сучасній хімії макроциклів одним з найбільш перспективних напрямків є поєднання в одній молекулі іонофорних та фармакофорних у групувань. Завдяки іонофорним властивостям коронанда фармакофорні групи переносяться крізь біологічні мембрани, а функції фармакофорних фрагментів виконують амінокислотні залишки. Таке сполучення різних груп досягалося двома шляхами; нуклеофільїшм заміщенням атома хлору в ацпгіьованкх метилових ефірах амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону на залишок краун-ефіру з аміногрупою або екзоциклічною функціоналі );іці!о ендоциклічних краун-ефірів фрагментами, що містять амінокнслопіий -залишок.

Протягом останніх років на кафедрі проводились розробки серцево-судинних препаратів, котрі мають високу антигіпоксичну, протиінфарктну та антиішемічну активність. З цією метою отримано ряд амінокислотних

препарати з низькою токсичністю. Продовженням цих досліджень є модифікація структури хінонів іонофорними фрагментами.

Нуклеофільне заміщення другого атома хлору в сполуці (18) проводили взаємодією її з аза-коронандами. Для здійснення цієї реакції використовували похідну аспарагінової кислоти (18), атом хлору в положенні -3 заміщали на залишки азабензо-І5-краун-5 (31) та аза-12-краун-4 (32).

Для екзоциклічної функціоналізації ендоциклічних краун-ефірів фрагментами, що містять амінокислотний залишок, як синтон було обрано 1,8,11,14,21 -пенгаоксо[1]( 1,2)бензо[7](1,2)бензо[1](2,3) -1,4-нафтохінонофан

(35), що містить 1,4-нафтохіноновий фрагмент та два бензольних'кільця, включених в 15-членннй цикл, який має широкий спектр дії (фунгіцидна, інсектоакаріцидна, рістрегулююча) і специфічну конформацію молекули. Крім того, встановлено, що екзоциклічні замісники здатні змінювати фізико-хімічні властивості краун-ефірів (наприклад, розчинність), впливати на процес їх комплексоутворення з молекулами "гостя", а також бути

похідних 1,4-нафтохінону, котрі мають широкий спектр дії як кардіотропні

ч^И^СООСИ, о Ас СООСН,

Ас

О

реакційними центрами для введення фармакофориих фрагментів, аналітичних міток, проведення полімерних та полімер-аналогічних перетворень.

. Для проведення. запланованої функціоналізації використовувався класичний метод сульфохлорування надлишком хлорсульфонової кислоти в хлороформі в м'яких умовах. Це дозволило ввести сірковмісну функцію в ароматичні ядра краун-ефіру (35). Конкретні положення хлорсульфонільних фрагментів не встановлено. Подальша ь^аємодія реакційноздатного хлорсульфонільного похідного (36) з амінокислотою, зокрема, з проліном приводить до одержання макроцтслічного поліефіру (37) з двома екзоциклічними амінокислотними фрагментами.

50аСГ

60, N

N ■ <

З метою встановлення просторової будови синтечованих краун-е^ірів (33, 34} були проведені квантово-хімічні розрахунки їх структури в наближенні ММР 2 з оптимізацією геометрії. Згідно з результатами квантовохімічних розрахунків найбільш вірогідною конформаціїю метилового ефіра Ы-(3-азабензо-15-краун-5-1,4-нэфтохшонуг)-

2ацетиласпарагінової кислоти (33) є форма, якій відповідає мінімальне значення загальної енергії (Е= 48.14еВ), з копланарним площинним розташуванням нафтохінонового та азабензокраун-фрагментів. На відміну, иід попередньої картини будови сполуки (33), оптимізована гес .етрія метилового ефіру ¡Ч-(3-аза- і 2-краун-4-1,4-нафтохіноиіл)-2-

ацетиласпарагінової кислоти (34) не вказує на копланарність нафтохінонового та азакраун фрагментів. Мінімальне значення енергії (Е= ‘ 148.94еВ) п ідповідає конформаційному стану азакраун у групування в кріслоподібній формі.

12 ' . БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ РЕЧОВИН

В резу льтаті цілеспрямованого синтезу знайдені речовини, які володіють широким спектром біологічної дії. ’ .

Речовини (4,12,20,21) по рівню фунгіцидної активності перевищують показники еталонів - фігону, юглону, фундазоїху • і представляють безсумнівний практичний інтерес та заслуговують перевірки в якості засобів боротьби з різноманітними хворобами рослин і . перш за все гельмінтоспоріозами злаків. Так, метиловий ефір 2-лейцино-3-хлоро-1,4-нафтохінон (12) на 100% пригнічує спори гриба Helminthasporium sativum.

Як иактерициди найбільш ефективно проявили себе 2-лейцино-З-хлоро-(4) та метиловий ефір 2-леґщино-3-хлоро-1,4-рафтохінон (12), Практично всі синтезовані речовини можна віднести до регуляторів росту. Всі сполуки, крім (20), можуть застосовуватись як для обробки насіння, так і для обприскування рослин в якості фугібактеріцидів та регуляторів росту рослин.

Аналіз синтезованих солей амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону на кардіостимулюю'чу активність вказує на присутність серед похідних 1,4-нафтохінону речовин з вираженими протиішемічшім та протигіпоксичним властивостями. На моделі циркуляторної ішемії мозку захисну дію в більшій мірі проявляють нафтохінонові похідні, які містять в своїй структурі залишки аспарагінової (9а,б) та глутамінової (7а) кислот.

Сполуки (За,4б) в нетоксичних дозах проявили сильну протиінфаркгну дію і зменшували розміри зони некрозу міокарда, а також виявлено, що вони володі: )ть протигіпоксичною активністю. По своїй дії ці сполуки перевищують еталонний препарат. , .

ВИСНОВКИ

1. Синтезовано ряд похідних 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону та встановлені закономірності • перебігу ' реакцій з амінокислотами та 'ефірами

■ аміноалкілфосфонових кислот, а також 2-Я-3-хлоро-1,4-нафтохінонів з анпщридами, тіосульфонатами та азанраун-ефірами. Визначені шляхи цілеспрямованого синтезу речовин з різними видами біологічної активності.

2. Розроблені нові препаративні методики введення амінокислотних залишків, в тому числі і фосфоровмісних, в хіноїдну молекулу - взаємодією

.2,3-дихлоро-1,4-нафтйхінону з амінокислотною складовою в спиртовому середовищі в присутності основ.

3. Методом циклічної вольтамперометрії досліджено електрохімічні властивості N-заміщені« 2-(Я)аміно-3-хлоро-1,4-нафтохіногав. Встановлено механізм їх електрохімічного відновлення в апротонних середовищах з утворенням аніон-радикалу та діаніон-радшсалу, який в подальшому хімічно трансформується з відщепленням хлорид-аніону. ,

4. Запропоновано метод оцінки антиоксидантної дії цих сполук, ' оснований на взаємодії хінонів з аніон-радикалом кисню.

- 5. Ацилювання ефірних амінокислотних нафтохінонів ангідридами

кислот в присутності каталітичних кількостей сірчаної кислоти веде до N1-ацильованих похідних, завдяки чому атом хлору в третьому положенні стає

• рухливим і легко заміщується на нуклеофільний залишок - зручних синтонів для одержання нових тіосульфонатних та азакраун похідних.

6. Синтезовано нові макроциклічні амінокислотні похідні 1,4-нафтохінону методом введення фрагмету аза-коронанду в амінокислотні похідні хінону та екзоциклічною функціоналізаціїю ендоциклічних нафтохінонових краун-ефірів амінокислотним залишком.

7. Проведені кванговохімічні розрахунки, на основі яких спрогнозована найвірогідніша конформація метилових ефірів ЬЦЗ-азабензо-15-краун-5-1,4-нафтохіноніл)-2^ацетітаспарагінової кислоти та М-(3-аза-12-краун-4-1,4-нафтохі-ноніл)-2-ацегиласпарагінової кислоти з копланарним площинним розташуванням краун та нафтохінонового фрагментів для першого ефіру та лкопланарним крісло подібним краун-фрагментом - для другого.

8. В результаті вивчення біологічної активності синтезованих сполук виявлені ефективні фунгібактерициди - 2-лейцино-3-хлоро-1,4-нафтохінон, метиловий ефір 2-лейщшо-З-хлоро-1,4-нафтохінону та 2-Й-(2-днетнлфосфоніл)-бензиламіно-3-хлоро-1,4-нафтохінон; активні пестициди - морфолінова сіль 2-аланіно-З-хлоро-1,4-нафтохінону, калієва сіль 2-лейцино-З-хлоро-1,4-нафтохінону та метиловий ефір 2-лейцино-З-хлоро-1,4-нафтохінону. Виявлено, що калієві солі 2-глутаміно і 2-аспарагіно- та морфолінош солі 2-валіно і 2-лейцино-3-хлоро-1,4-нафтохіконів володіють протиішемічною та

- протигіпоксичною властивостями.

Основний зміст дисертації в^;'ладен о в наступних публікаціях:

1. Картофлицкая А.П., Колесников В.Т., Кульчицкая Л.Р., Маринцова

H.Г. Эндоциклические краун-эфиры на основе ' 1,4-нафтохинона с

серосодержащим экзоцнклическими фрагментами.//Журн.орг.химии.-1995 -Т.31 -Ы З -С.394-396. ’ ■ "

2. Картофлицкая • А.П., Коспокова С.Е., Маринцова Н.Г.

Экзоциклическая функционализация амшюкислотного производного 1,4-нафтохинона азотсодержащим макроциклом.//Журн.орг.химии. -1997 -Т.ЗЗ -Вып. 1-С. 130-131. ; . '

3. Картофлицкая А.П., Степашок Г.И., Юшкова В.В., Маринцова Н.Г., Новиков В.П. Синтез некоторых аминокислотных производных 2-хлор-1,4-нафтохинона и их антипшоксйческая и противоишемическая активность. //Хим. фармацевтический журн. -1997 -N.6 -Т.31 -С.17-18.

4. Карпліок Ю.Я., Волошинець В.А., Чуйко Л.С., Марінцова Н.Г.

Вивчення процесу синтезу в-алілового ефіру п-етилбеизолтіосульфонової кислоти. //Вісник’Державного університету "Львівська політехніка". Ввдво ДУ "Львівська політехніка". -1993 -И 270 -С.25-27. '

5. Колесников В.Т., Марінцова Н.Г., Картофліцька А.П. Синтез нових

тіолсульфонатів, що містять 1,4-нафтохіноновий фрагмент.//Вісник . Державного університету "Львівська політехніка". Вид-во. ДУ"Львівська політехніка". -1995 -И 285 -С.52-54. .

6. Марінцова Н.Г., Колесников В.Т., Новіков В.П., Картофліцька А.П.

Синтез амінофосфонових похідних 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону.//Вісник Державного університету "Львівська політехніка". Вид-во ДУ "Львівська політехніка". г1996 -Ы 298 -С.43-44. •

7. Марінцова Н.Г., Колесников В.Т., Картофліцька А.П. Синтез нових

тіолсульфонатів, що містять 1,4-нафтохіноновий фрагмент7/Тези доп. Наук, конф. "Проблеми органічного синтезу".-Львів-1994-С.ЗО. ,

. 8. Картофліцька А.П., Марінцова Н.Г., Кульчицька Л.Р., Костюкова

С.Ї., Ромашко 1.В.' Екзоциклічна функціоналізація краун-ефірів на основі

I,4-нафто-хінону амідосульфонільними та . амінокислотними фрагментами.//Тези доп. Української конф. з органічної хімії. -Харків—1995 -С. 75.

, 9. Картофліцька А.П., ЛубенеЦь В.І., Новіков В.П., Марінцова К.Г.,

Паращіїн Ж.Д. Нові екологічно-безпечні біоциди.ЛТези доп. Міжнародної науково-технічної конф. "Розвиток технічної хімії в Україні. -Харків -1995 -С.109.

10. Н.Гладун, С.Костгокова, Н.Марінцова, А.Картофліцька, В.Новіков. Синтез похідних краун-ефірів, що містять екзоциклічний хіноновий фрагмент. IIТези доп. шостої наукової конференції "Львівські хімічні читання-97" -Львів -1997 -С.54.

11. Новіков В.П., Марінцова Н.Г. Субстанція К-4.//Рекламий проспект, Львів,-1995.

Марінцова Н.Г. Сшггез та властивості деяких фосфоро- і сірковмісішх амінокислотних похідних Г,4-нафтохінону. -Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.Ю03 -органічна хімія, Державний університет "Львівська політехніка", Львів,1997р. • •

Захищається 11 друкованих праць, які містять теоретичні розробки процесів нуклеофільного заміщення 2,3-дихлоро-І,4-нафтохіиону з амінокислотами, ефірами аміноалкілфосфоновнх кислот а також їх функціонапізацію тіосульфонат-ними та макроциклічними фрагментами. Досліджені електрохімічні властивості синтезованих речовші. Розроблені препаративні методики цілеспрямованого синтезу сполук, що проявляють широкий спектр біологічної дії: фунгіциди, бактерициди, кардіосудшші препарати і т.п. •

Ключові слова: амінокислоти, амшоалкілфосфоїщти, нафтохінони, фунгіциди, бактерициди, серцевосудиині препарати. .

Маринцова Н.Г. "Синтез и свойства некоторых фосфоро- и серосодержащих аминокислотных производных 1,4-нафтохииона“.-Рукопись.

Диссертация на соискание степени кандидата химических наук по специальности 02.00."03 - органическая химия, Государственный университет "Львивська политехника", Львов, 1997 г.

Защищается 11 печатных работ которые содержат теоретические разработки процессов нуклеофильного замещения 2,3-дихлоро- 1,4-нафтохинона с аминокислотами, эфирами аминоалкилфосфоновых кислот а также их фуикциона-лизацию тиосульфонатными и макроциклическими фрагментами. Изучены електрохимические свойства синтезированых соединений. Разработаны препаративные методики целенаправленного синтеза веществ, проявляющих широкий спекір биологического действия: фунгициды, баетерициды, карднососудистые препараты и т.д. . ’

Ключевые слова: аминокислоты, амшгоалкнлфссфонапл, илфтохинонм,

• фунгициды, бактерициды, сердечнососудистые препараты.

N.G.Marintsova. Synthesis and properties of the some phosphorus-containing and sulfur-containing aminoacid derivatives of 1,4-naphthoquinone.- Manuscript

' 11 publications in area of elaborations concerning processes of nucleopfilic substitution of 2,3-dichloro-l,4-naphthoquincne by aminoacids, aminoalkylphosphonyc acids ethers are defend. These works also concern functionalization of these derivatives by thiosulfonates and macrocyclic remains. Electrochtmicnl properties of synthetic materials have been investigated. As a result of purposeful synthesis substances with .wide spectrum of biological activity: fungicidal, bactericidal, cardial vascular and others. ,

Key words: aminoacids, aminoalkylphosphonate, n3phthoquinor.es, fungicidal, bactericidal, cardial vascular. ,