Синтез n-(транс-4-алкилциклогексаноил)-бензойных кислот и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РОЗАЕВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА

СИНТЕЗ п-(2ТЛЯС-4-АЛКИЛЦИКЛОГЕКСАНОИЛ)-БЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

7 ФЕВ 7013 005049363

Ярославль - 2013

005049363

Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет».

Научный руководитель:

доктор химических наук Обухова Татьяна Александровна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

заведующий кафедрой «Общая и физическая химия»,

(ФГБОУ ВПО «ЯГТУ») Абрамов Игорь Геннадьевич

доктор химических наук, профессор

(ФГБОУ ВПО «ЯрГУ им. П.Г.Демидова») Козин Вячеслав Николаевич

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «ИГХТУ», г. Иваново

Защита состоится 14 февраля 2013 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский проспект, 88.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский проспект, 88.

Автореферат разослан 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.х.н.

Актуальность темы.

Поиск и разработка методов синтеза новых биологически активных веществ были и остаются важнейшими направлениями органической химии. Функционализированные и-(л7/?янс-4-алкилциклогексаноил)бензойные

кислоты представляют интерес как биологически активные соединения. Содержащиеся в этих соединениях циклогексановые структурные блоки способствуют улучшению фармакокинетических параметров, что определяет такие свойства препаратов, как проницаемость через различные биомембраны, в том числе гематоэнцефалический барьер. Пространственное строение соединений, используемых в медицине, также оказывает решающее влияние на их практически ценные свойства.

В настоящее время в литературе отсутствует информация о методах синтеза этих соединений. Наиболее эффективными методами, отвечающими требованиям современных технологий, являются жидкофазные каталитические реакции. Так использование жидкофазного стереоселективного гидрирования дает возможность получить трансизомеры кислот, а окисление кислородом в присутствии кобапьт-бромидной системы в полярных растворителях позволяет сохранить алкилциклогексаноильный фрагмент. Существующие до настоящего времени методы синтеза с использованием указанной системы касались в основном метилалкиларенов. Представленное в данной работе окисление алкилциклогексилтолилкетонов позволит расширить представления о механизме реакции и открыть путь для синтеза новых соединений.

Исследования, проведённые в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с тематическим планом Ярославского государственного технического университета, проводимым по заданию Федерального агентства по образованию РФ по теме: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с

использованием нанотехнологий» на 2008-2012 гг. (№ .0120.0 852836) и программой стратегического развития Ярославского государственного технического университета по теме «Материалы с новыми свойствами» 20122016 гг. (№0120 1275353).

Цель работы.

1. Синтез /7-(т/>амс-4-апкилциклогексаноил)бензойных кислот на основе реакций жидкофазного стереоселективного гидрирования, ацилирования и окисления, полученных 4-алкилциклогексил-л-толилкетонов кислородом в присутствий металл-бромидной системы. Разработка методов выделения целевых продуктов.

2. Исследование кинетических закономерностей, математическое описание процесса и изучение валентных превращений компонентов катализатора в реакции окисления с целью доказательства механизма реакции.

3. Синтез производных п-(транс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот и исследование биологической активности полученных соединений.

Новизна работы. Впервые получен ряд новых п-(транс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот и их производных с использованием жидкофазных каталитических реакций стереоселективного гидрирования и окисления. Доказана структура и пространственное строение методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

При изучении реакции жидкофазного каталитического окисления транс-4-алкилциклогексил-я-толилкетонов кислородом в присутствии кобальт-бромидной системы в полярных растворителях показано наличие в молекуле двух реакционных центров: метильной группы и атома углерода у карбонильной группы, окисление которых идет строго последовательно. Установленная последовательность позволила разработать удобный метод выделения целевых продуктов транс-4-алкилциклогексаноилбензойных

кислот с выходом 98% на прореагировавший субстрат и возвратом непрореагировавшего субстрата в рецикл.

При математическом описании процесса окисления циклогексил- и транс-4-метилциклогексил-п-толилкетонов в присутствии кобальт-бромидной системы полученные константы скоростей и состав продуктов показывают, что механизмы окисления метильных групп обоих кетонов являются идентичны.

При изучении валентных превращений компонентов катализатора методом электронной спектроскопии на искусственных смесях и непосредственно в ходе реакции окисления циклогексил-л-толилкетона было показано образование кобальт-бромидного комплекса, расходующегося в ходе реакции. Наблюдаемые при этом изменения валентных форм катализатора показывают, что для окисления метальной группы необходимо присутствие всех компонентов кобальт-бромидной системы, а окисление атома углерода у карбонильной группы протекает исключительно в присутствии трехвалентной формы кобальта кислородом в полярном растворителе по классическому механизму окисления кетонов.

Практическая значимость. В ходе работы получен ряд новых функционализированных л-(/яраяс-4-алкилциклогексаноил)бензойных

кислот, представляющих интерес как новые биологически активные соединения. Для некоторых синтезированных соединений, содержащих алкштциклогексаноильный фрагмент, проведены доклинические исследования in vivo в сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль), показавшие у синтезированных соединений наличие противоболевой и противовоспалительной активности в сочетании с низкой токсичностью.

Положения, выносимые на защиту.

1. Синтез mpawc-4-алкилциклогексаноилбензойных кислот с использованием жидкофазных каталитических реакций стереоселективного

гидрирования и окисления. Доказательство структуры и пространственного строения методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

2. Исследование кинетических закономерностей и валентных превращений компонентов катализатора в реакции жидкофазного окисления от/7анс-4-алкилциклогексил-/7-толилкетонов кислородом в присутствии кобальт-бромидного катализатора с целью доказательства механизма реакции.

3. Методы синтеза производных п-(транс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот и исследование биологической активности полученных соединений.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 5 статей в научных журналах из перечня ВАК.

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: Шестьдесят третья региональная научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием, посвященная 1000-летию Ярославля (Ярославль 2010 г.), XIII Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии» (Иваново-Суздаль 2010 г.), Шестьдесят четвертая региональная научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль 2011 г.), Молодежная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии - 2011» (Москва 2011 г.), Шестьдесят пятая всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль 2012 г.), International conference «Catalysis in organic synthesis» (Москва 2012 г.), VI Конкурс проектов молодых ученых (Москва 2012 г.).

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической части, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1 - Синтез соединений, содержащих транс-Л-алкилциклогексаноильный фрагмент. Жидкофазное окисление циклогексил-и нгранс-4-алкилциклогексил-п-толилкетонов кислородом в присутствии кобальт-бромидной системы

Как уже указывалось, поиск и разработка методов синтеза новых биологически активных веществ были и остаются важнейшими направлениями органической химии. В диссертации стояла цель синтеза соединений содержащих тргшс-4-алкилциклогексаноильный фрагмент, являющихся потенциально биологически активными веществами.

Ключевыми стадиями для достижения поставленной цели являлись жидкофазные каталитические реакции стереоселективного гидрирования и окисления (схема 2.1).

^СООН Ч Ч о V 9

К 2) Р||СН„Л1С|, Ч^Г]|г1 Со|(Н,0)ДОАс),|, Г Т 1

н-н,сн,.с(сн,),

Схема 2.1 - Жидкофазные каталитические реакции стереоселективного гидрирования и окисления

Процесс стереоселективного гидрирования и-алкилбензойных кислот в присутствии рутениего-никелевого катализатора был разработан на кафедре органической химии ЯГТУ. Полученные транс-А-

алкилциклогексанкарбоновые кислоты использовались для синтеза транс-А-алкилциклогексил-и-толилкетонов За-с, по реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу (схема 2.2).

R = H , СН3 , C(CHJ3 abc

Схема 2.2 - Синтез отрамс-4-алкилциклогексил-я-толилкетонов

Следующей основной стадией являлась реакция жидкофазного каталитического окисления полученных кетонов до »-(транс- 4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот.

В данном разделе обсуждается состав продуктов при окислении, кинетика и механизм процесса. Реакцию окисления проводили для серии из трех кетонов, представленных на схеме 2.3, кислородом в уксусной кислоте при 95 °С в присутствии кобальт-бромидной системы при концентрации субстрата 0,25 моль/л, ацетата кобальта (И) - 0,035 моль/л, бромида натрия -0,035 моль/л.

R - H , CH3 , С(СН3), abc

Схема 2.3 - Жидкофазное каталитическое окисление транс-4-алкилциклогексил-л-толилкетонов

В качестве модели для изучения реакции окисления кетонов был выбран циклогексил-и-толилкетон (За, ЦГТК). Выбор был обусловлен простотой методик синтеза веществ-свидетелей и хорошей растворимостью исходных и промежуточных продуктов.

По ходу реакции отбирались пробы, в которых определялось содержание исходного углеводорода, продуктов реакции и компонентов каталитической системы. Для анализа исходных веществ и продуктов реакции использовался метод газожидкостной хроматографии, а для анализа валентных превращений компонентов катализатора титриметрические методы: для определения Со3+ - цериметрический метод, для ионов ВГ -метод Фольгарда.

На рисунке 2.1 представлены типичные кинетические кривые расхода субстрата и накопления продуктов реакции. В ходе реакции происходит расход субстрата (За), образование альдегида, концентрация которого проходит через максимум, и «-(циклогексаноил)бензойной кислоты (4а, ЦГКБК). В это время в реакционной смеси постепенно накапливается Со3+ и уменьшается концентрация ионов брома, что подтверждается и изменением цвета окраски оксидата. Помимо целевого продукта при конверсии субстрата выше 50 % начинается постепенное образование терефталевой (ТФК) и адипиновой кислот (АК), выпадающих в осадок в ходе реакции. Также образуется небольшое количество 4-(циклогексаноил)бензилбромида. Образования молекулярного брома на всем протяжении реакции зафиксировано не было.

Состав продуктов реакции подтверждался с помощью веществ-свидетелей, полученных встречным синтезом. Строение полученных соединений подтверждено методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

Анализ кинетических кривых показывает, что в кобальт-бромидной системе в начальный момент идет быстрое окисление метальной группы у ароматического кольца до кислоты 4а, протекающее без деструкции алкилциклогексильного фрагмента. При конверсии примерно 50% скорость окисления За резко падает. Это совпадает с исчезновением бром ионов и с образованием бензилбромида, что видно на кинетических кривых (рисунок 2.1).

1 - 4-циклогексил-л-толилкетон, 2 - 4-(циклогексаноил)бензальдегид, 3 - «-(циклогексаноил)бензойная кислота, 4 - терефталевая кислота, 5 - адипиновая кислота, 6 - расход бромид ионов, 7 - накопление ионов кобальта III, 8 - 4-(циклогексаноил)бензилбромид.

Рисунок 2.1 - Кинетические кривые расхода субстрата и накопления

продуктов окисления

При этой же конверсии начинается окисление атома углерода у карбонильной группы в 4а, протекающее с разрывом углерод-углеродной связи с образованием циклогексанона и терефталевой кислоты, т.е. окисление происходит по классическому механизму окисления кетонов. Циклогексанон в наших условиях окисляется до адипиновой кислоты. Разрыв другой углерод-углеродной связи не происходит вследствие сопряжения карбонильной группы и ароматического кольца. Таким образом, это доказывает наличие в молекуле двух реакционных центров, окисление которых идет строго последовательно (схема 2.4).

ЦГТК —^ ЦГБА —^ ЦГКБК ^

4 АК

Схема 2.4 - Схема окисления циклогексил-и-толилкетона

Установленная последовательность позволила разработать удобный метод выделения целевых продуктов п-{транс-4-

алкилциклогексаноил)бензойных кислот с выходом 98% на прореагировавший субстрат и возвратом непрореагировавшего субстрата в рецикл.

При окислении яг/?анс-4-метилциклогексил-л-толилкетона (ЗЬ) и ;иранс-4-/я/?ет-бутилциклогексил-и-толилкетона (Зс) кислородом в уксусной кислоте в присутствии кобальт-бромидной системы было показано, что формы кинетических кривых окисления аналогичны модельному соединению (рисунок 2.2). Окислению подвергается исключительно метильная группа у ароматического кольца. Деструкции алкилциклогексильного фрагмента также не происходит.

ь с

Схема 2.5 - Жидкофазное окисление траяс-4-алкилциклогексил-и-толилкетонов

Определение конфигурации полученных кислот проводилось на основе анализа спектров ЯМР 'Н.

1 - mpawc-4-метилциклогексил-и-толилкетон,

2 - 4-(4-метилциклогексаноил)бензальдегид,

3 - п-(транс-4-метилциклогексаноил)бензойная кислота,

4 -терефталевая кислота, 5 - 3-метиладипиновая кислота.

Рисунок 2.2 - Кинетические кривые расхода субстрата и накопления

продуктов реакции

Ранее было показано, что для иис- конфигурации 4-метилциклогексанкарбоновой кислоты характерно наличие триплета, а для транс- конфигурации характерно присутствие триплет-триплетов. Синтезированные в ходе работы соединения имеют лишь один характеристический сигнал — это триплет-триплетов, характерный для трансизомера. ЯМР ]Н, S, м.д, 4Ь: 13,10 (с, 1Н); 8,10...7,90 (м, 4Н); 3,35 (тт, 1Н, J=12,6 Гц, J=3,2 Гц); 1,85...1,65 (м, 4Н); 1,45...1,05 (м, 5Н); 0,90 (д, ЗН, J=7,0 Гц). Спектры подтверждают, что транс- конфигурация сохраняется на протяжении всех синтезов.

При математическом описании процесса нами была построена формально-кинетическая модель реакции каталитического окисления метильной группы циклогексил-я-толилкетона, которую можно представить в виде последовательных реакций.

цгтк

13

к, к2

ЦГБА

ЦГКБК

Было обнаружено, что зависимость концентрации субстрата от времени линеаризуется в координатах 1п [ЦГТК] от I (рисунок 2.3). Это свидетельствует о первом порядке реакции по субстрату.

Рисунок 2.3 - Зависимость 1п[ЦГТК] от времени

Тогда систему дифференциальных уравнений для математического описания реакции окисления ЦГТК можно представить следующим образом:

ШШ^цпщ ¡м

= КЩГГК] - к2[ЦГБА]

</[ЦГКБК] = кЛЦГБА]

При решении данной системы с оптимизацией параметров и к2 с помощью метода Рунге-Кутта были получены следующие значения констант скоростей: к,= (^бЗ^гОЛ^-Ю"4 с"1', к2= (2,81±0,23)-10"3 с"1. Расчетные значения критерия Фишера Роп=2,74 меньше табличного Рта&1=5,72, что подтверждает совпадение экспериментальный и расчетных значений концентраций

углеводорода и продуктов окисления во времени. Созданная модель

адекватно описывает полученные экспериментальные данные.

При построении математической модели соединения ЗЬ были

получены значения констант £/ и к, с помощью метода Рунге-Кутта: к,=

(1,09±0,18)-104 с"1, к2= (2,92±0,27)-10~3 с"1. Полученные данные констант и

закономерности в изменении состава реакционной смеси при окислении ЗЬ и

модельного соединения достаточно близки, а значит, можно утверждать, что

механизмы их окисления идентичны.

Валентные превращения компонентов катализатора изучались с

помощью электронной спектроскопии. Изучение проводилось как на

растворов индивидуальных

компонентов

каталитической системы и

их смесей с исходными

углеводородами и

образующейся' карбоновой

кислотой, . так и

непосредственно в ходе

окисления ЦГТК.

При окислении

ЦГТК в начальный момент

образуется кобальт-

бромидный комплекс,

такой же, как в

искусственной смеси Рисунок 2.3 - Электронные спектры прс 5

реакционной смеси окисления ЦГТ.С (рисунок 2.3). При подаче

кислородом при 95 °С. [ЦГТК]0 = 0,25 моль/1; молекулярного кислорода [Со2+]о = 3,5-10"2 моль/л;

[Вг"]0 =3,5-10"2 моль/л. наблюдается уменьшение

концентрации комплекса, что видно по снижению интенсивности

искусственных смесях уксуснокислых

максимумов сигналов в электронных спектрах (рисунок 2.3). При этом происходит изменение валентных превращений компонентов катализатора. В течение 45 мин после начала реакции основная часть кобальта присутствует в двухвалентной форме, что показано на спектре (рис.2.3). Низкая концентрация трехвалентного кобальта в этот период, очевидно, связана с . протеканием реакции Со3+ + Вг" Со:+Вг'. В дальнейшем происходит преимущественное накопление трехвалентной формы кобальта, что показано на спектрах для 60 мин при конверсии около 50% (рис. 2.3). Этот момент связан с началом окисления атома углерода у карбонильной группы. Из полученных данных следует, что окисление метильной группы протекает в присутствии всех компонентов кобальт-бромидной системы, а окисление атома углерода у карбонильной группы исключительно в присутствии трехвалентной формы кобальта, что подтверждает их последовательное окисление.

Глава 2 - Аминокислотные производные на основе п-(транс-4-алкилциклогексаноил)бензойной кислоты

Полученные жидкофазным каталитическим окислением п-(транс-4-алкилциклогексаноил)бензойные кислоты, являются очень удобными реагентами для синтеза соединений, которые содержат в своей структуре циклогексаноильный и бензоильный фрагменты.

Аминокислотные производные были получены путем функционализации по карбоксильной группе п-(транс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот с эфирами аминокислот. Структура синтезированных соединений была доказана с помощью ЯМР 'Н спектроскопии.

Схема 2.7 - Синтез аминокислотных производных п-{транс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот

С целью дальнейшего расширения круга производных на основе полученных п-(от/>анс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот было получено несколько амидов согласно схеме 2.8.

Схема 2.8 - Синтез производных п-(транс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот

Полученные производные могут существенно расширить количество миметиков пептидов, которые представляют значительный интерес в сфере

обеспечения фармацевтики потенциально физиологически активными компонентами.

Глава 3 - Исследование фармакологической активности аминокислотных производных

Для синтезированных новых соединений в сотрудничестве с ИФАВ РАН (г. Черноголовка) при виртуальной оценке их мишень-специфичного действия было предсказано наличие ряда видов физиологической активности, например, противовоспалительной и противоболевой, а также выбраны наиболее перспективные соединения. Затем для ряда полученных соединений был проведен скрининг in vivo на кафедре фармакологии ЯГМА. Данные соединения исследовали в качестве потенциальных нестероидных противовоспалительных препаратов. Для этого у них оценивали основные терапевтические характеристики препаратов данной группы: противовоспалительное и анапьгетическое действие. Было установлено, что эти структуры обладают противовоспалительной и противоболевой активностью в сочетании с низкой токсичностью и перспективны для дальнейших исследований.

Выводы

1. Использование жидкофазных каталитических реакций стереоселективного гидрирования и окисления дало возможность получить ряд новых «-(отраис-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот и их производных. Структура и пространственное строение были доказаны методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

2. При изучении реакции жидкофазного каталитического окисления циклогексил- и тране-4-алкилциклогексил-я-толилкетонов кислородом в

присутствии кобальт-бромидного катализатора в уксусной кислоте показано наличие в молекуле двух реакционных центров, окисление которых идет последовательно.

3. Установленная последовательность позволила разработать удобный метод выделения целевых продуктов п-(транс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот с выходом 98% на прореагировавший субстрат и возвратом непрореагировавшего субстрата в рецикл.

4. В результате математического описания процессов окисления циклогексил- и траис-4-метилциклогексил-и-толилкетонов в присутствии кобальт-бромидной системы создана кинетическая модель адекватно описывающая процесс. Наблюдаемые закономерности показывают, что механизмы окисления обоих углеводородов являются идентичными.

5. При изучении валентных превращений компонентов катализатора показано образование кобальт-бромидного комплекса. Наблюдаемые при этом изменения валентных форм катализатора показывают, что для окисления метальной группы необходимо наличие всех компонентов кобальт-бромидной системы, а окисление атома углерода у карбонильной группы протекает исключительно в присутствии трехвалентной формы кобальта.

6. При проведении доклинических испытаний синтезированных новых производных л-(7яранс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот в сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль) выявлено наличие противоболевой и противовоспалительной активности.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Фролова, Е.Е. Синтез производных на основе ацилзамещенных ароматических карбоновых кислот / Е.Е. Фролова, Н.В. Камкина, C.B. Красников, Т.А. Обухова, А.Ф. Бетнев // Изв. вузов. Химия и хим. технология.-20П.-Т. 54, вып. 10.-С. 136-138.

2. Фролова, Е.Е. Синтез п-ацилзамещенных ароматических карбоновых кислот с использованием жидкофазного каталитического окисления п-ацилзамещенных толуолов кислородом./ Е.Е. Фролова, A.B. Зелепукин, А.Ф. Бетнев, C.B. Красников, Т.А. Обухова // Изв. вузов. Химия и хим. технология.-2011.-Т. 54, вып. 9. - С. 30-31.

3. Красников, C.B. Жидкофазное каталитическое окисление п-ацилзамещенных толуолов кислородом / C.B. Красников, Е.Е. Фролова, Т.А. Обухова, А.Ф. Бетнев, A.B. Зелепукин // Химическая технология. -М., 20И,-№8.-С. 491-493.

4. Камкина, Н.В. Эпоксидирование 4-изопропенилбензойной и 4-(1-циклогексенил)бензойной кислот / Н.В. Камкина, Е.Е. Фролова, C.B. Красников // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2011. - Т. 54, вып. 6. -С. 74-75.

5. Байков, C.B. Синтез 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты каталитическим окислением кислородом / C.B. Байков, Е.Е. Фролова, В.В. Соснина, C.B. Красников, Е.Р. Кофанов. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2011. - Т. 54, вып. 8. - С. 109-110.

6. Фролова, Е.Е. Жидкофазное каталитическое окисление п-ацилзамещенных толуолов кислородом / Е.Е. Фролова, И.В. Ремизова, Т.А. Обухова, С. В. Красников // Актуальные вопросы медицинской науки. Сб. научных работ сотрудников Ярославской государственной медицинской академии, посвященный 65-летию ЯГМА. - Ярославль, 2009.-С. 93-95.

7. Обухова, Т.А. Жидкофазное каталитическое окисление п-ацилзамещенных толуолов кислородом / Т. А. Обухова, С. В. Красников, Е. Е. Фролова, Н. В. Камкина // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез». — Ярославль, 2009. - С. 70-71. •

8. Фролова, Е.Е. Жидкофазное каталитическое окисление п-ацилзамещенных толуолов кислородом / Е.Е. Фролова, C.B. Красников, Т.А. Обухова, A.A. Иванов // Тез. докл. Всероссийской научной молодежной школы-конференции «Химия под знаком «Сигма»: исследования, инновации, технологии». - Омск, 2010. - С. 380.

9. Фролова, Е.Е. Синтез ацилзамещенных ароматических карбоновых кислот / Е.Е. Фролова, Т.А. Обухова И Тез. докл. XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии». - Иваново-Суздаль, 2010. - С. 232.

10. Красников, C.B. Строение и реакционная способность комплексов кобальта при окислении моно- и диметиларенов / С. В. Красников, Т. А. Обухова, Е. Е. Фролова, А. В. Зелепукин // Материалы I Украинской конференции «Реакции окисления. Наука и технология». - Рубежное, 2010.-С. 34-36.

11. Frolova, Е.Е. Biologically active peptidomimetics containing a 4-alkylcyclohexanoyl group / E.E. Frolova, E.A. Ivanova, S.V. Krasnikov, T.A. Obuchova // Book of abstracts "Current topics in organic chemistry". -Novosibirsk, Russia, 2011 - P. 115.

12. Фролова, Е.Е. Методы синтеза новых пептидомиметиков, содержащих 4-алкилциклогексаноильный фрагмент / Е.Е. Фролова, Т.А. Обухова, C.B. Красников, Д.А. Храмухина // Тез. докл. IV Молодежной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии». -Москва, 2011.-С. 113.

13. Фролова, Е.Е. Влияние аминокислотных производных транс-4-гексилциклогексанкарбоновой кислоты на развитие язвенного дефекта слизистой оболочки желудка крыс / Е.Е. Фролова, Д.Р. Аскирко, Е.А. Иванова, Д.А. Храмухина // Материалы конференции всероссийской молодежной научной школы, посвященной лауреатам Нобелевских премий по химии. - Казань, 2011. - С. 132-134.

14. Rozaeva, Е.Е. Synthesis and biological activity of derivatives 4-alkylcyclohexancarboxylic and 4-alkylcyclohexanoylbenzoic acids / E.E. Rozaeva, A.A. Zagulyaeva, T.A. Obuchova, S.V. Krasnikov, A.S. Danilova // Book of abstracts International conference "Catalysis in organic synthesis" -. -Moscow, Russia, 2012. - P. 317.

15. Розаева, Е.Е. Создание технологии получения новых биологически активных препаратов на основе циклогексанкарбоновых и 4-циклогексаноилбензойных кислот / Е.Е. Розаева, Т.А. Обухова, С.В. Красников, А.Ф. Бетнев, А.А. Загуляева // Тез. докладов: IV Международная конференция Российского химического общества им. Д.И. Менделеева «Химическая технология и биотехнология новых материалов и продуктов». - Москва, 2012. - Т. 2. - С. 149-150.

16. Розаева, Е.Е. Синтез и биологическая активность производных 4-алкилциклогексанкарбоновых и 4-алкилциклогексаноилбензойных кислот / Е.Е. Розаева, А.А. Загуляева, Т.А. Обухова // Тез. докл. «VI Конкурс проектов молодых ученых» . - Москва, 2012. - С. 58-59.

Подписано в печать 10.01.2013 г. Печ. л. 1. Заказ 9. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

Введение

Глава 1 - Литературный обзор

1.1 Кетокислоты алифатического и ароматического ряда. Свойства и применение

1.2 Биологическая активность соединений, содержащих циклогексаноильный и бензоильный фрагменты

1.3 Жидкофазное окисление органических соединений с применением катализаторов на основе соединений металлов переменной валентности в полярных растворителях

Глава 2 - Химическая часть ч

2.1 Синтез соединений содержащих транс-А-алкилциклогексаноильный фрагмент

2.2 Синтез производных п-{траис-Аалкилциклогексаноил)бензойных кислот

2.3 Исследование фармакологической активности аминокислотных производных

2.3.1 Оценка влияния аминокислотных производных на поведение животных

2.3.2 Оценка противовоспалительной активности аминокислотных производных

2.3.3 Оценка противоболевой активности аминокислотных производных

Глава 3 - Экспериментальная часть

3.1 Характеристика исходных веществ

3.2 Методика синтеза алкилциклогексанкарбоновых кислот под 57 давлением

3.3 Методика получения хлорангидридов кислот

3.4 Аппаратура и методика реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу

3.5 Аппаратура и методика проведения реакции окисления

3.6 Получение амидов с использованием карбонилдиимидазола

3.7 Получение метиловых эфиров аминокислот

3.8 Методика получения эфиров М-ацилзамещенных аминокислот

3.9 Снятие защитной группы карбоксильного фрагмента Ы-ацилзамещенных аминокислот

3.10 Получение натриевых солей М-ацилированных аминокислот

3.11 Приготовление регулятора (сернистый хинолин)

3.12 Приготовление катализатора (Рё/ВаБС^)

3.13 Методика получения 4-(циклогексаноил)бензальдегида

3.14 Методика получения 4-(циклогексаноил)бензилбромида реакцией свободно-радикального замещения в присутствии Ы-бромсукцинимида

3.15 Методики определения валентных превращений компонентов катализатора

3.16 Методики приготовления рабочих растворов для титрования

3.17 Методики анализа исходных соединений и полученных продуктов

3.18 Исследование фармакологической активности аминокислотных производных

Выводы

Перечень использованных сокращений

Актуальность темы.

Поиск и разработка методов синтеза новых биологически активных веществ были и остаются важнейшими направлениями органической химии. Функционализированные и-(/и/?ш/с-4-алкилциклогексаноил)бензойные кислоты представляют интерес как биологически активные соединения. Содержащиеся в этих соединениях циклогексановые структурные блоки способствуют улучшению фармакокинетических параметров, что определяет такие свойства препаратов, как проницаемость через различные биомембраны, в том числе гематоэнцефалический барьер. Пространственное строение соединений, используемых в медицине, также оказывает решающее влияние на их практически ценные свойства.

В настоящее время в литературе отсутствует информация о методах синтеза этих соединений. Наиболее эффективными методами, отвечающими требованиям современных технологий, являются жидкофазные каталитические реакции. Так использование жидкофазного стереоселективного гидрирования дает возможность получить трапс-изомеры кислот, а окисление кислородом в присутствии кобальт-бромидной системы в полярных растворителях позволяет сохранить алкилциклогексаноильный фрагмент. Существующие до настоящего времени методы синтеза с использованием указанной системы касались в основном метилалкиларенов. Представленное в данной работе окисление алкилциклогексилтолилкетонов позволит расширить представления о механизме реакции и открыть путь для синтеза новых соединений.

Цель работы.

1. Синтез /?-(/и/?шс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот на основе реакций жидкофазного стереоселективного гидрирования, ацилирования и окисления, полученных 4-алкилциклогексил-я-толилкетонов кислородом в присутствии металл-бромидной системы.

2. Исследование кинетических закономерностей, математическое описание процесса и изучение валентных превращений компонентов катализатора в реакции окисления с целью доказательства механизма реакции. Разработка методов выделения целевых продуктов.

3. Синтез производных п-(трапс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот и исследование биологической активности полученных соединений.

Новизна работы. Впервые получен ряд новых п-(транс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот и их производных с использованием жидкофазных каталитических реакций стереоселективного гидрирования и окисления. Доказана структура и пространственное строение методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

При изучении реакции жидкофазного каталитического окисления /?7/7Я//с-4-алкилциклогексил-/?-толилкетонов кислородом в присутствии кобальт-бромидной системы в полярных растворителях показано наличие в молекуле двух реакционных центров: метальной группы и атома углерода у карбонильной группы, окисление которых идет строго последовательно. Установленная последовательность позволила разработать удобный метод выделения целевых продуктов /н/?а//с-4-алкилциклогексаноилбензойных кислот с выходом 98% на прореагировавший субстрат и возвратом непрореагировавшего субстрата в рецикл.

При математическом описании процесса окисления циклогексил- и /л/?о//с-4-метилциклогексил-/г-толилкетонов в присутствии кобальт-бромидной системы полученные константы скоростей и состав продуктов показывают, что механизмы окисления метальных групп обоих кетонов являются идентичны.

При изучении валентных превращений компонентов катализатора методом электронной спектроскопии на искусственных смесях и непосредственно в ходе реакции окисления циклогексил-я-толилкетона было показано образование кобальт-бромидного комплекса, расходующегося в ходе реакции. Наблюдаемые при этом изменения валентных форм катализатора показывают, что для окисления метальной группы необходимо присутствие всех компонентов кобальт-бромидной системы, а окисление атома углерода у карбонильной группы протекает исключительно в присутствии трехвалентной формы кобальта кислородом в полярном растворителе по классическому механизму окисления кетонов.

Практическая значимость. В ходе работы получен ряд новых функционализированных я-(/я/?янс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот, представляющих интерес как новые биологически активные соединения. Для некоторых синтезированных соединений, содержащих алкилциклогексаноильный фрагмент, проведены доклинические исследования in vivo в сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль), показавшие у синтезированных соединений наличие противоболевой и противовоспалительной активности в сочетании с низкой токсичностью.

Выводы

1. Использование жидкофазных каталитических реакций стереоселективного гидрирования и окисления дало возможность получить ряд новых /?-(//?рш/с-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот и их производных. Структура и пространственное строение были доказаны методами ИК и ЯМР !Н спектроскопии.

2. При изучении реакции жидкофазного каталитического окисления циклогексил- и /;//7я//с'-4-алкилциююгексил-/г-толилкетонов кислородом в присутствии кобальт-бромидного катализатора в уксусной кислоте показано наличие в молекуле двух реакционных центров, окисление которых идет последовательно.

3. Установленная последовательность позволила разработать удобный метод выделения целевых продуктов п-(трапс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот с выходом 98% на прореагировавший субстрат и возвратом непрореагировавшего субстрата в рецикл.

4. В результате математического описания процессов окисления циклогексил- и ш/?шс-4-метилциклогексил-/?-толилкетонов в присутствии кобальт-бромидной системы создана кинетическая модель адекватно описывающая процесс. Наблюдаемые закономерности показывают, что механизмы окисления обоих углеводородов являются идентичными.

5. При изучении валентных превращений компонентов катализатора показано образование кобальт-бромидного комплекса. Наблюдаемые при этом изменения валентных форм катализатора показывают, что для окисления метальной группы необходимо наличие всех компонентов кобальт-бромидной системы, а окисление атома углерода у карбонильной группы протекает исключительно в присутствии трехвалентной формы кобальта.

6. При проведении доклинических испытаний синтезированных новых производных я-(т/?янс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот в сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль) выявлено наличие противоболевой и противовоспалительной активности.

Перечень использованных сокращений

ЦГТК - циклогексил-и-толилкетон; ЦГБА - 4-(циклогексаноил)бензальдегид; ЦГКБК - я-(циклогексаноил)бензойная кислота; ТФК - терефталевая кислота; АК - адипиновая кислота; КР - катион-радикал;

1. Моррисон, Р. Органическая химия / Р. Моррисон, Р. Бойд. // Под ред. проф. И.К. Коробицыной. М.: Изд-во «Мир», 1974. 1132 с.

2. Травень, В. Ф. Органическая химия: 2 т./ М.: ИКЦ Академкнига, 2004. -Т. 2.-668 с.

3. Петров, А. А. Органическая химия / А. А. Петров, X. В. Бальян, А. Т. Трощенко. // М.: Высшая школа, 1973. 540 с.

4. Walser, М Should protein intake be restricted in predialysis patients? / M Walser, WE Mitch, BJ Maroni, JD Kopple // Kidney Int. 1999. - Vol. 55(3). - P. 771-777.

5. Kasiske, BL A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline of renal function. / BL Kasiske, JDA Lakatua, JZ Ma, ТА Louis // Am J Kidney Dis. 1998. - Vol. 31. - P. 954-961.

6. Toshiaki, S. Palladium on charcoal-catalyzed Fukuyama coupling reaction / S. Toshiaki and S. Masahiko. // Tetrahedron Letters. 2001. - Vol. 42. - Is. 3. - P. 429-432.

7. Xin, B. Phosphine-Free Cross-Coupling Reaction of Arylboronic Acids with Carboxylic Anhydrides or Acyl Chlorides in Aqueous Media / B. Xin, Y. Zhang, and K. Cheng. // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - Is. 15. - P. 5725-5731.

8. Killackey, J. J. / J. J. Killackey, B. A. Killackey, R. B. Philp // Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine. -1982. Vol. 9. - Is. 1. - P. 9-21.

9. Базурин, А. А. Жидкофазные каталитические реакции гидрирования и окисления в синтезе карбоновых кислот и их производных: Дисс канд. хим.наук. Ярославль, 2004. - 111 с.

10. Пат. 3436814 Германия, МКИ3 С09К19/30. Liquid-crystalline substances.

11. Пат. 4229315 США, МКИ3 C09K3/34. Liquid crystalline cyclohexane derivatives.

12. Venkatesan, N / N. Venkatesan, В. H. Kim // Curr. Med. Chem. 2002. -Vol. 9.-P. 2243-2270.

13. Patch J. A. / J. A. Patch, A. E. Barron // Curr. Opin. Chem. Biol. 2002. -Vol. 6.-P. 872-877.

14. Пат. 62294091 Япония, МКИ3 C12P13/00, C07C101/19. Production of cyclohexancarboxylic acid derivative.

15. Пат. 2117390 Япония, МКИ3 C12P13/00. Production of cyclohexancarboxylic acid derivative.

16. Пат. 3764621 США, МКИ3 C07c61/08. Certain substituted methylbenzoic acids and substituted methylcyclohexane carboxylic acids.

17. Svahn, С. M. / С. M. Svahn, F. Merenil, L. Karlson // J. Med. Chem. 1986. -Vol. 29.-Is. 4.-P. 448-453.

18. Svahn, С. M. / С. M. Svahn, M. Schannong, U. Stenberg, L. Widlung // Arzneim. Forsch. 1988. - Vol. 38. - Is. 5. - P. 735-738.

19. Leone-Bay, A. N-Acylated a-amino acids as novel oral delivery agents for proteins / A. Leone-Bay, N. Santiago, D. Achan, K. Chaudhary, F. DeMorin et. al. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38. - P. 4263-4269.

20. Karls, M. S. Influence of peptide structure on absoprtion of peptides from rat intestine and extraction by the liver. / M. S. Karls, B. D. Rush, K. F. Wilkinson, P. S. Burton, M. J. Ruwart // Pharm. Res. -1990. Vol. 7. - P. 119.

21. Hartmann, M. Formation of specific amino acid sequences during thermal polymerization of amino acids / M. Hartmann, M.C. Brand, K. Dose // Biosystems. 1981,-Vol. 13.-P. 141-147.

22. Birk, Y. The Bowman-Birk inhibitor. Trypsin- and chymotrypsininhibition from soybeans. / Int. J. Peptide Protein Res. 1985. - Vol. 25. - P. 113-31.

23. Lengyel, P. Biochemistry of interferons and their actions. / A. Rev. Biochem.- 1982,-Vol. 51.-P. 251-282.

24. Пат. 4228304 США, МЕСИ3 C07C 103/50. Novel cyclohexancarboxylic acid and its derivatives.

25. Phillips, L. S. / L. S. Phillips, В. E. Dunning // Int. J. Clin. Pract. 2003, -. -Vol. 57.-P. 535-541.

26. Ayral-Kaloustian, S./ S. Ayral-Kaloustian, S. R. Schow, M. T. Du, J. J. Jr. Gibbons // Chem. Abstr. 1995. - Vol. 122. - P. 10-16.

27. Sato, M. / M. Sato, H. Mukoyama, J. Kobayashi, S. Tsuyuki, Y. Tokutake, S. Akaha// Chem. Abstr. -2001. -Vol. 134. -.-P. 100-105.

28. Пат. 48164 Япония, МКИ3С07С 101/72. Hypoglycemic agent.

29. Malaviya, R. / R. Malaviya, F.M. Uckun // Dermatology. 2000. - Vol. 201. -Is. 4.-P. 337-342.

30. Ertan, R. / R. Ertan, G. Ayhan, N. Yulug, Y. Rolland // Arzneimittelforschung. 1995. - Vol. 45. - Is. 5. - P. 620-623.

31. Killackey, J. J. / J. J. Killackey, B. A. Killackey, R. B. Philp // Int. J. of Immunopharmacology. 1985- Vol. 7. - Is. 5. - P. 671-676.

32. Favier, L. / L. Favier, C. Tonn, E. Guerreiro, A. Rotelli, L. Pelzer // Planta Med. 1998. - Vol. 64. - Is. 7. - P. 657-659.

33. Macchia, В. / B. Macchia, D. Gentili, F. Mamone, A. Martinelli et. al. // Eur. J. Med. Chem. 2000. - Vol. 35. - Is. 1. - P. 53-67.

34. Пат. 0976722 Al Европейский, МКИ3 C07D 213/26. Benzamidine derivatives.

35. Gangjee, A. / A. Gangjee, Y. Zeng, J.J. McGuire, R.L. Kisliuk // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43. - Is. 16. - P. 3125-3133.

36. Пат. 5017724 США, МКИ3 C07C 211/42. Hydrofluorene derivatives.

37. Эммануэль, H.M. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. / Н.М. Эммануэль, Е.Т. Денисов, З.К. Майзус // М., Изд-во «Наука», 1965.-375 с.

38. Денисов, Е.Т. Кинетика гомогенных химических реакций. // М.: Высшая школа, 1978. 392 с.

39. Денисов, Е.Т. Окисление и стабилизация топлив / Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. // М.: Химия, 1988. 269 с.

40. Sheldon, A.R. / A.R. Sheldon, К. Kochik // Advances in Catalysis. 1976. -Vol. 25.-P. 272-413.

41. Назимок, В.Ф. Жидкофазное окисление алкилароматических углеводородов / В.Ф. Назимок, В.И. Овчинников, В.М. Потехин // М.: Химия, 1987.-240 с.

42. Шилов, А.Е. / А.Е. Шилов, А.А. Штейнман // Кинетика и катализ. -1973.-Т. 14.-№1.-С. 149-163.

43. Onopchenko, A. Nonclassical oxidation of aromatics. I. Cobaltic ion catalyzed oxidations of /7-cymene, p-ethyltoluene, and sec-butyltoluenes / A. Onopchenko, J.G.D. Schulz, R. Seekircher // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37. - P. 1414-1417.

44. Вороненков, B.B. Пространственные (конформационные) факторы в электрофильных и радикальных реакциях углеводородов / В.В. Вороненков, В.Н. Кокорев // Ж. орган. Химии. 1989. - Т. 25. -№12. - С. 2565-2569.

45. Нонхибел, Д. Химия свободных радикалов. / Д. Нонхибел, Дж. Уолтон //М.: Мир.- 1977.-С. 606.

46. Dessau, R.M. Oxidation by metal salts. VI. A new chemical method for the generation of aromatic radical-cation / R.M. Dessau, S. Shin, E.I. Heiba // J. Amer. Chem. Soc. 1970. - Vol. 92. -№ 2. -P.412-413.

47. Plorg, R.E. / R.E. Plorg, R.W. de Korte, E.C. Kooyman // J. Catal. 1968. -Vol. 10.-P. 52.

48. Hertog, H.J. Manganese acetate catalyzed oxidation of toluene / H.J. Hertog, E.C. Kooyman // J. Catal. 1966. - Vol. 6. - P. 347-357.

49. Cooper, T.A. / T.A. Cooper, A.A. Clifford, D.J. Mills // J. Chem. Soc. -1966.-P. 793.

50. Cooper, T.A. / T.A. Cooper, WA. Waters // J. Chem. Soc. 1967. - P. 687.

51. Kamiya, Y. The autoxidation of aromatic hydrocarbons catalyzed with cobaltic acetate in acetic acid solution. The oxidation of toluene / Y. Kamiya, M. Kashima //J. Catal. 1972. - Vol. 25. - P. 326-333.

52. Kamiya, Y. Autoxidation of aromatic hydrocarbons catalyzed by cobalt acetate acetic in acetic acid solutions. Oxidation of ethylbenzene and cumene / Y. Kamiya, M. Kashima // Bull. Chem. Soc, Japan. 1974. - Vol. 46. - P. 905.

53. Kashima, M. / M. Kashima, Y. Kamiya // Bull. Chem. Soc. Japan. 1974. -Vol. 47.-P. 481.

54. Scott, E.J.Y. / E.J.Y. Scott, A.W. Chester // J. Phys. Chem. 1972. - Vol. 76.-P. 1520.

55. Morimoto, Т., Kinetics of autoxidation of toluene catalyzed by cobaltic acetate. Effect of benzaldehyde, cobalt, and substituent / T. Morimoto, Y. Ogato // J. Chem. Soc. 1967. - Vol. 62. - P. 1353.

56. Kamiya, Y. Catalysis by cobalt and bromide ions in the autoxidation of alkylbenzenes in acetic acid // J. Catal. 1974. - Vol. 33. - P. 480-485.

57. Hanotier, J. / J. Hanotier, H. J. Hanotier-Bridoux // Chem. Soc. Perkin II. -1973.-P. 1036.

58. Kamiya, Y. The autoxidation of tetralin catalyzed by cobalt salt and sodium bromide in acetic acid // Tetrahedron. 1966. - Vol. 33. - P. 2029-2038.

59. Фарберов, М.И. Технический синтез 3,4,3',4'-бензофенонтетракарбоновой кислоты / М.И. Фарберов, Г.С. Миронов, Н.В. Павелко // Химическая промышленность. 1972. - Т. 28. - № 2. - С. 28-29.

60. Обухова Т.А. Направленный синтез алкил- и циклоалкилзамещённых карбоновых кислот ароматического и циклоалифатического рядов: Дисс .докт. хим. наук. Ярославль, 1993. - 232 с.

61. Bawn, С.Е.Н. Free-radicals reactions in solutions, catalyzed by heavy metal ions // Disc. Farad. Soc. 1953. - Vol. 14. - P. 181.

62. Скибида, И.П. Гомогенный катализ соединениями металлов переменной валентности реакций жидкофазного окисления молекулярным кислородом: Автореф. дисс. . докт. хим. наук. -М., 1997. -23 с.

63. Partenheimer, W. Methodology and scope of metal/bromide autoxidation of hydrocarbons // J. Mol. Catal. 2003. - Vol. 206. - № 1-2. - P. 131-144.

64. Bukharkina, Т. V. Catalytic oxidation of acenaphthene and its derivatives in acetic acid / Т. V. Bukharkina, O. S. Grechishkina, N. G. Digurov, 1.1. Kon'kov // Org. Process Res. Dev. 2002. - Vol. 6. - P. 394.

65. Metelski, P.D. Mechanistic role of benzylic bromides in the catalytic autoxidation of methylarenes / P.D. Metelski, V.A. Adamian, J.H. Espenson // J. Inorg. Chem. 2000. -№ 39 (12). -P.2434-2439.

66. Heibo, E. I. Oxidation by metal salts. V. Cobaltic acetate oxidation of alkylbenzenes / E. I. Heibo, R. M. Dessau, W. J. Koehl // J. Am. Chem. Soc. -1969.-Vol. 91.-P. 6830-6837.

67. Ravens D.A.S. The kinetics and mechanism of autoxidation of p-toluic acid in acetic acid solution catalyzed by cobalt and manganese bromides // Trans. Farad. Soc. 1959. - Vol. 55. - P. 1768.

68. Дигуров, Н.Г. Кинетика окисления бензилового спирта в уксусной кислоте ионами металлов переменной валентности / Н.Г. Дигуров, Н.Д. Гавриленко, Т.В. Бухаркина // Кинетика и катализ. 1978. - Т. 19. - № 1.

69. Kamiya, Y. The autoxidation of p-xylene catalyzed with cobalt monobromide in acetic acid / Y. Kamiya, T. Nakayama, H. Sakotak // Bull. Chem. Soc. Japan. 1966. - Vol. 39. - P. 2211-2215.

70. Габдрахманов, M.H. Особенности окисления парафиновых углеводородов с кобальт-бромидным катализатором/ М.Н. Габдрахманов, Ю.В. Гелетий, И.В. Захаров // Нефтехимия. 1984. - Т. 24. - №4. - С. 496501.

71. Сапунов, В.Н. Кинетика окисления метилфенилкарбинола в уксусной кислоте с кобальт-бромидным катализатором / В.Н. Сапунов, Э.Ф. Селютина, О.С. Толчинская // Кинетика и катализ. 1974. - Т. 16. - Вып. 6. - С. 605-609.

72. Редутко, Н.В. Исследование природы промотирующего действия ионов брома при катализе окисления л-ксилола солями кобальта/ Н.В. Редутко, А.И. Камнева // Докл. АН СССР. 1975. - Т. 220. - С. 834-837.

73. Brile, W.F. Terephtalic acid by single stege oxidation // Ind. And Eng. Chem. - 1960. - Vol. 52. -P.837-840.

74. Красников, C.B. Синтез и свойства циклоалкил-,.Ч-,0-,8-функционализированных арен и циклогексанкарбоновых кислот: Дисс .докт. хим.наук. Ярославль, 2011. -283с.

75. Белецкая, А.А. / Межд. симпозиум по катализу //ЖОрХ. -2001. Т. 37. -Вып. 9-С. 1103.

76. Naoko, S./ S. Naoko, S. Satoshi, I. Yasutaka // Tetrahedron Lett. -2003. -Vol. 44. -№ 10. P. 2053-2056.

77. Красников, C.B. Жидкофазное окисление метилфениладамантанов кислородом в присутствии металлов переменной валентности: Дисс .канд. хим.наук. Ярославль, 2005. - 110 с.

78. Eberson, L. Outer-sphere electron transfer reactions, rare events in organic chemistry? /L. Eberson. //New J. Chem. 1992. - Vol. 16. - P. 151.

79. Bazurin, A. A. Improved synthesis of ¿ra/is^-alkylcyclohexane carboxylic acids / A. A. Bazurin, S. V. Krasnikov, T. A. Obuchova, A. S. Danilova, К. V. Balakin // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45, № 35. - P. 6669-6672.

80. Бетнев, А.Ф. Синтез карбоновых кислот циклогексанового ряда: Дисс .канд. хим.наук. Ярославль, 1989. - 149 с.

81. Титце, JI. Препаративная органическая химия. / JI. Титце, Т. Айхер // М.: Мир, 1999.-647 с.

82. Вейганд Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. / М.: Химия, 1968-944 с.

83. Антонова, B.B. Исследование каталитической системы в реакциях жидкофазного окисления алкилпиридинов кислородом воздуха. / В.В. Антонова, A.M. Беспалова, О.П. Яблонский // М., 2002. Т. 45. - С. 61-63.

84. Ремизова, И.В. Жидкофазное каталитическое окисление 4-(1-адамантил)толуола и 4-(////?е//?-бутил)толуола. Кинетика, интермедиаты, механизм: Дисс .канд. хим. наук. Ярославль, 2007. - 117с.

85. Обухова, Т.А. Жидкофазное каталитическое окисление п-метилацетофенона. Кинетика и механизм / Т.А. Обухова, А.Ф. Бетнев, М.М. Кузнецов, A.A. Базурин, O.A. Ясинский // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2002. - Т. 45. - №7. - С. 47-49.

86. Миронов, В.А. Спектроскопия в органической химии. / В.А. Миронов, С.А. Янковский //М.: Химия, 1985. 232 с.

87. Venkatesan, N. / N. Venkatesan, В. Н. Kim // Curr. Med. Chem. 2002. -Vol. 9.-P. 2243-2270.

88. Patch, J. A. / J. A. Patch, A. E. Barron // Curr. Opin. Chem. Biol. 2002. -Vol. 6.-P. 872-877.

89. Коченков, К.А. Органические реакции // Под ред. Коченкова К.А. М: Издательство иностр. лит., 1951 - 363 с.

90. Батыгина, H.A. Кинетика жидкофазного окисления метилбензолов с кобальт-бромидным катализатором: Дисс .канд. хим. наук. М., 1983. -117с.

91. Обухова, Т. А. Синтез 4-алкилциклогексан-1-карбоновых кислот / Т. А. Обухова, Г. С.Миронов // Тез. докл. IV Междунар. конференции соц. стран по жидким кристаллам. Тбилиси. - 1981. - Ч. 1. - С. 275.

92. Обухова, Т. А. Жидкофазное гидрирование я-алкилбензойных кислот. / Т. А. Обухова, Г. С.Миронов // Тез. докл. VII Всес. конф. по катал, реакц. в жидкой фазе. Алма-Ата. - 1988. - Ч. 1. - С. 34-35.

93. Гринштейн, Дж. Химия аминокислот и пептидов. / Дж. Гринштейн, М. Виниц // М.: Мир, 1965. 325 с.

94. Фисенко, В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Текст. / В.П. Фисенко, Е.В. Арзамасцев, Э.А. Бабаян и др. // М.: Бионт, 2000. 400 с.

95. Мусил, Я.Основы биохимии патологических процессов Текст. / Я. Мусил: пер. с англ. М.: Медицина, 1985. - 432 с.

96. Лебедев, H.H. Теория химических процессов основного органического и нефтехимического синтеза. / H.H. Лебедев, М.Н. Манаков, В.Ф. Швец // М.: «Химия», 1984.-376 с.

97. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств. М.: Издательский дом «Русский врач». 2003. 154 с.

98. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Второе изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. С. 253-263.