Синтез N-галогенпроизводных гликолурила, их галогенирующая и окислительная способность в реакциях с производными антипирина и исследование свойств синтезированных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Быстрицкий, Евгений Леонидович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Томск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2003
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
БЫСТРИЦКИЙ ЕВГЕНИЙ ЛЕОНИДОВИЧ
СИНТЕЗ 1Ч-ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ ГЛИКОЛУРИЛА, ИХ ГАЛО ГЕН ИРУ ЮЩАЯ И ОКИСЛИТЕЛЬНАЯ СПОСОБНОСТЬ В РЕАКЦИЯХ С ПРОИЗВОДНЫМИ АНТИПИРИНА И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ (02.00.03 - органическая химия)
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
ТОМСК - 2003
Работа выполнена в Томском политехническом университете на кафедре физической и аналитической химии
Научный руководитель: канд. хим. наук, доцент
Бакибаев Абдигали Абдиманапович Официальные оппоненты: доктор хим. наук, профессор
Юсубов Мехман Сулейманович канд.хим. наук, доцент Напилкова Ольга Асановна
Ведущая организация: Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений
Защита состоится декабря 2003 г вчасов, на заседании диссертационного совета Д 212.269.04 при Томском политехническом университете по адресу: 634034, г. Томск, пр. Ленина, 30
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Томского политехнического университета.
Автореферат разослан «_» ноября 2003 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, к.х.н., доцент Гиндуллина Т.М.
1с><=>3-1\
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность темы. В настоящее время химия бициклических бисмочевин является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной химии гетероциклических соединений и охватывает множество направлений, основные аспекты которых отражены в ряде обзоров и многочисленных периодических публикациях отечественных и зарубежных специалистов.
Неуклонно возрастающее внимание к бициклическим бисмочевинам стимулируется обнаружением у них как разнообразной биологической активности (противосудорожной, психотропной, ферментиндуцирующей и др.), так и установлением у них ряда специальных свойств (дезинфицирующее действие, активирование отбеливателей перекисного типа, применение в составе взрывчатых веществ и пр.). Кроме того, в ряде работ показано, что некоторые производные (]М-галоген, Ы-ацил, Ы-гидроксиметил)
бициклических бисмочевин являются превосходными реагентами для органических субстратов, а это обстоятельство открывает новые перспективы их использования в органическом синтезе. Среди вышеперечисленных производных бициклических бисмочевин особого внимания заслуживают М-галогензамещенные бициклические бисмочевины, благодаря своей полифункциональности и высокой реакционной способности.
В плане изыскания фармакологически активных соединений немаловажным является поиск и исследование оригинальных биологически активных препаратов, синтезированных на основе бициклических бисмочевин или с использованием их И-замещенных производных, а эти результаты вносят существенный вклад в развитие химии гетероциклических соединений.
Диссертация выполнена в соответствии с перечнем научных направлений ТПУ «Синтез и технология биологически активных соединений (лекарственных средств), мономеров и полимеров для термостойких материалов».
з
Цель работы: Разработка удобных методов синтеза И-гало-гензамещенных бициклических бисмочевин; исследование особенностей галогенирования ^галогенпроизводными бициклических бисмочевин на примере антипирина и его 4-Ы-непредельных замещенных производных; выявление веществ с фармакологической активностью и исследование некоторых физико-химических свойств синтезированных соединений.
Научная новизна. Впервые синтезирован 2,4,6,8-тетрайод-2,4,6,8-тетраазобицикло[3.3.0.] октан-3,7-дион - удобный реагент для препаративного йодирования органических субстратов. В ходе изучения реакционной способности М-галогензамещенных бициклических бисмочевин найдены условия, при которых обеспечивается обмен соответствующих галогенов. На основе реакции бензолсульфосалициловой соли антипирина с Ы-хлор- (бром-, йод-) производными гликолурила найдены условия синтеза 4-хлор- (бром-, йод-) замещенных антипирина. Установлено замещение галогена в 4-гало-генантипиринах на другой галоген из И-галогензамещенного гликолурила при их взаимодействии. Разработан удобный метод синтеза 4-М-ацилпроизводных 4-аминоантипирина реакцией 4-аминорантипирина с карбоновой кислотой в присутствии каталитических количеств арилсульфокислоты в индифферентном органическом растворителе, образующем азеотроп с водой.
Определены стереохимические особенности присоединения и сравнительная галогенирующая активность тетра-Ы-галогенгликолурилов в реакции сольволитического галогенирования стирола в метаноле. Показано, что взаимодействие олеиновой кислоты с при 20 С в присутствии галоге-новодородов, спиртов или воды приводит к образованию соответствующих продуктов присоединения по непредельной связи, тогда как увеличение температуры этой же реакции наряду с протеканием реакции присоединения завершается образованием соответствующих ангидридов 8,9-замещенной стеариновой кислоты. Найдены условия сольволитического галогенирования антипириламида олеиновой кислоты >}-галогенгликолурилами в различных средах с образованием новых продуктов присоединения по двойной связи.
Определены зависимости эмпирически рассчитанных зарядов на атомах возможных структурных изомеров поли-Ы-галогенгликолурилов от типа галогена и предложено объяснение их ступенчатой гапогенирующей активности гапогенгликолурилов.
Практическая значимость: Разработаны новые препаративные методы получения N-гапогензамещенных бицикпических бисмочевин и изучены их некоторые химические свойства, открывающие путь к малодоступным, следовательно мало изученным соединениям. При изучении антиоксидантных свойств синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой антиоксидантной активностью, превосходящие таковую эталонных препаратов. Установлено, что некоторые из синтезированных соединений являются малотоксичными и проявляют выраженную антимутагенную активность на модели химического мутагенеза. Кроме того, данные соединения обладают защитным действием и увеличивают выживаемость животных в условиях воздействия летальных доз тетрахлорметана. Некоторые из полученных соединений проявляют выраженное прямое противовирусное действие.
Апробация работы. Основные результаты работы представлены на научно-практической конференции «Химия и технология лекарственных препартов и полупродуктов (Новокузнецк, 2002г.), II Всероссийской научной конференции «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2002) и региональной научно-практической конференции "Технология органических веществ и высокомолекулярных соединений" (Томск, 2003).
Публикации результатов. По теме диссертации издана монография, опубликовано в центральной печати 2 статьи и тезисы 4-х докладов и подана заявка на изобретение.
Содержание диссертации: Работа состоит из введения, четырех глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 6 рисунков, 175 литературных ссылок.
Первая глава посвящена обзору литературных данных о методах синтеза, химических свойствах и применению имидазолин-2-онов и их производных. Во второй главе излагаются и обсуждаются результаты поиска новых методов синтеза К-галогенпроизводных гликолурила, исследованию их химических свойств в реакциях с антипирином и его непредельными производными и приведена экспериментальная химическая часть. В третьей главе приводятся результаты исследования некоторых химических и физико-химических свойств синтезированных соединений. В четвертой главе излагаются и обсуждаются результаты исследований острой токсичности и биологической активности синтезированных соединений, приводится экспериментальная часть.
Для доказательства строения синтезированных соединений использованы методы ИК-, ЯМР 'Н и 13С-спекгроскопии и другие методы анализа.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1.1. Новые методы синтеза 1Ч-галогенгликолурилов и реакции их
взаимного превращения Найден метод получения тетра-И-иодгликолурила (ТИГ, «4») с высоким выходом до 86%.реакцией тетра-Ы-бромгликолурила (ТБГ, «3») с молекулярным иодом в среде полярного растворителя (1,4-диоксан, ацепгонитрил, уксусная кислота, уксусный ангидрид) при комнатной температуре с выделением бромида иода.
Количество активного иода определено методом иодометрии, и соответствует четырем атомам иода (Г) в одной молекуле гликолурила.
Аналогичная реакция тетра-Ы-хлоргликолурила («2») с иодом не дает каких-либо И-иодзамещенных продуктов.
О
о
о
■3'
о
'4'
б
При попытке синтеза тетраиодгликолурила в водной среде взаимодействие соединения «3» с металлическим иодом приводит к выделению из реакционной массы молекулярного брома и образованию КГ-незамещенного гликолурила.
Аналогичная реакция тетра-И-хлоргликолурила «2» (ТХГ) с иодом не приводит к выделению хлора из реакционной массы, но избыток «2» приводит к полному исчезновению окраски иода. Для этой реакции экспериментально установлены стехиометрические коэффициенты.
О о
С1 — С1
N Ш ЫН
5/4 ^-^ + 12 + 6Н20-► ^-( + 2 НЮ3+ 5НС1
НИ НН
О о
"2" "1"
Реакция соединения «3» с иодом в водной среде, по-видимому, протекает не столь однозначно, как в случае с ТХГ. Основными отличиями этой реакций являются:
• Образование молекулярного брома.
• Кислотность среды не повышается в ходе реакции а остается постоянной (рН = 6...7).
Мы полагаем, что при взаимодействии ТБГ «3» с иодом протекают по крайней мере две конкурирующие или последовательные реакции, соотношение скоростей которых позволяет удерживать кислотность среды на постоянном уровне:
5 ^Вг +12+ 6 Н20 = 5 :1ЧН + 2 НЮ3 + 5 НВг НЮ] +5 НВг = 1Вг + 3 Н20 2 1Вг = Вг2 +12 :КВг+НВг = :ГЧН + Вг2
Исходя из вышеизложенного, предложена следующая суммарная схема окисления иода с помощью ТБГ «3»:
10 :МВг +12+ 4 Н20 + 2 ОН" = 10 :ГЧН + 2 Ю3" + 5 Вг2
Рассмотрена сравнительная активность галогенпроизводных гликолурила на примере реакций взаимного превращения (перегалогенирования). Взаимодействие тетрахлорпроизводного («2») с бромистым калием в присутствии щелочного катализатора, приводит к образованию тетра-М-бромпроизводного «3» с количественным выходом:
и
Л
-С1
+"1"
С1
НЫ Ы'
и
Н20, [ОН-]
"2"
КВг
У
о
"5"
100%
Н20, [ОН ] 100%
1.С12,85%
■3"
2.НС1+КВг03,78%
Однако, с помощью такого метода нам не удалось получить с удовлетворительным выходом тетра-Ы-иодгликолурил по реакции тетра-Ы-хлор- или тетра-И-бромгликолурила с иодидами щелочных металлов в присутствии щелочного катализатора.
По сходному механизму, т.е. через равновесный гидролиз Ы-хлор рвязи, при реакции тетрахлоргликолурила «2» с незамещенным гликолурилом «1» в присутствии щелочного катализатора с количественным выходом образуется дихлорзамещенный продукт 2,6-дихлор-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион "5":
Соединение «5» обладает существенными отличительными признаками — растворимостью в горячей воде и способностью образования кристаллов, в отличие от соответствующих бром- и иодзамещенных гликолурила, которые образуются в виде нерастворимого в воде порошка.
В кислотной среде ТБГ "3" превращается в ТХГ при действии хлора или соляной кислоты в присутствии окислителя с выходами 85 % и 78 % соответственно. В обоих случаях побочным продуктом является хлористый бром (ВгС1), активное удаление которого из зоны реакции позволяет сократить время процесса с 1-го до 0,5 часа.
Таблица 1
Некоторые характеристики галогенгликолурилов «2-5»
№ Соед. Тразл, °С ИКспектр, УСО, см'1 Сод-е активного галогена, %
вычислено найдено
«2» >280 1780 101,4 101,2
«3» >200 1750 139,8 139,2
«4» >180 1700 156,8 156,1
«5» 140 1740 67,29 67,28
1.2. Особенности галогеннровання производных антипирина 1Ч-галогенгликолурилами.
Нами исследовано влияние различных факторов: тип галогена, температура реакционной смеси, тип и полярность растворителя, кислотность среды, соотношение реагентов, на продолжительность реакции и выход соответствующих 4-галогенантипиринов «8-10» при взаимодействии тетрагалогенгликолурилов «2-4» с промышленно доступной бензол-сульфокислой солью антипирина (БСКА).
Так, при проведении реакции тетрахлоргликолурила «2» с БСКА в воде (метод «А») при 20-25 °С происходит полная конверсия антипирина до 4-хлорантипирина «6», при этом расходуется только два активных атома хлора из молекулы «2» с образованием менее реакционноспособного дихлоргликолурила «5». Проведение этой реакции в более полярной 20% водной уксусной кислоте (метод «Б») сокращает длительность процесса. Добавление в реакционную смесь эквимолярных количеств серной кислоты (метод «В») увеличивает галогенирующую активность соединения «2» в целом и соединения «5» в частности настолько, что в реакцию галогенирования вступают все активные атомы хлора в молекуле гликолурила.
Действительно, взаимодействие дихлоргликолурила с БСКА при комнатной температуре становится возможным в присутствии серной кислоты, а при увеличении температуры свыше 40 °С галогенирование начинает заметно протекать и в воде.
/ V ____С1_..Ду
С1 \/* С1
(>40 °с> 01-м ин
1. "А" ,4ч I 1."А»,1ч
,-Ы "10" 2. "Б", 1ч 2. "В", 0,5ч нм
^ ^ + 2БСКА
. о (и, л N. /
3."В",20°С,1ч |)
С1
О
"2" \^4ВСЖА.-"1"/ "7" "5
"В",20 °С,1ч 70-90*
Среда: "А": В20; "Б": 20» води.укс.к-та. "В": "Б" + Н2304.
При бромировании БСКА с помощью тетрабромгликолурила «3» наблюдаются в основном те же закономерности, что и при его хлорировании тетрахлоргликолурилом. Однако в сравнимых средах требуется большая температура и продолжительность процесса.
В отличие от хлорирования и бромирования реакция тетраиод-гликолурила с антипирином протекает в более жестких условиях: о
Л
N
И
--------,„..
[Г 3.сн3си,н2304,25°с,2ч
80 °С, -"1"
)—( + БСКА--*
/ \ "10" £
2.СН,СООН,1ч,30% т \ / т -з
О
«4«
Так, для успешного проведения синтеза 4-иодантипирина в воде требуется температура реакционной массы около 80 °С, а для осуществления полной конверсии антипирина требуется 50%-й избыток тетраиодгликолурила «4». Проведение синтеза в тех же условиях, но в ледяной уксусной кислоте сокращает продолжительность реакции, однако увеличивает количество побочных процессов. Наилучшие результаты по выходу иодантипирина получены с использованием в качестве растворителя ацетонитрила с добавлением серной кислоты для создания кислотной среды. В этом случае процесс протекает гладко при комнатной температуре, без образования
существенных количеств побочных продуктов, однако так же требует наличия 50% избытка иодирующего реагента.
Исследовано взаимодействие различных 4-галогенантипиринов с различными гапогензамещенными гликолурилами. Во всех случаях образуется трудноразделимая смесь продуктов, но основным продуктом является 4-галогенантипирин с атомом галогена от исходного галогенгликолурила, что по сути является реакцией перегалогенирования, или электрофильного замещения одного галогена на другой.
"6-8" "8-6" Х= I, Вг, С1. на1= С1, Вг, I.
Таким образом, в реакции галогенирования антипирина в кислотных средах наибольшей активностью обладает тетрахлоргликолурил с уменьшением активности галогенирования от хлора к иоду, активность всех галогенгликолурилов сильно повышается с увеличением кислотности среды, а увеличение температуры приводит к увеличению скорости реакций, в том числе и побочных.
1.3. Новые методы синтеза ГЧ-ацклпроизводных 4-аминоантинирина.
Одной из важных задач нашей работы было изучение химических и других свойств 4-ациламиноантипиринов, содержащих непредельный фрагмент в ацильном остатке органической кислоты. Такие соединения ранее не были синтезированы из-за отсутсвия удобных методов их получения.
Нами разработан простой метод синтеза И-ацилпроизводных 4-ами-ноантипирина реакцией 4-аминоантипирина со свободной карбоновой кислотой в присутствии каталитических количеств толуол- или бензолсульфокислоты в индифферентном органическом растворителе, образующем азеотроп с водой, при температуре кипения реакционной массы:
И = (ИСООН) стеариновая "10", олеиновая "11", изовалериановая "12", фенилуксусная "13", коричная "14".
Метод апробирован на реакции 4-аминоантипирина «9» с алифатическими и арипалкилкарбоновыми кислотами (табл. 2), в том числе содержащими кратные связи и определены оптимальные условия их синтеза.
Таблица 2
Характеристики ацилантипириламидов «11-15»
№соед. Тпл, °С ПМР-спектр, 8, м.д. ИК-отекгр, V, см"1
СН3 М-СНз N800 с=о N11
«10» 124-125 2,31 3,24 9,05
«И» 121-123 2,31 3,24 9,23 1647,1620 3241
«12» 149-150 1640,1632
«13» 156-157 2,05 2,95 9,36 1662,1637 3237
«14» 185-186 2,22 3,01 9,57
Используя разработанный метод нам впервые удалось синтезировать антипириламид олеиновой кислоты, который обладает высокими антиоксидантными свойствами и биологической активностью.
1.4. Особенности сольволитического галогенирования стирола.
Для изучения стереохимических особенностей галогенирующих свойств галогенгликолурилов в реакциях электрофильного присоединения по двойной связи исследована реакция сольволитического галогенирования стирола различными М-галогензамещенными гликолурила в метаноле.
Во всех случаях продуктом взаимодействия является смесь изомеров 1-метокси-2-Х-1-фенилэтана (16а-с) и 2-метокси-1-Х-1-фенилэтана (17а-с). (Таблица ). Однако при варьировании типа галогена в Ы-галогенгликолуриле
имеются значительные отличия как в условиях их взаимодеиствия со стиролом,
так и в характере протекания процесса и, соответственно, в продуктах реакции, о
х О
МаОВ
К-
к
У"
20°С
-"X"
О "Хба-с" "Х7а-с"
"2-4" "Х5"
X - С1, Вт, X х = с1(а)1 вгА,), ОН(с)
Так в случае использования ТХГ «2», реакция протекает быстро: по истечении 5 минут в реакционной массе отсутствует стирол. Однако полное выделение гликолурила завершается при удалении растворителя. Этот факт можно объяснить наличием нестабильных промежуточных продуктов присоединения с участием гликолурильного фрагмента, которые необратимо разрушаются метанолом в процессе удаления растворителя.
При взаимодействии стирола с ТБГ «3» в метаноле реакция также протекает быстро за 5 мин. с исчезновением стирола, но продукты присоединения образуются сразу в реакционной массе с выделением незамещенного гликолурила.
Реакция ТИГ «4» в со стиролом при комнатной температуре становится возможной лишь в присутствии эквимолярных количеств серной кислоты и приводит и образованию продуктов сольволитического присоединения, содержащих иод. Однако эти продукты весьма нестабильны, при контакте с влажным воздухом быстро гидролизуются с образованием иодистого водорода, а ПМР-спектр продукта отвечает структуре метоксигидроксида стирола. Поскольку, как мы полагаем, реакция гидролиза протекает по иному механизму, чем реакция присоединения, то соотношение изомеров в продуктах взаимодействия ТИГ «4» со стиролом остается таким же и в продуктах их гидролиза.
Данные ЯМР 'Н-спектров синтезированных продуктов сольволитического галогенирования стирола с применением
галогенгликолурилов в метаноле и рассчитанная доля изомера 14 в процентах к общему количеству изомеров приведены (таблица 3).
Таблица 3
Данные ЯМР 'Н-спектров продуктов галогенирования стирола.
Реагент/ 1-МеО-2-Х (16), б, м.д., 2-МеО-1-Х (17), 8, м.д. (хлф), ОМе, 8,
продукт (хлф), (к-во Н отн. ед.) (к-во Н, отн. ед.) м д.
СН-ОМе СН2-Х СН-Х СНг-ОМе /%«17»
ТХГ «2»/ 4,307 3,58 4,93 3,92 3,265
Х=С1, а (12) 3,56 (21) (2) 3,89 (4) 14
ТБГ «3»/ 4,330 3,450 5,09 3,990 3,262
ХНВг.Ь (15) 3,430(30) (?) (2) 12
ТИГ «4»+ 4,238 3,292 4,330 3,457 3,249
н^су (5) 3,283 (4) 3,437 44
Х=ОН, с (?) (8)
Таким образом, в результате исследования реакций сольволитического галогенирования стирола различными гапогенгликолурилами показана их относительная галогенирующая способность и определены стереохимические особенности этих реакций.
1.5. Реакции присоединения галогенов в различных средах к непредельным производным антипирина по двойным связям с
использованием галогенгликолурилов Прежде, чем приступить к исследованию взаимодействия тетра-Ы-галогенпроизводных гликолурила с антипириламидом олеиновой кислоты, мы исследовали их взаимодействие с олеиновой кислотой в различных средах с целью изучения особенностей реакции электрофильного присоединения галогена по двойной связи с дальнейшей стабилизацией промежуточного карбкатиона при помощи нуклеофила, находящегося в реакционной смеси или сольволитического галогенирования.
Мы нашли, что взаимодействие олеиновой кислоты «18» с тетра-М-галогенгликолурилами в присутствии галогенводородов, спиртов или воды приводит к образованию соответствующих продуктов присоединения «19 а-п»:
\ \сн , \ /
"2-4", НА /(СН2)7"2-4",НА Ху(СН2)7
\ 20 °С \ >40 °С 1 [
(СН-), А \ Г А
но^о
"19а-п" "18- "20а-е"
90-95% х _ Вг> т 55-70%
А >- С1, Вг, I, ОСН3, ОЕЬ, ОН
Все образующиеся продукты присоединения - маслообразные вещества, спектральные характеристики приведены в табл 4. Тетрагалогенгликолурилы во всех случаях количественно превращаются в незамещенный гликолурил «1», что является доказательством его неучастия последнего в образовании продуктов присоединения.
Таблица 4.
Характеристики синтезированных продуктов присоединения «19»
Ре- Среда Продукт Заместители ИК-спектр, см"1 ПМР, 5, мд,
агент «16» X А уС=0 vC-0 -СН*Х-
«18» с=с 1709 5,42(=СН-)
"2" НС1 а С1 а 1713 3,78
"2" НВг Ъ Вг С1 1713 4,12; 3,82
"3" НС1
"2" Н1 с I а 1713 4,26; 3,97
"4" НС1
"3" НВг с] Вг Вт 1712 4,12
Вг2
"4" НВг е I Вг 1710
1Вг
МеОН { С1 ОМе 1714 1098 3,96; 3,31 (ОМе)
"3" МеОН 8 Вг ОМе 1713 1094 4,04; 3,33(ОМе)
"4" МеОН Ь I ОМе 1710 1089 4,16; 3,34(ОМе)
"2" ЕЮН 1 С1 ОЕ1 1715 1087 4,04
"3" ЕЮН } Вг ОЕ1 1710 1085 4,06
"4" ЕЮН к I ОН! 1712 1081 4,15
"2" НОН 1 С1 ОН 1711 1079
"3" НОН ш Вг ОН 1710 1082 4,00
"4" НОН п I ОН 1713 1084
Таблица 5
Условия синтеза и выходы ангидридов «20»
Заместители Среда/ Темпе- Продолжитель- Продукт Выход, %
в «20» растворитель ратура,^ ность реакции,
А X час
С1 С1 HCI/CHзCN 80 7 "17а" 67
С1 Вг На/СНзСИ 80 2 "176" 72
С1 I на/снзсы 80 1 "17в" 70
ОСН3 С1 СНзОН 70 4 "17г" 84
ОСНз Вг СНзОН 70 1 "17д" 86
ОСНз I СНзОН 70 0,5 "17е" 89
Повышение температуры реакции гапогенгликолурилов с олеиновой кислотой до 40-60 °С и в отсутствии воды, наряду с протеканием реакции присоединения, приводит к образованию соответствующих ангидридов 8,9-замещенной стеариновой кислоты «20».
Структуры полученных галогенидов доказаны с помощью данных ИК- и ПМР-спектров, в отдельных случаях - встречным синтезом и сравнением с аутентичными образцами.
Необходимо отметить, что для полной конверсии кислоты до ангидрида требуется избыточное количество галогенамидов «2-4», вследствие первоочередного протекания реакции присоединения с расходованием активного галогена, что согласуется с представлениями о механизме протекающих реакций.
Исходя из полученных экспериментальных данных, предложена схема вероятных превращений, приводящих к образованию ангидридов карбоновых кислот под действием Ы-гапогенгликолурилов:
х. Л .X А
^ о га ын о
он Щ^ЫН
о о
"2-4" "1"
С1, Вг, I
о ,о
^ +
о—X
«ч
о
н
о
2 но— X -> 2 НХ + 02
Найденные условия взаимодействия тетра-М-галогенгликолурилов с олеиновой кислотой и антипирином позволили нам адаптировать их к реакции сольволитического присоединения галогенов к антипириламиду олеиновой кислоты «11». Так, при воздействии тетра-Ь7-галогенгликолурилов «2-4» на 4-олеиноиламиноантипирин «11» с хорошим выходом образуются соответствующие продукты присоединения галогенов с участием анионов среды:
"21а-ж"
X - С1, Вг А = С1, Вг, осн3.
Синтезированные продукты присоединения «21а-ж» представляют собой труднокристаллизуемые маслообразные вещества, за исключением соединений с однотипными заместителями («21а» и «21 г»), имеющих четкую температуру плавления, которые были также получены встречным синтезом реакцией олеиноилатипириламида «11» с соответствующими свободными галогенами в среде четыреххлористого углерода. Условия синтеза, выходы и некоторые характеристики продуктов приведены в табл. 6.
17
Таблица 6
Условия синтеза и выходы 8,9-замещенных антипириламидов стеариновой кислоты «21а-ж»
Заместители в «21» Среда/растворитель Реагент Продукт Выход, %
А X
С1 С1 НС1/СН3СЫ "2" "18а" 82
ссц сь 90
С1 Вг НО/СИзСИ "3" "186" 84
HBr/CHзCN "2" 86
С1 1 НСЧ/СИзСИ «4" "18в" 80
Вг Вг НВг/СНзСК "3" "18г" 93
ССЦ Вг2 95
ОСН3 С1 СНзОН "2" "18д" 89
ОСНз Вг СНзОН "3" "18е" 86
ОСНз I СНзОН «4" "23ж" 80
2. Исследование некоторых химических и физико-химических свойств сшпезированных соединений.
2.1. Зависимости химической активности и некоторых квантово-химических параметров синтезированных соединений.
При обсуждении результатов исследования реакций перегапогенирования
гликолурилов и реакций галогенирования антипирина мы предположили существование галогензамещенных гликолурила в изо-форме. Кроме того, наблюдаются четкие зависимости химической активности галоген-гликолурилов «2-5» в исследованных реакциях от типа галогена. Для выявления этих зависимостей нами были рассчитаны заряды на атомах возможных галоген-замещенных изомеров в конформациях с наименьшей энергией. Производные гликолурилы в принципе могут находиться в двух изомерных формах, карбамидной и изокарбамидной:
и
И
карбамидная А
Л
•И N
И
"у"
изокарбамидная Б
о -.А —N Ш л ны ^к он
И и И
т
о он
N-изомер О-изомер ОН-изомер
тетрагалогензамещенные
дигалогензамещенные
Дизамещенные галогенгликолурилы - в трех основных формах, первая -карбамидная, с симметричным (анти-) расположением галогенов, а вторая и третья изокарбамидная, во второй (форма Б) галоген находится при атоме кислорода, а в третьей (форма В) - при атоме азота:
Минимумы конформационной энергии для тетрагалогензамещенных гликолурилов приходятся на две конформации, когда все атомы галогена смещены относительно плоскости «полураскрытой книги» гликолурила во внешнюю область, а вторая во внутреннюю:
Поскольку энергия второй конформации для всех тетра-галогенпроизводных гликолурила в карбамидной форме «А» меньше первой, дальнейшие расчеты производили с использованием конформации со смещением атомов галогена внутрь бициклической области.
Анализ расчетных данных показывает наличие зависимости заряда галогена при атоме азота в основных конформационных состояниях (рисунок 1).
Из рисунка 1 видно, что наименьшим зарядом на атоме азота обладает самый активный галогенирующий реагент ТХГ «2» в изо-форме, а заряд на атоме азота дихлоргликолурила «5» обеих форм и в карбамидной форме ТХГ примерно одинаков.
Мы полагаем, что более активной формой в исследованных реакциях галогенирования антипирина является изо-форма ТХГ «2Б». Это предположение может объяснять ступенчатость галогенирующей активности ТХГ в исследованных реакциях.
2.2. Антиоксидантная активность синтезированных соединений.*
В данном разделе работы определена относительная антиоксидантная активность некоторых синтезированных соединений. Для определения антиоксидантной активности препарата использовался эффективный и экспрессный способ катодной вольтамперометрии.
В данном способе рассматривается одноэлектронное восстановление кислорода с образованием активных кислородных радикалов: 02" НОг". Соединение, имеющее восстановительную природу, реагирует с активными радикалами кислорода на поверхности рабочего электрода, что визуально отражается в уменьшении катодного тока одноэлектронного восстановления кислорода на ртутно-пленочном электроде в области потенциалов от 0 до -0.6 В относительно хлорид-серебряного электрода сравнения (Ag, А£С1 / СО-Степень уменьшения тока электровосстановления кислорода относительно концентрации антиоксидантов в растворе служит коэффициентом суммарной антиоксидантной активности образца (К):
Определены коэффициенты антиоксидантной активности некоторых синтезированных соединений вольтамперометрическим методом. Кроме того, для установления наличия синэргического эффекта определена также активность смесей исходных веществ, остатки которых составляют молекулу определяемого соединения.
* Совместно с Коротковой Е.И. и Башкатовой Н.В.
20
Рис.2. Коэффициент антиоксидантной активности исследованных препаратов.
Как видно из рисунка 2, активность антипириламида олеиновой кислоты АПОК («11») превосходит таковую стандартного антиоксиданта ионол. Немного уступает по активности ионолу противовоспалительный препарат стампирин, антипириламид стеариновой кислоты (АПСК, «10»). Продукты сольволитического галогенирования АПОК (МХАО, МБАО, ДХАО) вместе с незамещенным 4-аминоантипирином АП показывают самую низкую активность в исследованной группе. Активность олеиновой кислоты лишь немного уступает таковой стампирина. Нами определены также коэффициенты активности смесей аминоантипирина с олеиновой кислотой (АПОК-12, АПОК-11, АПОК-21) и стеариновой кислотой (АПСК-12, АПСК-11, АПСК-21) с различным соотношением весовых частей (например АПСК-21 это смесь 4-аминоантипирина (АП) и стеариновой кислоты (СК) в массовом соотношении 2:1). Анализ значений полученных коэффициентов антиоксидантной активности смесей показывает, что суммарный коэффициент соответствует сумме активностей компонентов смеси с учетом их массовой доли, что говорит об отсутствии какого-либо взаимного влияния компонентов на общую активность смеси.
3. Исследование биологической активности синтезированных соединений.
Из полученных нами экспериментальных данных следует, что соединение АПОК проявляет выраженное антимутагенное действие: при профилактическом введении в дозе АПОК вызывает практически полное подавление мутагенеза у экспериментальных животных (рис 3).
Экспериментальные группы
—•—Контроль -»-АПОК —Л—АПСК
АПФУК-1 -Ж-АААГМ -•—АПК-9
Доза тетрахлорметана, мл/кг
Рис. 3. Влияние АПОК, АПСК, АПФУК-1, АААП-1, АПК-9 на уровень эритроцитов с микроядрами в крови мышей после обработки циклофосфаном
Рис 4. Влияние АПОК, АПСК, АПФУК-1, АААП-1, АПК-9 на % выживаемости мышей после обработки четыреххло-ристым углеродом (2-5 мл/кг)
Кроме того, АПОК в условиях обработки животных летальными дозами тетрахлорметана увеличивает выживаемость животных и вызывает повышение LDso тетрахлорметана с 2,5 мл/кг до 4,0 мл/кг - т.е. на 60 %.
Мы оценили противовирусную активность АПОК и его структурных аналогов в отношении вируса везикулярного стоматита в условиях in vitro.
Установлено, что противовирусной активностью «in vitro» обладают 2 соединения - АПОК - 8000 ME противовирусной активности/мл и ЕФ 7-1 -1000 ME противовирусной активности /мл. Другие исследованные соединения
Исследованные нами соединения являются малотоксичными — в дозе 1500 мг/кг они не вызывают гибели экспериментальных животных.
Для АПОК величина LD50, при введении мышам составила 4000 мг/кг.
выводы
1. Впервые найдены условия синтеза 2,4,6,8-тетраиод-2,4,б,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона - удобного реагента для препаративного иодирования органических субстратов.
2. На примере галогенирования бензолсульфокислой соли 1-фенил-2,3-диметилпиразолона-5 (антипирина) определены условия синтеза 4-галогенпро-изводных антипирина с использованием тетра-М-галогензамещенных бицикли-ческих бисмочевин.
3. Разработан эффективный способ получения Ы-ацилпроизводных 4-амино-1-фенил-2,3-диметилпиразолона-5 прямой реакцией 4-аминоанти-пирина со свободными карбоновыми кислотами в присутствии каталитических количеств арилсульфокислоты в индифферентном оргаическом растворителе, образующем азеотроп с водой.
4. Определены стереохимические особенности присоединения и сравнительная галогенирующая активность тетра-1Ч-галогенгликолурилов в реакциях сольволитического галогенирования стирола в метаноле.
5. В ходе изучения препаративных возможностей тетра-К-галогенгликолурилов показано, что реакции последних с олеиновой кислотой при комнатной температуре приводят к сольволитическому присоединению галогенов к непредельной связи кислоты, тогда как увеличение температуры этих реакций, наряду с присоединением галогенов, сопровождается процессом межмолекулярной дегидратации с образованием соответствующих 8,9-заме-щенных ангидридов стеариновой кислоты.
6. Найдены условия селективного протекания процесса сольволитического галогенирования антипириламида олеиновой кислоты с сохранением амидной связи и целостности пиразолонового цикла.
7. При изучении антиоксидантных свойств синтезированных соединений выявлены малотоксичные соединения, обладающие рекордной антиоксидантной активностью. Полученные данные открывают перспективу
для найденных препаратов в плане их использования для нужд медицины и промышленности.
8. Полученные соединения являются малотоксичными, в условиях эксперимента они проявляют выраженную антимутагенную, гепатозащитную активность, проявляют выраженное антивирусное действие в отношении вируса везикулярного стоматита.
Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:
1. Саратиков A.C., Ахмеджанов P.P., Бакибаев A.A., Хлебников А.И., Новожеева Т.П., Быстрицкий E.JI. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений / Томск: Сибирский издательский дом. - 2002. - 264 с.
2. Ахмеджанов Р.Р, Хлебников А.И., Бакибаев A.A., Саратиков A.C., Новожеева Т.П., Быстрицкий Е.Л. Влияние некоторых азотсодержащих соединений — лигандов цитохрома Р-450 на монооксигеназную систему печени крыс // Мат-лы научно-практической конференции «Химия и технология лекарственных препартов и полупродуктов - Новокузнецк. 27 июня 2002.-С. 44-48.
3. Быстрицкий E.J1, Яговкин А.Ю., Бакибаев A.A. Сольволитическое галогенирование олеиновой кислоты под действием тетра-М-гало-генгликолурилов // Материалы II *Всероссийской научной конференции «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий. - Томск. 26-28 ноября 2002. - Т.1. - С. 205-208.
4. Яговкин А.Ю., Бакибаев A.A., Быстрицкий E.JI. Успешный синтез 2,4,6,8-тетраиод-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона // Хим. гетероц. соед. 1995. №12. с.1695-1696.
5. Яговкин А.Ю., Быстрицкий Е.Л., Бакибаев A.A. Взаимные превращения N-гапогенпроизводных гликолурила // Изв. Томского политехи, ун-та. 2003. Т. 307. №3. С. 47-50.
6. Быстрицкий E.JI, Яговкин А.Ю., Бакибаев A.A. Новый метод галогенирования 4-фенил-2,3-диметилпиразолона-5 N-галогенгликолу-рилами // Материалы региональной научно-практической конференции "Технология органических веществ и высокомолекулярных соединений" -Томск 2003.-С. 71-74.
Тираж 100. Заказ 1190. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники пр. Ленина, 40
2. о о?-/4
*t9673
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ
ИМИДАЗОЛИН-2-ОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ.
1.1. Методы синтеза азагетероциклов, содержащих имидазолиноновый цикл, с использованием мочевин.
1.1.1. Синтез моноциклических имидазолин-2-онов.
1.1.2. Методы синтеза бициклических азагетероциклов.
1.2. РЕАКЦИИ С УЧАСТИЕМ АТОМА АЗОТА.
1.2.1. N-Галогенирование.
1.2.2. N-Ацилирование.
1.2.3. N-Нитрование и N-нитрозирование.
1.2.4. N-Алкилирование.
1.2.5. N-Гидроксиалкилирование. Реакция Манниха.
1.3. РЕАКЦИИ ПО КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЕ.
1.4. РЕАКЦИИ ПО УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНЫМ СВЯЗЯМ.
ГЛАВА 2. НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА N-ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ
ГЛИКОЛУРИЛА, ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ В РЕАКЦИЯХ С НЕПРЕДЕЛЬНЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ АНТИПИРИНА.
2.1. Новые методы синтеза N-галогенгликолурилов и реакции их взаимного превращения.
2.2. Особенности галогенирования производных антипирина N-галогенгликолурилами.
2.2.1. Хлорирование.
2.2.2. Бромирование.
2.2.3. Иодирование.
2.2.4. Превращения 4-галогенантипиринов под действием галогенгликолурилов.
2.3. Новые методы синтеза N-ацилпроизводных 4-аминоантипирина.
2.4. Реакции присоединения галогенов в различных средах по двойным связям с использованием галогенгликолурилов.
2.4.1. Особенности сольволитического галогенирования стирола.
2.4.2. Сольволитическое галогенирование непредельных ацилпроизводных 4-аминоантипирина.
2.5. Экспериментальная химическая часть.
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ ХИМИЧЕСКИХ И ФИЗИКО
ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.
3.1. Антиоксидантная активность синтезированных соединений.
3.2. Зависимости химической активности и некоторых квантово-химических параметров синтезированных соединений.
3.3. Экспериментальная часть.
ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.
4.1. Антиоксиданты - новый перспективный класс биологически активных соединений.
4.2. Биологически активные вещества, проявляющие антимутагенную активность.
4.2.1. Экспериментальная часть (метод оценки антимутагенной активности).
4.2.2. Исследование влияния на острую токсичность четыреххлористого углерода:.
4.3. Исследование острой токсичности.
4.4. Исследование цитотоксичности и противовирусной активности
ВЫВОДЫ.
В настоящее время химия бициклических бисмочевин является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной химии гетероциклических соединений и охватывает множество направлений, основные аспекты которых отражены в ряде обзоров и многочисленных периодических публикациях отечественных и зарубежных специалистов.
Неуклонно возрастающее внимание к бициклическим бисмочевинам стимулируется обнаружением у них как разнообразной биологической активности (противосудорожной, психотропной, ферментиндуцирующей и др.), так и установлением у них ряда специальных свойств (дезинфицирующее действие, активирование отбеливателей перекисного типа, применение в составе взрывчатых веществ и пр.). Кроме того, в ряде работ показано, что некоторые N- производные (N-галоген, N-ацил, N-гидроксиметил) бициклических бисмочевин являются превосходными реагентами для органических субстратов, а это обстоятельство открывает новые перспективы их использования в органическом синтезе. Среди вышеперечисленных производных бициклических бисмочевин особого внимания заслуживают N-галогензамещенные бициклические бисмочевины, благодаря своей полифункциональности и высокой реакционной способности.
В плане изыскания фармакологически активных соединений немаловажным является поиск и исследование оригинальных биологически активных препаратов, синтезированных на основе бициклических бисмочевин или с использованием их N-замещенных производных, а эти результаты вносят существенный вклад в развитие химии гетероциклических соединений.
Настоящая работа выполнена в соответствии с перечнем научных направлений ТПУ «Синтез и технология биологически активных соединений лекарственных средств), мономеров и полимеров для термостойких материалов»
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Разработка удобных методов синтеза N-галогензамещенных бициклических бисмочевин; исследование особенностей галогенирования N-галогенпроизводными бициклических бисмочевин на примере антипирина и его 4-Ы-непредельных замещенных производных; выявление веществ с фармакологической активностью и исследование некоторых физико-химических свойств синтезированных соединений.
СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ:
Работа состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитируемой литературы.
Первая глава посвящена обзору литературных данных о методах синтеза, химических свойствах и применению имидазолин-2-онов и их производных.
Во второй главе излагаются и обсуждаются результаты поиска новых методов синтеза N-галогенпроизводных гликолурила, исследованию их химических свойств в реакциях с антипирином и его непредельными производными и приведена экспериментальная химическая часть.
В третьей главе приводятся результаты исследования некоторых химических и физико-химических свойств синтезированных соединений.
В четвертой главе излагаются и обсуждаются результаты исследований острой токсичности и биологической активности синтезированных соединений, приводится экспериментальная часть.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые синтезирован 2,4,6,8-тетрайод-2,4,6,8-тетраазобицикло[3.3.0.] октан-3,7-дион - удобный реагент для препаративного йодирования органических субстратов. В ходе изучения реакционной способности N-галогензамещенных бициклических бисмочевин найдены условия, при которых обеспечиваются их взаимные превращения. На основе реакции бензолсульфосалициловой соли антипирина с N-хлор- (бром-, йод-) производными гликолурила найдены условия синтеза 4-хлор- (бром-, йод-) замещенных антипирина. В ходе исследования взаимодействия 4-галогенантипиринов с различными N-галогензамещенными гликолурила установлено, что реакция проходит только в случае использования тетра-Ы-бромгликолурила, давая при этом неизменно 4-бромантипирин. Разработан удобный метод синтеза 4-N-ацилпроизводных 4-аминоантипирина реакцией 4-аминорантипирина с карбоновой кислотой в присутствии каталитических количеств арилсулфокислоты в индифферентном органическом растворителе, образующем азеотроп с водой.
Определены стереохимические особенности присоединения и сравнительная галогенирующая активность тетра-М-галогенгликолурилов в реакции сольволитического галогенирования стирола в метаноле. Показано, что взаимодействие олеиновой кислоты с тетра-1Ч-галогенгликолурилами при 20 С в присутствии галогеноводородов, спиртов или воды приводит к образованию соответствующих продуктов присоединения по непредельной связи, тогда как увеличение температуры этой же реакции наряду с протеканием реакции присоединения завершается образованием соответствующих 8,9-замещенной стеариновой кислоты. Найдены условия сольволитического галогенирования антипириламида олеиновой кислоты N-галогенгликолурилами в различных средах с образованием новых продуктов присоединения по двойной связи. Определены зависимости эмпирически рассчитанных зарядов на атомах возможных структурных изомеров поли-N-галогенгликолурилов от типа галогена и предложено объяснение их ступенчатой галогенирующей активности галогенгликолурилов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ: Разработаны новые препаративные методы получения N-галогензамещенных бициклических бисмочевин и изучены их некоторые химические свойства, открывающие путь к малодоступным, следовательно мало изученным соединениям. При изучении антиоксидантных свойств синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие рекордной антиоксидантной активностью, превосходящие таковую у эталонных препаратов. Установлено, что некоторые из синтезированных соединений являются малотоксичными и проявляют выраженную антимутагенную активность на модели химического мутагенеза. Кроме того, данные соединения обладают защитным действием и увеличивают выживаемость животных в условиях воздействия летальных доз тетрахлорметана. Некоторые из полученных соединений проявляют выраженное прямое противовирусное действие.
выводы
1. Впервые найдены условия синтеза 2,4,6,8-тетраиод-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона - удобного реагента для препаративного иодирования органических субстратов.
2. На примере галогенирования бензолсульфокислой соли 1-фенил-2,3-диметилпиразолона-5 (антипирина) определены условия синтеза 4-галогенпроизводных антипирина с использованием тетра-N-галогензамещенных бициклических бисмочевин.
3. Разработан эффективный способ получения N-ацилпроизводных 4-амино-1-фенил-2,3-Диметилпиразолона-5 прямой реакцией 4-аминоантипирина со свободными карбоновыми кислотами в присутствии каталитических количеств арилсульфокислоты в индифферентном оргаическом растворителе, образующем азеотроп с водой.
4. Определены стереохимические особенности присоединения и сравнительная галогенирующая активность тетра^-галогенгликолурилов в реакциях сольволитического галогенирования стирола в метаноле.
5. В ходе изучения препаративных возможностей тетра-N-галогенгликолурилов показано, что реакции последних с олеиновой кислотой при комнатной температуре приводят к сольволитическому присоединению галогенов к непредельной связи кислоты, тогда как увеличение температуры этих реакций, наряду с присоединением галогенов, сопровождается процессом межмолекулярной дегидратации с образованием соответствующих 8,9-замещенных ангидридов стеариновой кислоты.
6. Найдены условия селективного протекания процесса сольволитического галогенирования антипириламида олеиновой кислоты с сохранением амидной связи и целостности пиразолонового цикла.
7. При изучении антиоксидантных свойств синтезированных соединений выявлены малотоксичные соединения, обладающие рекордной антиоксидантной активностью. Полученные данные открывают перспективу для найденных препаратов в плане их использования для нужд медицины и промышленности.
8. Полученные соединения являются малотоксичными, в условиях эксперимента они проявляют выраженную антимутагенную, гепатозащитную активность, проявляют выраженное антивирусное действие в отношении вируса везикулярного стоматита. А г
1. Neville R.B. Formation of l,3-dimethyl-5,5-hydantoin and related reactions // J. Org. Chem.- 1958. - T. 23. - C. 1588.
2. Заявка 6475471 Япония Способ получения .^,М-диметил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-она / Такагиси Тосио; Заявл. 16.09.87. N 62233512. Опубл. 22.03.89.- РЖХим. 1990, 6Н143П.
3. Vail S.L., Barker R.H., Merniff P.G. Formation and identification of cis- and trans-dyhydroxy imidazolidinones from ureas and glyoxal. // J.Org. Chem.-1965,-V.30.- P.2179.
4. Пат. N1171437 ФРГ. МКИ С 07 D Способ получения имидазолидинонов. / Petersen Н. РЖХим., 5Н 155П (1966)
5. L.Siemonsen. //Liebigs Ann. Chem. 1904. -T.37.-C. 102.
6. H.Pauly, H.Sauter. // Chem. Ber. 1930. - T. 63. - C. 2063.
7. Hayward R.C. Synthesis of the anticonvulsant drug 5,5-diphenylhydantoin
8. J.Chem. Educ.- 1983. p. 512.
9. Mergen F., Poupaert J.H., DeKeyser J.-L., Dumont P. Beitrag zum stereochemischen Ablauf der Biltz-Reaktion. // Pharmazie.- 1989.- Vol.44, N 2,- S. 110-112.
10. P.H.Laursen, W.A.Thews, B.E.Christensen. //J.Org.Chem. 1957. - T. 22. - C. 274.
11. П.Бакибаев А.А, Яговкин А.Ю., Филимонов В.Д. "Мочевины в органическом синтезе. V. Реакции ароматических кетонов и 1,2-дикетонов с мочевинами в муравьиной кислоте" // ЖОрХ.-1991.- Т.27, N.7.-C.1512-1519.
12. А.А.Бакибаев, А.Ю.Яговкин. Мочевины в органическом синтезе. VII. Регионаправленная циклизация 1,4-ди(2-фенилэтан-1,2-дионил)-бензола с бензилиденбисмочевиной // Журн.орг.химии. 1994. - Т. 27. - С. 133.
13. T.Shimizu, J.Hayashi, K.Teramura. A formation of 1,3-diaryl-5-(hydroxyimirio)imidazolidine-2,4-diones // Bull.Chem.Soc.Jpn. 1986. - T. 59.-C. 2038.
14. Заявка WO 86/070070, Междунар. PCT, A process for preparation 4-methyl-4-imidasolin-2-one and derivates thereof. Andrews Glenn C.WO PCT 8602070; РЖХим., 2Ю81Р (1986)
15. А.А.Бакибаев, А.Ю.Яговкин, Т.И.Савченко, В.Д.Филимонов, Г.С Сейлиханов. Синтез бициклических бисмочевин и производных имидазола // Изв. вузов. Химия и химическая технология. — 1989. Т.32, N7. -С.38-41.
16. Butler R.A., Hussain J. Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 8. Reactionsof Urea, 1 Methylurea, and 1,3-Dimetylurea with Some Acyloins and Butan- 2,3-dione (Diacetil) // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1981. - Part 2. -N 2. -P. 310-315.
17. Пат. N1935279 ФРГ. МКИ С 08 G 73/06. 4,5-aromatisch. sub. Polyimidazolone / Herbert N., Herbert W.; Заявл. ; Опубл. - РЖХим. 1979, 5С335П.
18. Purushothaman E., Pillai V.N.R. Regiospecific photochemical transformations of 4,5-diarylimidazolin-2-ones: ketal formation and cyclodehydrogenation // Proc. Indian Acad. Sci. Chem Sci.- 1989,- Vol.101 .,N5,- P.391-399.
19. Завьялов С.П., Дорофеева О.В., Таганова O.K. Синтез имидазолинонов-2 // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. - N 7. - С. 1677-1679.
20. Завьялов С.П., Дорофеева О.В., Таганова O.K. Синтез 4(5)-алкил-имидазолинонов-2 // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1986. - N 9. - С. 21452147.
21. Завьялов С.И., Ситкарева И.В., Дорофеева О.В., Румянцева Е.Е. Синтез 4-метил-5-алкилимидазолинонов-2 // Изв. АН СССР. Сер хим.- 1987,- N8.-С.1887-1890.
22. Завьялов С.И., Ситкарева И.В., Ежова Г.И. и др. Новая система для прямого превращения а-бромкетонов в 4-имидазолин-2-оны // Хим. гетероц. соед. 1990,- N6,- С.847-848.
23. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтез некоторых гетероциклических производных адамантана// Химия гетероцикл. соединений. 1994. - С. 249.
24. Н.В.Макарова, М.Н.Земцова, И.К.Моисеев. Синтез гетероциклов на основе 1-бром-3-(адамантил-1)пропанона //Химия гетероцикл. соединений. 1995. - С. 130.
25. M.Srivastava, R.Lakhan. // Indian j Chem. 1992. - 3 IB. - С. 440.
26. Schweitzer C.E. Ethyleneurea. II. Syntheses from ethylene gly- col or ethanolamine and urea (or carbon dioxide and ammonia) // J. Org. Chem.-1950. -V. 15. P.475-480.
27. Пат.1120832 Великобритания, Preparation of a difluroamino compound. / РЖХим. 7П 242П (1969)
28. А.С. 329180 СССР, Способ получения 4- карбоксиимидазолин-2-она / Радул О.М., Гунар В.И., Завьялов С.И.; РЖХим., 24Н 217П (1972)
29. R.Sulsky, J.P.Demers. Synthesis of cyclic hydroxyureas// Synth. Commun. 1989. T. 19. - C. 1871.
30. А.Ф.Пожарский, В.А.Анисимова, Е.Б.Цупак. Практические работы по химии гетероциклов. Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ, 1988.
31. Заявка 2855226 ФРГ Способ получения бензимидазолона-2 /Хейсе X., Хилле Е., Вагнер Р., Кюммель К. ; РЖХим., 7Н 137П (1981).
32. Заявка 55-129271 Япония. МКИ С07 Д 235/26. Способ получения производных бензимидазолона-2 / Игата Акитоси, Цукахара Реити,
33. Симадзое Кикую. Заявл. 28.03.79, N 54-3565 1; опубл. 6.10.80. - РЖХим., 1981, 22Н233.
34. Пат. 622009 Швейцария Способ получения бензимидазолонов-2 /Хари С., Ринальди Е., Сомло Д.; РЖХим., 21Н 192П (1981).
35. Заявка 3827867 ФРГ Способ получения циклических мочевин /Фишер X; РЖХим., 23Н 153П (1990).
36. E.Dolen, M.Pekin. A new synthesis of 2-benzimidazolinone // Eczacilig Derg. Marmara Univ. 1989. - T.5. - C. 163. РЖХим., 7Ж 286 (1991)
37. J.S.Wiczopec, I.Talik. // Rocz. Chem. 1962. - T. 5. - C. 967.
38. J.B.A.Thijssen, A.G.Knaeps, J.J.P.Heykants. // J. Labb.Compd., Radiopharm. 1983. - T.20. - C. 861.
39. M.R.Ibrahim, Z.A.Fataftah, O.A.Hamed. Synthesis of N,N'-diacylated 2,2'-biphenylenurea // J. Chem. Eng. Data. 1988. -N 1. - T. 33. - p. 69.
40. Заявка 61-229866 Япония. Способ получения 1,3-диметил-2-имидазолидинона / Кадзимото Нобуюки, Вада Масару, Мидзуно Хидеки; Заявл.3.04.85. N 60-69044. Опубл. 14.10.86. ; РЖХим., 21Н182П (1987).
41. Заявка 61-233674 Япония Способ получения 1,3-диметил-2-имидазолидинона / Нагата Тэруюки, Кадзимото Ноюбуки, Вада Масару, Мидзута Хидеки; Заявл. 8.04.85. Опубл. 17.10.86.; РЖХим., 21Н183П (1987).
42. Заявка 61-236769 Япония Способ получения 1,3-диметил-2-имидазолидинона /Нагата Тэруюки, Кадзимото Ноюбуки, Вада Масару, Мидзута Хидеки; РЖХим., 1Н153П (1988).
43. В.Лебедев, Л.И.Хмельницкий, Л.В.Епишина, Л.И.Суворова, И.В.Заиконникова, И.Е.Зимакова, С.В.Киршин, А.М.Карпов, В.С.Чудновский, М.В.Повстяной, В.А.Ересько. / В кн. Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов. -Зинантне, Рига, 1983. С. 81.
44. J.Poupaert, J.-L.De Keyser, D.Vandervost, P.Dumont. Phase-tranfer catalysis by poly(ethylenglycol)600 in the Biltz synthesis of phenytoin // Bull. Soc. Chim. Belg. 1984. - T. 6. - C. 493.
45. A.R.Butler, E.Leitch. Mehanistic studies in the chemistry of urea. Part 4. Reaction of urea, 1-methylurea and 1,3- dimethylurea with benzyl in acid solution//J. Chem. Soc., Percin Trans. 1980. - Т. 2.-C. 103-105.
46. A.R.Butler, I.Hussain, E.Leitch. Mehanistic studies in the chemistry of urea. Part 5. // J. Chem. Soc., Percin Trans. 1980. - T. 2. - C. 106.
47. А.А.Бакибаев, Т.И.Савченко, В.Д.Филимонов, А.Ю.Яговкин, А.Н.Новиков. Новиков А.Н. "Реакции бис-1,2-дикетонов. 111. Региоселективная бициклизация бис-1,2-дикетонов с мочевиной" // Журнал орг. химии. 1988. - Т. 24. - С. 2581-2584.
48. C.J.Broan, A.R.Butler, D.Reed, I.H.Sader. // J. Chem. Soc., Percin Trans. -1989.-Т. 2.-C.731.
49. C.J.Broan, A.R.Butler. // J. Chem. Soc., Percin Trans. 1991. - T. 2. - C. 1501.
50. C.J.Broan, A.R.Butler. // J. Chem. Soc., Percin Trans. 1992. - T. 2. C. 23.
51. В.А.Ересько, М.В.Повстяной, Л.В.Епишина, О.В.Лебедев, Л.И.Хмельницкий, С.С.Новиков. / В кн. Химия 1,2-дикарбонильных соединений (Тез. докл. IV Всесоюзн. конф.). Рига, 1976. С.51.
52. Butler A.R., Hussain. Mechanisti Studies in the Chemistry of Urea. Part 9. Reactions of 1,2 Diaminoethane and Related Compounds with Urea and N
53. Alkylated Ureas // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1981. - Part 2. - N 2. - P. 316320.
54. P.H.Boyle, E.O'Brien. // Proc.R.Ir.Acad. Math. Phys. Sci. 1983. T. 83. - C. 13.; РЖХим., 23 Б 430 (1986)
55. Пат. 1569650 ФРГ Непрерывный способ получения фталоцианина меди из фталсвого ангидрида и мочевины /Нитцшман Р.Е., Киндлер X., Веленрентер Г.; РЖХим., 16 Н 290П (1975).
56. Бакибаев А.А., Яговкин А.Ю., Вострецов С.Н. Методы синтеза азотсодержащих гетероциклов с использованием мочевин и родственных соединений. // Успехи химии. 1998. - т.67. - №4. - с.333-352.
57. Ware Е. Chemistry of hydantoins // Chem. Rev. 1950. - vol. 46. - №3. -p.403-431.
58. Левина Р.Я., Величко Ф.К. Успехи химии барбитуровых кислот. // Успехи химии. 1960. - №8. - с.929-971.
59. Lopez С. A. The Chemistry of Hydantoins // Adv. Heterocycl. Chem. 1985. -№38. - p. 177-207.
60. Wiebe L. Syntesen af barbiturater // Dan. kemi. 1985. - vol.66. - №9. -p.245-251. - p.253-255.
61. Bojarski J.T., Mokrosz J.L., Barton H.J., Paluchowska M.H. Recent progress in barbituric acid chemistry // Adv. Heterocycl. Chem. 1985. - №38. - p.229-297.
62. Wood W.G., Wacher C., Scriba P.C. Halogenation of acetylendiureine. // Z. Anal. Chem. 1980. - №301. - p. 119.
63. Пат. 2638434 США Tetrachloroglycoluril derivatives as chlorin liberators in ointments. / Adkins H.B. -Опубл. 12.05.53 РЖХим. - 1954. 19082П.
64. Klopoter A., Dziala G. // Przemysl. Chemiczry. 1984. - vol.63. - №12. -p.639-643.
65. Slezak F.B., Hirsch A., Rosen I. J. Halogenation of glycolurile and diureidopen-tane. // J. Org. Chem. 1960. - vol.25. - №4. - p.660-661.
66. Slezak F.B., Bluestone H., Magee T.A., Wotis J. Bromination of glicoluril // J. Org. Chem. 1962. - vol.27. - №6. - p.2181-2183.
67. Biltz П., Behrens O. Uber Clorination auf acetilenharnstoff // Ber. 1910. -№43 p. 1984-1996.
68. Пат. 3187004 США /С.А. 1965.-№63,- 13273.
69. А.с. 1675300 СССР Способ получения поли-И-хлорированных бицик-лических бисмочевин / Бюлл. изобр. 1991. - №33.
70. Яговкин А.Ю. Синтез бициклических бисмочевин октанового ряда и производных имидазола с использованием мочевины и исследование их химических свойств: Автореф. дис. .канд. хим. наук, Томск: Томский политехнический университет. 1994. 139с.
71. Chucha W.T. J. Preparation of mono-N-chlorurea // Nash.Chem. 1980. -№40. - p. 123-124.
72. Лебедев О.В., Хмельницкий Л.И., Епишина Л.В. и др. Насыщенные би-циклические бисмочевины новый класс веществ с психофармакологической активностью // В сб.; Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов. Рига, Зинатне. - 1983. - с.81-93.
73. Пат. 5138061 США Thioacylating reagents/Bellau В., Brillon D., Dacharie В. РЖХим. 1993. - 180109П.
74. Hall H.K., Schneider А.К. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - №80. - p.6409.
75. Frick J.G., Kottis B.A., Reid J.D. Chemical and physical effects of finishing cotton with methylol derivates of ethylenurea // Text. Res. J. 1959. - №29. -p.314.
76. Kohn H., Cravy M.J., Arceneaux J.H. et al. Synthesis and spectral properties of substituted imidasolones and imidasolines // J. Org. Chem. 1977. - vol.42. -№6. - p.941-948.
77. Schaeffer J.H., Bargava P.S. // J. Pharm. Sci. 1962. - №51. - p. 1116.
78. Schaeffer J.H., Bargava P.S. // J. Pharm. Sci. 1964. - №53. - p. 137.
79. Kohn H. //J. Am. Chem. Soc. 1976. - №98. - p.3690.
80. Davies S.G., Martlock A.A. // Tetrahedron Lett. 1991. - vol.32. - №36. -p.4791-4794.
81. Пат. 4766221 США N-acyl substituted cyclic ureas/ Floyd W.C.; РЖХим. -1989. 15Н123П.
82. Angeli A. // Cazz. Ital. 1889. - №19. - p.593.
83. Biltz H. // Ber. 1907. - №40. - p.4806-4810.
84. Kuhling D. Uber die Acylierung von Glikolurilen // Lieb. Ann. Chem. 1973. -№2. - p.263-277.
85. Пат. 1909877 ФРГ Verfahren zur Herstllung von Acettylglikolurilen / Kuhling Dieter; РЖХим. 1974. 22Н231П.
86. Boilcau J., Carail M., Wimmer E., Gallo R., Perriot M. Derives niters acetyles glicolurile // Propellants, Explos., Pyrotechn. 1985. - vol.10. - №4. - p. 118120.
87. Способ получения 1,4-динитротетрагидроимидазо4,5 d. - 1H, 3H -имидаюлдиона - 2,5. / Zeman S., Dimun M. A.c. 223661 ЧССР / РЖХим. -1987. 4Н145П.
88. Способ получения динитротетрагидроимидазозоло4, 5-d.имидaзoл -2,5(1 Н. ЗН) диона /Dimun М., Truchlik S., Kabatova V., Zeman S. A.c. 235587 ЧССР / РЖХим. - 1987. 21Н185П.
89. Fang Y., Li F. // Hanneng cailiao Energ. Mater. - 1996. - vol.4. - №2. - p.62-67 / РЖХим. - 1997. 4Б4369.
90. Способ получения динитротетрагидроимидазозоло4, 5^.имидазол -2,5(1 Н, ЗН) диона /Dimun М., Halmo F., Truchlik S., Kabatova V., Zemanova E. A.c. 243573 ЧССР / РЖХим. - 1988. 17Н133П.
91. Takeda М., Inage М., Wada Н., Tawaki Н. Imidazolinones as brain activators Пат. 4X86817 США / РЖХим. 1991.21066П.
92. Заявка 4107857 ФРГ / РЖХим. 1993. ЮОЮ5П.100. 1,3-диглицил-4(5)-фенилимдазолинон как мономер для получения высокопрочных и теплостойких эпоксиполимеров /Коротких М.И.,
93. Способ получения 1-(2,3-эпитиопропил) -3-(2,3-эпоксипропил) -бензимидазолона 2 /Коротких М.И., Швайка О.П., Асланов А.Ф. А.с. 938550 СССР заявл. 28.03.88; опубл. 30.06.90/ РЖХим. - 1993. ЗН114П.
94. Способ получения 1-(2,3-эпитиопропил) -3-(2,3-эпоксипропил) -бензимидазолона 2 /Коротких М.И., Швайка О.П., Асланов А.Ф. А.с. 938550 СССР №4399597/31-04 заявл. 28.03.88; опубл. 30.06.90 / РЖХим. -1993. ЗН114П.
95. Байсалбаева С.А., Бутин Б.М. //Изв.АН КазССР. Сер.хим 1991. - №6 -с. 61-63.
96. Verfahren zur Hersteelung von cyclischen N,N' Dimethyl-harnstoffen / Betz K., Hahn E., Fikentscher R. А.с. 1574600 СССР / РЖХим. - 1990. 23H155П.
97. Process for preparing cyclic urea derivates./ Ito Kazuhisa, Fukuda Ioshio заявл. 10.09.85, № 851114124; опубл. 1.04.87 Заявка 0215964 ЕВП / H:{bv/ 1987/ 24Н149П.
98. Nematollahi J., Ketcham R. The reaction of ureas with glioxal. // J. Org. Chem. 1963. -№28. - p.2378.
99. Ю8.Способ получения тетра-Ы-алкильных производных бициклических мочевин /Новиков С.С., Суворова Л.И., Лапшина Л.В. Заявка 0215964 ЕВП А.С. №366709. заявл. 6.11.70; опубл 28.03.78 / РЖХим. 1978. 24Н149П.
100. Способ получения производных ацетиленкарбамида /Тэрада Ютака, Хатиго Синъити, Исиси Тамаки, Сумимото Кагэку Когё к.к. Заявка № 57136482, заявл. 1.08.82; опубл. 14.02.84. .
101. Способ получения производных ацетиленкарбамида /Тэрада Ютака, Хатиго Синъити, Исиси Тамаки, Сумимото Кагэку Когё к.к. Заявка № 5927892; заявл. 4.08.82; опубл. 14.02.84.1 1 l.Shimasaki С., Kanayama R., Yochida Н., Yugamidani М. // Bull. Chem. Soc.
102. Jpn. 1987. - №60. - p. 193-200. 112.Shimasaki C., Yochida H., Iwai Y., Wakabayashi M. // Nippon Kagaku Kaishi. - 1983.-P.1761
103. Petersen H. Syntheses of Cyclic Ureas by a-Ureudoalkytation. // Synthesis. 1973. - №5. - p.243-292.
104. Способ получения производных ацетиленкарбамида /Тэрада Ютака, Хатиго Синъити, Исиси Тамаки, Сумимото Кагэку Когё к.к. заявл. 12.08.82; опубл. 16.02.84.3аявка 59-29688 Япония / РЖХим. 1985. 6Н230П.1 2 3
105. N,N ,N ,N -tetrakis(substituted benzyl)-acytelencarbamide derivates./ Sasaki Manji, Ebina Chinehito, Jkamura Haruki, Yachigo Shinichi, Ishii Tamaki заявл. 30.01.86; опубл. 26.01.88. Пат. 4712792 США / РЖХим. 1989. ЗН126П.
106. Hellmann Н., Haas G. // Chem. Ber. 1957. - №90. - p.50-53.1 17.Zinner N., HerbigN. // Chem. Ber. 1956. - №89. - p.2131 -2136.
107. Acetylendiharnstoffderivate und ihre Verwendung zumStabilisiren von Kunstoffen./ Aumuller A., Neuman P., Trauth H. заявл. 22.12.86; опубл. 30.06.88. Заявка 3643887 ФРГ / РЖХим. 1989. 17Н136П.
108. Федоренко JI.A., Повстяной М.В., Беляева Н.П., Клюев Н.А. Тез. докл. 16 Укр. конф. з opraHinHoi xiMii, Терношль. 1992. - с.255.
109. Ein neur Zugang zur Carben-Chemie./Wanzlick H.W., Schikora E. // Chem. Ber. 1961. - №94. - p.2389-2393.
110. Bates H.A., Smilowitz L., Lin J. Preparation of (3aa, 6aa)-l,3-dibenzylhexahydro-lH-tieno3,4-d.imidazol-2(3H)-one. // J. Org. Chem. -1985,-№6. p.899 - 901.
111. Bates H.A., Smilowitz L., Rosenblum S.B. A practical stereospecific synthesis of the biotin precursor (3aa, 6aa)-l ,3-dibenzylhexahydro-l H-tieno3,4-d.imidazol-2(3H)-one 1,1-dioxide // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985. -p.353.
112. Kikigawa Y., Yamada S. The reaction of substituted ureas whith sodium borohydride in pyridine // Tetrahedron Lett. 1969. - p.699 - 702.
113. Quast H., Stawitz J. // Tetrahedron Lett. 1976. - p.3803.
114. Katz L.E., Popp F.D. J. The synthesis and reactions of 1,5.6,10b-tetrahydroimidazo5,l-a.isoqunolin-3(2)thione. // Heterocycl. Chem. 1968. -№54. - p.635 - 637.
115. Bates H.A., Condulis N., Stein N.L. // J. Org. Chem. 1986. - vol.51. - №12. -p.2228-2229.
116. Суворова Л.И., Епишина Л.В., Лебедев О.В. и др. Исследование в области химии бициклических бисмочевин. Сообщение 4. Восстановление бициклических бисмочевин и их О-алкилпроизводных.// Изв. АН СССР. Сер.хим. 1979. - №10. - с.2286-2289.
117. Михантьев Б.И., Калмыков В.В. // Мономеры. Химия и технология СК. Тр. Воронежского ун-та. 1966. - №4. - с.51.
118. Трищинская Б.В., Абрамова Н.Д., Рудакова Е.В. и др. // Изв АН СССР. Сер.хим. 1988. - №8. - с.1882-1885.131 .Sukies L. // Res. trav. chim. 1927. - №46. - p.77.
119. Vail S„ Barker R.H., Mannitt P.Z. The formation of N,N'-dihydroethylenebisamides from glyoxal and selected amides.// J. Org. Chem. -1965.-№30.-p. 1195 1199.
120. Metzger C., Kurz J. // Chem. Ber. 1975. - vol.108. - №1. - p.372.
121. Vapour Phase oxidation of hydroxy compounds to corresponding carbonyl compounds./Howe Brian Keith, Hardy Francis Robert Frederick, Clark Douglas Alfred. N 456140, заявл. 4.05.73; опубл. 25.11,74.Пат. 456140 Австралия / РЖХим. 1976. 8Н32П.
122. Procede de fabrication d'urees cycliques de structure imidazolidinque et son application notamment dans la fabrication d'apprets textiles./Mabire F., Avain В. заявл. 811.83; опубл. 10.05.85. Заявка 2554447 Франция / РЖХим. -1986. 7Н184П.
123. Biltz Н. // Lieb. Ann. Chem. 1907. - №368. - p. 173.
124. Dunnavant W.R. The oxydation of 4,5-diphenyl-2-imidazolone. // J. Org. Chem. 1956. - vol.21. - №12. - p.1513.
125. Petersen H. // Textilveredlung. 1970. - №5. - p.437.
126. Petersen H. // Textile Research. Journal. 1971. - №41. - p.239.
127. Petersen H. // Lieb. Ann. Chem. 1969. - №726. - p.89.141 .Dinwoodie A.H., Fort G., Parker J.B. Difluoroimide Chemistry. Part III. Replacement reactions.//J. Chem. Soc. (C). 1970. - №8. - p.l 108.
128. Herstellung von Cyclischen NjN'-Dimethylharnstoffen./Lothar F., Eggersdorfer M„ Voges D. заявл. 05.01.88; опубл. 13.07.89.3аявка 3800083 ФРГ / РЖХим. 1990. 7Н163П.
129. Grillon Е., Gallo R., Pierrot M. et al. Isolation and x-ray structure of the intermediate dihydroimidazolidine (DH1) in the synthesis of glycoluril from glyoxal and urea.// Tetrahedron Lett. 1988. - vol.29. - №9. - p.1015.
130. Шуталев А.Д. // Хим. гетероц.соед. 1993. - №12. - с. 1645-1649.
131. Газиева Г.А., Кравченко А.Н., Лебедев О.В. и др. // Изв. РАН. Сер. хим. -1998,-№8.-с. 1604-1607.
132. Способ получения оптически активных лактонов./Охаси Нахито, Исидзуми Кикуо, Симако Кодзо, Икеда Такахару, Сумимото Кагаку когё к.к. заявл. 30.04.82; опубл. 10.11.84. Заявка 58-192886 Япония РЖХим. -1985. 40160П.
133. Способ получения оптически активных лактонов./Минами Масаёси, Сумимото Кагаку когё к.к. заявл. 6.1 1.82; опубл. 16.05.84. Заявка 59-84888 Япония РЖХим. 1985. 1 Ю79П.
134. Li N. Maluendes S., Blessing R.H. etc. // J. Am. Chem. Soc. 1994. -vol.116. -№15,- p.6494-6507.
135. Cyclic ureas./Felix Raymond заявл. 24.11.86; опубл. 9.02.88. Пат. 4724261 США РЖХим. 1988. 2Ю231П.
136. Goosen A., Tajaard J. // J. S. Afr. Chem. Inst.- 1975,- N.28. P. 196.
137. Benson W.P., McBee E.T., Rand L.//Org. Synth.- 1962.- Vol.42.- P.73.
138. Химия. Справочное руководство / Д.: Химия,- 1975.- С. 123.
139. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / М.: Химия. -1979. С. 349—363.
140. Патент 2063969 РФ Способ получения 2,4,6,8-тетраазабицикло 3.3.0октан-3,7-диона. / О.А. Шелудяков, А.Ю. Яговкин, А. А. Бакибаев и др.-Заявл. 23.06.93, опубл. 20.07.96,-Бюл. № 20.
141. Кулев Л.П., Степнова Г.М. Синтез и фармакологические свойства ацилированных производных 4-амино-2,3-диметил-1 -фенил-пиразолона-5. // Изв. СО АН СССР. №5,- С.251.
142. Регистрационное удостоверение №96/316/2 «Иодантипирин». ВФС 422776-96.
143. Патент РФ 2106344 Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-иодпиразолона-5 / Медведева С.Г., Юсубов М.С., Шмидт Е.В., Филимонов в.Д.
144. Саратиков А.С., Ахмеджанов P.P., Бакибаев А.А., Хлебников А.И., Новожеева Т.П., Быстрицкий E.J1. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений / Томск: Сибирский издательский дом. 2002. - 264 с.
145. E.И. Короткова, Ю.А. Карбаинов. Вольтамперометрический способ определения суммарной активности антиоксидантов. Патент РФ МПК G01N 33/00. № 2002-1 15-232 от 6.06.02.
146. Г.Г. Гарифуллина, А.Я. Герчиков, С.Б. Денисова, В.Р. Хайруллина. Антиокислительная эффективность экстрактов корня солодки голой// Тез. докл. VI Международной конф. «Биоантиоксидант», 16-19 апреля, 2002г., г. Москва, с. 100-101.
147. Дурнев А.Д. Модификация мутационного процесса в клетках человека. // Вестник РАМН. 2001. - № 10.С.70-76.
148. Инге Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции: Учеб. Для биол. спец. ун-тов. - М.: Высш. шк. - 1989.-591с.
149. Ходулей В.В. Модификации мутагенеза и антиканцерогенез. // Вестник РАМН. 1993. - № 1.С.34-40.
150. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. // Фармакологическая проблема поиска и применения антимутагенов. // Вестник РАМН. -1993. №1.С. 19-24.
151. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. // Мутагены: скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. М. 1998.с.326.
152. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд., перераб. И доп. - Л.: Медгиз, 1963,- 152 с.
153. Recknagel R., Glende Е., Dolak J., Waller R. Mechanism of carbon tetrachloride toxity //Toxicol. And Appl. Pharmacol. 1989. - Vol. 93. -N2.-P. 245 -256.
154. Connor H., Thurman R., Chen G et al. Clarification of the relationship between free radical spin trapping and carbon tetrachloride metabolism in microsomal systems // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 24, N6.-P. 1364- 1368.
155. Вi asi F., Albano E., Chiapotto E., Corongiu F. In vivo and in vitro evidence concerning the role of lipid peroxidation in the mechanism of hepatocyte death due to carbon tetrachloride. // Cell. Biochem. Funct. 1991. -Vol. 9, N 2. - P. 111-118.
156. Katsumata Т., Murata Т., Yamagushi M. Alterations in calcium content and Ca 2+ ATP -ase activity in the liver of rats orally administrated carbon tetrachloride // Mol. Cell. Biochem. - 1998. - Vol. 185, N 1-2. P. 253 -259.
157. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин B.C. Экстракт солянки холмовой (лохеин) эффективная защита печени. -Томск: «STT» 2000.- 114 с.
158. Государственная Фармакопея СССР, Испытание на цитотоксичность. Москва, 1998, вып. XI, т. 1, с. 182 183
159. ФСП 42-013524/302. Интерферон лейкоцитарный человеческий сухой. -14 с.
