Синтез и свойства циклоалкил-,N-,О-,S-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Красников, Сергей Владиславович АВТОР
доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Ярославль МЕСТО ЗАЩИТЫ
2011 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства циклоалкил-,N-,О-,S-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот»
 
Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства циклоалкил-,N-,О-,S-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот"

9 ~

Х>

На правах рукописи

4844833

КРАСНИКОВ Сергей Владиславович

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЦИЮЮАЛКИЛ-,]Ч-,0-,8-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ АРЕН- И ЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

2 8 АПР 2011

Ярославль-2011

4844833

Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

Научный консультант: доктор химических наук, профессор

Обухова Татьяна Александровна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Кухаркина Татьяна Владимировна

доктор химических наук, профессор Орлов Владимир Юрьевич

доктор химических наук, профессор Семейкин Александр Станиславович

Ведущая организация: ГОУВПО «Тульский государственный

педагогический университет им. Л.Н. Толстого», г. Тула

Защита состоится «19» мая 2011 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский проспект, 88, аудитория Г-219.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет».

Автореферат разослан «¿5» 1 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук У А. А. Ильин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Моно- и полиядерные im¡cnoariKiui-,N-,0-,S-функционалнзированные арен- и циклогексанкарбоновые кислоты являются интересным и перспективным объектом исследований в органической химии, особенно медико-биологической направленности. Содержащиеся в этих соединениях структурные блоки, в частности, объемные и пространственно определенные липофильные группировки (например, адамантановые и циклогексановые) способствуют повышению у них мембранопроницаемости и биодоступности. Кроме этого, такие группировки способствуют высокоаффинному связыванию с белковыми рецепторами и биомишенями, что повышает эффективность лекарственных препаратов. Целый ряд соединений, полученных в настоящей работе, являются нетривиальными миметиками биомолекулярных структур (например, пептидов и нуклеиновых оснований) и потенциальными интеркаляторами.

Наиболее значимыми процессами направленного синтеза арен- и циклогексанкарбоновых кислот являются жидкофазные каталитические реакции окисления и гидрирования. Так, окисление алкиларенов в присутствии комплексов переходных металлов, бромид-ионов и кислорода может обеспечить появление новой функциональной группы без деструкции углеродного скелета. Существующие до настоящего времени представления о механизме окисления метиларенов в полярных растворителях в присутствии кобальтовых и кобальт-бромидных комплексов не позволяли объяснить данные о реакционной способности С-Н связей и промотирующую роль бромид-ионов, что служило препятствием для широкого использования данного метода в синтезе новых соединений. Появление единой концепции, связывающей реакционную способность и строение алкиларенов, позволит решить эти вопросы.

Работа выполнена в соответствии со следующими программами:

• ЕЗН Министерства образования РФ по теме: «Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционализации сложных азот-, кислород- и серосодержащих органических соединений» на 2001-2005 гг. (01.01.01 01.2.00 201406);

• тематический план НИР, проводимый по заданию федерального агентства по образованию, по теме «Теоретические и экспериментальные исследования закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения» на 2006-2007 гг. (0120.0 604209).

Исследования, проводимые в рамках данной работы, поддерживались: грантом Министерства образования РФ для поддержки научно-исследовательской работы аспирантов в 2003 г. (шифр: А03-2.11-609), фантами Губернатора Ярославской области в сфере науки и техники в 2004 г. (постановление № 528 от 23.07.04) и 2008 г. (постановление № 863 от 02.12.2008).

Цель работы. Развитие научного направления применения жидко фазных каталитических методов в синтезе цикл оал кил-,N-,0-,$-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот и исследование их свойств. Достижение этой дели включало решение следующих задач:

1. Исследование механизма жидкофазного окисления метил- и диметиларенов кислородом в присутствии комплексов кобальта и марганца с использованием кинетических и квантово-химических методов.

2. Разработка методов синтеза циклоалкил-,М-,0-,8-функционализированных аренкарбоновых кислот.

3. Разработка эффективной стереоконтролируемой схемы синтеза ряда замещенных моно- и ди-т/эш/с-циклогексанкарбоновых кислот каталитическим гидрированием ароматических предшественников.

4. Исследования в области синтеза новых гетероцепных и гетероциклических соединений на основе полученных арен- и циклогексанкарбоновых кислот и их биологической активности.

Научная новизна. В результате проведенного комплекса исследований с использованием экспериментальных и расчетных методов развито научное направление каталитического синтеза циклоалкил-,№,0-,8-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот.

Предложен и исследован механизм окисления метил- и диметиларенов кислородом в присутствии кобальтовых и кобальт-бромидных комплексов, включающий стадию протонно-электронного переноса в т/2-комплексе с субстратом. Это позволило создать концепцию взаимосвязи строения метил- и диметиларенов с их реакционной способностью.

При изучении состава реакционной смеси во времени создана кинетическая модель окисления 4-(1-адамантил)толуола и 4-(трет-бутил)толуола кислородом в присутствии кобальт-бромидных комплексов, адекватно описывающая экспериментальные данные. Эта модель впервые учитывает образование промежуточных алкилбензилбромидов.

При сравнительном моделировании окисления метиларенов в различных каталитических системах обоснована активирующая роль бромид-ионов за счет стабилизации кобальт-бромидного комплекса при его взаимодействии с кислородом и пероксидным радикалом.

Исследования кинетических закономерностей окисления диметиларенов в присутствии кобальт-бромидных комплексов кислородом подтвердили предложенную концепцию механизма окисления.

На серии метиларенов, содержащих циклоалкильную, ацильную, ацилгидразидную, сульфоногидразидную, оксадиазольную и алкокси-группы исследована возможность направленного окисления алкильной группы кислородом в присутствии различных катализаторов, и разработаны методы синтеза соответствующих аренкарбоновых кислот.

В результате изучения реакции каталитического гидрирования ряда замещенных аренкарбоновых кислот с последующей стадией изомеризации разработана эффективная схема синтеза замещенных моно- и т-транс-циклогексанкарбоновых кислот. Исследовано пространственное строение этих соединений методами спектроскопии ЯМР 'Н и молекулярной механики.

Практическая значимость. В результате созданных синтетических подходов получен целый ряд циклоалкил-,Ы-,0-,8-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот, представляющих интерес в качестве билдинг-блоков при получении биологически активных соединений.

Исследован синтез ряда новых гетероцепных и гетероциклических соединений на основе полученных арен- и циклогексанкарбоновых кислот. Для некоторых синтезированных миметиков пептидов, содержащих в терминальных положениях адамантановый и циклогексановый фрагменты, в сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль) проведены доклинические исследования in vivo, показавшие низкую токсичность соединений, почти полное отсутствие побочных эффектов, а также наличие выраженных противовоспалительной, противоболевой, антипаркинсонической активности и жаропонижающего действия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Механизм окисления метил- и диметиларенов кислородом в присутствии кобальтового и кобальт-бромидного комплексов и полярном растворителе, включающий образование /^-комплекса с субстратом и стадию протонно-электронного переноса.

2. Методы направленного синтеза циклоалкил^Ы-.О-.Б-функционализированных аренкарбоновых кислот.

3. Стереоконтролируемая схема синтеза и пространственное строение ряда замещенных моно- и ди-/я/>яяоциклогексанкарбоновых кислот, включающая реакцию каталитического гидрирования ароматических предшественников в присутствии рутениево-никелевого катализатора с последующей изомеризацией.

4. Методы синтеза ряда новых гетероцепных и гетероциклических соединений на основе полученных арен- и циклогексанкарбоновых кислот, обладающих фармакологической активностью.

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 37 работах: 1 обзорной статье, 21 статье в отечественных и международных журналах, в том числе 19 статьях в журналах, рекомендованных ВАК, 2 патентах РФ, 1 заявке на получение патента РФ и 12 тезисах докладов на конференциях.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: IX Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001 г.), 8-й Всероссийской школы-конференции им. В. А. Фока по квантовой и вычислительной химии (Новгород, 2004 г.), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического

применения алициклических соединений» (Самара, 2004 г.), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва-Звенигород, 2006 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г.), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008 г.), VIII и XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» (Уфа, 2002 г.; Иваново-Суздаль, 2010 г.), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010 г.), XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.), I Украинской конференции «Реакции окисления. Наука и технология» (Рубежное, 2010 г.).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованных источников и двух приложений. Работа изложена на 283 страницах машинописного текста, включает 35 таблиц, 31 схему и 20 рисунков. Список литературы включает 210 источников.

Личный вклад автора. Автор лично участвовал в постановке цели и задач исследований, проведении всех этапов экспериментальных исследований и компьютерных расчетов, обработке, обсуждении и обобщении результатов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1 - Обзор литературы

В первой части обзора освещена классификация путей активации углеводородов и их производных с помощью комплексов переходных металлов, как одного из наиболее перспективных путей их химических трансформаций. Обсуждаются литературные данные реакций образования 7г-комплексов ионов металлов с ароматическими углеводородами и их синтетические аспекты. Во второй части проанализирована современная проблематика механизма жидкофазного окисления алкиларенов кислородом в присутствии комплексов кобальта, марганца, а также промотирующей роли бромид-ионов. Имеющаяся информация свидетельствует, что реакционная способность аренов зависит от природы металла, растворителя и строения субстрата. Сделан вывод о дискуссионности ряда положений механизма окисления. Третья часть посвящена обзору методов жидкофазного гидрирования ароматических карбоновых кислот с использованием гетерогенных катализаторов на основе металлов платиновой группы до циклогексанкарбоновых кислот, обсуждению их стереохимии и существующих недостатков. В четвертой части описаны свойства соединений, содержащих адамантановый и циклогексановый фрагменты. Приводятся сведения об их биологической активности и препаратах, применяемых в клинической практике. Рассмотрен один из приемов дизайна новых биологически активных соединений за счет введения аминокислотного фрагмента.

Глава 2 - Жидкофазное окисление моно- и диметиларенов в присутствии катализаторов на основе комплексов кобальта 2.1 Жидкофазное окисление 4-(/м/?е/и-бутил)- и 4-(1-адамантил)толуолов в присутствии кобальт-бромидных комплексов

В данном разделе приводятся результаты исследования реакции жидкофазного окисления кислородом в присутствии кобальт-бромидного катализатора двух углеводородов, 4-(1-адамантил)толуола и 4-(трет-бутил)толуола (схема 2.1). Подробно обсуждаются химические превращения при их окислении, кинетика и механизм процесса, а также квантово-химические модели ключевых стадий указанных реакций. На предварительном этапе исследований было подтверждено, что скорость перемешивания и подачи кислорода в реакционную смесь обеспечивали снятие диффузионного торможения в реакции.

/)—Сн3 -- к—ь л-

\_/ [C0(H20)4(0AC)2], NaBr ^_/

1 2

СН

1а: R= Н3С-

1Ь: R=

СН.

з

Схема 2.1

Особенно интересным с прикладной точки зрения представляется продукт 2Ь, содержащий адамантильный радикал, о чем подробнее описано в четвертом разделе. Максимальный выход кислот 2а и 2Ь составлял порядка 9395 % (в случае смешанного катализа соединениями кобальта и марганца). Способ синтеза кислоты 1Ь и ее аналогов защищен патентом РФ на изобретение.

На первом этапе исследования изучались формально-кинетические закономерности приведенных реакций. В ходе эксперимента оказалось, что продукты окисления соединения 1Ь являются труднорастворимыми веществами, что затрудняет проведение анализа состава реакционной смеси. В связи с этим в качестве модельного соединения был выбран 4-{трет-бутил)толуол, который изостеричен по структуре и свойствам 4-(1-адамантил)толуолу.

Окисление 4 -(трет-бутил)толуола кислородом проводилось при 80 °С в присутствии кобальт-

бромидного катализатора в растворе уксусной кислоты при начальной концентрации углеводорода 0,5 моль/л, [Со(Н20)4(ОАс)2] 0,025 моль/л, №Вг 0,025 моль/л. Выбор температуры

объясняется наименьшей вероятностью протекания побочных реакций в этих условиях, и, с другой стороны, еще достаточно высокой скоростью

процесса.

По ходу реакции отбирались пробы, в которых определялось содержание исходного углеводорода и продуктов реакции (хроматографически), а также ионов кобальта и брома (титриметрически и спектрофотометрически).

На рис. 2.1 представлены типичные кинетические кривые расходования исходных веществ и накопления продуктов реакции. При окислении в течение 2,5 ч углеводород расходуется почти до конца, при этом образуются альдегид, концентрация которого проходит через максимум, и карбоновая кислота. В это время в реакционной смеси постепенно увеличивается концентрация ионов Со+3 и уменьшается концентрация бромид-ионов. В реакции также образуется небольшое количество 4-(от/эе/и-бутил)бензилбромида и следовые количества соответствующего спирта. Образования молекулярного брома на всем протяжении реакции зафиксировано не было.

С целью подтверждения состава реакционной смеси был проведен встречный синтез некоторых промежуточных продуктов реакции окисления (схема 2.2), строение которых подтверждено методами ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии.

На следующем этапе работы проводилось изучение кинетических закономерностей жидкофазного каталитического окисления 4-(трет-бутил)толуола в интервале варьирования концентраций углеводорода 0,5-1,0 моль/л, [Со(Н20)4(ОАс)2] 0,025-0,035 моль/л, ЫаВг 0,025-0,045 моль/л.

Рис. 2.1 - Кинетические кривые расхода 1а (1), Вг (5) и накопления За (2), 2а (3), Со3+ (4). [1а] = 0,5 моль/л; [Со(Н20)4(ОАс)2]о = 2,5-10"2 моль/л; (КаВг]0 = 2,5-10"2 моль/л

СН3== 1.30С12, РМЯ УИз/=\

Н3С-4—\ /—СООН ---» Н3С-+-{ /-СНО

¿Нз\_/ 2. Н2. Рс1/Ва304 СН3^—'

2а За

СН3/=ч мВс <?Нз/==\ ЫаОН ?Нз/==\

СНз СНз Ме2СО СНз г

1а 4а 5а

Схема 2.2

Анализ кинетических кривых, приведенных в диссертации, показал, что увеличение начальных концентраций ионов Со2+, Вг" и соединения 1а приводит к увеличению скорости расходования углеводорода и Вг", а также более быстрому накоплению кислоты 2а и ионов Со3+. Увеличение начальных концентраций углеводорода 1а и катализатора приводит к возрастанию максимальной концентрации промежуточного альдегида, причем при увеличении начальных концентраций ионов Вг" и Со2+ положение максимума достигается быстрее, а при увеличении начальной концентрации углеводорода медленнее.

Далее с целью математического описания нами была построена формально-кинетическая модель окисления. Для этого использовались

данные о

последовательности образования продуктов реакции (схема 2.3) и об изменении их концентраций и катализатора во времени.

С целью вывода кинетических уравнений было изучено влияние концентраций компонентов реакционной смеси на скорость реакции. Зависимости начальной скорости окисления соединения 1а от его исходной концентрации и начальной концентрации бромид-ионов представлены на рис. 2.2. Они представляют собой прямые, выходящие из начала координат, что указывает на первый порядок реакции по концентрации субстрата и бромид-ионов.

Если предположить, что найденные порядки для времени реакции /=0 сохраняются в ходе всего процесса, то можно определить зависимость скорости реакции от соотношения [Со3+]/[Со2+] (рис. 2.3). Данная линейная зависимость сохраняется для всех опытов.

ч

0 0.5 1 1,5

[1а]о, [КаВг]о-10, моль/л

Рис. 2.2 - Зависимость начальной скорости окисления 1а от его начальной концентрации и [ЫаВг]о

0,2 0,4 0,6 0,!

[Со5Ч/[СоЧ

Рис. 2.3 - Зависимость параметра г 1 окисления 1а от [Со3^/[Со2+] и г, = г0/([1а][Вг])

Учитывая полученные результаты, а также литературные данные, система дифференциальных уравнений процесса окисления 4-(трет-бутил)толуола будет состоять из уравнений (2.4)-(2.7).

сЦШ) [¡Ш][Со3+][Вг-] [Ш][Сои)[Вг-] (2.4)

Л ~ ' [Со2*] 3 [Со2*]

(2.5)

^СООН] [Со3*] Л [Со у 1 (2.6)

ащсн2вг]_к [Ш][Сог*][вг] (2.7)

Ж 3 [Со1*]

При решении данной системы с оптимизацией параметров £/, к] и к3 с помощью метода наименьших квадратов были получены следующие значения констант скоростей: к{= (8,27 ± 1,1)10'2 л/(моль-с), к2=(4,33 ± 0,52)-10"4 л/(моль с) и къ= (6,65 ± 0,13)10"2 л/(моль-с). Полученные значения констант скоростей являются устойчивыми для всей серии опытов по изменению начальных концентраций компонентов реакционной системы. Решение системы 4-х уравнений дало хорошее совпадение экспериментальных и расчетных концентраций углеводорода и продуктов окисления во времени.

С целью сравнения поведения с модельным соединением проводились эксперименты по окислению 4-(1-адамантил)толуола 1Ь кислородом при 80 °С в присутствии кобальт-бромидного катализатора в растворе уксусной кислоты при начальной концентрации углеводорода 0,11 моль/л, [С0(Н2О)4(ОАс)2] 0,025 моль/л, №Вг 0,025 моль/л. Формы кинетических кривых окисления 4-(1-адамантил)толуола аналогичны представленным на рис. 2.1 зависимостям для 4-(/яреот-бутил)толуола и отличаются лишь скоростями расходования исходного углеводорода и накопления продуктов реакции. По-видимому, наблюдаемые закономерности в изменении состава реакционной смеси при окислении этих углеводородов достаточно близки, а значит, можно утверждать, что механизмы их окисления также идентичны.

С целью определения величины эффективной энергии активации окисления 4-(от/зе/и-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола кислородом в присутствии кобальт-бромидных комплексов было изучено влияние температуры на начальную скорость этих реакций в интервале 75-100 °С. Было показано, что для них зависимости ^ г0 от 1/Т имеют линейный характер, при этом величина энергии активации составила для 1а (93,1±2,5) кДж/моль, а для 1Ь (96,1 ±4,2) кДж/моль. Это доказывает, что данный процесс контролируется скоростью химического акта, а не диффузионными торможениями.

Таким образом, изучение формальной кинетики реакций окисления двух углеводородов 1а,Ь позволяет нам сделать следующие выводы:

1) данные углеводороды имеют одинаковые кинетические модели окисления;

2) процесс контролируется скоростью химического акта;

3) вид кинетических уравнений свидетельствует о нецепном по пероксидным радикалам механизме, причем скорость расходования углеводорода 1а на всех этапах окисления прямо пропорциональна [1а], [Со3+] и [Вг"], что говорит об участии этих частиц в лимитирующей стадии процесса, но не о детальном механизме этих превращений;

4) константы А; и к3 близки, поэтому, вероятно, механизмы образования За и 4а имеют общую лимитирующую стадию.

Традиционно взаимодействие углеводородов с кобальт-бромидным катализатором (комплексом) представляется в виде уравнения (2.8). Существовали различные версии трактовки этой ключевой стадии, в том числе, что она осуществляется как прямой одноэлектронный перенос с углеводорода на ион металла (ЕТ) и дальнейший процесс переноса протона (РТ), а также, что происходит первоначальное окисление бромид-иона и дальнейшая радикальная атака образовавшегося атома брома на С-Н связь углеводорода (НТ).

ЯН + Со3+Вг"-^ + Со2+ВГ + Н+ (2.8)

В результате ряда исследований стало известно, что при окислении алкиларенов в полярных растворителях реакционная способность а-С-Н связей алкилов в присутствии ионов Со3+ и Мп3+ изменяется в ряду

вторичная>первичная>третичная и зависит от типа металла (BacioccW Е. et al, 1980), а в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора первичная>третичная (Nair К. et al, 2004). Это означает, что реакционная способность а-С-Н связи в рассматриваемом процессе не определяется энергией ее гемолитического разрыва, что характерно для радикальных реакций. Аналогичный вывод о факторах, определяющих направление процесса, был сделан нами в результате исследования относительной реакционной способности С-Н связей двух химически различных метальных групп 1-(1-адамантил)-3,4-диметилбензола, что подробнее изложено в разделе 2.2.

В совокупности приведенные данные позволили сделать вывод о необходимости пересмотра механизма взаимодействия субстрата, ионов трехвалентного кобальта и бромид-ионов на ключевой стадии. Для этого нами были привлечены квантово-химические методы исследования.

В качестве основного метода компьютерных расчетов был выбран полуэмпирический метод РМ6, реализованный в программном пакете МОРАС2009, т.к. он адекватно описывал параметры геометрического строения комплекса [С0(Н2О)4(ОАс)2] I. Это следует из величин средних абсолютных отклонений длин связей, валентных и диэдральных углов, рассчитанных методом РМ6, от значений, полученных: I) неэмпирическим методом UB3LYP/6-31G(d) (программный пакет GAMESS), которые были равны соответственно 0,011 А, 3,1° и 3,6°; 2) методом реттенострукгурного анализа X-ray (Sobolev А. N. et al., 2003), составивших соответственно 0,024 А, 5,1° и 6,5°.

С помощью проведенных расчетов в приближении супермолекулы, которое позволяет адекватно описывать как специфическую, так и неспецифическую сольватацию, определено наиболее вероятное строение «предреакционного» кобальт-бромидного комплекса II, т.е. комплекса до начала его взаимодействия с кислородом, углеводородом или другими реагентами. Полученные данные подтверждены сравнением рассчитанных величин вертикальных переходов для этого комплекса с экспериментальными (рис. 2.4, линии 2-4). Так, рассчитанные для комплекса II величины переходов 2Eg (F) 2T2g (F) -18900 см'1 и 2Eg (F) 2Tlg (F) -15600 см'1 были близки соответственно к экспериментальным -18600 см"1 и -15700 см"1. Смещения полос поглощения в результате добавления органических соединений не происходило (рис. 2.4, линии 5-6).

Рассмотрена реакция оксигенации кобальт-бромидного комплекса II (схема 2.9) как источника высшей валентной формы металла, особенно на начальных стадиях реакции. Установлено, что образование комплекса транс-Ш значительно более экзотермично, чем цис-Ш (табл. 2.1). Этот эффект может быть объяснен тем, что бромид-ион имеет свойства достаточно сильного яг-донора, и находясь в тиране-положении к молекуле кислорода, которая является 7г-акцептором, эффективнее стабилизирует комплекс. Перераспределение электронов в комплексах III прослеживается из значений отрицательного заряда, приобретаемого двумя кислородами.

-[Со(Н20)4(ОАс)2];

2, 3,4-[Со(Н20)4(С>Ас)2] + ЫаВг(4/1,2/1,1/1);

5-[Со(Н2С>)4(ОАс)2] + КаВг+ 1Ь (1/1/1);

6-[Со(Н20)4(ОАс)2] + ЫаВг + 2Ь (1/1/1)

Рис. 2.4 - Спектры поглощения «предреакционного» комплекса в АсОН

По-видимому, комплекс транс-III поляризуется в присутствии протонного растворителя и превращается в комплекс V (схема 2.9), который в основном состоянии является низкоспиновым (синглет).

С целью определить, как влияет присутствие бромид-иона в лигандном окружении на оксигенацию, был проведен расчет аналогичной атаки на комплекс I с образованием IV и VI. Расчеты показали, что бромид-ион может играть роль активирующего лиганда в реакции кобальт-бромидного комплекса с кислородом, а также и с пероксидными радикалами.

АсО 1"

0Н2°Ч/ОН2 лсо V >ВГ .он,

АСО Л- Ч</С-Ш НаО | ОН2 ^ ^

I Ас0 «л

НА,Л | Д0Н5 , IV VI

''Тпи

^I >» + НО, + АсО

Н^О^ Вг 2

АсО 0. АсО Т АсО

» ^

¿РНг 2АсОН АсОН//,„ I О "-со11 -■ + ноз + Ас0

Н20^| чВг Н^О^ | Вг

АсО АсО

транс-III V

Табл. 2.1 - Расчетные данные образования комплексов III-VI

.Параметр Комплекс

цис-111 транс-Ш IV V VI

ДАH¿ 298> кДж/моль -52,3 -104,5 -21,3 95,2 150,2

AAG2pg, кДж/моль -47,2 -98,5 -16,4 - -

g(O-O), дол. зар. элек. -0,106 -0,325 -0,096 - -

О-О, А 1,157 1,203 1,141 - -

£>(0-0) - суммарный заряд двух атомов кислорода

На схеме 2.10 представлены возможные пути превращений комплекса V и расчетные значения стандартных энтальпий этих реакций. Первый путь -обменная реакция с кобальт-бромидным комплексом II. В получившихся комплексах VII и VIII бромид-ион выступает в качестве лиганда-мостика, в результате чего возможен внутрисферный перенос электрона между двумя ионами кобальта. Роль этой реакции состоит в дезактивирующем влиянии на комплекс VI, что объясняет присутствие иона Со2+ в знаменателе кинетических уравнений. Второй путь - реакция с 4-(?и/?ет-бутил)толуолом, который может встраиваться в комплекс в качестве >/2-лиганда с образованием структуры IX. Установлено, что комплекс, где арен выступает в качестве t¡2-1,2-лиганда, менее устойчив на 10,2 кДж/моль, чем ?/2-2,3-лиганда; а если арен выступает в качестве т/2-3,4-лиганда, комплекс не образуется из-за экранирующего влияния mpem-бутила. Третий путь - полный перенос электрона с брома на кобальт с переходом в возбужденное состояние V*. Рассчитанное значение энергии такого переноса электрона близко к экспериментальной величине 407,5 кДж/моль (~34000 см"1), найденной из спектра поглощения раствора в уксусной кислоте, содержащего Со(ОАс)3 и NaBr в соотношении 1/1.

Из оценки термодинамики этих реакций следует, что комплекс IX должен обязательно образовываться в системе, хотя он и будет лабильным, а путь через выход из комплекса атомарного брома не выгоден. Для комплекса IX основное состояние является синглетным, а электронная плотность перераспределена из-за частичного переноса электрона на ион кобальта.

Как следует из расчетов, наиболее термодинамически выгодным путем превращения комплекса IX является протонно-электронный перенос (РТ/ЕТ), включающий атаку лиганда ацетат-иона на поляризованную а-С-Н связь углеводорода. В результате может образоваться комплекс X, в котором сформирована Со-С связь. Данные о наличии атаки на C-H связь в лимитирующей стадии процесса подтверждаются достаточно высоким значением кинетического изотопного эффекта для аналогичных процессов ku/kD ~ 6,0 (Eberson L., 1992).

АсО Н20 АсО Н20

АсОН// Ч0Н, НА. лОАс АсОН,,, ЛЬ„ ,*\ОАс

"Со" + __•

Н20^ I ^Вг*^ | 44Вг Н20^ | Вг^ | ^ОНг АсО НгО АсО Н20

/, VII, 60,1 кДж/моль VI

II/ ' X, 60,7 кДж/моль

[ АсОН^ ^ОН, (ИЗ IX)

ЪР>„„ | И-РАС ^ ^^-с7

АСОН>1;ОН2 „I

Н£Г I >Вг ______ У »

Вг

42°//,, I ,^ОАС

IX, 42,1 кДж/моль ет Нг0/""--1

;со»

ЕТ XV /асо^;ОН2/СНз

АсО

IX*, 262,9 кДж/моль СНз НТ I сн.

АсОН//У1 | дОНг 4-».Ви-С,Н4-СНз АсОН,/; I . /

Со» ,->!_.. , . л ХУ \Ч л

✓ГЧ . , !>"-он2 + Н2С——С-^

Нг0 I & н2о'| сн^3

Ас0 V*, 398,2 кДж/моль мо - нвг

Схема 2.10

В дальнейшем происходит атака кислорода на бензильный атом углерода (схема 2.11) и распад комплекса XII под действием уксусной кислоты, который приводит к альдегиду За, окисляющегося цепным путем.

Таким образом, в результате проведенных исследований обоснован механизм окисления метиларенов кислородом в присутствии кобальт-бромидных комплексов, включающий стадию протонно-электронного переноса.

Вг

НгО/, | „,ОАс АсОН^ I

2.2 Жидкофазное каталитическое окисление 1-(1-адамантил)-3,4-

диметилбензола и 1-(1-адамантил)-3,5-диметилбензола

Как уже упоминалось выше, одними из наиболее интересных случаев каталитического окисления в присутствии комплексов кобальта являются реакции метил- и диметиларенов с двумя различными реакционноспособными апкильными группами, поскольку именно для таких соединений особенно ярко можно проследить региоселективность реакции, а значит, и детализировать ее механизм. Здесь можно выделить два основных случая: первый заключается в том, что две одинаковые по строению группы (например, метальные) находятся в различных положениях в ароматическом цикле, второй случай наблюдается, когда имеются две различающиеся по строению группы (например, метильная и изопропильная в и-цимоле). В данном разделе рассмотрена проблема селективности в подобных случаях. При этом рассуждения приводятся с позиции механизма, изученного ранее на модельных толуолах 1а,Ь.

Окисление соединений 6а,Ь (схема 2.12) проводили кислородом при атмосферном давлении в растворе уксусной кислоты при температуре 90 °С и начальной концентрации углеводорода - 0,12 моль/л, [Со(Н20)4(ОАс)2] - 4,3• 10"3 моль/л, [Мп(Н20)4(0Ас)2] - 4,8-10"4 моль/л, бромида натрия - 4,8-Ю'3 моль/л. С целью получения дикарбоновой кислоты 7а реакцию проводили в течение 5-6 ч, при этом ее максимальный выход достигал 82-84 %. Выбор катализатора на основе двух металлов объясняется необходимостью более глубокой степени окисления до дикарбоновых кислот. Полученные индивидуальные конечные и промежуточные продукты окисления этих углеводородов представляют значительный интерес как полупродукты при получении биологически активных соединений.

02. АсОН 90 °С \ /=\

2 ' ► \_( /ГЧ 4 7а: 3,4-(СН3)2 84%

(снз)2 [со(н2о)4(оас)2] \_>(соон)2 7Ь:35.(СНз)2 76 %

[Мп(Н2О)4(0Ас)2], №Вг 8 7

Схема 2.12

В отличие от 6Ь в структуре углеводорода 6а метальные группы являются химически различными, поэтому дальнейшие исследования были посвящены именно ему. Устойчивыми продуктами окисления 6а являлись изомерные альдегиды 8а и 11а, затем монокислоты 9а и 12а, альдегидокислоты 10а и 13а, а конечным продуктом является дикислота 7а (рис. 2.5). Кроме этого, образовывались следовые количества бензилбромидов. Для промежуточных продуктов приведены суммарные концентрации содержания различных изомеров в реакционной смеси.

Анализ реакционной смеси на более поздних стадиях показал, что конечный продукт реакции 7а начинает образовываться после почти полного израсходования

субстрата 6а, т.е. окисление двух метальных групп протекает стадийно.

Наличие стадийности при окислении углеводорода и малой растворимости в условиях реакции обусловили

возможность выделения

некоторых промежуточных продуктов непосредственно из реакционной смеси. Так, были выделены 4-(1-адамантил)-2-метилбензойная кислота 9а и смесь, обогащенная изомерными кислотами 10а и 13а, массовая доля которых в выделенном продукте составляла ~92 %. Строение указанных продуктов доказано методом спектроскопии ЯМР 'Н.

Полученные данные по составу реакционной смеси подтверждались также проведением встречного синтеза продуктов окисления 1-(1-адамантил)-3,4-диметилбензола. Так, был получен альдегид 8а (схема 2.13), имеющий чистоту около 93 %, с выходом 32 % из кислоты 9а.

Рис. 2.5 - Кривые расхода 6а (1), накопления метилбензальдегидов (2), метилбензойных кислот (3), формилбензойных кислот (4).

[6а]о= 0,12 моль/л, [Со(Н2О)4(ОАс)2]0= 4,3-10'3 моль/л, [Мп(Н2О)4(ОАс)2]0= 4,8-10"4 моль/л, [МаВг]0= 4,8-10"3 моль/л

Изучена относительная реакционная способность метальных групп соединения 6а. Для этого изучалась начальная стадия его окисления, когда в реакционной смеси преимущественно находятся альдегиды 8а и 11а. Соотношение скоростей реагирования двух метальных групп г[4-СН3]/т-[3-СН3] определялось по скоростям накопления соответствующих альдегидов (табл. 2.2). Дополнительно реакционная способность метальных групп изучалась при окислении в присутствии кобальт-бромидного катализатора в условиях, как для окисления 1а, и при свободно-радикальном бромировании в присутствии М-бромсукцинимида по накоплению соответствующих бензилмонобромидов.

Табл. 2.2 - Реакционная способность метальных групп соединения 6а при окислении в различных системах и бромировании

Реагенты и условия г[4-СНз]/г[3-СНз]

[Со(Н20)4(ОАс)2], [Мп(Н20)4(0Ас)2], №Вг, 02, 90 °С 1,95±0,15

[Со(Н20)4(ОАс)2], ЫаВг, 02, 90 °С 1,85±0,08

N135, А1ВК СС14, 80 °С 4,40±0,10

Из данных табл. 2.2 можно сделать вывод, что реакционная способность метальных групп при окислении в различных каталитических системах почти одинакова, но не соответствует таковой в радикально-цепной реакции бромирования. Значит, можно говорить о нерадикальном пути окисления углеводорода кислородом в присутствии металл-бромидных катализаторов.

Объяснение найденным закономерностям было найдено при построении квантово-химической модели образования ^-комплекса, включающего 1-(1-адамантил)-3,4-диметилбензол в качестве лиганда аналогично комплексу IX. Было показано, что в таком комплексе в процессе протонно-электронного переноса высота барьера активации атаки ацетат-ионом на группу 4-СН3 меньше на 8,5 кДж/моль, чем при атаке на группу 4-СН3.

2.3 Окисление л-ацилзамещенных толуолов, 4-метилбифенила и 1-метилнафталина в присутствии кобальт-бромидных комплексов Из литературных данных следует, что некоторые соединения ряда ацетофенона, к которым относятся и ацетилароматические карбоновые кислоты, стали известны благодаря наличию практически важных свойств, в частности, биологической активности. Синтез соединений рядов ацил- и ацетилароматических кислот, как правило, требует проведения окислительных трансформаций, сопряженных с образованием спектра продуктов, выходы которых могут оказаться сравнимыми. Так, в реакции окисления ацетилметиларенов в большинстве случаев образуются не только продукты окисления метальной группы, но и продукты превращений ацетильного фрагмента. В то же время известно, что жидкофазное каталитическое окисление л-метилацетофенона в присутствии кобальт-бромидных комплексов в качестве катализатора может протекать преимущественно по метальной группе. Таким

образом, очевидно, что для разработки направленного окисления метальных групп ацил- и ацетилметиларенов требуются детальные сведения о химизме и механизме таких окислительных процессов, что и позволит управлять их селективностью.

В этой работе была поставлена цель исследовать реакции окисления метальных групп до карбоксильных в присутствии кобальт-бромидных комплексов ряда ацилзамещенных субстратов: л-метилацетофенона, 4-(п-толил)ацетофенона, циклогексил-я-толилкетона, 1-адамантил-и-толилкетона и 4-метил-1-ацетилнафталина. Выбор каталитической системы на основе соединений кобальта обусловлен тем, что, как известно, в случае смешанных систем, например, с добавлением солей марганца, окисление протекает неселективно. Как показали предварительные эксперименты на модельном соединении и-метилацетофеноне, скорость перемешивания реакционной смеси и подачи кислорода обеспечивала снятие диффузионного торможения в интервале взятых концентраций и температур.

Первые два соединения относились к л-замещенным ацетофенонам (схема 2.14). Окисление проводилось при начальной концентрации исходных 18а,Ь - 0,55 моль/л, [Со(Н20)4(ОАс)2] - 0,035 моль/л, ЫаВг - 0,035 моль/л. По ходу реакции отбирались пробы, в которых определялось содержание исходного соединения и продуктов реакции.

(О) О С"» °2,лс0н'30°с' ' нсоон

3 [СоСНгОМОАсЫ к' 18 МаВг

20а: СН3, п=0 85% 20Ь: Р!=СНз, п=1 71 %

20с: Р1= ^--, п=0 87 %

2М К" --'П=Ю 81 % ^

Схема 2.14

Как было показано, исходные соединения 18а,Ь реагируют однотипно и на начальной стадии расходуются на образование соответственно кетоальдегидов 19а,Ь, которые далее постепенно окисляются в целевые продукты реакции - кетокислоты 20а,Ь. Кроме указанных продуктов, в реакционной смеси предположительно содержалось небольшое количество органических бромидов. Продукты более глубокого окисления - дикарбоновые кислоты - образовывались лишь на конечном этапе окисления в незначительных количествах.

Проводилось изучение влияния концентрации обоих субстратов на начальную скорость их расходования в пределах 0,15-0,55 моль/л. Полученные при этом зависимости начальной скорости г0 от начальной концентрации е0

нз прореагировавшим субстрат

линеаризовались с коэффициентами корреляции соответственно 0,985 и 0,979, а значит, в обоих случаях наблюдался первый порядок по субстрату.

Полученные результаты показывают, что химизм и вид кинетических кривых процесса окисления толуолов, содержащих ацильную группу, в целом соответствует случаям с окислением других замещенных толуолов, рассмотренным в разделе 2.1. Следовательно, можно говорить об общности механизмов окисления толуолов с различными заместителями в присутствии кобальт-бромидных комплексов.

Кроме этого, в одинаковых условиях, по начальным скоростям расходования субстрата, была проанализирована относительная реакционная способность эти двух соединений. Так, оказалось, что соотношение г0(18Ь)/г0(18а) = (1,24±0,10), то есть ацильное производное 4-метилбифенила несколько быстрее вступает в реакцию, чем производное толуола.

С целью определения величины эффективной энергии активации окисления субстратов 18а,Ь в присутствии кобальт-бромидных комплексов было изучено влияние температуры на начальную скорость реакции в интервале 80-105 °С. Было показано, что зависимость ^ г0 от 1/Т имеет линейный характер, при этом величина энергии активации составила для 18а (102,1±3,8) кДж/моль, а для 18Ь (95,1±5,4) кДж/моль, что также свидетельствует о большей реакционной способности ацильного производного 4-метилбифенила. Это также доказывает, что процесс окисления в данном случае контролируется скоростью химического акта, а не диффузионными торможениями.

В условиях, подобранных на объектах 18а,Ь, проводилось жидкофазное окисление соединений 18с,с! (схема 2.14). Как оказалось, химизм окисления здесь также подобен описанному выше случаю, однако имеет место несколько более быстрое образование дикарбоновых кислот, поэтому наиболее целесообразно проводить окисление при небольших конверсиях субстрата (до 50 %), который затем может быть отделен от карбоновой кислоты.

Кроме этого, проведенные исследования демонстрируют хорошие синтетические перспективы использования данного метода для жидкофазного

75%

Схема 2.15

Таким образом, нам удалось развить направление по жидкофазному окислению ацилзамещенных аренов и разработать эффективные методы синтеза ациларенкарбоновых кислот. Некоторые из них в дальнейшем были использованы для синтеза комбинаторных библиотек амидов (см. раздел 4.2).

Кроме этого, были получены экспериментальные данные, свидетельствующие об общности механизмов окисления этих соединений с другими замещенными толуолами.

2.4 Окисление метиларенов, содержащих ГЧ,0,8-группы

До сих пор в настоящей главе рассматривались примеры жидкофазного окисления метиларенов, относящихся либо к углеводородам, либо к алкилароматическим кетонам. В то же время с целью синтеза новых органических соединений часто требуется проводить селективное окисление алкильных групп в соединениях более сложного строения, например, содержащих одну или несколько гетеро-групп. В связи с этим в диссертации была поставлена цель разработать методы окисления замещенных толуолов с различными гетеро-группами (схема 2.16).

Объектами для . х х

проведения каталитического окисления были выбраны метиловые эфиры п-толилсульфонилпиперидинкар-боновых кислот 23а,Ь, ]М-бензоилтолилсульфонилгидра-зид 23с и N. бензоилтолуилгидразид 23с1 и 3-( 1-адамантил)-5-метокситолуол Полученные

г 23

02, АсОН, 90 °С

Ь -- ^

[Со(НгО)4(ОАс)2] [МП(Н20)4(0АСЫ, №Вг

у/

г 24

соон

24а:У=Н,СООС^^У

24Ь: У=

показывают перспективы жидкофазного молекулярным

23е.

результаты хорошие применения окисления кислородом в

присутствии металл-бромидных комплексов для препаративных синтезов новых карбоновых кислот, содержащих гетеро-группы.

24с: У=

24с1: У-

24е:Х=

Х,2=Н; 71 %

Х,г=Н; 700

Х,г=Н; 84 1

Х,г=Н; 65 %

У=Н; г=ОСН3: 74 %

Схема 2.16

Глава 3 - Синтез и пространственное строение алкил- и циклоалкилзамещенных циклогексанкарбоновых кислот 3.1 Синтез /п/>акс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот

Как уже указывалось, одной из наиболее перспективных групп моноциклических карбоновых кислот с точки зрения дизайна биологически активных веществ являются замещенные циклогексанкарбоновые кислоты. Наличие алкилов в циклогексанкарбоновых кислотах делает их весьма ценными реагентами в синтезе молекул с липофильными и амфифильными свойствами.

При варьировании алкильных заместителей в циклогексановом фрагменте можно обеспечить как жесткость его молекулярного каркаса, так и его гибкость. Кроме того, для этих соединений возможно существование стереоизомеров, свойства которых могут различаться. В связи с этим перед нами стояла задача разработки эффективной стереоконтролируемой схемы синтеза алкилциклогексанкарбоновых кислот и их производных с использованием селективного каталитического гидрирования их ароматических предшественников.

Известно, что указанная реакция на традиционных катализаторах, содержащих или №, протекает недостаточно селективно, в жестких условиях, а увеличение размера алкильных заместителей в бензольном кольце значительно осложняет гидрирование, особенно с числом атомов углерода в алкильной группе более четырех. Нами был разработан смешанный катализатор на основе Яи и N1, нанесенный на уголь, который прошел опытно-промышленную апробацию.

Это позволило усовершенствовать синтез ряда 4-замещенных циклогексанкарбоновых кислот и выделение их транс-изомеров (схема 3.1). Разработанный способ получения транс-кислот 26 защищен патентом на изобретение РФ.

Из полученных данных следует, что при гидрировании 4-замещенных бензойных кислот с линейными заместителями при температуре 140-150 °С соотношение образующихся конфигурационных изомеров кислот 26а-й составляло транс!цис ~ 2/3, а в присутствии разветвленных и циклических заместителей оно увеличивалось в пользу транс-изомера, например, в случае кислоты 261 соотношение было равно транс!цис ~ 3/2.

<н

Н2, Ри-ЫУС р 10 % №ОН

--у^он н

цис- 26а-ш

И

ОН 140-150 °С, 3-4 МПа

25а-ш

транс- 26а-т цис- 26а-т

кристаллизация гексан, -10°С

А1к

а-д

НзС СНз Н

(С,-С,0): >-•; н3с-|-»; а-д Н3С СН3 Т

И ' ¿к

Н

Н

н

транс- 26а-ш, 80-98 % из 25ачп

НО—)—•; К,= А1к(С3. С5) | т

; н1=Лк(Сз.С5)

Схема 3.1

Пространственное строение цис- и транс-изомеров 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот и их соотношение подтверждены с помощью спектроскопии ЯМР 'Н. Например, соотношение

конфигурационных изомеров определено, исходя из интенсивностей сигналов для протона, находящегося в а-положении по отношению к карбоксильной группе. Для транс-изомера такой сигнал имеет структуру триплет триплетов и химический сдвиг около 2,05 м.д., а для г/ис-изомера характерен сигнал около 2,60 м.д. Данные сигналы имели значения констант Vhh. типичные для протонов аксиально-экваториальных С-Н связей.

Для увеличения содержания транс-изомера после стадии гидрирования осуществлялась изомеризация при температуре 260-280 °С в отсутствие катализатора. При этом соотношение изомеров кислот 26a-g увеличивалось до транс!цис ~ 3/1, а выход транс-изомера не превышал 70-75 %.

В результате проведенных расчетов методом молекулярной механики ММ2, который хорошо описывает энергии конформационных переходов насыщенных структур, было установлено, что в результате непосредственно реакции гидрирования (схема 3.1, первая стадия) для всех кислот образуется неравновесная смесь изомеров, а после стадии изомеризации соотношение изомеров близко к равновесному. Кроме этого, расчеты показали, что трансизомер для всех заместителей R должен находиться почти полностью в е,е-/иранс-форме, т.к. она устойчивее на 16,6-32,3 кДж/моль в зависимости от алкила, чем а,а-/и/7днс-форма. г/ис-Изомер в случае объемных заместителей (трет-бушл и 1-адамантил) в основном присутствует в форме, где алкил располагается в экваториальном положении, а в случае линейных заместителей обе а,е-цис- и е,а-¡уис-формы почти равноценны.

Проведенными экспериментами было также установлено, что соотношение изомеров кислот 26 не зависит от времени на стадии гидрирования (схема 3.1, первая стадия), а значит, в условиях гидрирования не протекает вторичной реакции изомеризации. Соотношение же цис- и транс-изомеров объясняется, вероятно, стереоспецифичностью взаимодействия поверхности катализатора с л-алкилбензойными кислотами и промежуточными продуктами реакции.

Для увеличения выхода транс-кислот 26 нами был предложен метод рецикла изомеризации в отсутствие катализатора с выделением целевого продукта на каждой стадии. Это позволило повысить выход транс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот, являющихся важными полупродуктами в фармацевтической отрасли, до 92-98 % и сделать процесс почти безотходным. 3.2 Синтез и пространственное строение 4-[1-метил-1-(4-К-циклогексил)этил]циклогексанкарбоновых кислот Еще одной группой соединений, которая представляла интерес с точки зрения реализации целей, поставленных в диссертационной работе, являлись 4-[1-метил-1-(4-К-циьслогексил)этил]циклогексанкарбоновые кислоты, где R - это алкильная, карбоксильная или алкоксильная группа. Соединения, синтез которых рассмотрен в данном разделе, являются насыщенными аналогами дифенилолпропана, широко применяющегося для получения поликарбонатов и эпоксидных полимеров и в меньшем количестве - для производства

фенолоформальдегидных лаков. Кроме этого, указанные соединения могут быть использованы при получении веществ с липофильными или амфифильными свойствами.

На первой стадии синтеза (схема 3.2) целевых соединений осуществлялось свободно-радикальное бромирование и-изопропилбензойной кислоты 17, в результате которого, по данным метода ЯМР 'Н, образовывались продукты 27, 28 и 29 в соотношении 7/2/1. Соединения 28 и 29 в дальнейшем были последовательно синтезированы из продукта первой стадии.

Вг ОС а/ 1Я ш о/. 25т. 611

-COOH

29, 85 %

28.82 %

1.ССЦ.РУ4 2. Н30+

НзС Вг2 (1 eq), ССЦ

Н3С -\_J-COOH 75 °С

17

Вг-

Н3

„М

27 (70 %)

H2i

соон

1.Na0H,H20 2. НзО+

СНз

Вг-

Вг"

л_/

29 (10 %)

Нзс' W

28(20%) СООН

COOH

52 % (31а)

п(НООС)

R2

FeCI3 60-110 °С

Ог, АсОН, 95 С СООН -- R

31а: 4-COOH, п=1; 77% 31Ь: 3,4-СООН, п=2; 69%

[С0(Н20)4(0Ас)2] [Мп(Н20)4(0АсЫ. NaBr R2

Схема 3.2

30а: R,= СН3. R2a Н; 85% ЗОЬ: R,= CH3, R2= СНз; 81 % 30c:R,= OCH3i R2= H; 76%

Как оказалось, на соотношение продуктов бромирования соединения 17 не влияют такие факторы, как температура, растворитель и бромирующий агент. Кроме того, в результате защиты карбоксильной группы и последующего бромирования метил-4-изопропилбензоата в аналогичных условиях в продуктах реакции также было обнаружено 15 % метил-4-изопропенилбензоата и 5 % метил-4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензоата. Вероятно, для обоих соединений 17 и его метилового эфира имеет место побочная реакция по одному из механизмов p-элиминирования, которая и приводит к образованию непредельных соединений.

На следующей стадии (схема 3.2) проводилось алкилирование моно- и дизамещенных бензолов продуктом бромирования с увеличенным в результате очистки содержанием кислоты 27 до 90 % с образованием соединений ЗОа-с. Дикарбоновая кислота 31а и трикарбоновая кислота 31Ь синтезировались

дальнейшим каталитическим окислением кислородом. Общий выход 31а составил 52 %. Кроме этого, была получена кислота 25т, которая также использовалась при гидрировании ароматического кольца (см. раздел 3.1).

На заключительной стадии осуществлялся процесс гидрирования полученных ароматических карбоновых кислот при температуре 180 °С с образованием кислот 32а-с (схема 3.3).

Н2, РНУ-5 10 % NaOH

R—f N)-1-(\ h~ COOH -

CH3 30a,c; 31a

180 °C, 5МПа

Схема 3.3

сн3

сн3

32a: R= CH3l 75 % 32b: R= OCH3, 65' 32c: R= COOH, 77

COOH

Следующим этапом являлось исследование конформационного равновесия замещенных 4-(1 -метил- 1-циклогексилэтил)циклогексанкарбоновых кислот, на примере соединения 32с. Как было установлено при расчетах методом ММ2, энергия аксиально-экваториального перехода

замещенной изопропилиденовой группы составила -20,1 кДж/моль (соотношение экваториальной и аксиальной конформаций

составляет примерно 70/1), а карбоксилат-иона -9,3 кДж/моль.

Исходя из взаимного расположения заместителей, можно выделить три изомера соединения 32с: транс-транс-, транс-цис- и цис-уис-. С целью определить наиболее устойчивые поворотные конформации каждого из изомеров, изучалось влияние вращения циклогексановых колец вокруг связей С(2)-С(5) и С(5)-С(11) (рис. 3.2-3.4) на величину энтальпии образования ДНр поскольку энтропийным фактором в данном случае можно пренебречь.

Показано, что наиболее устойчивой конформацией транстранс-изомера является 1 (рис. 3.1). При повороте каждого цикла

I, ZH(24)-C(2)-C(5)-C(9) -60°, ZH(38)-C(11)-C(5)-C(2) 60° Рис. 3.1 - Наиболее выгодная конформация транс-транс-изомера

II, Z Н(24)-С(2)-С(5)-С(9) -60°, Z. Н(38)-С(11)-С(5)-С(2) 60° Рис. 3.2 - Наиболее выгодная конформация транс-цис-изомера

на ±(15-30)° от оптимального положения энергия конформации возрастала на 6,5-12,3 кДж/моль. Полный барьер вращения вокруг связи С(2)-С(5) составил 29,0 кДж/моль, а вокруг связи С(5)-С(11)28,1 кДж/моль.

Для транс-цис-томера наиболее устойчивой

конформадией являлась структура II (рис. 3.2). При этом полный барьер вращения вокруг связи С(2)-С(5) составил 26,3 кДж/моль, а вокруг связи С(5)-С(11) 41,1 кДж/моль.

В случае i/ис-г/ис-изомера наиболее устойчивой конформадией являлась структура III (рис. 3.3). При этом полный барьер вращения вокруг связи С(2)-С(5) составил 37,1 кДж/моль, а вокруг связи С(5)-С(11) 36,3 кДж/моль.

Можно сделать вывод, что конформация углеродного скелета 32а-с, по большей части, определяется взаимодействием циклогексановых колец и метальных групп. На основе значений энергий структур 1-1П. был рассчитан их равновесный состав (табл. 3.1), который сравнивался с данными эксперимента.

Табл. 3.1 - Изомерный состав 32с при 270 °С

Изомеры Содержание изомера, %

До изомеризации После изомеризации ММ2

I 32,0 69,9 71,8

II 50,6 27,5 22,5

1П 17,4 2,6 5,7

Установлено, что в результате гидрирования в наибольшем количестве образуется изомер II, но после изомеризации (водно-щелочная среда, 270 °С, 4 МПа) увеличивается содержание наиболее устойчивого изомера I, т.е. состав приближается к равновесному. Двукратной кристаллизацией продукта изомеризации из гексана выделен транс-транс-юомер с содержанием основного вещества -90 %.

Пространственное строение изомеров 32с подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'Н, причем расщепление сигналов

III, Z Н(24)-С(2)-С(5)-С(9) -60° Z Н(38)-С(11)-С(5)-С(2) 60° Рис. 3.3 - Наиболее выгодная конформация цис-цис-томера

транстранс

Рис. 3.4

наблюдалось не только для протонов в а-положении к карбоксильной группе, но п для протонов метильиых групп (рис. 3.4).

В заключение следует отметить, что многие 4-замещенные циклогексанкарбоновые кислоты, синтезированные в настоящей работе, были использованы на дальнейших синтетических этапах.

Глава 4 - Синтез и биологическая активность производных циклоалкил-,1Ч-,0-,8-функционализированных арен- и

циклогексанкарбоновых кислот

Результатом работы, описанной в двух предыдущих главах, явилась разработка эффективных методов синтеза различных билдинг-блоков циклоалкил-^-,0-,^-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот. В данной главе обсуждены наиболее важные теоретические, синтетические и аналитические аспекты синтеза комбинаторных библиотек соединений ни основе этих блоков, а также приведены результаты исследования биологической активности для некоторых из них.

4.1 Синтез аминокислотных производных замещенных арен- и циклогексанкарбоновых кислот

Аминокислотные производные синтезированных ароматических и алициклических монокарбоновых кислот представляют значительный интерес, который обусловлен несколькими причинами. Известно, что введение в структуру химических соединений фрагмента адамантана приводит к значительному изменению фармакокинетических и фармакодинамических параметров исходных субстанций. Так, наблюдается пролонгирование фармакологических эффектов, увеличивается их способность проникать через биологические мембраны и накапливаться в определенных тканях и органах, повышается их устойчивость к метаболическим превращениям, а также изменяется характер их взаимодействия с рецепторами. Во многом эти эффекты связаны с увеличением липофильности соединений в результате введения циклических углеводородных фрагментов. Кроме того, как следует из литературных и патентных источников, производные натуральных аминокислот обладают достаточно низкой токсичностью и высокой эффективностью, что сделало возможным применение некоторых подобных структур в клинической практике.

Для модификации в качестве исходных соединений нами использовались ряд натуральных а-аминокислот ациклического и циклического строения и аминокислоты 34а,Ь (схема 4.1), синтезированные нами из соответствующих ароматических кислот реакцией

соон

соон

(СН),

Н2, Р1/А12Оэ НС1, Н20. 80 °С

(СН2)„

+, „

N - К Н2С1

33

34а: п-0, Я=Н; 90 % 34Ь: п=4, К=СН3;.60 %

гидрирования в присутствии платинового катализатора в кислой среде. Проведенные нами исследования позволили установить, что гидрирование указанных соединений в виде гидрохлоридов протекает с большей конверсией субстрата, скоростью и глубиной гидрирования по сравнению с реакциями в щелочной и нейтральной среде.

Получение библиотек новых аминокислотных производных с фрагментом адамантана представляло собой двухступенчатый синтез (схема 4.2). На первой стадии синтезировались хлорангидриды 35, которые далее при реакции с рядом аминокислот в смеси водного раствора КаОН и 1,4-диоксана давали производные общих формул 36 в виде чистых (5)-изомеров и 37. На аминокислотные производные 36, синтезированные исходя из 4-(1-адамантил)бензойной кислоты, и способ их получения была подана заявка на патент на изобретение РФ.

Аналогичный подход был реализован при синтезе аминокислотных производных 39 с фрагментом циклогексана (схема 4.3). Анализ спектров ЯМР 'Н полученных продуктов 39 позволил установить, что в ходе описанной реакции ацилирования /яранс-конфигурация исходных кислот полностью сохранялась.

Схема 4.2

Синтезированные нами аминокислотные производные общих формул 36, 37 и 39 являются перспективными физиологически активными миметиками пептидов с потенциально улучшенными фармакокинетическими свойствами.

н

1--/"-—-V __

u г»/ s

н

SOCI2 R3

ССЮН -- 38 -- R,

2. Н30*

Н

,СООН

R, = Н, А1к;

Н

Rj 1

R2-R3 = Н, Alk, Аг, Het

Схема 4.3

4.2 Синтез комбинаторных библиотек замещенных амидов на основе

полученных карбоновых кислот и /V-ациламинокислот

С целью расширения круга новых функциональных производных карбоновых кислот, синтез которых описан во второй и третьей главах данной работы, и jV-ациламинокислот на их основе нами были разработаны методы получения комбинаторных библиотек замещенных амидов общих формул 40-43 (схема 4.4). Некоторые из указанных целевых продуктов реакции были использованы в дальнейшем для проведения биологических исследований.

Синтез амидов в каждом случае осуществлялся через взаимодействие исходных соединений с Л^-карбонилдиимидазолом (CDI) при 80 °С в абсолютном 1,4-диоксане, в результате чего in situ образовывались их имидазолиды, и дальнейшую реакцию с первичными или вторичными аминами при той же температуре. Для амидов каждой из приведенных библиотек подбирались индивидуальные условия выделения и очистки, при этом выходы конечных продуктов варьировались в пределах 62-92 %.

Анализ спектров ЯМР *Н полученных продуктов позволил сделать несколько важных выводов об их пространственном строении. Во-первых, для всех соединений общей формулы 41 транс-конфигурация полностью сохранялась в ходе синтеза амидов. Во-вторых, в том случае, когда в качестве исходных соединений использовались Л'-ациламинокислоты, в процессе синтеза амидов происходила частичная рацемизация хирального центра в аминокислотном остатке. Это подтверждено тем, что в спектрах ЯМР !Н продуктов с двумя хиральными центрами имело место расщепление сигналов некоторых протонов, например, из метановой группы аминокислотного остатка.

На схеме 4.5 на примере модельного соединения 36с изображен возможный путь рацемизации за счет внутримолекулярной реакции образования азлактона, который присутствует также в виде таутомерной оптически неактивной структуры 46, и последующее взаимодействие с амином.

С целью увеличить стереоселективность реакции проводилось изучение влияния промежутка времени t между началом реакции, за которое приняли момент добавления CDI в раствор соединения 36с, и моментом добавления в реакционную смесь амина на величину диастереомерного избытка de, которую вычисляли, исходя из соотношения сигналов диастереомеров в спектре ЯМР 'Н.

36

40

72-92 %

П. 0

соосн-

г-Л д Л /

2. NHRgRg, [J fP=-( О

0 СООСНз

43

62-85 %

з

24b

R1-R2 = н, ; R3 = H. OCH3:

R54-R5. R7-R8 = н, Alk, Ar, Het; Re = CH3 C6H,3 /-C3H7i

Схема 4.4

Как следует из табл. 4.1, стереоселективность реакции увеличивается с уменьшением t, но при этом заметно падает общий выход диастереомеров соединения 40с, а в реакционной смеси остается.непрореагировавший субстрат. По-видимому, при небольших t субстрат еще не до конца прореагировал с CDI, но и образование азлактона произошло в незначительной степени. Тогда при добавлении амина реакция идет с высоким значением de, но общий выход продукта снижается за счет конкурирующих реакций.

Таким образом, найден фактор, который позволяет управлять стереоселективностью реакции амидизации jV-ациламинокислот. Это может быть полезным в случае, если требуется получить продукт данной реакции с более высокой оптической чистотой.

\ /

соон

нм—

™ о,

' ны—< -

44

15)

Н3с

у—СИз

36с

Н3С

у—СН3

ц Т ■ -

45 Н3С

Н3СООС сн3

V_Р % >.......<

))—% \—ын сн3

Н^—/

/—сн3 Н3С 40с

он

^"Ч^-СНз 46 Н3С

Табл. 4.1 - Зависимость (1е от / при синтезе продукта 40с

/, ч ¿е,% Выход 40с, %

0,25 86 39

0,50 56 42

0,75 31 49

1,00 22 72

1,50 20 87

Схема 4.5

4.3 Синтез новых гетероциклических производных замещенных арен- и циклогексанкарбоновых кислот

Следующим этапом работы являлся поиск путей синтеза новых гетероциклических производных, синтезированных на основе арен- и циклогексанкарбоновых кислот и представляющих интерес с точки зрения потенциальной биологической активности.

Привлекательным объектом исследований с нашей точки зрения являлись реакции внутримолекулярных конденсаций на основе ароматических А'-ациламинокислот (схема 4.6). Так, с помощью внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса удалось синтезировать соединения 47а,Ь.

48а: Н, И2= РЬ; 67 % 48Ь: Н, «2= /-С3Н7; 51 %

Еще одна реакция конденсации была осуществлена для метиловых эфиров ароматических Л'-ациламинокислот под действием пентоксида фосфора при кипячении в сухом хлороформе с образованием производных оксазола 48а,Ь.

Кроме этого, на основе 4-(1-адамантил)бензойной кислоты в две стадии по известному методу были получены Л"-ацилбензогидразиды общей формулы 49 (схема 4.7). Далее при циклизации в присутствии оксихлорида фосфора получили 1,3,4-оксадиазолы 50а-с, а затем при окислении соединение 51а,

V/

-соон

1. эось, имя

2. ТЕА, ОМЯ О,

§=ч .О О.

/

Н2Ы—ж

Я2

НЫ—Ш 49

87-92 %

РОС13

ч А

Х^СООН

02, АсОН 90 "С

[С^НаОМОАсЫ к2 [Мп(Н20)Д(0Ас)2] №Вг

50а: Н, Иг» 4-СН3; 79 % 50Ь: !*,= Н, Рг= З-Вг; 83 % 50с: 1^= Н, И2= 4-Вг; 89 %

Схема 4.7

Аналогичный подход реализовался для двух транс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот с образованием пяти новых 1,3,4-оксадиазолов 53а-(1 и 54а (схема 4.8).

соон •

1. БОСЬ, ОМР

П—1 ны—I

2. ТЕА, ОМР I -1 нм-Ж

Р. /=\ 52

,0 О,

РОС13

н

75-85 %

Н2Ы—ЫН

53а: СН3, К2= 4-СН3; 63 % 53Ь: Р,= СН3, Р2=3-Вп67% 53е: СН3, Р2= 4-Вг; 65 % 53(1: /-С3Н7, Р2= 4-Ы02; 69 %

4.4 Биологическая активность синтезированных соединений

Синтезированные в настоящей работе соединения представляют значительный интерес с точки зрения их биологической активности, особенно библиотеки аминокислотных производных 36, 37, 39 и полученные на их основе библиотеки амидов 40 и 41. Для них еще на досинтетическом этапе было показано, что они обладают благоприятными фармакокинетическими свойствами, в частности, хорошей биодо ступностыо при оральном применении, а также способностью эффективно проникать через гемато-энцефалический барьер, что является необходимым для лекарств, действующих на ЦНС (Балакин К. В., 2005).

Для некоторых полученных соединений был проведен фармакологический скрининг на животных в сотрудничестве с кафедрой фармакологии Ярославской государственной медицинской академии. Показано, что все исследованные соединения являются малоопасными веществами, т.к. их среднесмертельные концентрации колеблются в пределах от 300 до 700 мг/кг при внутрибрюшинном введении и от 1500 до 1800 мг/кг при внутрижелудочном введении. Для 5 соединений общей формулы 36 и двух 40 с адамантильным радикалом достоверно установлено наличие выраженной противовоспалительной и противоболевой активности, сопоставимой или превышающей активность препарата сравнения диклофенака натрия. Одно соединение с адамантильным радикалом проявило значительное жаропонижающее действие, превосходящее действие метамизола натрия. Для одного производного адамантана формулы 36 на двух различных моделях выявлена противопаркинсоническая активность. Как показали исследования, два соединения формулы 39 обладают нейротропной активностью. Все испытанные соединения обладают маловыраженным или отсутствующим ульцерогенным действием, которое является распространенным побочным эффектом противовоспалительных препаратов, а также не вызывают лекарственной зависимости.

Выводы

1. В результате проведенного комплекса исследований с использованием экспериментальных и расчетных методов развито научное направление каталитического синтеза циклоалкил-^-.О-^-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот.

2. Предложен и исследован механизм окисления метил- и диметиларенов кислородом в присутствии кобальтовых и кобальт-бромидных комплексов, включающий стадию протонно-электронного переноса в ^-комплексе с субстратом. Это позволило создать концепцию взаимосвязи строения метили диметиларенов с их реакционной способностью.

3. При изучении состава реакционной смеси во времени создана кинетическая модель окисления 4-(1-адамантил)толуола и 4-(тре/и-бутил)толуола кислородом в присутствии кобальт-бромидных комплексов, адекватно

описывающая экспериментальные данные. Эта модель впервые учитывает образование промежуточных алкилбензилбромидов.

4. При сравнительном моделировании окисления метиларенов в различных каталитических системах обоснована активирующая роль бромид-ионов за счет стабилизации кобальт-бромидного комплекса при его взаимодействии с кислородом и пероксидным радикалом.

5. Исследования кинетических закономерностей окисления диметиларенов в присутствии кобальт-бромидных комплексов кислородом подтвердили предложенную концепцию механизма окисления.

6. На серии метиларенов, содержащих циклоалкильную, ацильную, ацилгидразидную, сульфоногидразидную, оксадиазольную и алкокси-группы, исследована возможность направленного окисления алкильной группы кислородом в присутствии различных катализаторов, и разработаны методы синтеза соответствующих аренкарбоновых кислот.

7. В результате изучения реакции каталитического гидрирования ряда замещенных аренкарбоновых кислот с последующей стадией изомеризации разработана эффективная схема синтеза замещенных моно- и т-транс-цикпогексанкарбоновых кислот. Исследовано пространственное строение этих соединений методами спектроскопии ЯМР *Н и молекулярной механики.

8. Исследован синтез ряда новых гетероцепных и гетероциклических соединений на основе полученных арен- и циклогексанкарбоновых кислот. Для некоторых синтезированных миметиков пептидов, содержащих в терминальных положениях адамантановый и циклогексановый фрагменты, в сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль) проведены доклинические исследования ш vivo, показавшие низкую токсичность соединений, почти полное отсутствие побочных эффектов, а также наличие выраженных противовоспалительной, противоболевой, антипаркинсонической активности и жаропонижающего действия.

9. Методом спектроскопии ЯМР *Н изучена стереоселективность реакции амидизации аминокислотных производных адамантиларенкарбоновых кислот и найдены факторы, определяющие оптическую чистоту продуктов этой реакции.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Обухова, Т. А. Селективное каталитическое окисление молекулярным кислородом метил- и диметилариладамантанов / Т. А. Обухова, С. В. Красников, И. В. Ремизова // Успехи в нефтехимическом синтезе полифункциональных ароматических соединений. Панорама современной химии России: Сборник обзорных статей. - М.: Химия, 2005. - С. 160-177.

2. Бетнев, А. Ф. Жидкофазное каталитическое окисление и-метилацетофенона. Кинетика и механизм / А. Ф. Бетнев, Т. А. Обухова, О. А Ясинский, А. А. Базурин, С. В. Красников // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2002. - Т. 45, вып.7. - С. 22-24.

3. Красников, С. В. Каталитическое жидкофазное окисление «-замещённых толуолов. Кинетика, механизм, интермедиа™ / С. В. Красников, Т. А. Обухова, О. А. Ясинский, А. Ф. Бетнев, И. В. Клюев, Г. Г. Красовская // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2002. - Т. 45, вып.7. - С. 25-27.

4. Базурин, А. А. Синтез ти/?анс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот и их производных / А. А. Базурин, Т. А. Обухова, С. В. Красников, А. Ф. Бетнев, А. С. Данилова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2003. - Т.46, вып.9. -С. 13-17.

5. Krasnikov, S. V. Synthesis of amino acid derivatives of 4-(l-adamantyl)benzoic acid obtained by transition metal ion catalyzed oxidation of 4-(l-adamantyl)toluene / S. V. Krasnikov, T. A. Obuchova, O. A. Yasinskii, К. V. Balakin // Tetrahedron Lett. - 2004. - Vol. 45, № 4. - P. 711-714.

6. Красников, С. В. Синтез оптически чистых пептидоподобных производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты / С. В. Красников, И. В. Ремизова, Т. А. Обухова, А. С. Данилова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004. -Т. 47, вып.6.- С. 110-112.

7. Bazurin, A. A. Improved synthesis of /гага-4-alkylcyclohexane carboxylic acids / A. A. Bazurin, S. V. Krasnikov, T. A. Obuchova, A. S. Danilova, К. V. Balakin // Tetrahedron Lett. - 2004. - Vol. 45, № 35. - P. 6669-6672.

8. Базурин, А. А. Синтез 2-пиперидинкарбоновой кислоты и ее производных /

A. А. Базурин, С. В. Красников, Т. А. Обухова, А. Ф. Бетнев, О. Н. Овсянников // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004. - Т. 47, вып.6. -С. 113-115.

9. Обухова, Т. А. Жидкофазное каталитическое окисление адамантилтолуола молекулярным кислородом / Т. А. Обухова, И. В. Клюев, А. Ф. Бетнев, С. В. Красников // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2000. - Т. 43, вып.2. -С. 73-75.

Ю.Овсянников, О. Н. Синтез производных /иранс-4-изопропилциклогексан-карбоновой кислоты и их биологическая активность / О. Н. Овсянников, С.

B. Красников, Т. А. Обухова, А. А. Карпов // Изв. вузов. Химия и хим. технология.-2006.-Т. 49,вып.З.-С. 17-19.

П.Красников, С. В. Исследование селективности жидкофазного окисления п-цимола в присутствии ионов металлов переменной валентности / С. В. Красников, И. В. Ремизова, Т. А. Обухова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2006. -Т. 49, вып.З. - С. 19-21.

12. Карпов, А. А. Каталитическое гидрирование 2-фуран- и 2-,3-пиридинкарбоновых кислот / А. А. Карпов, С. В. Красников, А. Ф. Бетнев, Г. Г. Красовская, А. В. Чальцев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. -Т. 50, вып.4. -С. 44-46.

13. Колобов, А. В. Новый путь получения карбоновых кислот ряда арилпиридазинов / А. В. Колобов, С. Т. Панфилов, П. В. Борисов, К. JI. Овчинников, С. В. Красников, Т. А. Обухова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50, вып.4. - С. 53-55.

14. Никитченко, Е. А. Изучение фармакологических свойств производных адамантилбензоиламинокислоты / Е. А. Никитченко, В. Н. Федоров, С. В. Красников, Т. А. Обухова // Фармация. - 2007. - № 8. - С. 37-38.

15. Овсянников, О. Н. Синтез замещенных фенилизопропилиденбензойных кислот / О. Н. Овсянников, С. В. Красников, Т. А. Обухова, А. С. Данилова, Е. А. Никитченко // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50, вып.4. - С. 68-71.

16.Красников, С. В. Каталитическое жидкофазное окисление 4-(1-адамантил)-о-ксилола кислородом / С. В. Красников, И. В. Ремизова, Т. А. Обухова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т.50, вып.4. - С. 72-74.

17. Никитченко, Е. А. Исследование противовоспалительного, противоболевого и ульцерогенного действия производных и-4-(адамантил)бензоил-аминокислоты / Е. А. Никитченко, В. Н. Федоров, С. В. Красников, Т. А. Обухова // Вестник РУДН. Медицина. - 2007. - № 6. - С. 288-290.

18. Овсянников, О. Н. Синтез л-изопропенилбензойной кислоты и производных на ее основе / О. Н. Овсянников, С. В. Красников, А. Ф. Бетнев, Н. П. Герасимова, А. А. Пудикова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2008. -Т. 51, вып.4.-С. 58-60.

19. Карпов, А. А. Каталитическое гидрирование хинолинов / А. А. Карпов, С. В. Красников, Т. А. Обухова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. -Т. 51, вып.4.-С. 60-61.

20. Карпов, А. А. Синтез транс-4-( 1 -адамантил)циклогексанкарбоновой кислоты и ее аминокислотных производных / А. А. Карпов, С. В. Красников, Т. А. Обухова, А. Ф. Бетнев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. -Т. 51, вып. 8.-С. 33-35.

21. Красников, С. В. Каталитическое гидрирование л-алкилбензойных кислот. Кинетика и механизм / С. В. Красников, А. А. Карпов, Т. А. Обухова, А. С. Данилова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. - Т. 51, вып.8. - С. 35-37.

22. Красников, С. В. Синтез 1,2-дибромалкилзамещенных карбоновых кислот ароматичекого ряда / С. В. Красников, Н. В. Камкина, Т. А. Обухова, Ю. А. Бондарец // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2010. - Т. 53, вып.9. - С. 120-121.

23. Пат. 2183620 РФ, МПК7 С 07 С 63/49, 51/265. Способ получения адамантилфенилкарбоновых кислот / Т. А. Обухова, А. Ф. Бетнев, И. В. Клюев, С. В. Красников; патентообладатель Ярославский государственный технический университет - № 2000104072/04; заявл. 17.02.2000; опубл. 20.06.2002, Бюл. № 17.

24. Пат. 2279423 РФ, МПК С 07 С 51/36, 61/08, 51/353. Способ получения /я/зяис-4-алкилзамещенных циклогексанкарбоновых кислот / Т. А. Обухова, А. Ф. Бетнев, А. А. Базурин, С. В. Красников, О. Н. Овсянников; патентообладатель Ярославский государственный технический университет -№ 2005108245/04; заявл. 23.03.2005; опубл. 10.07.2006, Бюл. № 19, С. 538.

25. Заявка 2009125310/04 РФ, МПК С 07 К 1/00. Фармацевтически приемлемые соли (S)-N-[4-( 1-адамаитил)бе изо ил J-a-амино кислот и способ их получения / С. В. Красников, Е. А. Никитченко, Т. А Обухова, К. В. Балакин - заявл. 02.07.2009; опубл. 29.12.2009, Бюл. № 36.

26. Красников, С. В. Синтез и превращения арильных производных адамантана / С. В. Красников, А. Ф. Бетнев, Т. А. Обухова, И. В. Клюев // Тезисы докладов IX Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений». - Волгоград, 2001. - С. 55-57.

27. Базурин, А. А. Каталитические системы для синтеза ароматических и циклогексанкарбоновых кислот / А. А. Базурин, С. В. Красников, Т. А. Обухова, А. Ф. Бетнев, Г. Г. Красовская // Материалы VIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии». -Уфа, 2002.-С, 61.

28. Красников, С. В. Селективность в каталитическом окислении алкилароматических соединений / С. В. Красников, А. В. Соколов // Материалы 8-й сессии Всероссийской школы-конференции им. В. А. Фока по квантовой и вычислительной химии. - Новгород, 2004. - С. 37.

29. Базурин, А. А. Синтез /и/?а//с-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот и их производных / А. А. Базурин, С. В. Красников, Т. А. Обухова, А. Ф. Бетнев // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». - Самара, 2004. - С. 64-65.

30. Овсянников, О. Н. Синтез производных отранс-4-изопропилциклогексан-карбоновой кислоты и их биологическая активность / О. Н. Овсянников, С.

B. Красников, Т. А. Обухова, А. А. Карпов // Тезисы докладов IX Научной школы-конференции по органической химии. - Москва, 2006. - С. 269.

31. Красников, С. В. Изучение механизма реакции каталитического окисления кислородом и-алкилтолуолов / С. В. Красников, О. Н. Овсянников, И. В. Ремизова, Т. А. Обухова, А. С. Данилова // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Москва, 2007. - Т. 3.-С.416.

32. Карпов, А. А. Гидрирование замещенных хинолинов в виде гидрохлоридов / А. А. Карпов, С. В. Красников, Т. А. Обухова, М. К. Качер // Материалы XI Молодежной конференции по органической химии. - Екатеринбург, 2008. -

C. 368.

33. Красников, С. В. Жидкофазное каталитическое окисление и-ацилзамещенных толуолов кислородом / С. В. Красников, Т. А. Обухова, Е. Е. Фролова, Н. В. Камкина // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез». - Ярославль, 2009. - С. 70-71.

34. Никитченко, Е. А. Поиск потенциальных противопаркинсонических средств среди группы адамантилзамещенных аминокислот / Е. А. Никитченко, С. В. Красников // Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина». - Уфа, 2010. - С. 263-264.

35. Никитченко, Е. А. Исследование антикаталептогенных свойств некоторых производных адамантана / Е. А. Никитченко, С. В. Красников // Тезисы докладов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2010. - С. 691.

36.Камкина, Н. В. Свободно-радикальное бромирование «-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот и синтезы на их основе / Н. В. Камкина, С. В. Красников, Д. А. Евграфова // Материалы XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии». -Иваново-Суздаль, 2010. - С. 213.

37. Красников, С. В. Строение и реакционная способность комплексов кобальта при окислении моно- и диметиларенов / С. В. Красников, Т. А. Обухова, Е. Е. Фролова, А. В. Зелепукин // Материалы I Украинской конференции «Реакции окисления. Наука и технология». - Рубежное, 2010. - С. 34-36.

Подписано в печать 18.02.2011 г. Печ. л. 2. Заказ 364. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

 
Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, доктора химических наук, Красников, Сергей Владиславович, Ярославль

Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования •

Ярославский государственный технический университет

На правах рукогуАюи

0520115Фз6$

КРАСНИКОВ СЕРГЕЙ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЦИКЛ0АЛКИЛ-,1Ч-,0-,8-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ АРЕН- И ЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук

Научный консультант доктор химических наук, профессор Обухова Т.А.

Ярославль - 2011

Содержание

Обозначения и сокращения 6

Введение 7

Глава 1 - Обзор литературы 12

1.1 Активация химических превращений углеводородов комплексами переходных металлов 12

1.2 Жидкофазное каталитическое окисление метиларенов кислородом в присутствии комплексов кобальта и марганца в полярных растворителях 18

1.2.1 Промотирование реакции окисления метиларенов кислородом в присутсвии комплексов кобальта и марганца добавками галогенидов - 27

1.2.2 Смешанные каталитические системы для жидкофазного окисления метиларенов кислородом в полярных растворителях 30

1.3 Синтез функционализированных циклогексанов с использованием реакции каталитического гидрирования ароматических соединений 33

1.4 Биологическая активность производных адамантана и циклогексана 46

1.4.1 Биологическая активность производных адамантана 53

1.4.2 Биологическая активность продуктов функционализации циклогексанкарбоновых кислот 54

1.4.3 Модификация структуры биологически активных

веществ за счет введения аминокислотного фрагмента 56

Глава 2 - Жидкофазное окисление моно- и диметиларенов кислородом в присутствии катализаторов на основе комплексов кобальта 59

2.1 Жидкофазное окисление 4-(трет-бутил)~ и 4-(1-адамантил)толуолов кислородом в присутствии кобальт-бромидных комплексов 62

2.1.1 Квантово-химическое исследование реакции окисления 4-(трет-бутил)толуола кислородом в присутствии кобальт-бромидных комплексов 78

2.2 Жидкофазное каталитическое окисление 1-(1-адамантил)-3,4-диметилбензола и 1-(1-адамантил)-3,5-диметилбензола 99

2.3 Окисление я-ацилзамещенных производных толуола, 4-метилбифенила и 1-метилнафталина 107

2.4 Окисление 1Ч,0,8-функционализированных метиларенов в присутствии металл-бромидных катализаторов 113

2.5 Методы проведенных экспериментов, анализов и квантово-химических исследований 115

2.5.1 Исходные вещества и их характеристики 115

2.5.2 Методика каталитического окисления метил- и диметиларенов кислородом в присутствии комплексов

кобальта и марганца 119

2.5.3 Методики встречного синтеза промежуточных продуктов окисления 4-(т/?е/и-бутил)толуола, 4-(1-адамантил)толуола и 1-(1-адамантил)-3,4-диметилбензола 124

2.5.4 Методики анализов, использованных в работе 127

2.5.5 Методы квантово-химических исследований 129

Глава 3 — Синтез и пространственное строение алкил- и циклоалкилзамещенных циклогексанкарбоновых кислот 130

3.1 Синтез /и/?янс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот 130

3.2 Синтез и пространственное строение 4-[1-метил-1-(4-И-

циклогексил)этил]циклогексанкарбоновых кислот 139

3.2.1 Пространственное строение 4-[1 -метил- l-(4-R-циклогексил)этил]-циклогексанкарбоновых кислот 143

3.3 Методы проведенных экспериментов, анализов и компьютерных расчетов 148

3.3.1 Характеристика исходных веществ 148

3.3.2 Методика синтеза алкил- и циклоалкилзамещенных циклогексанкарбоновых кислот 148

3.3.3 Методики реакций бромирования, элиминирования и гидролиза на основе и-изопропилбензойной кислоты 155

3.3.4 Методики синтеза 4-[1-метил-1-арилэтил]бензойных кислот и 4-[ 1-метил-1-(4-К-диклогексил)этил]цикло-гексанкарбоновых кислот 156

3.3.5 Методы использ ованных анализов 159

3.3.6 Методы проведенных компьютерных расчетов 160

Глава 4 - Синтез и биологическая активность производных

моно- и дикарбоновых кислот, содержащих фрагмент

адамантана и циклогексана 161

4.1 Синтез аминокислотных производных монокарбоновых

кислот, содержащих фрагмент адамантана и циклогексана 161

4.2 Синтез комбинаторных библиотек замещенных амидов на основе полученных карбоновых кислот и N-ациламинокислот 168

4.3 Синтез новых гетероциклических производных на основе монокарбоновых кислот, содержащих фрагменты адамантана

и циклогексана 172

4.4 Реакции на основе изомерных адамантилфталевых кислот 175

4.5 Биологическая активность производных монокарбоновых кислот, содержащих фрагмент адамантана и циклогексана 177

4.6 Методы проведенных экспериментов и анализов 192 4.6.1 Характеристика исходных веществ 192

4.6.2 Методика 1Ч-ацилирования аминокислот

хлорангидридами карбоновых кислот 193

4.6.3 Методика синтеза амидов с использованием

А^А-карбонилдиимидазола 200

4.6.4 Методики синтеза гетероциклических производных, содержащих фрагменты адамантана и циклогексана 215

4.6.5 Методики синтеза новых производных на основе 4-(1-адамантил)фталевой кислоты 219 4.6.5 Методы использованных анализов 223

Выводы 224

Список использованных источников 226

Приложение 1. Акты биологических испытаний полученных

веществ 250

Приложение 2. Спектры ЯМР !Н, М8 и ЬСМЗ некоторых

полученных продуктов 261

Обозначения и сокращения

ЕТ - электронный перенос

РТ - протонный перенос

НТ - перенос атома водорода

РТ/ЕТ - протонно-электронный перенос

СРЕТ - совместный протонно-электронный перенос

N158 - уУ-бромсукцинимид

СБ1 - ТУД-карбонилдимидазол

БМТ - ТУД-диметилформамид

Введение

Актуальность темы. Моно- и полиядерные циклоалкил-,]Ч-,0-,8-функционализированные арен- и циклогексанкарбоновые кислоты являются интересным и перспективным объектом исследований в органической химии, особенно, медико-биологической направленности. Содержащиеся в этих соединениях структурные блоки, в частности, объемные и пространственно определенные липофильные группировки (например, адамантановые и циклогексановые) способствуют повышению у них мембранопроницаемости и био доступности. Кроме этого, такие группировки способствуют высокоаффинному связыванию с белковыми рецепторами и биомишенями, что повышает эффективность лекарственных препаратов. Целый ряд соединений, полученных в настоящей работе, являются нетривиальными миметиками биомолекулярных структур (например, пептидов и нуклеиновых оснований) и потенциальными интеркаляторами.

Наиболее значимыми процессами направленного синтеза арен- и циклогексанкарбоновых кислот являются жидкофазные каталитические реакции окисления и гидрирования. Так, окисление алкиларенов в присутствии комплексов переходных металлов, бромид-ионов и кислорода может обеспечить появление новой функциональной группы без деструкции углеродного скелета. Существующие до настоящего времени представления о механизме окисления метиларенов в полярных растворителях в присутствии кобальтовых и кобальт-бромидных комплексов не позволяли объяснить данные о реакционной способности С-Н связей и промотирующую роль бромид-ионов, что служило препятствием для широкого использования данного метода в синтезе новых соединений. Появление единой концепции, связывающей реакционную способность и строение алкиларенов, позволит решить эти вопросы.

Работа выполнена в соответствии со следующими программами:

•ЕЗН Министерства образования РФ по теме: «Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционализации

сложных азот-, кислород- и серосодержащих органических соединений» на 2001-2005 гг. (01.01.01 01.2.00 201406);

•тематический план НИР, проводимый по заданию федерального агентства по образованию, по теме «Теоретические и экспериментальные исследования закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения» на 2006-2007 гг. (0120.0 604209).

Исследования, проводимые в рамках данной работы, поддерживались: грантом Министерства образования РФ для поддержки научно-исследовательской работы аспирантов в 2003 г. (шифр: АОЗ-2.11-609), грантами Губернатора Ярославской области в сфере науки и техники в 2004 г. (постановление № 528 от 23.07.04) и 2008 г. (постановление № 863 от 02.12.2008).

Цель работы. Развитие научного направления применения жидкофазных каталитических методов в синтезе циклоалкил-,КГ-,0-,8-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот и исследование их свойств. Достижение этой цели включало. решение следующих задач:

1. исследование механизма жидкофазного окисления метил- и диметиларенов кислородом в присутствии комплексов кобальта и марганца с использованием кинетических и квантово-химических методов;

2. разработка методов синтеза циклоалкил-,М-,0-,8-функционализированных аренкарбоновых кислот;

3. разработка эффективной стереоконтролируемой схемы синтеза ряда замещенных моно- и ди-гарянс-циклогексанкарбоновых кислот каталитическим гидрированием ароматических предшественников;

4. исследования в области синтеза новых гетероцепных и гетероциклических соединений на основе полученных арен- и циклогексанкарбоновых кислот и их биологической активности.

Научная новизна. В результате проведенного комплекса исследований с использованием экспериментальных и расчетных методов развито научное направление каталитического синтеза циклоалкил-,М-,0-,8-

функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот.

Предложен' и исследован механизм окисления метил- и диметиларенов кислородом в присутствии кобальтовых и кобальт-бромидных комплексов, включающий стадию протонно-электронного переноса в ^-комплексе с субстратом. Это позволило создать концепцию взаимосвязи строения метили диметиларенов с их реакционной способностью.

При изучении состава реакционной смеси во времени создана кинетическая модель окисления 4-(1-адамантил)толуола и 4-{трет-бутил)толуола кислородом в присутствии кобальт-бромидных комплексов, адекватно описывающая экспериментальные данные. Эта модель впервые > учитывает образование промежуточных алкилбензилбромидов.

При сравнительном моделировании окисления метиларенов в различных каталитических системах обоснована активирующая роль бромид-ионов. за счет стабилизации кобальт-бромидного комплекса при его взаимодействии с кислородом и пероксидным радикалом.

Исследования кинетических закономерностей окисления диметиларенов в присутствии кобальт-бромидных комплексов кислородом подтвердили предложенную концепцию механизма окисления.

На серии метиларенов, содержащих циклоалкильную, ацильную, ацилгидразидную, сульфоногидразидную, оксадиазольную и алкокси-группы исследована возможность направленного окисления алкильной группы кислородом в присутствии различных катализаторов, и разработаны методы синтеза соответствующих аренкарбоновых кислот.

В результате изучения реакции каталитического гидрирования ряда замещенных аренкарбоновых кислот с последующей стадией изомеризации разработана эффективная схема синтеза замещенных моно- и дд-транс-

циклогексанкарбоновых кислот. Исследовано пространственное строение этих соединений методами спектроскопии ЯМР !Н и молекулярной механики.

Практическая значимость. В результате созданных синтетических подходов получен целый ряд циклоалкил-Д^-,0-,8-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот, представляющих интерес в качестве билдинг-блоков при получении биологически активных соединений.

Исследован синтез ряда новых гетероцепных и гетероциклических соединений на основе полученных арен- и циклогексанкарбоновых кислот. Для некоторых синтезированных миметиков пептидов, содержащих в терминальных положениях адамантановый и циклогексановый фрагменты, в сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль) проведены доклинические исследования in vivo, показавшие низкую токсичность соединений, почти полное отсутствие побочных эффектов, а также наличие выраженных противовоспалительной, противоболевой,

антипаркинсонической активности и жаропонижающего действия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Механизм окисления метил- и диметиларенов кислородом в присутствии кобальтового и кобальт-бромидного комплексов и полярном растворителе, включающий образование ^-комплекса с субстратом и стадию протонно-электронного переноса.

2. Методы направленного синтеза циклоалкил-,М-,0-,8-функционализированных аренкарбоновых кислот.

3. Стереоконтролируемая схема синтеза и пространственное строение ряда замещенных моно- и ди-тр<янб-циклогексанкарбоновых кислот, включающая реакцию каталитического гидрирования ароматических предшественников в присутствии рутениево-никелевого катализатора с последующей изомеризацией.

4. Методы синтеза ряда новых гетероцепных и гетероциклических соединений на основе полученных арен- и циклогексанкарбоновых кислот, обладающих фармакологической активностью.

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 37 работах: 1 обзорной статье, 21 статье в. отечественных и международных журналах, в том числе 19 статьях в журналах, рекомендованных ВАК, 2 патентах РФ, 1 заявке на получение патента РФ и 12 тезисах докладов< на конференциях.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: IX Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001 г.), 8-й Всероссийской школы-конференции им. В. А. Фока по квантовой и вычислительной химии (Новгород, 2004 г.), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004 г.), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва-Звенигород, 2006 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей'и прикладной химии (Москва, 2007 г.), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008 г.), VIII и XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» (Уфа, 2002 г.; Иваново-Суздаль, 2010 г.), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010 г.), XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.), I Украинской конференции «Реакции окисления. Наука и технология» (Рубежное, 2010 г.).

Личный вклад автора. Автор лично участвовал в постановке цели и задач исследований, проведении всех этапов экспериментальных исследований и компьютерных расчетов, обработке, обсуждении и обобщении результатов.

Глава 1 - Обзор литературы

1.1 Активация химических превращений углеводородов

комплексами переходных металлов

В настоящее время углеводороды различных классов являются одним из наиболее важных и доступных видов природного сырья, поэтому не ослабевает интерес к исследованию методов их химических трансформаций. Развитие этой области органического синтеза необходимо, чтобы исследовать превращения углеводородов до таких практически ценных продуктов, как спирты, кетоны, карбоновые кислоты, пероксиды и других кислородсодержащих соединений. Одним из наиболее интересных и в то же время бурно развивающихся направлений является процесс преобразования» углеводородов (насыщенных и непредельных) посредством действия комплексов переходных металлов, особенно, когда комплексы выступают в качестве катализаторов. В действительности, в отличие от большинства использующихся процессов, реакции углеводородов в присутствии комплексов переходных металлов происходят при низких температурах и характеризуются значительно более высокой селективностью и скоростью [1].

Согласно современной классификации [2] реакции углеводородов в присутствии комплексов переходных металлов можно подразделить на три группы. Первая группа, подразумевающая так называемую «истинную» активацию, включает реакции, в которых образуются промежуточные органометаллические соединения, содержащие сг-М-С связь, где М = металл. В качестве а-лиганда здесь могут выступать такие заместители, как алкил, арил, винил, ацил и др. Реакция при этом обычно протекает либо как первоначальное окислительное присоединение согласно (1.1) с последующим расщеплением С-Н связи, либо как электрофильное замещение по (1.2).

+ Меп+ -Р-М(п+2)+-Н

(1.1)

ИН + Меп+

и-мп+ + н

+

(1.2)

Термин «истинная» активация связан с тем, что при реализации указанной схемы углеводород находится в непосредственном контакте с ионом металла и входит в его внутреннюю координационную сферу в качестве сг-лиганда. На пути к органометаллическим продуктам в большинстве случаев образуются промежуточные комплексы, что предшествует разрыву С-Н связи, например, комплекс с прямой координацией С-Н связи и иона металла I или лг-комплекс II. Если комплекс металла несет функцию катализатора, то образовавшаяся в ходе реакции сг-М-С связь должна на одной из стадий обязательно разорваться.

Ко второй группе относятся реакции также протекающие с разрывом С-Н связи, но без образования на любой стадии продукта с сг-М-С связью. Функция комплекс