Синтез и свойства пирролофенотиазиндиоксидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Методы синтеза тетрациклических пирролсодержащих конденсированных систем . . . .,.

Глава 2. ИЗЛОЖЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез 1Н-пирроло/3,2-Ь /фенотиазин-10,10-диоксида и ЗН-пирроло/2,Б-с /фенотиазин

II,П-диоксида

2.2. Геометрическая изомерия З-фенотиазин-5,5-диоксидилгидразона этилового эфира пиро-виноградной кислоты.

2.3. Основные спектральные характеристики этиловых эфиров и соответствующих карбоновых кислот изомерных пирролофенотиазиндиоксидов

2.4. Некоторые спектральные характеристики IH-пирроло/3,2-b /фенотиазин-Ю ,10-ди оксида и ЗН-пирроло/2,3-с /фенотиазин-И,П-ди-оксида.

2.5. Изучение реакционной способности ЗН-пир-роло/2,3-с/фенотиазин-Ц,Ц-диоксида

2.5.1. Реакция Манниха

2.5.2. Реакция Вильсмайера

2.5.3. Реакция ацетилирования

2.6. Получение N-замещенных ЗН-пирроло

2,3-е /фенотиазин-П,П-диоксида.

2.7. Результаты биологического изучения

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Среди огромного числа лекарственных средств, внедренных за последние десятилетия в медицинскую практику, не последняя роль отведена препаратам трициклического строения. Среди них особое место занимают препараты, содержащие в основе гетероциклическую систему фенотиазина, акридина, феназина и др. / I-II /.

Фенотиазин - один из немногих представителей трицикличес-ких систем, среди производных которого обнаружены такие высокоактивные лекарственные средства, как аминазин / 12 /, трифтазин / 13 /, этаперазин / 14 / и ряд других, открывших новую эру в терапии психических заболеваний.

Гетероциклическая система акридина в практическом отношении может быть признана одной из наиболее важных и интересных. Открытие акрихина стимулировало поиск новых препаратов в борьбе с таким тяжелым заболеванием, как малярия / 15 /. Интересным в качестве антибактериального средства оказался риванол / 16 /. Ряд производных акридина обладает антипротозойной / 17 / и психотропной активностью / 18 /.

Интересными с биологической точки зрения оказались производные феназина, нашедшие применение в медицинской практике в качестве антибактериальных средств: эуродол (1-оксифеназин) / 19,20/, пиоцианин / 21 /, хлорорафин / 22 /, иодинин / 23, 24 / и др. Некоторые соли феназония оказались довольно эффективными бакте-риоетатическими агентами / 25 /.

Известны и конденсированные производные фенотиазина, акридина и феназина с разнообразной физиологической активностью.

Среди них особое место занимают конденсированные системы фено-тиазина.

Химии и фармакологии соединений фенотиазинового ряда посвящено огромное количество работ, но ни в одной из них не говорится о синтезе и свойствах пирролофенотиазиндиоксидов - те-трациклических пирролсодержащих конденсированных систем, в которых индольный фрагмент сочленен с тиазиновым кольцом. В то же время такое сочленение указанных гетероциклов позволяет рассчитывать на глубокие изменения физико-химических свойств и реакционной способности по сравнению с фенотиазином, что определяет поиск на их основе новых препаратов с ценными лечебными свойствами.

В свете вышеизложенного синтез новых гетероциклических соединений - пирролофенотиазиндиоксидов, структура которых, благодаря сочленению ?Г-электронодефицитной системы фенотиазинди-оксида с JT-электроноизбыточной системой пиррола, может способствовать образованию в живом организме комплексов с переносом зарядов, представляет значительный интерес.

Такая постановка вопроса тем более оправдана, что присутствие в конденсированной системе пирролофенотиазиндиоксида ин-дольного фрагмента с его еще более широким спектром физиологического действия дает возможность предполагать появление в этом ряду новых биологически активных веществ.

В нашу задачу входило: разработать методы синтеза, изучить реакционную способность, а также исследовать фармакологическую активность неизвестных ранее тетрациклических пирролсодер-жащих конденсированных систем пирролофенотиазиндиоксидов и некоторых их производных.

- 5 f » Впервые осуществлен синтез родоначальников новых гетероциклических систем - незамещенных 1Н-пирроло/3,2-Ь /фенотиазин-10,10-диоксида и ЗН-пирроло/2,3-с /фенотиазин-П,П-диоксида, из соответствующего 3-фенотиазин-5,5-диоксидилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты в условиях реакции Э.Фишера.

Исследованы физико-химические свойства синтезированных пир-ролофенотиазиндиоксидов и проведено сравнение их реакционной способности с индолом в некоторых типичных для индола реакциях электрофильного замещения.

Основные соединения, а также некоторые промежуточные, были испытаны на фармакологическую, туберкулостатическую, психотропную и др. активность в Институте фармакологии им. И.Г.Кутатела-дзе АН ГССР и во Всесоюзном химико-фармацевтическом институте им. С.Орджоникидзе.

ВЫВОДЫ

1. Осуществлен синтез ранее не описанных тетрациклических систем 1Н-пирроло/3,2-Ь /Фенотиазин-10,10-диоксида и ЗН-пирро-ло/2,3-с /фенотиазин-П,П-диоксида с использованием реакции Э.Фишера.

2. Спектральными методами изучена геометрическая изомерия 3-фенотиазин-5,5-диоксидилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты. Установлено, что последний существует в виде смеси син- и анти-форм.

3. Установлено, что при циклизации З-фенотиазин-5,5 диок-сидилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты образуется смесь пирролофенотиазидиндиоксидов линейного и ангулярного строения со значительным преобладанием последнего. Показано,что наиболее эффективным циклизующим агентом является этиловый эфир полифосфорной кислоты (ЭЗПФК).

4. Изучена (в качественном аспекте) реакционная способность ЗН-пиррола/2,3-с /фенотиазин-П,П-диоксида в реакциях электро-фильного замещения.

Показано, что а) аминометилирование по Манниху, как и формилирование по Вильсмайеру, однозначно протекает по р-положению пиррольного кольца; б) при взаимодействии с уксусным ангидридом без катализатора однозначно образуется з-ацетилпроизводное ( N -пирролзаме-щенное), а при взаимодействии с уксусным ангидридом в уксусной кислоте наряду с 3-ацетилпроизводным образуется 2,3-диацетил-ЗН-пирроло/2,3-с /фенотиазин-П,П-диоксид ( ос , N -замещение); в) в условиях реакции Фриделя-Крафгса ацетилированию подвергается ос-положение пиррольного кольца; г) ЗН-пирроло/2,3-с/фенотиазин-П,П-даоксид не взаимодействует с солями диазония (хлориды фенил-, 4-хлор- и 4-нитрофе-нилдиазония) в обычных условиях азосочетания.

5. Проведено N-алкилирование ЗН-пирроло/2,3-с/фенотиазин-II, П-ди оксида с 3-N ,N -диметиламинопропилхлоридом и хлораце-тилхлоридом. Показано, что замещение алкильной группой однозначно идет по NH группе пиррольного кольца.

6. Результаты фармакологических испытаний, полученные в опытах in vitro и in vivo , дают основания считать, что гидрохлориды I-(N,N -диметиламиншетил)- и /3-(N,N -диметиламино)-пропил/-ЗН-пирроло/2,3-с/фенотиазин-Пэ11-диоксидов относятся к спазмолитическим веществам, обладающим также нейротропной активностью.

Четвертичные соли, йодметилат и гидрохлорид I-(N,N -диметил-аминометил)-ЗН-пирроло/2,3-с/фенотиа зин-П, П-ди оксидов обладают средней и слабой бактериостатической активностью по отношению к грамположительным бактериям.

1. MietzschF. Entwicklung der Antihistaminmittel and zentral dampfenden Mittel. - Angew, Chem. 1954. Bd. 66. N 13/14, S. 363-371.

2. Krowczynski L.- 0 niektorych pochodnych fenotiazyny etoaowanych w lecznictwie. — Przem. Chem., 1956, vol. 35, К 12, p. 203—207.

3. Закусов В.В. Новые данные по фармакологии и клинике производных фенотиазинового ряда. В кн.: Учен.зап. Ин-та фармакологии и химиотерапии АМН СССР. М.,1958, г. 1, о. 5-8.

4. Sallustio A. Cenni sella chimica delle fenotiazineed impiego in terapia, Chimica, 1961, vol.37, N 11, p. 608-612.

5. Iucker E, Einige neuere Entwicklungen in der Chemie Psychopharmaka. Angew. Chem., 1963, Bd. 65, К 12, S. 524-538.

6. Рубцов M.B. Уопехи в области синтеза лекарственных препаратов (оердечно-аосудистых, психотропных, анальгетиков). В кн.: IX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии: Докл. М.: Наука, 1965, с. 3-52.

7. Ауэрбах Ш. Красители: пиронин, акридины. В кн.: Проблемы мутагенеза: Пер. с англ. М.: Мир, 1978, о. 305-310.

8. Acheson В. Acridines. New York; London: Intersci. Ptibl., 1956, p. 339-389. (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol.9).

9. Машковокий М.Д. Лекарственные средства. 8-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1977, ч. 1, с. 43.

10. Машковокий М.Д. Лекарственные средства. 8-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1977, ч. 1, с. 53.

11. Машковокий М.Д. Лекарственные средства. 8-« изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1977, ч. 1, о. 51.

12. Goodman Ь., Gilman A. The pharmacological basis of therapeutics. 4th ed. - N.T.s Macmillan, 1977. -1018 p.

13. Машковокий М.Д. Лекарственные средства. 8-е изд., перераб. и доп. -М.: Медицина, 1977, ч. 2, с. 363*

14. Chandler А.С., Read С.Р. Introduction to parositolo-gy. The Sporozoa: Malaria. 10th ed. - N.T.t Wiley, 1967, p. 187-195.

15. Albert A. The acridities. Their preparation, physical, chemical and biological properties and uses. 2nd ed, Londont E, Arnold ltd., 1966. - 604- p.

16. Surrey A.R. Pyocyanine. Org. Synthesee, 194-6, vol, 26, p. 86-90.

17. Hedegtts B. tjber eine neue Synthese des 1-0xy-phena-zins, Helv. Chim. Acta, 1950, vol. 33, H" 3, p.766-771.

18. Wrede P., Strack E, Zur Synthese des Pyocyanine und einiger seiner Homologen. -Ber., 1929, Bd. 62,1. S. 2051-2057.

19. Keilen D., Hartree E. Succinic dehydrogenasecytochro-me system of oells. Intracellular respiratory system catalysing aerobic oxidation of succinic acid. — Proc. Roy, Soc. London, Ser.B, 1940, vol.129, N 855, P. S-44*

20. Messer M., Parge D., Janot Ж, Synthase des acidea (methyl-IO-phenothiazinyl)acfetiques. Compt.Rend. Acad. Sci. Paris, Ser*C, 1967, vol.265, P.758-761.

21. Bockelheide 4,, Hollins E. A synthesis of U-methyl-•1,9-ethenophenothiazine, abridged syn-metacyclo-phane. J. Org. Chem., 1971, vol.36, U 17, p.2437-2440.

22. Stolle H. tjber eine neue Methode zur Darstellung H-euhstituierter Isatine. OTorl&ufige ffiitteilung) Chem. Ber., 1913, Bd, 46, S. 3915-3916.

23. Hideaki S,, Takanori H., Toyohiko A. Synthesis of oxalylphenothiazines with functional growth. -Annual Report of the Faculty of Pharmaceut. Sciences, Nagoya City Univ., 1969, vol.17, p.47-49.

24. Шведов В.И., Алтухова Л.Б., Любчинокая В.М.* Гринев . А.Н. Синтез производных 4,5-дигидро-11Н-пирролоСЗ»2--аЗфенотиазина. Химия гетероцикл. соединений,1972, № 6, о. 858.

25. Hollins R., Pinto A. A synthesis of pyrroloC3,2,1--kljphenothiazine and derivatives, J. Heterocycl. Chem., 1978, vol.15, N 5, p.711-713.

26. Giovanni Б,, borenz Th. Reduktionen mit LiAlH^ in der Isatin-Reihe. 3.Mitteilung. Zur Darstellung von N-ffiethyl-3-hydroxy-indolin, Helv. Chim. Acta,1958, vol.41, Я 1, p.113-118.

27. Sirowey H., Khan S.A., Plieninger H. Herstellung von suhstituierten Indolen durch Reduktion von Isatin-und Oxindol-Derivaten mit Dlboran/Tetrahydrofuran.-Synthesis, 1972, К 2, p. 84.

28. Clifford В., Nixon P., Salt Ch., Tomlinson M. 4- and 6-Hydroxy-2,3-diphenylindole and 2,3-diphenylindole-«4,7- and —6,7-quinone. J. Chem. Soc., 1961, N 8, p. 3516—3520.

29. Pietra S., Casiraghi G-., Selva A. Reazioni nucleofi-le sulla-2-nitrofenazina-10-ossido. Reazione con chetoni. Ann, di Chim., 1968,vol.10 , p.1380-1401.

30. Beack J.R., Kwok R., Booker R.I., Brown A.C., Patterson J.E., Pranc P., Rockey В., Pohland A. Synthesis of acronicine. J. Amer. Chem. Soc., 1968, vol.90,1. N 17, P. 4706-4710.

31. Schneider J., Evans E.b., Srunberg E., Pryer R.I. Synthesis and biological activity of acronycine analogs. J. Med. Chem., 1972, vol.15, N 3, p.266-270.

32. Takagi K., Kobayashi N., "Veda T. Sur la formation de derives de la dihydro-4,5-ругго1оГ2,3-clacridine. -Bull. Soc. chim. Prance, 1973, N 10, p.2807-2809.

33. Шведов В.И., Алтухова Л.Б., Гринев А.Н., Ермаков

34. Acheson R.M., Stulbs J.K. Addition reactions of heterocyclic compounds. Part 44. The synthesis and photoisomerism of some quinolizine esters. J.Chem. Soc., 1971, C, К 19, p.3285-3291.

35. Алябьева T.M., Хоштария Т.Е., Васильев A.M., Третьякова Л.Г., Ефимова Т.К., Суворов Н.Н. Синтез ЗН-пир-роло2,З-oJакридина и некоторые его свойства. Химия гетероцикл. соединений, 1979, № 8, о.1092-109?.

36. Алябьева Т.М. Синтетические исследования в области пирролоакридинов. Дис. . канд. хим. наук. - М., 1979. - 130 о.

37. Назина В.Д. Взаимодействие индола с солями диазония. Дис. . канд. хим. наук. - М., 1970. - 139 о.

38. Chandler G.S., Jones R.A., Sasse W.H. Syntheses and properties of the monobromoacridines. Austral.J, Chem., 1965, vol.18, N 1, p.108-114.

39. Dimrot 0., Hartmann M, {jber den Mechanismus der Kupplungsreaktion. Chem. Ber., 1908, Bd,41, S. 4012-4028.

40. Непеска H., Timler H.f borenz R., Geiger W. Zur Kenntnis der Japp-KLingemann-Reaction. Chem.Бег., 1957, Bd. 90, S. 1060-1069.

41. Health-Brown В., Philpott P.G. Studies in the indole series. Part 3. The Japp—Klingemann reaction. -J. Chem. Soc., 1965, N 12, p. 7185-7193.

42. Iao H.C., Besnick P. Azo-hydrazone conversion. I.Ihe Japp-Klingemann reaction. • J, Amer. Chem, Soc., 1962, vol.84, H 18, p.3514-3517.

43. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И., Гидразоны. M.: Наука, 1974. - 415 с.

44. Burton H., Gibson C.S. A new method for the preparation of 9-alkylcarbazoles. -J. Chem. Soc., 1924, vol.125, И 12, p. 2501-2504.

45. Clemo G.R., Perkin W.H., Robinson R. Strychnine and brucine. Part 2. J, Chem. Soc., 1924, vol. 125,1. К 10, p. 1751-1804.

46. Ванштейн Ю.И., Палант И.Н., Яхонтов Л.Н., Красно-кутокая Д.М., Рубцов М.В. Производные азаиндолов. 28. Дегидрирование замещенных 7-азаиндолов. Химия гетероцикл. соединений, 1969, № 6, с. 1106-1110.

47. Преображенская М.Н. Синтез замещенных индолов через индолины. Уопехи химии, 196?, т.36, № 10, с.1760-1798.

48. Верещагин Л.И., Гайкулина С.Р., Подокребшпева С.А., Гайворонский Л.А., Охапкина Л.Л., Воробьёва В.Г., Латышев В.П. Реакционная опоообность окислов марганца при окислении спиртов. Журн. орг. химии, 1972, т. 8, вып. 6, с. 1129-1133.

49. Суворов Н.Н. Роль производных индола в деятельности центральной нервной системы. В кн.: Физиологически активные соединения. М., 1977, с, 99-114. (Тр. МХТИ им. Д.И. Менделеева, вып. 94).

50. Суворов Н.Н. Производные индола в нейрофизиологии и фармакологии. Журн. Всеооюзн. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева, 1976, т. 21, с. 144-150.

51. Машковокий М.Д. Лекарственные средства. 8-е изд., перераб. и доп. -М.: Медицина, 1977, ч.1, о.623.65» Суворов Н.Н. Исследования в области синтеза производных индола. Труды МХТИ им. Д.И. Менделеева, М., 1970, вып. 64, о. 39-52.

52. Суворов Н.Н. Современные представления о биохимии физиологически важных производных индола. Журн. Всеооюзн. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева, 1964,т.9, № 4, с. 395-404.

53. Грандберг И.И., Иооледования в области физиологически важных производных индола. Изв. Тимиряз. 0.-х. акад., 1969, Н, о.208-220.

54. Мирзаметова P.M. Синтетические исследования в области 4,5,6,7-дибензиндолов. Дис. . канд. хим. наук. - М., 1979. - 140 с.

55. Сихарулидзе М.И. Исследования в области пирролокар-базолов. Дис. . канд. хим. наук. - М.» 1980. -130 о.

56. Кинцурашвили Л.А., Хоштария Т.Е., Курковокая Л.Н., Суворов Н.Н. Синтез изомерных индолобензоМтиофе-нов. Химия гетероцикл. соединений, 1980, J6 2,с. 203-208.

57. Робинсон Б. Современные исследования синтеза индолов реакцией Фишера. Успехи химии, 1971, т.40, вып.8, с. 1434-1478.

58. Суворов Н.Н., Мамаев В.П., Родионов В.М. Синтез производных индола из арилгидраэонов (реакция Фишера).-В кн.: Реакции и методы исследования органических соединений. М.: Гоохимиздаг, 1959, т.9, о. 9-154.

59. Антонов Д.С. Исследования в ряду фентиазина. Дис. . канд. хим. наук. - М., 1950. - 142 с.

60. Buckingham J. The chemistry of arylhydrazonee. -Quart. Revs. Chem. Soc. London, 1969, vol.23, Ж 1, P. 37-56.

61. Abramovitch R.A., Spenser J.D. The isomeric pyruv-amide phenylhydrazonee. J. Chem. Soc., 1957, IT 8, p. 3767-3770.

62. Авраменко В.Г., Мооина Г.С., Суворов Н.Н. Производные индола. 54. Синтез 3,5-диацетилиндола. Химия гетероцикл. соединений, 1970, & 9, о.1212-1216.

63. Шагалов Л.Б., Ераксина В.Н., Ткаченко Т.А., Мамонов В.И., Суворов Н.Н. Геометрическая изомерия нафтил-гидразонов пировиноградной кислоты. Журн. орг. химии, 1972, т. 8, вып. И, с. 2310-2315.

64. Преображенская М.Н., Уварова Н.В., Шейнкер Ю.Н., Суворов Н.Н. Син-анти-изомерия 3-арилгидразонов б-метилпиперидиндиона-2,3. Докл. АН СССР, 1963, т. 148, № 5, о. 1088-1090.

65. Simov D.S., Taulov I.Gr. The mass-spectrometry of phenothiazines 1,10-alkylphenothiazines. Org.Mass Spectrometry, 1971, vol.5, N 10, p.1133-1143.

66. Хмельницкий P.А., Ефремов Ю.А. Перегруппировочные 'процессы в сульфоксидах и сульфонах, индуцированныеэлектронным ударом. Успехи химии, 1977, т. 46, вып. 1, с. 83-111.

67. Porter Q.N., Baldas J. Mass spectrometry of heterocyclic compounds. -N.Y.i Wiley-Intersci.,1971,1. P. 288.

68. Щембелов Г.А., Уотынюк Н.А., Мамаев В.М. и др. Система программ Викинг. В кн.: Кванговохимичеокие методы расчета молекул. М.: Химия, 1980, с.142-217.

69. Гордон А., Форд Р. Спутник химика: Пер. о англ. -М.: Мир, 1976, о. 127-135.

70. Pople J.A., Gordon М. Molecular orbital theory of the electronic structure of organic compounds.

71. Substituent effects and dipole moments. J.Amer. Chem. Soc., 1967, vol.89, N 17, p.4253-4261.

72. Evihn H., Stein 0. liber Kondensationen von Indolen mit Aldehyden und sekundaren Aminen. 1. Mitteilung: Bine neue Gramin-Synthese. Chem. Ber., 1937,Bd,70, S. 567-569.

73. Snyder H.R., Smith C.W., Stewart J.M. Carbon-alkyla-tion with quaternary ammonium salts. A new approach to the synthesis of compounds containing the JJ -in-dolemethylene group. J. Amer. Chem. Soc., 1944, vol. 66, N 2, p. 200-204.

74. Howe Б.Е., Zambino A.J., Snyder H.P., Tishler M. The application of a new alkylation reaction to the synthesis of tryptophan. -J, Amer, Chem. Soc,,1945, vol. 67, N 1, p. 38-39.

75. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза: В 7-ми т. Пер. с англ. М.: Мир, 1970, т.1, о. 358.

76. Albright J.D., Snyder Н.Н. Reactions of optically active indole Mannich bases. J. Amer. Chem. Soc., 1959, vol. 81, N 9, P. 2239-2245.

77. Жунгивгу Г.И., Будылин В.А., Коот А.Н. Препаративная химия индола. Кишинев: Штиинца, 1975, о. 91.

78. Эльдерфильд Р: Гетероциклические соединения: В 8-ми томах. Пер. о англ. М.: Изд-во иностр. лит.,1954, т. 3, о. 35.

79. Manama R., Hoshino Т. Synthetische Versuche in der Indol-Gruppe. Bine neue Syntheae von $ -Indolylalky-laminen, Chem. Ber., 1925, Bd.58, S.2042-2046.

80. Пат. 2222344 (США). $ -Indolylacetic acids/ K.Bauer, H. Andersag. Опубл. 1940. - Chem. Abstr., 1941, vol. 35, 1807.

81. Блик Ф.Ф. Реакция Манниха. В кн.: Органические реакции. М.: Изд-во иностр. лит., 1948, сб. 10, с. 399-454.

82. Kinast G., Teitre Bine neue Yariante der Man-nich-Reaction. Angew. Chem., 1976, Bd. 88, H 8, S. 261-262.

83. Чиликин Л.Г. Синтез и доследование в ряду 3,5*-~био-1Н-индола. Дис. . канд. хим. наук. - м.,1979. 136 о.

84. Vilsmeier A., Haack A. tfoer die Bimvirkung von Ha-logenphosphor auf Alkylformanilide. Eine neue Me-thode zur Darstellung sekundSrer and terti&rer p-Alkylaminobenzaldehyde. Chem. Ber., 1927,1. Bd. 60, S. 119-122.

85. Smith G.P. The formylation of indole and some reactions of 3-formylindole. -J. Chem. Soc., 1954, Я 11, p. 3842-3846.

86. Clementi S., Linda P., Marino G. Reactivity of indoles in electrophilic substitution. J. Chem, Soc., Chem. Commun., 1972, N 7, p. 427-428.

87. Anthony W,C. Nowel synthesis of heterocyclic ketones. J. Org. Chem., 1960, vol. 25, N 11, p.2049-2053.

88. Преображенская M.H., Орлова Л.М., Либерман С.С., Мосина Г.С. Синтез и изучение фармакологической активности оксикетонов индольного ряда. Хим.--фарм. журн., 1972, т. 6, № 1, с. 32-38.

89. Paolo 5• Sintesie reazioni del 2-f enil-4,5-tetra-metilenpirrolo. Ann. Chim. Ital., 1967, vol.57, Л 4, p. 376-381.

90. Chatter^ee A., Biswas K.M. Acylation of indoles Duff reaction and TJilsmeier-Haaek formylation and conformation of N-formylindoles. J. Org. Chem., 1973, vol. 38, И 23, p. 4002-4004.

91. Toung H.P. The synthesis of 5-hydroxytryptamine (serotonin) and related tryptamines. -J. Chem, Soc., 1958, N 10, p. 3493-3496.

92. Джемо Ф.Н., Снайдер X.P. Индол-3~Альдвгид. В кн.: Синтезы органических препаратов: Пер. о англ. М.: Изд-во иностр. лит., 1961, т.5, сб.И, с. 30-32.

93. Сильверстейн Р., Басслер Г., Моррил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений: Пер. с англ. М.: Мир, 1977. - 590 с.

94. Zatti С., Perratini A. tjber die Acetylderivate des indoles. Chem. Ber., 1890, Bd„ 23, S, 1359-1361.

95. Дорофеенко Г.Н. Каталитическое ацетилирование некоторых ароматических и гетероциклических соединений в присутствии хлорной кислоты. Журн. общ. химии, 1961, т. 31, вып. 3, с. 994-99?.

96. Джоуль Дж., Смит Г. Ацилирование. В кн.: Основы химии гетероциклических соединений. Пер. о англ. М.: Мир, 1975, с. 290-292.

97. Вацуро K.B., Мищенко Г.Л. Фридель-Крафто. В кн.: Именные реакции в органической химии. М.: Химия, 1976, с. 428-430.

98. Baltzjby Е., Harfenist Ш,, Webb P. Some phenothia-zine derivatives. The coarse of the Friedel-Grafts reaction, -J, Amer, Chem, Soc,, 1946, vol, 68,p. 2673-2678.

99. Michels J.G., Amstutz E.D, Studies in the sulfone series, 5. 2,8-Diaminophenothiazine-5-dioxide. -J, Amer, Chem. Soc,, 1950, vol,70, N 2, p.888-892.

100. Мосина Г.С. Синтез ацетилиндолов и их производных.-Дис. . канд. хим. наук. М., 1970. - 128 о.

101. Gaudion W.J., Hook W.H., Plant S.G. The Priedel--Grafts reaction with 1-acyl-2,3-dimethylindoles. -J. Chem. Soc,, 1947, N 12, p. 1631-1634.

102. Терентьев А.П., Преображенская M.H., Сорокина Г.М. Синтез кетонов индольного ряда. Журн. общ. химии,1959, т. 29, вып. 9, с. 2875-2881.

103. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения: В 8-ми т. Пер. о англ. М.: Изд-во иноотр. лит.,1960, т. 6, с. 568-584.

104. Berti Т., Perrari М., Lanzani С. Pharmacological properties of K-(dimethylaminopropyl)heterocyclic bases. 1. Dimethylaminopropylindole and dimethyl-aminopropylcarbazole. -Chem, Abstr.,1963, vol,58, 1828.

105. Ferrari M., banzani С, The effect of some dimethyl-aminopropyl heterocyclic compounds and the control nervous system, Chem. Abstr., 1963, vol. 59, 5660.

106. Pelz K., Rajsner M., Iilek I.O., Protiva M, Neurotropic and psychotropic substances, Coll, Czech. Chem. Commun., 1968, vol.33, N 7, p. 2111-2120.

107. Суворов Н.Н», Смушкевич Ю.И., Вележева B.C., Рожков B.C., Симаков С.В. Синтез N-замещенных индолов экстрактивным алкилированием. Химия гетероцикл. соединений, 1976, В 2, с. 191-193.

108. Плутицкий Д.Н. О роли основного катализа в реакции Э. Фишера. Новый синтез N-алкилиндолов. Дио. .канд. хим. наук. М., 1983. - 137 с.1. Директор никидзечл.-корйпроф.-Лл УШКОВ

109. Об антимикробной активности производных ЗН-пирроло/2,3-с/феноти-азин-П,П-диоксида.

110. В лабораторию химиотерапии инфекционных заболеваний ВНИХФИ поступило на микробиологическое испытание 5 соединений пирролофенотиазиндиоксида, синтезированных аспирантом Г.А.Палавандиш-вили под руководством профессора Н.Н.Суворова.

111. Антимикробиологическую активность определяли в опытах Ы viiro методом двойных серийных разведений в бульоне Хоттин-гера и среде Сабуро, начиная с разведения 1:4000, что соответствует концентрации вещества 250 мкг/мл

112. В качестве музейных бактериальных культур были использованы следующие тест-штаммы (табл.):1..Staphylococcus aureus щт.№ 209-Р