Синтез и свойства новых несимметричных фосфорареновых краун-эфиров

Корнилов, Кирилл Николаевич

Синтез и свойства новых несимметричных фосфорареновых краун-эфиров тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Корнилов, Кирилл Николаевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства новых несимметричных фосфорареновых краун-эфиров»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства новых несимметричных фосфорареновых краун-эфиров"

На правах рукописи

КОРНИЛОВ КИРИЛЛ НИКОЛАЕВИЧ

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ НЕСИММЕТРИЧНЫХ ФОСФОРАРЕНОВЫХ КРАУН-ЭФИРОВ

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2008

003457622

Работа выполнена на кафедре органической, физической и коллоидной химии Московского государственного университета технологий и управления

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Блохин Юрий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Кузнецов Анатолий Иванович

доктор химический наук, профессор

Буянов Владимир Никитович

Ведущая организация: - Институт Химической Физики им. Н.Н.Семёнова

Защита диссертации состоится «29» декабря 2008г в часов на заседании Диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова по адресу: 119571, Москва, пр.Вернадского, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М.В.Ломоносова. С авторефератом можно ознакомиться на сайте www.mitht.ru.

Автореферат разослан « 2<рУ> 2008 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

к.х.н., с.н.с. Лютик А.И.

РАН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. В последнее время в области органической химии интенсивно развивается направление, связанное с созданием и исследованием сложных фосфорсодержащих макрогетероциклических систем. Подобные работы являются особенно важными для некоторых пограничных областей химических наук, в частности, химии фосфорорганических соединений, координационной химии и перспективного металлоорганического катализа. Кроме того, исследования методов синтеза, структуры и превращений различных нянорэзмерных макрогетероциклических систем в настоящее время является одним из передовых направлений развития современной органической химии.

Фосфорсодержащие макроциклы (краун-эфиры) представляют собой интенсивно исследуемые объекты, имеющие потенциальное применение в супрамолекулярной и синтетической органической химии. Наличие в молекуле макроцикла эндоциклических гетероатомов трёхвалентного фосфора, кислорода и ароматических колец оказывает существенное влияние на свойства этих соединений, в том числе на их координацию с металлами и другими атомами, имеющими вакантную р-орбиталь. В то же время, в зависимости от типа ароматического фрагмента, макроциклы могут отличаться друг от друга внутренней полостью. Следовательно, олигодентатные фосфорареновые краун-эфиры способны избирательно координироваться со строго определёнными ионами в соответствии с размером полости макроциклической системы. Это свойство подобных соединений имеет особенно важное значение при создании на их основе эффективных экстрагентов для разделения ионов металлов, уникальных металлокатализаторов, систем молекулярного распознавания и в других прикладных разработках.

систем, а так же выявления их биологической активности. Кроме того, ранее не ставились цели получить соединения с внутренней полостью строго определённого размера. Между тем, циклофаны с эндоциклическими атомами фосфора (как и с экзоциклическими) могут быть интересны именно благодаря своей внутренней полости, которая в зависимости от размера может координироваться с самыми разными металлическими ионами.

Цель работы. Исследование условий синтеза и свойств несимметричных фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров на основе разных двухатомных фенолов, отличающихся пространственным расположением гидроксильных групп, и амидов кислот трёхвалентного фосфора.

В соответствии с поставленной целью в задачи исследования входили:

- поиск оптимальных условий синтеза (универсальной методики) указанных несимметричных макроциклических систем;

- синтез в найденных условиях несимметричных фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров с разным размером внутренней полости макроцикла, варьируя строением исходных ароматических диолов;

- исследование структуры и химических свойства синтезированных макроциклов: окисление и сульфуризация;

- комплексообразование полученных фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров с переходными металлами;

оценка биологической активности синтезированных макроциклических систем.

Научная новизна. Разработан простой и эффективный метод синтеза несимметричных фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров, в котором впервые в качестве растворителя используется сложный эфир - этилацетат. Предложенный метод

распространён на создание разнообразных несимметричных макроциклических систем, включающих в свой состав одновременно ароматические фрагменты разных по строению простейших двухатомных фенолов, а так же фенолов, отличающихся как строением, так и их составом. Тем самым, варьируя объёмом ароматических фрагментов, можно изменять размер внутренней полости несимметричных макроциклов.

Впервые синтезированы и охарактеризованы 13 новых, ранее не описанных в литературе соединений сложного макроциклического строения.

Проведено всестороннее изучение структуры всех новых соединений с использованием современных физико-химических методов: ПМР, ЯМР31Р, масс-спектрометрии.

Впервые проведен биологический скрининг активности новых макроциклов: испытаны их противомикробная и анальгетическая активности.

Практическая значимость. Разработанный метод синтеза несимметричных фосфор(Ш)ареновых макроциклов является простым и эффективным, поэтому его перспективно использовать в препаративной органической химии.

Впервые обнаружена противомикробная и анальгетическая активности синтезированных фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров. Выявлены селективные антимикробные свойства по отношению к условно-патогенной культуре золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus, штамм 906) и отсутствие ингибирующей активности по отношению к кишечной палочке (Escherichia coli, штамм 1257).

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования докладывались на IV Международной конференции "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures" (Казань, Россия, 2006г); Международной конференции "Advanced science in organic chemistry" (Судак, Крым, 2006г); Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова Бельштейна до современности» (Санкт-Петербург, Россия, 2006); 18 Менделеевском Съезде по общей и прикладной химии (Москва, Россия, 2007г); VI Всероссийском научном семинаре «Химия и медицина» (Уфа, Россия, 2007г); 18 Международной молодёжной конференции

«Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, Россия, 2008); 15 Международной конференции по химии соединений фосфора (Санкт-Петербург, Россия, 2008г); Международной научной конференции «Органическая химия для медицины. 0ргхиммед-2008».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи (одна из них обзорная) и тезисы 11 докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, содержит 3 таблицы и 18 схем. Список цитируемой литературы включает 145 наименований. Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы.

К началу нашего исследования возможность бисфосфорилирования орто-дигидроксибензола (пирокатехина) амидами фосфористой кислоты, в том числе и гексаэтилтриамидофосфитом, для получения на его основе фосфор(Ш)ареновых макроциклов не изучалась. Между тем, именно пирокатехин как простейший представитель двухатомных фенолов, у которого наиболее сближены в пространстве гидроксильные группы, интересен в реакциях с фосфамидами. Так, согласно литературным данным, многие фосфорпроизводные пирокатехина претерпевают диспропорционирование, из-за того что их фосфорные функции сближены в пространстве, а 3,5- и 3,6-третбутилпирокатехин взаимодействует с гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты при 120°С без растворителя с

данные о фосфорилировании пирокатехина, но нет сведений о получении на его основе соответствующего макроцикла.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Бисфосфорилированис пирокатехина

образованием циклического продукта

другие

С учетом изложенного, нами проведено фосфорилирование пирокатехина 1 гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты 2 в соотношении реагентов 1:2 в среде этилацетата (схема 1). Ранее при проведении данного процесса с резорцином и гидрохиноном в качестве растворителя был использован ацетонитрил или вообще не использовался растворитель. Однако впервые нами показано, что более доступный этилацетат является и более эффективным растворителем в реакциях бисфосфорилирования двухатомных фенолов и макроциклизации.

Ожидаемый бисфосфамид пирокатехина 3 (схема 1) предполагалось использовать в последующей макроциклизации с резорцином при большом избытке растворителя (0.2 моль\л), способствующего циклоконденсации, а не поликонденсации.

Однако в спектре ЯМР31Р маслообразного продукта реакции наблюдается сигнал 6р 148.94 м.д., характерный для циклических продуктов типа А. Вещество легко окисляется на воздухе с образованием соответствующего циклического фосфата (5Р 2.45 м.д.).

Таким образом, согласно данным ЯМР31Р, бисфосфорилирование пирокатехина по схеме 1, очевидно, не происходит из-за пространственных затруднений, которые претерпевают тетраэтилдиамидные группы в орто-положении ароматического кольца, что не позволяет получить соответствующий бисфосфорилированный продукт 3:

В связи с доказанной невозможностью бисфосфорилирования пирокатехина и получения на его основе соответствующего макроцикла нами была предпринята попытка синтеза искомого пирокатехин-содержащего макроцикла с использованием бисфосфорилированного резорцина. Для этого двухатомных

Схема 1

2. Бисфосфорилирование резорцина

фенол 4 был бифосфорилирован избытком гексаэтилтриамида фосфористой кислоты 2 в соотношении реагентов 1:3 по разработанной нами методике в среде этилацетата. Использование в реакции избытка триамидофосфита обусловлено тем, что при соотношении 1:2 фосфорилирование происходит не полностью. При этом использование этилацетата позволило сократить время реакции бисфосфорилирования с 24 часов до двух (схема 2):

ОР(МЕ12Ь

СИзСОС®, 20°С

+ 2Р(Ш2)3 --

-2МНЕ12

Ън 2

4 Ь

Схема 2

После отгонки растворителя и избытка соединения 2 образуется продукт 5, характеристики которого соответствуют литературным данным.

Синтезированный таким образом бисфосфамид резорцина 5 нами использован для получения несимметричных макроциклов. В дальнейшем этот эффективный метод распространён нами на бисфорилирование других ароматических диолов.

3. Несимметричный резорцин-пирокатехиновый фосфор(Ш)ареновый

макроцикл

Продукт бисфосфорилирования резорцина 5, полученный на первой стадии молекулярной сборки макроцикла, вводился во взаимодействие с пирокатехином в описанных выше условиях (вторая стадия получения макрогетероцикла, схема 3):

CHjCOOEt. 20°С о

__ о

-2NHEL Et2N ,р—net,

1 °w°

Схема 3

В результате циклоконденсации получено светло-коричневое маслообразное вещество 6, в спектре ЯМР3|Р которого наблюдается сигнал 8Р 144.60 м.д.

Образование 6 подвержено также методом масс-спектрометрии. На воздухе продукт быстро окисляется, образуя смесь фосфатов.

Поэтому синтез макроцикла 6 в найденных условиях целесообразно проводить методом «one pot» без выделения 5 в индивидуальном виде. Однако в этом случае наряду с 5 возможно образование ряда побочных продуктов, поэтому получающиеся методом «one pot» макроциклы требуют тщательной очистки методом колоночной хроматографии.

Соединение 6 выделено в виде технического продукта, т.к. при вакуумной перегонке макроциклы подобного рода разрушаются.

Для подтверждения строения макроцикла 6 были проведены его окисление и сульфуризация.

Окисление проводилось кислородом воздуха (схема 4). В результате получено серовато-белое вязкое маслообразное вещество 7, имеющее в спектре ЯМР3|Р сигнал 5Р 1.76 м.д.

Строение 7 подтверждено также методом масс-спектрометрии (MALD1): [М+К]+ =

Продукт сульфуризации имеет в спектре ЯМР3|Р сигнал 6Р 75.90 м.д., соответствующий ациклическим тионфосфатам бисфснолов, и 5Р 88.12 м.д., характерный для тионфосфатов типа А.

Следовательно, вследствие нестабильности, макроцикл 6 при его сульфуризации элементарной серой разрушается, по-видимому, из-за того, что способен диспропорционировать с образованием соответствующих ациклического и циклического продуктов, имеющих по сравнению с макроциклом 6 меньшие молекулярные массы, что подтверждено также методом масс-спектрометрии. Этот

Схема 4

493.0.

факт можно сравнить также с диспропорционированием нестабильных триядерных макроциклических производных фенилфосфонистой кислоты при их сульфуризации в условиях нагревания.

Таким образом, указанным методом молекулярной сборки нами впервые получен несимметричный фосфор(Ш)ареновый макроцикл с эндоциклическими атомами фосфора, содержащий в своём составе фрагмент пирокатехина. Синтезированный краун-эфир нестабильный и разрушается при попытке его сульфуризации. Однако при мягком окислении кислородом воздуха на его основе образуется соответствуюший макропиклический фосфат.

4. Несимметричный резориин-гидрохиноновый фосфор(Ш)ареновый

макроцикл

Ранее на основе бисфосфамидов резорцина и гидрохинона были получены только симметричные ареновые макроциклы с эндоциклическими атомами фосфора, содержащие в цикле одинаковые по составу и строению ароматические фрагменты.

В этой связи нами была поставлена цель синтезировать несимметричный фосфор(Ш)ареновый макроцикл с эндоциклическими атомами фосфора, содержащий одновременно резорциновый и гидрохиноновый фрагменты.

Синтез такого макрогетероцикла осуществляли в 2 стадии методом молекулярной сборки. На первой стадии был использован синтезированный ранее бисфосфорилированный резорцин 5 по указанной выше разработанной нами методике.

На второй стадии соединение 5 при эквимолярном соотношении реагентов и в сильно разбавленном растворе этилацетата при комнатной температуре активно взаимодействует с гидрохиноном в течение двух часов. После отгонки растворителя и избыточного триамидофосфита 2 образуется вязкое маслообразное вещество светло-жёлтого цвета. При анализе продукта методом ТСХ наблюдается одно пятно, а в спектре ЯМР31Р - синглет 5Р 144.24 м.д. На воздухе полученный продукт легко окисляется, что сопровождается изменением его цвета на красно-

коричневый. Следовательно, постадийным методом (метод молекулярной сборки) осуществляется циклизация бисфосфамида 5 гидрохиноном с образованием ранее неизвестного макроциклического соединения 8 (схема 5):

Схема 5

Весь процесс молекулярной сборки соединения 8 составляет 4ч, тогда как для симметричного макроцикла, полученного на основе резорцина в среде ацетонитрила, оно равно 26ч. Проведён также синтез 8 по методу «one pot» без выделения промежуточного продукта 5. Как показали исследования, этот метод является более эффективным, учитывая легкую окисляемость производных трёхвалентного фосфора. Однако в этом случае искомое соединения оказывается загрязнённым несколькими побочными продуктами. Соединение 8 выделено как технический продукт.

Для подтверждения строения макроцикла 8 осуществлена его сульфуризация. После взаимодействия с серой в бензоле и очистки методом колоночной хроматографии получено светло-коричневое вязкое маслообразное вещество 9, имеющее в спектре ЯМР31Р сигнал 5Р 66.53 м.д. (схема 6):

Схема 6

Соединение 9 также синтезировано методом «one pot» без выделения промежуточных продуктов 5 и 8. Его строение подтверждено так же методом ПМР. При окислении 8 образуется соответствующий фосфат 10, 8Р 2.34 м.д. (схема 7):

Схема 7

Таким образом нами впервые синтезирован несимметричный фосфор(Ш)ареновый краун-эфир 8. Исследованы его реакции сульфирования и окисления.

5. Бисфосфорилированис гидрохинона и ДИАНа.

Методы макроциклизации полученных продуктов

Литературные данные свидетельствуют, что бисфосфорилирование 2,2'-ди(п-гидроксифенил)пропана (ДИАНа) проводилось различными амидами кислот трёхвалентного фосфора. На основе бисфосфорилированных продуктов получены соответствующие симметричные ареновые макроциклы с эндоциклическими атомами фосфора.

Однако к началу нашего исследования ещё не был синтезирован несимметричный макроцикл, содержащий одновременно фрагменты гидрохинона и ДИАНа.

С целью получения последнего мы применили метод молекулярной сборки. Так, на первой стадии нами был бисфосфорилирован ДИАН 11 (Метод А, схема 8). Для этого бисфенол 11 вводился во взаимодействие с избытком гексаэтилтриамида фосфористой кислоты 2 в соотношении 1:3 с целью проведения реакции с большим выходом и исключения образования побочного монофосфорилированного продукта.

Ранее ДИАН бисфосфорилировали в разных растворителях (диоксан, бензол, хлорбензол и диэтиловый эфир). Однако нами и в этом случае был использован

этилацетат, эффективность которого показана выше при бисфосфорилировании резорцина.

После отгонки растворителя и избытка фосфорилирующего pearema 2 соединение 12 было выделено в индивидуальном виде. Время синтеза составляло 24 часа.

На второй стадии к полученному продукту добавляли раствор гидрохинона в большом избытке этилацетата, и ещё через 24ч из раствора было выделено густое маслообразное вещество светло-коричневого цвета, дающее одно пятно при анализе методом ТСХ, и имеющее два сигнала в спектре ЯМР3|Р 5Р: 141.51 и 142.08 м.д., что позволяет судить о протекании процесса по схеме 8:

/ЖХ «

CH3COOEt, 20°С

Схема 8 (Метод А)

Использование этилацетата для проведения реакции макроциклизации связано не только с эффективностью проведения бссго процесса молекулярной сборки, по и с тем, что до нашего исследования попытки получения симметричного макроцикла на основе ДИАНа в толуоле или бензоле при кипячении приводили к образованию смеси олигомерных продуктов. Наличие двух сигналов связано с тем, что макроцикл 13 образуется в виде двух геометрических изомеров. Ранее подобное явление наблюдали другие исследователи при синтезе симметричных макроциклоа на основе гидрохинона, а так же ДИАНа. В последнем случае изомеры обозначаются авторами как eis и trans.

Образование макрогетероцикла 13 подтверждено методом масс-спектрометрии (MALDI): [М+Н]+= 542.02

В процессе обратной молекулярной сборки (Метод Б, схема 9) на первой стадии получали бисфосфорилированный гидрохинон 14, который первоначально, как и 12, выделяли в индивидуальном виде. При этом гидрохинон вводился во

взаимодействие с 2 так же в избытке (соотношении 1:3) с целью подавления образования монофосфорилированного гидрохинона. Характеристики технического бисфосфамида 14, выделенного в индивидуальном виде, совпадают с литературными данными. К полупродукту 14 добавляли эквимолярное количество ДИАНа 11 и получали несимметричный гидрохинон-ДИАНовый макроцикл по характеристикам идентичный 13:

?Р№У2

НО—(\ /}—ОН ---11

\ /'Гип ---- 13

W снзсооа ^ СНзС00Е(

¿P(NEt2)2 14

Схема 9 (Метод Б)

В развитие исследования по созданию резорцин-гидрохиноновых краун-эфирных систем, бисфосфорилированный гидрохинон 14 использован так же и для обратного синтеза несимметричного макроцикла, содержащего резорциновый и гидрохиноновый фрагменты (схема 10):

PP(NEt2)j f] | /■=4 2P(NEt2)3 1 „АХХ u

HO-< J—он -- г 11 _Et N /

СНзСООЕ. LJ Et2N'\ /=\

y CH3cooEt o-4 у-ет

OP(NEt2)2

14 8

Схема 10

В данном случае, в отличие от схемы 5, сначала бисфосфорилируется не резорцин, а гидрохинон. Затем бисфосфамид гидрохинона макроциклизуется резорцином с образованием несимметричного резорцин-гидрохинонового краун-эфира 8, имеющего идентичные характеристики с макроциклом 8, синтезированного по схеме 5.

Для подтверждения строения впервые полученного макроцикла 13 проведена его сульфуризация (схема 11). В результате, после очистки методом колоночной хроматографии, с выходом 57% получен маслообразный макроциклический тионфосфат 15, содержащий в спектре ЯМР31Р два сигнала: 67.51 и 67.97 м.д.:

Схема 11

Строение 15 подтверждено также методом ПМР и масс-спектрометрии. При синтезе макроцикла 13 методом Б и его дальнейшей сульфуризации так же образуется соединение 15 с выходом 67%. Таким образом, можно сделать вывод, что синтез гидрохинон-ДИАНовых макроциклов методом Б является более эффективным. Очевидно, это связано с тем, что скорость бисфосфорилирования гидрохинона фосфамидом 2 выше, чем скорость бисфосфорилирования ДИАНа, поэтому бисфосфорилирование гидрохинона с последующей макроциклизацией продукта 14 ДИАНом протекают более полно, чем эти процессы по методу А.

При окислении 13 образуется соответствующий фосфат 16, имеющий один уширенный сигнал 5р 2.35 м.д.(Схема 12):

Схема 12

Соединение 16 после очистки колоночной хроматографией представляет собой красно-коричневое масло, с течением времени превращающееся в густой сироп. Образование 16 подтверждено также методом масс-спектрометрии.

6. Несимметричный гидрохннон-пирокатехиновый фосфор(Ш)ареновый макроцикл

Выше был описан синтез первого несимметричного фосфораренового краун-эфира 6, содержащего фрагменты резорцина и пирокатехина (схема 3). В развитие этого исследования нами получен другой ранее неизвестный несимметричный гидрохинон-пирокатехиновый фосфор(Ш)ареновый макроцикл 17 (схема 13):

СН3С00Е1,20*" /~\ СН^ООЕЦО« р

НОЧ >-0Н" -► (Е12м:ро-{ у—ОР(МЕ|,)2 -.. Е12М-В Ъ_ы.

о^он V/

.о

, „ Л\ /Г

но он

Схема 13

Образующийся макроцикл 17 должен испытывать значительное внутреннее напряжение из-за разности в расстояниях ОН-групп пирокатехина и гидрохинона. Действительно, молекулярная сборка через промежуточное образование

ЙплЛлл^лМ»! пттлп пттлгл гт» ттллучтглчп 1 Л ттт/т> гг^>/^<т>г»т,г»тттт^л тт пчто гтт ил1 ппа1 т т»

V 1 гцрилпнипи Л*Т И^иЛУДП 1 длш^шп^ и^ч^тл <1

приводит к образованию ряда побочных продуктов. Анализ реакционной смеси методом ЯМР31Р показал наличие в фосфорном спектре сигналов 8Р: 142.66 м.д, 143.67 м.д. и 146.32 м.д.(уширенный, слабый). Можно предположить, что наличие первых двух из указанных сигналов связано с существованием образовавшегося макроцикла 17 в виде двух геометрических изомеров, подобно симметричному макроциклу, содержащему только фрагменты гидрохинона, описанному в литературе. Третий слабый, уширенный сигнал (146.32 м.д.) соответствует, вероятно, линейному продукту, образующемуся при взаимодействии 14 с двумя молекулами пирокатехина, что подтверждается методом масс-спектрометрии в виде пиков очень слабой интенсивности.

В качестве промежуточного продукта для сборки макроцикла 17 предложено соединение 14, т.к. принципиальная невозможность получения бисфосфорилированного пирокатехина нами показана выше (схема 1). Макроцикл 17 получен в виде технического продукта, т.к. подобные соединения при попытке их вакуумной перегонки подвергаются деструкции. Однако продукты их окисления и сульфуризации после очистки методом колоночной хроматографии выделяют в индивидуальном виде.

При окислении 17 образуется соответствующий фосфат 18 (Схема 14):

о.

°ч>

-Р/

Р-N£12

ЧУ

Схема 14

Образование 18 так же подтверждено методом масс-спектроскопии. В спектре ЯМР31Р этого соединения наблюдается один сигнал 8р 2.50 м.д. (ушир.), соответствующий циклическому фосфату 18. Образование 18 подтверждено так же анализом смеси методом масс-спектрометрии (МАЬОГ): [М+Н]+=455.40. Следовательно, в соответствии с полученными данными, при взаимодействии бисфосфорилированного гидрохинона 14 с пирокатехином 1 в среде этилацетата (большой избыток) образуется макроцикл 17, который при окислении кислородом воздуха превращается в соответствующий макроциклический фосфат 18, являющийся более стабильным соединением, который может быть очищен методом колоночной хроматографии.

После очистки методом колоночной хроматографии 18 представляет собой красно-коричневое вязкое маслообразное вещество.

Выше отмечалось, что сульфуризация подобного макроцикла на основе пирокатехина и резорцина приводит к его разрушению . Однако в результате сульфирования технического продукта 17, при анализе реакционной смеси методом ЯМР31Р установлено, что образуется вещество, содержащее два сигнала 5Р 66.66 и 66.02 м.д. Методом масс-спектроскопии установлено, что эти сигналы соответствуют тионфосфату 19, который образуется при сульфуризации 17 вопреки ожиданиям (схема 15):

Схема 15

При этом в реакционной смеси также обнаружены сигналы линейных продуктов 20 и 21, которые образуются в незначительном количестве как примеси при макроциклизации гидрохинона пирокатехином и дальнейшей сульфуризации продуктов (схема 16):

Схема 16

При этом тионфосфат 19 очищается от указанных примесей методом колоночной хроматографии.

7. Комплексообразование фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров

Из литературы известно, что ареновые макроциклические производные фенилфосфонистой кислоты образуют с солями переходных металлов стабильные комплексы. При этом в процессе комплексообразования атомы металла координируются одновременно по обоим атомам фосфора макроцикла. Это было показано, в частности, на солях одновалентной меди. Подобные металлокомплексные соединения являются перспективным объектом для исследования с точки зрения супрамолекулярной химии и каталитической активности их в химических процессах.

Однако до настоящего времени комплексообразование макроциклических производных фосфористой кислоты с одновалентной медью оставалось не исследованным. В этой связи нами изучена координация однохлористой меди с несимметричным бидентатным фосфор(Ш)ареновым макроциклом 8, синтезированным на основе резорцина и гидрохинона. Реакция в среде хлороформа протекает по схеме 17:

В (Ц 22

Схема 17

Выявлено, что исходный цикло[м-фенилен-п-фенилен-бис(диэтиламидо)фосфит] 8 легко вступает в комлексообразование с хлоридом Си(1). При этом, как и в случае фосфонитных макроциклических соединений, медь координируется одновременно по обоим эндоциклическим атомам фосфора. Атомы же азота амидных групп в координации не участвуют. Данные ЯМР3|Р, согласно обнаруженных сигналов, 5р 115.98 и 116.78 м.д. (Д5Р 28.26 и 27.46 м.д.) свидетельствуют, что полученное координационное соединение 22 существует в виде двух геометрических изомеров. После перекристаллизации из бензола металлокомплекс 22 представляет собой крупные кристаллы спетлп-копичневого пвета. При этом установлено, что 22 неустойчив и при комнатной температуре разрушается.

Таким образом, нами впервые получено комплексное соединение 22 однохлористой меди с макроциклическим производным фосфористой кислоты, которое, как установлено, при нормальных условиях нестабильно и происходит быстрое разрушение комплекса.

Так, в спектре реакционной смеси обнаружен единственный сигнал 6р 117.91 м.д., характерный для комплексных соединений меди(1) и фосфитов. Однако комплекс 23 так же оказался таким же нестабильным на воздухе и происходит его разрушение.

Возможно, неустойчивость комплексов 22 и 23 на воздухе связана с неустойчивостью самого комплексообразователя - хлорида меди(1).

Таким образом, установлено, что синтезированные несимметричные фосфор(Ш)ареновые краун-эфиры вступают в комплексообразование с переходными металлами, в частности, с хлоридом одновалентной меди. В процессе

Схема 18

Образование комплекса 23, как и в случае с 22, подтверждено спектром ЯМР31Р.

комплексообразования атомы меди координируются с атомами фосфора, а не с другими гетероатомами (кислородом или азотом). Показано, что хлоридные комплексы меди (I) с исследуемыми фосфорареновыми краун-эфирами отличаются нестабильностью на воздухе и разрушаются.

8. Биологическая активность полученных соединений А) Противомикробная активность

С целью выявления биологической активности синтезированных в нашей лаборатории ареновых макрогетероциклов с эндоциклическими атомами фосфора (ароматических фосфорсодержащих краун-эфиров), нами проведено изучение их противомикробных свойств.

Необходимо отметить, что такие исследования являются первыми для подобных макроциклов, описанных в литературе. Испытания противомикробной активности проведены на двух эталонных штаммах условно-патогенных культур (Escherichia coli, штамм 1257; Staphylococcus aureus, штамм 906). Бактериостатическую (МИК) и бактерицидную (МБК) активность оценивали по минимальной действующей концентрации. Максимально испытанные концентрации новых соединений составили 1000 мкг\мл. Результаты приведены в таблице.

Таблица I.

Результаты изучения противомикробных свойств

Номер соединения Химическое название Действие на кишечную палочку (E.coli), мкг\мл МИК МБК Действие на золотистый стафилоккок (S.aureus) мкг\мл МИК МБК

9 Цикло[м-фенилен-п-фениленбис(диэтиалмидо)тионфосфат] 62.5 500.

10 Цикло[м-фенилен-п-фениленбис(диэтиалмидо)фосфат] 125.0

15 Цикло[п-фенилен-2,2'-п-дифенилен-пропанобис(диэтиалмидо)тионфосфат] 1000.0 62.5 500.0

16 Цикло[п-фенилен-2,2'-п-дифенилен- — 62.5 125.0

пропанобис(диэтиалмидо)фосфат]

Примечание: МИК - минимальная ингибирующая концентрация, МБК - минимальная бактерицидная концентрация, прочерк - отсутствие противомикробного действия в испытанных концентрациях.

Препарат сравнения бактериостатической активности - фурацилин - обладает МИК для кишечной палочки 125 мкг\мл, и 250 мкг\мл для золотистого стафилококка. Данные таблицы свидетельствуют, что исследуемые соединения безвредны для кишечной палочки (только 15 проявляет бактериостатическую активность в максимальной концентрации 1000.0 мкг\мл), но более активны, чем фурацилин, для стафилококка: соединения 9,15,16 эффективнее фурацилина в 4 раза, соединение 10 - в 2 раза. Следовательно, синтезированные несимметричные ареновые фосфорсодержащие краун-эфиры проявляют противомикробную активность.

Б) Анальгетическая активность

Для выявления анальгетической активности соединения исследовались по известной методике «горячей пластинки» Эдди и Леймбах. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Оценка анальгетической активности

Номер соединения Название Доза мг\кг Время оборонительного рефлекса через 120 мин, с

Контроль ДМСО 50 11.52±1.48

Анальгин 93 мг/кг (ЕД5о) 16.3±3.0

9 Цикло[м-фенилен-п-фениленбис(диэтиалмидо)тионфосфат] 50 8.83±1.36

10 Цикло[м-фенилен-п- 50 16.4±1.99

фениленбис(диэтиалмидо)фосфат]

15 Цикло[п-фенилен-2,2'-п-дифенилен-пропанобис(диэтиалмидо)тионфосфат] 50 19.18±2.24

Из таблицы следует, что анальгетическая активность соединения 10 примерно равна активности анальгина, однако концентрация препарата меньше. Активность соединения 9 превосходит анальгин.

Выводы

1. Разработана универсальная методика постадийного синтеза несимметричных по ареновым фрагментам фосфорсодержащих краун-эфиров.

2. Показана принципиальная невозможность бисфосфорилирования в найденных условиях пирокатехина триамидами фосфористой кислоты, в частности, гексаэтилтриамидофосфитом.

3. Впервые синтезированы макроциклы, содержащие пирокатехиновый фрагмент. Установлено, что при окислении они образуют соответствующие макроциклические фосфаты, а при сульфуризации резорцин-пирокатехиновый макроцикл разрушается.

4. Найденный метод синтеза распространён на получение других разнообразных по составу и строению несимметричных фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров, для которых изучены некоторые химические свойства.

5. Установлено, что синтезированные несимметричные макроциклы вступают в комплексообразование с переходными металлами, в частности, с хлоридом меди(1). В процессе комплексообразования атомы меди координируются по атомам фосфора, а не по другим гетероатомам. Образующиеся координационные соединения отличаются нестабильностью на воздухе и разрушаются.

6. Полученные несимметричные краун-эфиры впервые исследованы на биологическую активность. При этом установлено, что некоторые из них проявляют селективную бактериостатическую активность, в четыре раза превышающую действие фурацилина по отношению к золотистому стафилококку, но не оказывающую влияние на кишечную палочку. Анальгетическая же

активность исследованных соединений равна или незначительно превышает анальгин.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Корнилов К.Н., Блохин Ю.И. Получение несимметричного фосфорсодержащего макроцикла на основе резорцина и гидрохинона// Известия вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т.50, Вып. 11. - С. 23-24.

2. Блохин Ю.И., Корнилов К.Н. Успехи в исследовании ареновых фосфорсодержащих макроциклов// Известия вузов. Химия и хим. технология. -2008.-Т.51, Вып. 1.- С. 3-19.

3. Блохин Ю.И., Корнилов К.Н. Синтез нового несимметричного фосфор(Ш)аренового макроцикла на основе пирокатехина и резорцина// Известия вузов. Химия и хим. технология. - 2008. - Т.51, Вып. 9. - С. 65-67.

4. Blokhin Y.I., Gusev D.V., Kornilov K.N. Threenucleus cyclophenilphosphonites and ther sulfurisation// Abstracts of the International symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures". - Kazan. - 2006. - P. 92.

5. Blokhin Y.I., Gusev D.V., Kornilov K.N. Macrocycles amidophosphites with endocyclic atoms of phosphorus// Abstracts of the International symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures". - Kazan. - 2006. - P. 93.

6. Блохин Ю.И., Гусев Д.В., Корнилов К.Н. Образование комплекса Cu(I) с биядерным циклоаренбифенилфосфонитом и его каталитическая активность// Abstracts of the International symposium "Advanced science in organic chemistry". -Sudak, Crimea. - 2006. - P. 141.

7. Блохин Ю.И., Гусев Д.В., Корнилов К.Н. Масс-спектрометрическое исследование биядерных циклоаренфенилфосфонитов и их тиопроизводных// Материалы конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». - Санкт-Петербург. - 2006. - С. 807.

8. Корнилов К.Н., Блохин Ю.И. Васянина J1.K. Несимметричные ареновые макрогетероциклы с эндоциклическими атомами фосфора на основе простейших бисфенолов// 18 Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов. - Москва. - 2007. - Т.5, - С. 90.

9. Корнилов К.Н., Блохин Ю.И., Козьминых E.H., Александрова Г.А., Махмудов Р.Р. Противомикробная активность новых несимметричных ареновых фосфорсодержащих краун-эфиров// Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара «Химия и медицина». - Уфа. - 2007. - С. 172-173.

10. Блохин Ю.И., Корнилов К.Н., Волченкова Ю.В. Козьмин Ю.П. Макроциклизация бисфосфорилированного гидрохинона пирокатехином// 18 Российская молодёжная конференция «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Тезисы докладов. Екатеринбург. - 2008. - С. 285-286.

11. Волченкова Ю.В., Корнилов К.Н., Блохин Ю.И. Бисфосфорилирование резорцина тетраэтилдиамидом фенилфосфонистой кислоты// Тезисы докладов «15 Международной конференции по химии соединений фосфора». - Санкт-Петербург.

- 2008. - С. 379.

12. Корнилов К.Н., Блохин Ю.И., Волченкова Ю.В. Синтез фосфитного макроцикла на основе 2,2'-ди(п-гидроксифенил)пропана и гидрохинона// Тезисы докладов 15 Международной конференции по химии соединений фосфора. - Санкт-Петербург. - 2008. - С. 378.

13. Блохин Ю.И., Корнилов К.Н., Волченкова Ю.В. Комплексообразование хлорида меди (I) с цикло[м-фенилен-п-фенилен-бис(диэтиламидо)фосфитом]// Тезисы докладов 15 Международной конференции по химии соединений фосфора.

- Санкт-Петербург. - 2008. - С. 331.

14. Блохин Ю.И., Корнилов К.Н., Волченкова Ю.В., Козьминых E.H., Александрова Г.А., Махмудов Р.Р. Ареновые фосфорсодержащие макроциклы и их биологическая активность// Тезисы докладов Международной научной конференции «Органическая химия для медицины. 0ргхиммед-2008». -Черноголовка. - 2008. - С. 33.

Подп. к печ. 20.11.2008 Объём 1.5 п.л. Заказ №128 Тираж 100 экз.

Типография МПГУ

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Корнилов, Кирилл Николаевич

1. Введение.

2. Успехи в исследовании ареновых фосфорсодержащих макроциклов (литературный обзор).

2.1 Введение.

2.2. Синтез.

2.2.1. Предыстория.

2.2.2. Жирно-ароматические макроциклы.

2.2.3. Макроциклы с атомом азота в цепи.

2.2.4. Биядерные макроциклы.

2.2.5. Триядерные макроциклы.

2.2.6. Полиядерные макроциклы.

2.3. Химические свойства.

2.3.1. Сульфирование и окисление.

2.3.2. Комплексообразование.

2.4. Строение.

2.5. Пути практического использования.

3. Синтез и свойства новых несимметричных фосфорареновых краун-эфиров (обсуждение результатов).

3.1. Бисфосфорилирование пирокатехина.

3.2. Бисфосфорилирование резорцина.

3.3. Несимметричный резорцин-пирокатехиновый фосфор(Ш)ареновый макроцикл.

3.4. Несимметричный резорцин-гидрохиноновый фосфор(1И)ареновый макроцикл.

3.5. Бисфосфорилирование гидрохинона и ДИАНа. Методы макроциклизации полученных продуктов.

3.6. Несимметричный гидрохинон-пирокатехиновй фосфор(Ш)ареновый макроцикл.

3.7. Комплексообразование фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров.

3.8. Биологическая активность полученных соединений.

А) Противомикробная активность.

Б) Анальгетическая активность.

4. Экспериментальная часть

5. Выводы.

6. Литература.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и свойства новых несимметричных фосфорареновых краун-эфиров"

В последнее время в области органической химии интенсивно развивается направление, связанное с созданием и исследованием сложных фосфорсодержащих макрогетероциклических систем. Подобные работы являются особенно важными для некоторых пограничных областей химических наук, в частности, химии фосфорорганических соединений, координационной химии и перспективного металлоорганического катализа. Кроме того, исследования методов синтеза, структуры и превращений различных наноразмерных макрогетероциклических систем в настоящее время является одним из передовых направлений развития современной органической химии.

До настоящего времени отдельные исследования в этой области проводились не систематически, а синтезы осуществлялись в разных условиях, что не позволяло исследователям целенаправленно получать многие несимметричные фосфорареновые краун-эфиры, которые представляют значительный интерес для созданиях на их основе оригинальных супрамолекулярных и металлокомплексных систем, а так же выявления их биологической активности. Кроме того, ранее не ставились цели получить соединения с внутренней полостью строго определённого размера. Между тем, циклофаны с эндоциклическими атомами фосфора (как и с экзоциклическими) могут быть интересны именно благодаря своей внутренней полости, которая в зависимости от размера может координироваться с самыми разными металлическими ионами.

С целью исследования возможностей получения несимметричных фосфорареновых макроциклов, изучения их свойств, размеров полости и зависящего от этих размеров комплексообразования, мы провели синтезы ранее не известных соединений данного ряда, что является актуальным направлением современной фосфорорганической и супрамолекулярной химии. В связи со сказанным, проведено специальное научное исследование, представленное в виде диссертации, призванное решить указанные проблемы. Его конкретными целями являются:

Исследование условий синтеза и свойств несимметричных фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров на основе разных двухатомных фенолов, отличающихся пространственным расположением гидроксильных групп, и амидов кислот трёхвалентного фосфора.

В соответствии с поставленной целью в задачи исследования входили:

- исследование структуры и химических свойства синтезированных макроциклов: окисление и сульфуризация;

- комплексообразование полученных фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров с переходными металлами; оценка биологической активности синтезированных макроциклических систем.

Научная новизна работы заключается в том, что разработан простой и эффективный метод синтеза несимметричных фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров, в котором впервые в качестве растворителя используется сложный эфир - этилацетат. Предложенный метод распространён на создание разнообразных несимметричных макроциклических систем, включающих в свой состав одновременно ароматические фрагменты разных по строению простейших двухатомных фенолов, а так же фенолов, отличающихся как строением, так и их составом. Тем самым, варьируя объёмом ароматических фрагментов, можно изменять размер внутренней полости несимметричных макроциклов.

Проведено всестороннее изучение структуры всех новых соединений с

•3 | использованием современных физико-химических методов: ПМР, ЯМР Р, масс-спектрометрии.

Практическая значимость работы состоит в том, что разработанный метод синтеза несимметричных фосфор(Ш)ареновых макроциклов является простым и эффективным, поэтому его перспективно использовать в препаративной органической химии.

Впервые обнаружена противомикробная и анальгетическая активности синтезированных фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров. Выявлены селективные антимикробные свойства по отношению к условнопатогенной культуре золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus, штамм 906) и отсутствие ингибирующей активности по отношению к кишечной палочке (Escherichia coli, штамм 1257).

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, содержит 3 таблицы и 18 схем. Список цитируемой литературы включает 145 наименований. Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

5. Выводы

1. Разработана методика постадийного синтеза несимметричных по ареновым фрагментам фосфорсодержащих краун-эфиров.

4. Найденный метод синтеза распространён на получение других разнообразных по составу и строению несимметричных фосфор(Ш)ареновых краун-эфиров, для которых так же изучены некоторые химические свойства.

5. Установлено, что синтезированные несимметричные макроциклы вступают в комплексообразование с переходными металлами, в частности, с хлоридом меди (I). В процессе комплексообразования атомы меди координируются по атомам фосфора, а не по другим гетероатомам. Образующиеся координационные соединения отличаются нестабильностью на воздухе и разрушаются.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Корнилов, Кирилл Николаевич, Москва

1. Блохин Ю.И., Корнилов К.Н. Успехи в исследовании ареновых фосфорсодержащих макроциклов.// Известия вузов. Химия и хим. технология. - 2008. - Т.51, Вып. 1. - С. 3-18.

2. Fernanda М., Lurdes G. Linkage of fibers with methylphosphoates fragments of macroheterocycles.// Inorg.Chem. 2006. - T.100, №2. - P. 270280.

3. Aime S. Batsanov A.S., Botta M., and Deckins R.S. New luminescent sensor controls on a basis of macrocyclic cyclophanes.// J.Chem.Soc., Dalton Trans. -1997.-P. 3623-3632.

4. Бауэр И., Хабихер В.Д., Антипин И.С, Синяшин О.А. Фосфорные макроциклы и криптанды.// Изв. Акад. Наук, сер.хим. 2004. №7. - С. 1361-1384.

5. Нифантьев Э.Е., Слитиков П.В., Расадкина Е.Н. Синтез ариленфосфамакроциклов с использованием соединений трёх- и пятивалентного фосфора.// Успехи химии. 2007. — Т.76, №4. - С. 362-374.

6. Блохин Ю.И.// Дис. . докт. хим. наук. М., МПГУ. 2002. - 376 С.

7. Chan Т.Н., Ong B.S. Macrocyclic diphosphines. Synthesis and stereoisomerism.// J.Org.Chem. 1974. - V.39, №12. - P. 1748-1752.

8. Christol H., Cristau H.J., Fallouh F. and Hullot P. New phosphorus containing crown ethers.// Tetrahedron Lett. 1979. - №28. - P.2591-2594.

9. Venkataramu S.D., Deek E.M. and Berlin K. Crown ethers as a derivativesof phosphoric acid.//Tetrahedron Lett. 1976. - №38. -P. 3365-3368.

10. Яцимирский К.Б., Бударин Л.И., Стефанек А.С., Телятник А.И., Смирнов В.А. Серу- и фосфорсодержащие краун-эфиры с включением ароматических фрагментов.// Теор. и эксп. химия. 1976. - №3. - С. 421424.

11. Кудря Т.Н., Штепанек А.С., Кирсанов А.В. Новые макроциклические соединения с пятивалентным атомом фосфора.// Журн. Общ. Хим. 1978. - №4. - С. 927.

12. Кирсанов А.В., Кудря Т.Н., Балина JI.K., Стефанек А.С. Получение нового типа фосфор-содержащих краун-эфиров.// Докл. Акад. Наук СССР. 1979. - №3. - С. 613-616.

13. Кирсанов А.В., Засорина В.А., Стефанек А.С., Пинчук A.M. Использование последовательной молекулярной сборки для синтеза фосфор- и серо-содержащих гетероциклов.// Докл. Акад. Наук СССР. -1981.-№5.- С. 1081-1085.

14. Засорина В.А., Штепанек А.С., Пинчук А.М.Новые фосфорсодержащие комплексообразователи. Синтез и свойства.// Журн. Общ. Хим. 1982. - №5. - С. 1112-1113.

15. Марковский JI.H., Кальченко В.И. Хлрангидриды и дихлорангидриды кислот фосфора в синтезе краун-эфиров.// Журн. Всесоюзн. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева. 1985. - №5. - С. 528-535.

16. Кальченко В.И.// Дис. .докт. хим. наук. Киев. ИОХ АН Украины. -1995.-240 С.

17. Caminade A.M., Majoral J.P. Synthesis of phosphorus-containing macrocycles and cryptands.// Chem Rev. 1994. - №5. - P. 1183-1213.

18. Martin J., Robert J.B. Synthesis of 1,7,9,15-tetraoxa-8,l6-diphosphino 16.-crown ether // Nouv.J.Chem. 1980. - №9. - P. 515-521.

19. Mark G., Hoferer M. 18.-l,4,10,13-Tetraoxa-7,16-diphosphino-kronenether [ 18]-1,4,10,13 -tetrathia-7,16-diphosphino-kronenether.// Tetrahedron Lett. 1992. - V.33. - P.3621-3624.

20. Dutasta J.P., Guimaraes A.C., Martin J. and Roberz J.B. Ten-membered ring organophosphorus molecules as obtained by dimerization of 1,3,2-dioxaphospholanes // Tetahedron Lett. 1975. - V.16, №18. - P. 1519-1522.

21. Robert J.B., Weichmann H. Ten-membered ring heterocyclic molecules containing phosphorus, oxygen, and nitrogen.// J.Org.Chem. 1978. - V.43, №15.-P. 3031-3035.

22. Dutasta J.P., Guimares A.C., Robert J.B. Composes organophosphores cycliques a quatorze chainons dimeres de dioxaphosphepanes-1,3,2 // Tetahedron Lett. 1977. - V.18, №9. - P. 801-804.

23. Kyba E.P., Hudson S.W. and McPhaul M.J. Dominant double rotation in the thermally induced 1,2,4-trimethylspiropentane geometric isomerization// J.Am.Chem.Soc. 1977. - №24. - P. 8053-8054.

24. Caminande A-M., Majoral J.P. Synthesis of phosphorus-containing macrocycles and cryptands.// Chem. Rev. 1994. - P. 1183-1213.

25. Kyba E.P., Chou S.P. Tertiary-arsinomacrocycles and their molybdenum carbonyl complexes.// J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1980. - №10. - P. 449450.

26. Kyba E.P., John A.M., Brown B. and Hudson C.W. Triligating 11-membered rings containing tert-phosphino sites. Synthesis and structure.//J.Am.Chem.Soc. 1980. - №1. - P. 139-147.

27. Kyba E.P., Chou S.P. 11-Membered macrocycles containing the diarsa moiety.// J.Am.Chem.Soc. 1980. - №23. - P. 7012-7014.

28. Kyba E.P., Davis R.E., Hudson C.W. and John A.M. Tetradentate 14-membered tert-phosphino-containing macrocycles// J.Am.Chem.Soc. 1981. -№13.-P. 3868-3865.

29. Kyba E.P., Chou S.P. Phosphino-macrocycles. 8. High-dilution syntheses of 14-membered tetradentate macrocycles incorporating the diars moiety.// J.Org.Chem. -1981. V.46, №5. - P. 860-863.

30. Izzart R.M., Pawlak K., Bradshaw J.S. Arene macrocycles with the simultaneous contents of phosphorus and sulfur.// Chem. Rev. 1991. - V.91. -P. 1721-1732.

31. Kyba E.P., Brown S.B. Theoretical study on the bonding nature of transition-metal complexes of molecular nitrogen.// Inorg.Chem. 1980. -V.19, №7. -P. 2159-2162.

32. Newkome G.R., Hager D.C. A new contractive coupling procedure. Convenient phosphorus expulsion reaction.// J.Am.Chem.Soc. 1978. - №17. -P. 5567-5568.

33. Newkome G.R., McClure G. L., Broussard Simpson J., Danesh-Khoshboo F. Chemistry of heterocyclic compounds. 20. Multidentate chelating agents. Pyridine macrocyclic ether synthesis.// J.Am.Chem. Soc. 1975. - №11, - P. 3232-3234.

34. Бодрин Г.В., Поликарпов Ю.М., Медведев Т.Ю., Кабачник М.Е.// Изв. Акад. Наук, сер.хим. 1978. - С. 1930.

35. Kaplan L.J., Weisman G.R., Cram D.J. Design, synthesis and complexation of macrocycles containing phosphoryl, pyridine oxide and urea binding sites.// J.Org.Chem. 1979. - Y.44. - P. 2226.

36. Widhalm M. Axialchiral macrocyclic diphosphines.// Monatsch.Chem. -1990.-V.121.-P. 1053-1057.

37. Widhalm M., Cratcy C. Binaphtelene macrocyclic diphosphines.// Chem. Ber. 1992.-V.123.-P. 679-687.

38. Toulhat C., Vidal M., Vincens M. Polioxides de polyphosphines bicycliqes sur le phosphore.// Phosph., Sulfur and Silicon. 1993. - V. 78. - P. 119.

39. Swabacher A.W., Zhang S., Davy W. A charge-mediated size selectivity in binding.//J.Am.Chem.Soc. 1993. - V.l 15, - P. 6995-6996.

40. Allen D.W., Millar I.T., Mann F.G. Interaction of 2,2 diphenylenbys(diethylphosphine) with 1,3-dibrompropane.// J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1967. V.6 - P. 1869-1873.

41. Vincens M., Grimaldo-Moron J.T., Vidal M. Synthese de nouveaux oxydes de tetraphosphines macrocycliques.// Tetrahedron Lett. 1988. - V.29, №48. -P. 6247-6248.

42. Аршинова Р.П., Гневашов С.Г., Кадыров P.А., Клочков B.B., Арбузов Б.А. Реакция дифосфииов с дитиолами с образованием макроциклических соединений.// Журн. Общ. Хим. 1988. - Т.58. - С. 2417-2421.

43. Предводителев Д.А., Маленковская М.А., Нифантьев Э.Е. Новые фосфорсодержащие макрогетероциклические полостные системы.// Журн. Общ. Хим. 2006. - №8. - С. 1254-1259.

44. Niedermann Н.Р., Eckes H.L., Meier Н. Reactions of benzothiete with phosphorus nucleophiles a novel type of arbuzov rearrangement.// Tetahedron Lett. - 1989. - V.30, №2. - P. 155-160.

45. Kauffmann Т., Antfang E., Olbrih J. Vielclektronenliganden, VII. Uber eine einfache, variable Eintopfsynthese von unsymmetrisch substituierten Bis(phosphanen).// Chem.Ber. 1985. - V.l 18, №3. - P. 1022-1028.

46. Marty W., Schwarzenbach G.// Chimia. 1975. - V.24. - P. 431-437.

47. Jones T.L., Willis A.C., Wild S.B. Metal template synthesis of a 14-membered trans-P2S2 chelating macrocycle.// Inorg.Chem. 1992. - V.31. - P. 1411-1416.

48. Dilwort J.R., Zheng Y., Miller J.R. An osmium(II) complex of a novel hexadentate diphosphinobis(disulflde) macrocyclic ligand with pendant thiolate groups.// J.Chem.Soc. 1992. - №10. - P.1757-1758.

49. Bartsch R., Hietkamp S., Morton S. Single-stage template syntheses of tetradentate macrocyclic phosphine complexes.// Inorg.Chem. 1983. - V.22. -P. 3624-3631.

50. Brauer D.J., Gol K. and Hietcamp S. Reaktionen koordinierter Liganden, XIV. Synthese eines vierzahnigen Phosphor-Makrocyclus im Palladium(II)-Templat.// Chem Ber. 1986. - V.l 19, №1. - P. 349.

51. DelDonno T.A., Rosen W. Preparation of tetraphosphine macrocyclic ligand.// J.Am.Soc. 1977. - V.99. - P. 8051.

52. Naidu M.S., Bull E.O. Prasad M.V. Interaction of dichloranhydrides phosphonic acids with bis(2-aminophenyl)disulfide.// J.Indian Chem. Soc. -1992.-V.68.- P. 409.

53. Dutasta J.P., Simon P. Rigidified Macrocyclic Phosphoramides a New Family of Preorganized Ligands.// Posphorous, Sulfur and Silicon. 1990. -V.51. - P. 363-367.

54. Dutasta J.P., Declerc J.P. C.E.Calderon, and B.Tinant. Novel ditopic receptors based on the diphosphazane ring.// J.Am.Chem.Soc. 1989. - V.lll. -P. 7163.

55. Рудавский В.П., Загнибега Д.М., Кучерова M.H. Синтез 16-членных азотсодержащих циклов на основе бис(2-амино-5-метилфенил)метана.// Фарм. Журнал. (Киев). 1995. - Т.30. - С. 77.

56. Gonce F., Caminade М.М., Jaud J., Vignaux P. and Majoral J.P. Interaction of phosphinohydrazides and dialdehyds.// Bull.Soc.Chim Fr. -1992.-V.129.-P. 237.

57. Colombo D., Caminande A.M., Majoral J.P. Functionalized macrocycles incorporating phosphorus-nitrogen and phosphorus-oxygen bonds. Strategies of synthesis.// Inorg.Chem. 1991. - V.30. - P. 3365-3372.

58. Юделевич В.И., Феттер А.П., Соколов Л.Б., ИонинБ.И., Лифшиц М.И. Реакционная способность гипофосфитов.// Журн. Общ. Хим. 1980. -Т.50. -С. 2650.

59. Терентьева С .А., Пудовик М.А., Катаева О.Н., Литвинов Л.А. Образование макроцикла при взаимодейтсвии №(Р-гидроксипропил)-о-аминофенола с гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты.// Журн. Общ. Хим.-2000.-Т.70.-С. 556.

60. Нифантьев Э.Е., Блохин Ю.И., Эргашев М.Я. Первый синтез олигоариленциклофосфонитов.// Докл. Акад. Наук. 1992. - №1.- С. 7376.

61. Blokhin Yu.I., Gusev D.V., Belsky V.K., Stash A.I. and Nifantev E.E. The synthesis and structure of the first representatives of oligoarylenephosphocyclanes.// Phosphorous, Sulfur and Silicon. 1995. -V.102.-P. 143-154.

62. Гусев Д.В.// Дис. . канд. хим. наук. М., МПГУ. 2000. - 120 с.

63. Блохин Ю.И., Гусев Д.В., Соколинская Н.Р., Нифантьев Э.Е. Фосфорилирование двухатомных фенолов амидами фосфористой кислоты.// Изв. Акад. Наук, сер.хим. 1996. - №9. - С. 2369-2370.

64. Эргашев М.Я.// Дис. . канд. хим. наук. М., МПГУ. 1993.-90 с.

65. Блохин Ю.И., Гусев Д.В., Нифантьев Э.Е. Синтез и превращение циклоолигоариленфосфонитов.// Тезисы докладов Международной конференции «Органический синтез: история развития и современные тенденции». СПб. 1994. - ч.1. - С. 21.

66. Blokhin Yu.I., Galiaskarova F.M., Gusev D.V. On phosphorilation of dihydric phenols with amines of phosphorous and phenylphosphonous acids.//

67. Abstracts of the 13th International conference on phosphorous chemistry. -Jerusalem. Israel. 1995. - P. 162

68. Blokhin Yu.I., Galiaskarova F.M., Gusev D.V., Ergashov M.Ya., Belsky V.K. and Nifantev E.E. On phosphorylation of dihydric phenols with amines of phosphoric and phenylphosphonic acids.// Phosphorus, sulfur and silicon. -1996.-№1-4.-P. 170.

69. Блохин Ю.И., Васянина JI.K., Эргашов М.Я., Нифантьев Э.Е. Синтез и реакционная способность ди и трифенилфосфонитов 2,2'-ди(п-оксифенилпропана.// 9 Международная конференция «Петербургские встречи». С-Пб. 1993. - С. 46.

70. Блохин Ю.И., Гусев Д.В., Галиаскарова Ф.М.О фосфорилировании двухатомных фенолов амидами фосфористой и фенилфосфонистой кислот.// Конференция по органической химии «Петербургские встречи».- Санкт-Петербург. 1995. - С. 106.

71. Гусев Д.В., Блохин Ю.И. Синтез макроциклов с бифенилметановыми фрагментами.// Сборник научных трудов 13 международной конференции по химии соединений фосфора. Санкт-Петербург. - 2002. - С. 105.

72. Блохин Ю.И., Гусев Д.В. Соколинская Н.Р., Вельский В.К., Нифантьев Э.Е. Синтез и структура олиготиоарленциклофосфонитов.// Изв. Акад. Наук, сер.хим. 1996. - №9. - С. 2313-2315.

73. Blokhin Yu.I., Gusev D.V. and Galiaskarova F.M. Synthesis and structure of thiaphosphoro(III)crown-ethers.// Abstracts of the Xlth International conference on chemistry of phosphorous compounds. Kazan. - 1996. - P. 101.

74. Блохин Ю.И., Гусев Д.В. Синтез макроциклических систем с несимметричными ареновыми компонентами.// Научные труды МИГУ. М. 2005. - С. 539-543.

75. Блохин Ю.И., Гусев Д.В., Эргашев М.Я. Некоторые новые несимметричный фосфорареновые макроциклы.// Тезисы докладов 20 Украинской конференции по органической химии. Одесса. - 2004. - 41. -С. 114.

76. Bauer I., Habicher W.D., Jones P.G. and Schmurzler R. Synthesis symmertischer, macrocyclischer phosphoramidite.// Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1998. - V.143. - P.19-31.

77. Blokhin Yu.I., Gusev D.V., and Ergashov M.E. Asymmetrical brome-containing phosphacyclophanes.// Abstracts of the International conference dedicated to the 50Annnuversary of INEOS. Moscow. - 2004. - P. 49.

78. Blokhin Yu.I., Gusev D.V. Some new asymmetrical phosphorarene macrocycles.// Abstracts of the 14 International conference on chemistry of phosphorous compounds. Kazan. - 2005. - P. 26.

79. Blokhin Y.I., Gusev D.V., Kornilov K.N. Macrocycles amidophosphites with endocyclic atoms of phosphorus// Abstracts of the International Symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures". Kazan. - 2006. - P. 93.

80. Нифантьев Э.Е., Расадкина E.H., Янкович И.В., Васянина JT.K., Сташ А.И. Гетероциклы с чередующимися остатками кислот фосфора и м-фениленовыми фрагментами.// Журн. Общ. Химии. 1999. - Т.69, №1. - С. 36-42.

81. Нифантьев Э.Е., Суворкин С.В., Расадкина Е.Н., Селютина О.В., Шишин А.В. Эффект изопропильной группы в фосфорилировании фенолов амидами фосфористой кислоты// Журн. Общ. Химии. 2002. -1.12, №8. - С. 1263-1266.

82. Нифантьев Э.Е., Расадкина Е.Н., Янкович И.В. Фосфорилирование резорцина и 2,2'-ди-(п-оксифенилпропана гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты.// Журн. Общ. Хим. 1997. - Т.67, №11. - С. 18121817.

83. Янкович И.В., Расадкина Е.Н., Нифантьев Э.Е. Окислительное иминирование фосфо(Ш)алкиламидо-м-фениленкраунэфиров.// Журн. Общ. Хим. 1999. - №7. - С. 1227-1228.

84. Расадкина Е.Н., Евдокименкова Ю.Б., Сташ А.И., Вельский В.К., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. Циклобисфосфорилирование 1,7-дигидроксинафталина триамидами фосфористой кислоты.// Журн. Общ. Хим. 2004. - Т. 74, №1. - С. 55-64.

85. Нифантьев Э.Е., Расадкина Е.Н., Евдокименкова Ю.Б. Синтез полостных систем циклофосфорилированием 1,7-дигидроксинафталина триамидами фосфористой кислоты.// Изв. Акад. Наук, сер.хим. 2001. -№5. - С. 883-884.

86. Нифантьев Э.Е., Расадкина Е.Н., Евдокименкова Ю.Б. Фосфациклофаны на основе гидрохинона и 4.4'-дигидроксибифенила.// Журн. Общ. Хим. 2001. - Т.71, №3. - С. 401-408.

87. Нифантьев Э.Е., Расадкина Е.Н., Суворкина С.В., Гусев Д.В. Препаративный метод синтеза амидофосфитных макрогетероциклов на основе 2,2'-бис(4-гидроксифенил)пропана и родственных фенолов.// Журн. Общ. Хим. 2001. - Т.71, №8. - С. 1403-1404.

88. Bauer I, Habicher W. D. Synthesis pf phosphorus containing macrocycles and cryptands.// Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1999. - T.147. - P. 23.

89. Корнилов K.H., Блохин Ю.И., Васянина JI.K. Несимметричные ареновые макрогетероциклы с эндоциклическими атомами фосфора на основе простейших бисфенолов// 18 Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов. М. - 2007. - С. 90.

90. Корнилов К.Н., Блохин Ю.И. Получение несимметричного фосфорсодержащего макроцикла на основе резорцина и гидрохинона// Известия вузов. Химия и хим. технология. 2007. - №11. - С. 23-24.

91. Расадкина Е.Н., Слитиков П.В., Мельник М.С., Сташ А.И., Вельский

92. В.К., Нифантьев Э.Е. 2,6 и 1,6-дигидроксинафталины в синтезефосфациклофанов.// Журн. Общ. Хим. 2004. - Т.74, №7. - С. 1170-1176.

93. Расадкина Е.Н., Слитиков П.В., Евдокименкова Ю.Б., Нифантьев Э.Е. Макроциклические системы на основе кислот фосфора и 2,7-дигидроксинафталина.// Журн. Общ. Хим. 2003. - Т.73, №8. - С, 12791283.

94. Расадкина Е.Н., Слитиков П.В., Печкина М.П., Васянина JI.K., Сташ А.И. 1,3-дигидроксинафталин в синтезе фосфорсодержащих макрогетероциклов.// Журн. Общ. Хим. 2005. - Т.75, №12. - С. 20002008.

95. Нифантьев Э.Е., Расадкина Е.Н. Нифантьев Э.Е. Циклобисфосфорилирование 1,5-дигидроксинафталина триамидами фосфористой кислоты.// Журн. Общ. Хим. 1999. - Т.69, №3. - С. 510-511.

96. Нифантьев Э.Е., Расадкина Е.Н., Петров А.В. Фосфациклофаны на основе 2,6-дигидроксиантрацена.// Журн. Общ. Хим. 2005. - №4. - С. 698-699.

97. Петров А.В., Расадкина Е.Н., Нифантьев Э.Е. Синтез фосфамакроциклов на основе производных антрацена.// Материалы конференции «Органическая химия от Бутлерова и Белыптейна до современности». Санкт-Петербург. - 2006. - С. 396.

98. Расадкина Е.Н., Петров А.В., Нифантьев Э.Е. Синтез фосфамакроциклов на основе производных антрацена.// Журн. Общ. Хим. -2007.-Т.77,№1.-С. 268.

99. Maslennikova V.I., Sotova T.Yu., Vasyanina L.K., Bauer I., Habicher W.D. and Nifantev E.E. Synthesis of phosphocyclic 2,2',7,7'-tetrahydroxydinaphthylmethane derivatives.// Tetrahedron Lett. 2005. - V.46, №29. -P. 4891-4893.

100. Слитиков П.В., Расадкина E.H., Богоявленский B.A, Нифантьев Э.Е. Фосфорсодержащие макроциклы на основе ароматических диолов.// Abstracts of the International Symposium "Advanced science in organic chemistry". Sudak, Crimea. - 2006. - P. 220.

101. Расадкина E.H., Слитиков П.В., Сташ А.И., Нифантьев Э.Е. Особенности фосфорилирования 1,4-бис(гидроксиметил)бензола.// Журн. Общ. Хим. 2005. - Т.75, №2. - С. 440-442.

102. Bauer I, Habicher W. D. Phosphite macrocycles of varying size.// Tetrahedron Lett. 2002. - V.43. №30. - P. 5245-5248.

103. Bauer I, Habicher W. D. Synthesis of naw organic phosphates containing sterically hindered piperidine groups.// Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1997. -T.128. - P. 79-85.

104. Расадкина E.H., Евдокименкова Ю.Б., Нифантьев Э.Е. Дисмутацияарилендиамидофосфитов. Особенности и аспекты препаративногоиспользования.// Журн. Общ. Хим. 2006. - №2. - С. 196-210.

105. Нифантьев Э.Е., Расадкина Е.Н., Евдокименкова Ю.Б. Новые фосфорсодержащие полостные системы.// Журн. Общ. Хим. 1999. - Т.69. -С. 1813-1817.

106. Nifantyev Е.Е., Rasadkina E.N., Yankovich I.V., Belsky V.K. and Stash A.I. Penta- and hexa-m-phenylcyclophosphites and their derivatives.// Heteroatom Chem. 2000. - V.l 1. - P. 129-137.

107. Кузнецов P.M. Балдева A.C., Литвинов И.А. Новые макроциклические аминометилфосфины.// Изв. Акад. Наук, сер. хим. -2002.-Ш.-С. 142-147.

108. Хираока M.// Краун-соединения. M.: Наука. 1986. - 363 с.

109. Blokhin Y.I., Gusev D.V., Kornilov K.N. Threenucleus cyclophenilphosphonites and their sulfurisation// Abstracts of the International Symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures". Kazan. - 2006. - P. 92.

110. Блохин Ю.И., Гусев Д.В., Нифантьев Э.Е. О связи металл-фосфор в соединениях олигоариленамидофосфитов и фосфонитов с переходными металлами.// Тезисы докладов 6 Всероссийской конференции по металлоорганической химии. Н.-Новгород. 1995. - ч.1. - С. 221.

111. Блохин Ю.И., Галиаскарова Ф.М., Гусев Д.В. Металлокомплексы на основе новых производных фосфамакроциклического ряда.// Тезисы 17 Менделеевского съезда по общей и органической химии. Казань. - 2003. -С. 261.

112. Блохин Ю.И., Гусев Д.В. Coordination systems with aromatic N-containing macrocycles.// Тезисы докладов Международной конференции «От молекулы к материалам». Н.Новгород. - 2005. - С. 12.

113. Костромина Н.А.// Химия координационных соединений. М.: Высшая школа. 1990. - 432 С.

114. Davis R.E., Hudson C.W., Kyba Е.Р. Properties and structure of a tetrakis(tert-phosphino) macrocycle.// J.Am.Chem.Soc. 1978. - V.100, №11. -P. 3642-3643.

115. Nifantyev E. E., Rasadkina E.N., Yankovich I.V., Vasyanina L.K., Belsky V.K. and Stash A.I. New types of phosphorous-containing crown-ethers.// Heteroatom Chemistry. 1998. - V.9, №7. - P. 643-649.

116. Помогайло А. Д.// Полимерные иммобилизованные металлокомплексные катализаторы. М.: Наука. 1991. - 448 с.

117. Нифантьев Э.Е., Блохин Ю.И., Эргашов М.Я. Новые возможности всоздании металлокомплексных катализаторов блочного и сотовоготипов.// Сборник научных трудов «Блочные носители и катализаторы сотовой структуры». Новосибирск. - 1992. - С. 134-137.

118. Розенфельд И.Л.// Ингибиторы коррозии. М., Высшая школа. 1977. -352 с.

119. Ольдекоп Ю.А., Калинина A.M.// Журн. Общ. Хим. 1960. - Т.30, №.10.-С. 3358-3361.

120. Цветков E.H., Бовин A.H., Сундукова B.K. Непереходные металлы в комплексообразовании с амидами кислот трёхвалентного фосфора.// Успехи химии. 1988. - Т.58. - С. 1937-1951.

121. Финоккьяро П., Файла С., Консиглио Г. Макроциклы, содержащие -фосфорные фрагменты: структура, комплексообразующие свойства и молекулярное распознавание.// Изв. Акад. Наук, сер.хим. 2005. - №6. - С. 1313-1330. •

122. Lehn J.-M. Supramolecular Chemistry Scope and Perspectives Molecules, Supermolecules, and Molecular Devices (Nobel Lecture). //Angew.Chem. Int.Ed. - 1988. - V.27, №1. - P. 89-112.

123. Pesavento M., Profumo A., Soldi T. Formation of a trivalent silvertetraaza macrocyclic complex in aqueous solution: hydrolytic tendencies andinteraction with the sulfate ion.// Inorg.Chem. 1985. - P. 3873-3875.107

124. Блохин Ю.И., Галиаскарова Ф.М., Нифантьев Э.Е. Синтез и превращения п-фениленбис(фосфордиамидитов).// Журн. общей химии. -1995. Т.65, №2. - С. 209-213.

125. Пудовик А.Н., Коровин В.П. Маслов В.М.// Журн. общей химии. -1962. -№6.-С. 2005-2010.

126. Солдатова И.А.// Дис. . канд. хим. наук. М., МПГУ. 1990. - 130 с.

127. Расадкина Е.Н., Магомедова Н.С., Вельский В.К., Нифантьев Э.Е.// Журн. Общ. Хим. 1995. - №2. - С. 214-222.

128. Блохин Ю.И., Корнилов К.Н. Синтез нового несимметричного фосфор(Ш)аренового макроцикла на основе пирокатехина и резорцина// Известия вузов. Химия и хим. технология. 2008. - Т.51, Вып. 91. -С. 6567.

129. Галиаскарова Ф.М., Васянина JI.K., Блохин Ю.И., Нифантьев Э.Е. Об особенности фо сформирования фенолов амидами фосфористой кислоты.// Журн. Общ. Хим. 1995. - №2. С. 331-334.

130. Корнилов К.Н., Блохин Ю.И., Волченкова Ю.В. Синтез фосфитного макроцикла на основе 2,2'-ди(п-гидроксифенил)пропана и гидрохинона //

131. Тезисы докладов «15 Международная конференция по химии соединений фосфора». Санкт-Петербург. 2008. - С. 378.

132. Блохин Ю.И., Корнилов К.Н., Волченкова Ю.В. Комплексообразование хлорида меди (I) с циклом-фенилен-п-фенилен-бис(диэтиламидо)фосфитом.// Тезисы докладов «15 Международной конференции по химии соединений фосфора». Санкт-Петербург. - 2008.

133. Eddy N.B., Leimbarh D.J. Technique of definition analhetical activity.// Pharm. and Exper.Gher. 1953. - P. 385-393.

134. Гордон А., Форд P.// Спутник химика, M., Мир. 1976. - 541 с.

135. Глинка H.JI. // Общая химия, М., Химия. 1979. - 719 с.

136. Stuebe С., Lankema Н.Р. Preparation of Some Hexaalkyl-phosphorous, Phosphoric and Phosphorothioic Triamides // J.Am.Chem.Soc. 1956. - V. 78, №5. - P.976-977.

137. Stoesser W.C., Sommerfield E.H.// Пат.США. 1952. №2623908, 4c. Chem.Abstr. V.4. 9358e.285.286.-C. 331.