Синтез новых биологически активных гликольурилов и тиогликольурилов

Баранов, Владимир Владимирович

Синтез новых биологически активных гликольурилов и тиогликольурилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Баранов, Владимир Владимирович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез новых биологически активных гликольурилов и тиогликольурилов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез новых биологически активных гликольурилов и тиогликольурилов"

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

На правах рукописи

БАРАНОВ Владимир Владимирович

СИНТЕЗ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ГЛИКОЛЬУРИЛОВ И ТИОГЛИКОЛЬУРИЛОВ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- в ДЕН 2011

Москва-2011 г.

005006567

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

Научный руководитель:

доктор химических наук, доцент Кравченко Ангелина Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Валерий Федорович Травень

доктор химических наук, профессор Михаил Михаилович Краюшкин

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии паук Институт элементоорганических

соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН)

Защита состоится 26.12.2011 г. в 11 ч 30 мин на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, г. Москва, ГСП-1, Ленинский просп., д. 47. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан 25.11.2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.222.01

доктор химических наук

Родиновская Л. А.

Актуальность темы. Углубленное исследование основных типов органических реакций с целью расширения границ их применения и создания новых подходов к получению практически важных органических соединений, в том числе потенциально биологически активных, является одной из важнейших фундаментальных задач современного этапа развития органической химии.

Гликольурилы давно привлекают внимание химиков-органиков. В последние годы большой вклад в развитие химии этих соединений вносят работы сотрудников лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН, что позволило внедрить в медицинскую практику дневной транквилизатор - мебикар. Круг потенциально фармакологически активных гликольурилов продолжает расширяться. Выявлены новые вещества с анксиолитическим, седативным, ноотропным действием, влияющие на цитохром-Р-450-зависимую монооксигеназную систему печени, проявляющие цитотоксические эффекты. Синтез и свойства тиоаналогов гликольурилов до сих пор мало изучены, хотя, как с научной, так и с прикладной точек зрения, эти соединения не менее интересны, что подтверждают и данные программы PASS: вероятность выявления различных видов фармакологических активностей у тиоаналогов мебикара очень высокая (0.785 - 0.958). Хорошо известно, что замена атома кислорода на серу в биологически активных соединениях приводит к повышению или изменению типа активности (например, тиопирацетам активнее пирацетама).

Известные методы синтеза гликольурилов основаны, в основном, на циклоконденсации мочевин с глиоксалем или с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами (ДГИ). Ранее в лаборатории азотсодержащих соединений была детально изучена циклоконденсация разнообразных 1-алкил, 1-(гидрокси-, карбокси-, а-карбоксиалкил) мочевин с ДГИ, не содержащими дополнительных заместителей при атомах углерода С(4) и С(5), хотя введение, например, фенильных групп к этим атомам могло бы придать липофильные свойства образующимся гликольурилам. С другой стороны, введение новых фармакофорных аминоэтильных фрагментов к атомам азота гликольурилов могло бы привести к расширению спектра фармакологического действия. Поэтому синтез гликольурилов и тиогликольурилов нового типа замещения путем использования новых предшественников и реагентов является актуальным.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке подходов к получению новых биологически активных гликольурилов и тиогликольурилов.

Для выполнения поставленной цели в работе предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Детально исследовать циклоконденсацию 1,2-диоксо-1,2-дифенилэтана (бензила), 4,5-дифенил-ДГИ и 4,5-дигигдроксиимидазолидин-2-тионов (ДГИТ) с различными мочевинами как основу для разработки направленных методов синтеза гликольурилов и тиогликольурилов нового типа замещения.

2. Провести поиск новых подходов к региоселективному синтезу 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и их тиоаналогов на основе циклоконденсации новых синтонов (аналогов ДГИ и ДГИТ) - 4-моно-и 4,5-диметокси-ДГИТ, 5-гидрокси(метокси)-1Я-имидазол-2(5//)-онов(тионов) и имидазо[5,1-6]оксазол-5(7а//)-онов и различных мочевин.

3. Исследовать взаимодействие роданистоводородной кислоты (HNCS) с ДГИ и ДГИТ как новый метод получения монотио- и дитиогликольурилов.

4. Изучить физико-химические и биологические свойства синтезированных соединений.

Научная новизна. Вперныс исследовано а-уреидо(тиоуреидо)алкилирование уреидокислот и уреидоспиртов в метиловом и изопропиловом спиртах с использованием 1,3-диметил-4,5-дифенил-ДГИ и 1,3-диметил(диэтил)-4,5-дифенил-ДГИТ в качестве уреидо(тиоуреидо)алкилирующих реагентов и получены недоступные ранее гликольурилы и тиогликольурилы нового типа замещения, содержащие в различном сочетании алкильные, гидроксиалкильные, карбоксиалкильные и метокси- или изопропоксикарбонилалкильные заместители у атомов азота и фенильные заместители у мостиковых атомов углерода. Выявлены тандемные реакции бициклообразования М-(карбоксиалкил)гликольурилов и их монотиоаналогов и этерификации карбоксильных групп в них.

Впервые осуществлены реакции бензила с 1-(2-гидроксиэтил)- и 1-(гидроксипропил)мочевинами в условиях кислотного катализа и показано, что только с 1-(2-гидроксиэтил)мочевиной региоспецифично образуется 2,8-ди(2-гидроксиэтил)гликольурил. На основе выделенных промежуточных соединений -производных имидазо[5,1-6]оксазол-5(7а#)-онов - предложен вероятный механизм региоспецифичности процесса, который подтвержден на примере получения 2,8-дизамещенных гликольурилов с различными заместителями при атомах азота в циклах, в том числе с функциональными группами. При использовании 1-(гидроксипропил)мочевины реакция останавливается на стадии образования производных имидазо[5,1-6]оксазин-5(7а/У)-онов.

Впервые в региоселективную циклоконденсацию с уреидокислотами введен бензил и синтезированы новые 2,6- и 2,8-ди(карбоксиалкил)гликольурилы. Выявлено, что при увеличении длины алкилыюй цепи в уреидокислотах возрастает доля 2,6-гликольурилов, а также наблюдаются тандемные процессы бициклообразования и этерификации метанолом карбоксильных групп.

Систематически исследовано а-уреидоапкилирование 1-(2-ацетиламиноэтил)мочевин и 1-[2-(диметиламино)этил]мочевины с участием 1,3-Нг-, 1,3-АИсг-ДГИ и 1,3-Мег-4,5-РЬ2-ДГИ и синтезированы не описанные ранее М-(2-ацетиламиноэтил)гликольурилы, гидрохлориды 2-[2-(диметиламино)этил]-гликольурилов и 2-[2-(диметиламино)этил]-6,8-диметил-1,5-дифенилгликольурила соответственно, выходы которых увеличиваются при введении фенильных заместителей в положения 4 и 5 исходного ДГИ и уменьшаются при переходе от 1,3-Н2- к 1,3-А1к2-ДГИ, а также при увеличении объема заместителя у второго атома азота в исходной ацетиламиноэтилмочевине.

Изучены реакции новых синтонов - аналогов ДГИ и ДГИТ (моно и диметиловых эфиров ДГИТ и 5-гидрокси(метокси)-1#-имидазол-2(5Я)_онов(тионов)) - с различными монозамещенными мочевинами, и выявлено влияние строения используемых мочевин на региоселективность и региоспецифичность образования не описанных ранее 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и тиогликольурилов.

При исследовании циклоконденсации (¿')-Л'-карбамоил-а-аминокислот с 1,3-Ме2-ДГИ и 1,3-Ме2-4,5-РЬ2-ДГИ выявлены новые диастереоселективые (диастереоспецифичные) реакции, позволившие синтезировать оптически чистые Ы-(а-карбоксиалкил)гликольурилы с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода гликольурилыюго фрагмента.

Впервые установлено, что реакции (Л,5)-Ы-карбамоилметионина и карбамоил-а-аминомасляной кислоты с 1,3-Н2- и 1,3-Ме2-ДГИ соответственно, осуществленные в условиях диастереоспецифичности, приводят к образованию одного из рацематов, кристаллизующихся в виде конгломератов.

Открыта новая реакция получения монотио- и дитиогликольурилов на основе конденсации ДГИ и ДГИТ с двукратным мольном избытком НМСБ, полученной ¡п

situ из KSCN и кислот (соляной и уксусной). Предложен вероятный механизм этой оригинальной реакции.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и с помощью РСА выявлено 4 новых конгломерата: 2-(1-карбоксибутил)гликольурил, гидрохлорид 2-[2-(диметиламино)этил]гликольурила, 2-(5*)-[(1/?*,5Я*)-(2,4-диметил-3,7-диоксо-1,5-дифенил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-6-ил)пентановая кислота и (R*)-2-[(15*,5Лн')-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)]-4-метилтиобутановая кислота.

Практическая значимость. Разработаны общие методы направленного синтеза новых N-алкил-, амино(гидрокси-,карбокси)алкил-, (метокси(изопропокси-карбонилалкил))гликольурилов и их тиоаналогов, в том числе с фенильными заместителями у мостиковых атомов углерода.

Разработаны новые диастереоселективные (диастереоспецифичные) реакции получения энантиомерно чистых (1?)^-(а-карбоксиалкил)гликольурилов с заданной конфигурацией мостиковых атомов углерода.

Разработан метод региоселективного синтеза неизвестных ранее 2,6- и 2,8-ди(карбоксиалкил)гликольурилов из уреидокислот и бензила.

Разработан новый метод получения тиогликольурилов на основе циклоконденсации ДГИ и ДГИТ с HNCS.

Разработан новый подход к синтезу 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и тиогликольурилов путем взаимодействия мочевин с моно- или диметиловыми эфирами ДГИТ и 5-гидрокси(метокси)-1Я-имидазол-2(5//)-онами(тионами).

Разработанные синтетические подходы могут быть в дальнейшем использованы в органическом синтезе и синтезе новых потенциально биологически активных соединений.

Установлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными. Среди них обнаружены- структуры, обладающие ноотропным (выгодно отличающимся от препарата сравнения ноотропила), анксиолитическим, нейропротекторным, антибактериальным и ростостимулирующим действием, причем активность проявили в основном тиогликольурилы.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Международных, Всероссийских симпозиумах, конференциях, семинарах и съездах, а также на Молодежных школах-конференциях.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 статей в ведущих отечественных и зарубежных журналах и тезисы докладов на конференциях, форумах и съездах (15 тезисов).

Поддержка. Проведенные исследования были поддержаны грантом РФФИ №08-03-01070а (2008-2010 г.г.), программами ОХНМ РАН «Медицинская и биомолекулярная химия» (2010 г.) и «Медицинская химия: молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов» (2011 г.).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам синтеза гликольурилов и их тиоаналогов, основных результатов исследования, экспериментальной части, выводов и приложений по проведенным биологическим испытаниям синтезированных соединений и содержит 159 страниц машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 132 наименования.

Обсуждение результатов

В соответствии с целью диссертации для решения поставленных задач были использованы классический подход, основанный на циклоконденсации различных мочевин с бензилом, ДГИ и ДГИТ и новые подходы, основанные либо на реакциях мочевин с новыми синтонами (4-моно- или 4,5-диметокси)-ДГИТ и 5-гидрокси(метокси)-Ш-имидазол-2(5//)-онами(тионами)), либо на взаимодействии ДГИ и ДГИТ с роданистоводородной кислотой. Комплексное использование этих подходов позволяло синтезировать широкий круг ранее неизвестных функциональных производных гликольурилов и их тиоаналогов, обладающих различными видами биологической активности.

1. Синтез исходных мочевин, ДГИ, ДГИТ, 5-гидрокси(метокси)производных имндазолидин-2-тионов или 1#-имидазол-2(5//)-онов(тионов)

Исходные алкил- и 1-метил-З-алкилмочевины 1,2, уреидоалкламины-3,4, уреидокислоты 5, (5) и (Л,5)-тУ-карбамоил-а-аминокислоты 6, уреидоспирты 7 синтезировали М-карбамоилированием соответствующих аминов, этилендиаминов, аминокислот, аминоспиртов или их гидрохлоридов с помощью КОСМ, МеЫСО, РЫ^СО с выходами, близкими к количественным.

ДГИ 8 и ДГИТ 9 получали по аналогии с известными методиками конденсацией 1,3-Н2- (10а), 1,3-Ме2- (10Ь) 1,3-Е1Г (Юс), 1-Ви'-3-Ме- (2а), 1-Ме-З-сус1о-С6Н„- (2Ь), \-сус1о-С6\\и- (1е) мочевин и 1,3-Н2- (11а), 1,3-Ме2- (11Ь) 1,3-Е12-(11с), 1,3-РЬ2- (11(1) тиомочевин с глиоксалем 12. В реакцию с бензилом 13 вводили мочевину 10Ь и тиомочевины 11Ь,с.

но^он р».

й1 ^ НО ОН К', 0^о>. К рь и ри

х=< Т * х=< Т --¥- Х=< --_ х=< Т + х=< Т

N '"он ""Л>н мн И""он Ю^он

„2 „2 К2 к РИ Н РИ

8'а-Г, 9а,М 8 "а-Г, 9"а,Ь,<1 1е, 2а,Ь, 8'д, 9"е,Г 8 -а

10а-с, 11а-<1

1 ^ = Н, 1?г = с-С,Н„ (е),

2 V ' Ме, Ме. = <-Ви (а), с-С6Н„ (Ь). 1.* = .. В', 8",10Х = О, Я1 = Яг = Н (а), Я1= ЯгвМе (Ь), Я1» Яг = Е1 (с), Я1« Ме, = (-Ви(й), ' ' 1 '' 41

Я = Ме. ^ = с-С,Н,, (е), К1 ■ Н, # » с-С,Н., (П; 9', 9",11 X = в, ^ = =Н (а) = И* = Ме (Ь), • й3 = Й (с), я'» ^ = РЬ (й);

В ходе исследования выявлена высокая диастереоселективность образования ДГИ и ДГИТ с преобладанием рацематов в виде транс-изомеров 1,3-Н2(Ме2, Рл2, 1-Ви'-1-Ме; 1 -Мс-3-с>'с/о-Сб11,,)-ДГИ в'а-П 1,3-РИ2-ДГИТ 941 и мезо-форм {цис-изомеров) 1,3-Ме2-4,5-РЬ2-ДГИ 8"ё, 1,3-Е12-4,5-РЬ2-ДГИТ 9 7. В дальнейших исследованиях в реакции вводились смеси диастереомеров.

С целью разработки новых региоселективных подходов к синтезу не описанных ранее 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и их тиоаналогов были синтезированы аналоги ДГИ и ДГИТ - моно и диметоксипроизводные ДГИТ 14а-с, 15 и 5-гидрокси(метокси)-1Я-имидазол-2(5//)-оны(тионы) 16а,Ь, 17а,Ь.

Получение соединений 14а,Ь и 17а описано в литературе. Соединения 14а,Ь синтезируют из 1-метилтиомочевины и бензила в метаноле или этаноле в присутствии щелочи при комнатной температуре. Диэфир 15 был получен при кипячении 14а в метаноле. Неожиданно оказалось, что при растворении соединений

14а,Ь в ацетонитриле, изопропаноле или диметилсульфоксиде и соединения 15 в СЭСЬ при комнатной температуре образованием имидазолонов 1бЬ и 17Ь.

происходит элиминирование спирта с

мн2

з=<

мн

Ме

РЬуО

РЬ^О 13

гюн;кон

23°С. 25мин

Н РИ

! ри

43:

Н Р11 ГГ

кип. ЗОмин

ОМе

Ме

I РИ

14а Р1=Ме (73%) 14Ы*=ЕМ60%)

15(83%)

Р|1

МеСМ или /-РЮН БМЭО

РЬ

СНС!3

8=<

Ме

16Ь

Ме

Д^1

РИ 17Ь

РИ

ОМе

15 (Р2,/с)

Эти соединения существуют в растворах, их строение было установлено методами 'Н и 13С ЯМР спектроскопии и масс-спектрами высокого разрешения (ЕБ1). Строение соединений 14Ь и 15 впервые подтверждено методом РСА.

Синтез соединений 16а и 17а был осуществлен окислением соединения 18а, полученного конденсацией 1-метилмочевины 1а с бензоином. Методом РСА показано, что соединение 17а кристаллизуется из метанола в виде конгломерата -пространственная группа Р2Д2!.

РЬ

о=<

Н№Оз к., 23°Сл 5мин

оЦ

Ме' 1а

РЬ^ОН "Бензоин"

НОСН2СН2ОН .0 180°С

1ч

оЦТ

МеСООН

Д^-он

Ме РК 16а(37%)

18а

НЫ03 к., 23°С 5мин

МеОН

0=<"м4-ОМе Ме'

17а (73%)

2.1. Направленный синтез новых функционально замещенных гликольурнлов и тиогликольу рилов на основе классических подходов

С целью поиска новых фармакологически активных гликольурнлов на первом этапе исследования разработаны методы получения гликольурнлов нового типа замещения, построенных по принципу комбинации в одной молекуле Д^-алкильных и 7У-амиио-(гидрокси-, карбокси)алкильных фрагментов, в том числе в сочетании с С-фенильными заместителями. Для их построения использовали классический подход,

основанный на реакциях циклоконденсации различных мочевин с бензилом, ДГИ и ДГИТ.

2.1.1. Тандемные реакции бициклообразования

1\-(карбоксиалкил)гликольурнлов (тиогликольурилов) и этерификации карбоксильных групп

Для синтеза Л'-(карбоксиалкил)гликольурилов (тиогликольурилов) нового типа замещения было исследовано а-уреидоалкилирование уреидокислот 5a-d с помощью 1,3-Ме2-4,5-РЬ2-ДГИ 8g и 1,3-А1к2-4,5- РЬ2-ДГИ 9e,f. В связи с тем, что ДГИ 8g и ДГИ 9e,f не растворяются в воде, их взаимодействие с уреидокислотами 5a-d проводили при кипячении в изопропаноле и метаноле в условиях кислотного катализа в течение различного времени, причем было установлено, что бициклообразование N-(карбоксиалкил)гликольурилов 21а и А'-(карбоксиалкил)тиогликольурилов 22a-h сопровождается тандемной реакцией этерификации карбоксильной группы до изопропокси- или метоксикарбонильной группы, приводящей к образованию соответствующих изопропиловых и метиловых эфиров гликольурилов 23а-с, 25 и тиогликольурилов 24a-h и 26a-e,f соответственно. Однако, при проведении реакций в изопропаноле N-карбамоил-Р-аланин 5Ь и N-карбамоил-у-аминомасляная кислота 5с в бициклообразование с ДГИ 8g не вступают. При использовании уреидокислоты 5d удалось выделить гликольурил 21d со свободной карбоксильной группой. Выявлено, что выходы эфиров 23а-с, 25, 24a-h, 26a-e,f зависят от продолжительности реакций, а также уменьшаются с удлинением алкильной цепи в уреидокислотах, при замене метальных заместителей у атомов азота ДГИТ на этильные и при переходе от ДГИ к ДГИТ. Проведенные исследования позволили разработать направленные методы синтеза не описанных ранее эфиров гликольурилов 23а-с, 25 с выходами 80-96%, в том числе гликольурила с дипептидным фрагментом 21 d (74%), и эфиров тиогликольурилов 24a-h (58-77%), 26a-e,f (35-73%).

PhH

"он

N^ÚN 15мин, кип. Ñ^i-*0

МД>о Т=5Г *=<Д0Н

R Р") R' Ph0H

MeOOC n

25(96%),26a-c(51-65%), e(73%),f(57%|

8g,9e,f

8 X=0, R=Me (g), 9X-S, R=Me (e). Et (П

¡K

HOOC 5a-c 5 n-1 (a), n=2(b). n-3 (c).

. PhH K. PhH

; T >=o * *=< T >

N'TN N^pN

R f») HOOC 21a,22a, e

>=0

Ál

23a-c (80-95%), 24a-c (58-79%), e-g (66-69%)

PhH

N^i-N 1ч, кип.

S=< T >=0 -- 8g,s

NTN MeOH

a ph\

HN—/ 26d(35%)

.COOMe

H2N

Me, PhH

15 0=<NfVo

J-PrOH N'PN

U¿ P«)

COOH «ООН

HN—' HN^

5d \ 21d(74%)

. P"H N^UN

хЦТ>=о

N^pN

~ COOf-Pr HN^/

23d (79%),24d (65%),h (77%)

21,23,25 X=0, 22,24,26 X=S R=Me, n=1 (a), n=2 (Ь), n=3 (c), (d), R=Et, пз1 (e), n=2 |l), n=3 (g), (h).

2ч, кип. I- PrOH

Для синтеза не описанных ранее М-(карбоксиалкил)гликольурилов 21а-с и их тиоаналогов 22а-с,е^ был осуществлен щелочной гидролиз их изопропиловых эфиров 23а-с и 24а-с,е^.

м-

РИн

N1'

РЬ

>0 гЛ/п

МеОН/КОН 2ч, кип.

Х=<

РИн -м

>=0

'Л

г А I п

Н20 НС1 '

м-

Х=К

РЬн

►г

>=0

"И

'Я

' п

„< РИ

НООС'

21а-с (85-89%), 22а-с (79-89%), е-д (91-99%).

ГГ Я

/'-РгООС 4'П L коос"

23а-с,24а-с,е-д 27а-с,28а-с,е-д

21,23,27 Х=0, 22,24,28 Х=Э И=Ме, п=1 (а), п=2 (Ь), п=3 (с), [*=Е1, п=1 (е), п=2 (0, п=3 (д).

Изучение процессов кристаллизации синтезированных соединений привело к получению кристаллов, пригодных для РСА только в случае четырех соединений: изопропиловых эфиров тиогликольурилов 24Г,с^ и метилового эфира гликольурила 25. Молекулярная геометрия соединений 241',с^ и 25 немного различается, хотя основные параметры попадают в диапазон значений, характерных для данного класса соединений. Все соединения кристаллизуются в виде рацематов.

>г

25(Р1)

24а (Р2,/п)

24с (Р1)

24д (Р1)

2.1.2. Региоселективный синтез 2,6 и 2,8-ди(карбокисалкил)гликольурилов конденсацией бензила с уреидокислотамн

С целью введения второго карбоксиалкильного заместителя в молекулу гликольурила впервые изучены реакции бензила 13 с уреидокислотамн 5а-с, которые проводили в метаноле при кипячении в течение 1 ч в присутствии соляной кислоты.

ИН2

(Гп

соон

5а-с

РЬ^О РИ-^О

НС1

°=<

Н РИ

N РИН

МеОН ы

МеООсУ)п'

29а-с 'Чгапэ'

(ДпС

>=0

СООМе

°=<

Н РЬН

>=0

МеООС

30а-с "с в"

5,29,30 п=1 (а), п=2 (Ь), п=3 (с) Было найдено, что реакция происходит региоселективно, причем сразу образуются метиловые эфиры 2,6- и 2,8-гликольурилов (29а-с и ЗОа-с соответственно) в различных соотношениях: 31а : 30а (1 : 2), 29Ь : ЗОЬ (3.3 : 1) и 29с : 30с (4.4 : 1). Соотношение 2,6- и 2,8-продуктов в выделенных осадках определяли методом 'Н ЯМР спектроскопии. Выявлено, что при увеличении длины алкильной цепи в уреидокислотах возрастает доля 2,6-ди(метоксикарбонилалкил)гликольурилов.

Выходы соединений 29а-с составили 11%, 50% и 35% соответственно, соединений ЗОа-с - 22%, 15% и 8% соответственно.

2,1.3. Синтез новых Аг-(гидроксиалкил)гликольурилов и ихтиоаналогов

Кроме уреидокислот, в конденсацию с 4,5-РЬ2-ДГИ, бензилом и 4,5-РЬ2-ДГИТ впервые введены уреидоспирты.

2.1.3.1. а-Уреидоалкилированне уреидоспиртов 1,3-диалкил-4,5-дифенил-

ДГИ

В связи с тем, что ДГИ 8g не растворяется в воде, а-уреидоалкилирование уреидоспиртов осуществляли в метаноле в присутствии различных количеств концентрированной соляной кислоты при температуре кипения в течение 1 и 2 ч. Выходы неизвестных ранее Ы-гидроксиалкилгликольурилов 31а-е возрастают при увеличении количества соляной кислоты от 0.2 до 0.5 моля на 1 моль ДГИ 8g и практически не меняются при увеличении продолжительности реакции от 1 до 2 ч и количества соляной кислоты от 0.5 до 1 моля. С разветвлением алкильной цепи в молекуле уреидоспирта выходы гликольурилов 31а-е снижаются. Так, выходы соединений 31а-<1 составляют 72-89%, гликольурил 31е с этильным заместителем в а-положении получается с выходом 64%, а а,а-дизамещенную мочевину 7{ не удалось ввести в реакцию.

Строение полученных соединений 31а-е подтверждено данными ЯМР 'Н и |3С спектроскопии и элементного анализа. Соединения 31с и 31е, в молекулах которых имеются три асимметрических атома углерода, получены в виде смеси диастереомеров в соотношении 1 : 1. Многократной перекристаллизацией из метанола получены по одному из двух рацематов для соединений 31с и 31е, которые охарактеризованы температурами плавления и спектрами 'Н и 13С ЯМР.

Ме ри Ме ркм

и к! МЙОН/НС1 КПН

оК

'он Н2М МеОН/НС!,

>=0 кип-14 , оК

НЧ N

ОН ,

Ме Р>1 « Ме р|1 Р

8д 7а4 31а-е

>=0

7,31 РИСН2)2ОН (а), (СН2)3ОН (Ь), СН2СН(ОН)СН3 (с), (СН2)2С6НДОН-р (с)), СН(Е0СН2ОН (е), С(Ме)2СН2ОН

2.1.3.2. Изучение конденсации бензила с 1-(2-гидроксиэтнл)- и 1-(3-гидрокС1шропил)мочевиной

Ранее на отдельных примерах было показано, что реакции бензила с различными 1-алкилмочевинами протекают в условиях кислотного катализа с образованием 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов с преимущественным образованием 2,8-диалкилпродуктов. Уреидоспирты в аналогичные взаимодействия не вводились.

Реакции бензила 13 с 1-(2-гидроксиэтил)- и 1-(3-гидроксипропил)мочевинами 7а,Ь изучены в спиртах. Оказалось, что взаимодействие мочевины 7а с бензилом в изопропаноле протекает региоспецифично и приводит к образованию только 2,8-ди(2-

гидроксиэтил)гликольурила 32. В метаноле эта же реакция протекает с образованием ряда бициклов: основным продуктом является не описанный ранее (7(Л*),7а(Л*))-тетрагидро-7-метокси-7,7а-дифенилимидазо[5,1-£]оксазол-5(6Л/)-он 33, а также 2,8-гликольурил 32 и смесь бициклов 34,34' и 35. Следов 2,6-дизамещенного гликольурила не обнаружено. Впервые установлено, что на результат реакций оказывают влияние растворители, используемые в процессах циклоконденсации.

При использовании в аналогичных реакциях 1-(3-гидроксипропил)мочевины 7Ь в метаноле и изопропаноле в присутствии соляной кислоты 2,8-ди(3-гидроксипропил)гликольурил не образуется. В метаноле основным продуктом является метиловый эфир 36 (66%), а также выделен имидазооксазин 37 с выходом 8%. В изопропаноле же образовались имидазооксазин 37 (32%) и диастереомерные спирты 38,38'.

н рин Р„ н Р" " рь

N..

°=<

гг

-М

„>=° ♦ оК

+ 0=<

-он

НО

У РЬ ^

32(14%) ОН

35 (4%)

Н Р"

.....ОМе /-^Г

о о

р|1

НС1 МеОН

НС1

МеОН

2ч,кип.

N4 РЬ

К ♦

N4 РИ

(()п

34,34'

А0

ОМе

33 (38%)

НС1 /-РЮН

0=<

н РЧн

РЬ

36 (66%)

37 (8%)

НО

7 п=1(а), 2 (Ь).

НО

ОН

Ы'

Р|1 н

+ 0=< I ^

НС1 ¡-РгОН 2ч,кип.

РИ

32 (68%)

П |

ч.....

Р11

+ о=э(

он

д-

37 (32%)

38 38'

38+ 38'(17%)

Строение всех соединений было подтверждено методами 'Н, ПС ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии. Для установления строения соединения 33 были выполнены эксперименты НБС^СЕО, НМВС, "ЫОЕБУ, КОЕ. Для соединений 32, 36 и 38' выполнен РСА (пространственная группа Р2!/п).

.-ГС.....

-уУ

38'

Очевидно, образование гликольурила 32 объясняется следующими ключевыми этапами реакции. На первом этапе образуются гидроксизамещенные бициклы 34 и 34", которые генерируют карбокатион А либо за счет протонирования и дегидратации, либо через дегидратацию соединения 35 с его последующим протонированием.

Карбокатион А может взаимодействовать как с метанолом, так и с мочевиной с образованием соответствующих продуктов 32 и 33. Получение гликольурила происходит, по всей вероятности, через интермедиат В с разрывом оксазолидинового цикла. Отсутствие гликольурилов в продуктах реакции бензила с 1-(3-гидроксипропил)мочевиной может быть вызвано тем, что шестичленный цикл в гидроимидазооксазинонах 37(38,38") устойчивее, чем пятичленный оксазолидиновый цикл в гидроимидазооксазолонах 35(34,34").

Для подтверждения того, что соединения 34,34" и 35 являются интермедиатами при получении гликольурила 32, проведена реакция их смеси с мочевиной 7а. Образование исключительно 32 с выходом 93% из гидроимидазооксазолонов 35(34,34") представляет собой новый подход к синтезу 2,8-ди(гидроксиэтил)производных гликольурилов.

2.1.3.3. Тиоуреидоалкилирование уреидоспиртов

С целью разработки метода синтеза Л'-(гидроксиалкил)тиогликольурнлов 39 изучены реакции а-тиоуреидоалкилирования уреидоспиртов 7а-е с помощью 4,5-РЬ2 -ДГИТ 9еД в метаноле в присутствии НС1 при температуре кипения в течение 1-3 ч.

Оптимальными условиями оказались: кипячение реагентов в течение 2 ч с использованием 1 моля HCI на 1 моль соединений 9e,f.

R,1 Ph h,N MeOH/HCI, R» Ph ,H

s=<N±°» * >=° sKÍTVo

Ri Ph R2 Ri Ph

9e,f 7a-e 39a-g (59-90%)

7 R2=(CH2)2OH (a), (CH2)3OH (b), CH2CH(OH)CH3 (c), (CH2)2C6H4OH-p (d),

CH(Et)CH2OH (e) 9 R1=Me(e), Et (f)

39 R1=Me, R2=(CH2)2OH (a), (CH2)3OH (b), CH2CH(OH)Me (c), CH(Et)CH2OH (d),

R1=Et, R2=(CH2)2OH (e), (CH2)2C6H4OH-n (f), CH2CH(OH)Me (g).

Тиогликольурилы 39c,d,g, в молекулах которых имеются три асимметрических атома углерода, образуются в виде двух диастереомеров. В спектрах 'Н и |3С ЯМР соединений 39с,d,g присутствует удвоенный набор сигналов протонов и атомов углерода в соотношении 1:1. Многократной перекристаллизацией из метанола получены по одному из двух диастереомеров соединений 39с,g и индивидуальные диастереомеры 39d приблизительно в равных количествах (31 и 28% от теоретического выхода смеси диастереомеров).

2.1.4. а-Уреидоалкнлирование производных 1-(2-аминоэтил)мочевин с участием ДГИ и ДГИТ

Анализ структуры известных лекарственных препаратов, содержащих диалкиламиноалкильный фрагмент, связанный с гетероциклическим атомом азота (аминазин, пропазин, динезин и др.), свидетельствует о том, что введение диалкиламиноалкильного заместителя к атому азота гликольурила может привести к соединениям с новыми типами нейротропной активности. Для синтеза гликольурилов, обладающих ноотропной активностью, аналогичной действию пирацетама, представлялось целесообразным ввести в молекулу гликольурилов 2-ацетиламиноэтильные группы.

2.1.4.1. а-Уреидоалкилирование Аг-[2-(диметиламино)этил]мочевины

Циклоконденсацию гидрохлорида Л?-[2-(диметиламино)этил]мочевины 4 с ДГИ 8a-c,g и ДГИТ 9е проводили в воде или метаноле в зависимости от растворимости реагентов при добавлении различного количества HCl (2.5-5 ммолей на 1 моль ДГИ или ДГИТ) при температуре 60-80°С в течение 0.5-2 ч. Лучшие выходы гидрохлоридов гликольурилов 40а-с были получены в течение 1 ч с использованием 2.5 ммоля HCl на 1 моль ДГИ, а для синтеза гликольурила 40d и тиогликольурила 41 потребовалось 5 ммолей HCl.

H,N

>=0

Х=К

он

HCl

x=<

R1 н

>=0

R1 0

NMe2HCI 4

8a-c,g,9e

40a-d,41

NMe2HCI

42a-d,43

8 X=0, R = R1 = H (a), R1 = H, R = Me (b), R = Et (c), R=Me, R1=Ph (g)

9 X=S, R=Me, R-Ph (e)

40.42 X=0, R1=H, R=H (a), Me (b), Et (c), R1=Ph, R=Me (d),

41.43 X=S, R1=Ph, R=Me

Выходы гидрохлоридов 40а-с снижаются при переходе от N-[2-(диметиламино)этил]гликольурила 40а, не замещенного по другим атомам азота и углерода (52%) к 2,4-Ме2-аналогу 40Ь (41%) и 2,4-Е12-аналогу 40с (26%) и увеличиваются при введении фенильных заместителей в положения 4 и 5 исходных ДГИ (выход М-[2-(диметиламино)этил]гликольурила-2,4-диметил-1,5-

дифенилгликольурила 40с1МеОН 83%, его тиоаналога - 64%). Вероятно, фенильные заместители стабилизируют карбокатионы, образующиеся после дегидратации исходного ДГИ. Побочными продуктами являются гидантоины 42а-(1 и 43.

Нейтрализацией водных растворов гидрохлоридов 40а,и,41 бикарбонатом натрия с хорошими выходами (85-93%) получены основания 44а,Ь и 45.

Х=<

R' н N

>=0

NaHCQ3 Н,0

N-

х=<

R" Н N

№Ие2НС1 N1^62

40а^,41 44а,Ь,45

Х=0, R=R,=H, (40а, 44а), R=Me, (40й, 44Ь), Х=Э, R=NleI (41, 45)

С целью поиска конгломератов в ряду гликольурилов 40а^,41 и 44а,Ь,45 изучены процессы их кристаллизации из воды и метанола. Методом РСА исследованы кристаллы соединений 40а (Н20) и 40d (МеОН), по данным которого соединение 40а представляет собой конгломерат с 5,/?-конфигурацией

асимметрических атомов углерода (С(1) и С(3)), а соль 40d представляет собой кристаллосольват с метиловым спиртом (соотношение 40d : метанол равно 1:1) и двумя независимыми молекулами целевого соединения.

40а

2.1.4.2. а-Уреидоалкилирование Аг-(2-ацетиламиноэтил)мочевин

С целью синтеза 2-(2-ацетиламиноэтил)замещенных гликольурилов 46а-Ь проводили циклоконденсацию 1-(2-ацетиламиноэтил)мочевин За-с с ДГИ 8а-с^ в воде, метаноле, смеси вода-изопропанол или вода-метанол в зависимости от растворимости реагентов и образующихся продуктов при рН 1 и температуре кипения растворителя или при 80°С (в воде). Продолжительность реакции варьировали от 1 до 2.5 ч.

оч

R2 R

,он

гон

>=0

HCl

R2 R1 R3 N^ÙN

0=< T >=o

N't-N R2

r2 «y

R' k2

8a-c,g

NHCOMe За-c

NHCOMe

46a-h

42a-c

Me N

" г

47a

NH¿ HCl

3 R3=H(a), Me (b), Ph (c)

8,42 R1 = R2 = H (a), R1 = H, R2= Me (b), R2 = Et (c), R1=Ph, R2=Me (g) 46 R1=R2=R3=H(a), R3=Me(b), Ph (c),R1=R3=H, R2=Me (d), R1=H, R2=R3=Me (e), R1=H, R2=Me, R3=Ph (f). R1=R3=H, R2=Et (g), R1=Ph, R2=Me, R3=H (h).

В результате установлено, что наилучшие выходы гликольурилов 46а (49-52%), 46Ь (43-45%), 46с (40-42%), 46d (39-41%), 46е (41-42%), 46g (18-20%) и 46h ( 65-67%) достигаются при выдерживании реакционной массы при температуре 80°С и продолжительности реакций 1-1.5 ч. При этом выявлено снижение выходов гликольурилов при введении алкильных заместителей к атомам азота ДГИ 8а-с (см. 46а,d,g) и, в меньшей степени, при увеличении объема заместителя у второго атома азота исходных Аг-(2-ацетиламиноэтил)мочевин ЗЬ,с. Анализ 'Н ЯМР спектров реакционных масс показал, что наряду с целевыми продуктами 46a-g также образуются известные гидантоины 42а-с и некоторое количество неацилированных аминоэтилгликольурилов, один из которых (47а) удалось выделить и охарактеризовать.

2.1.5. Новые диастереоселективные н диастереоспецифичные реакции (ф-УУ-карбамоил-а-аминокислот с ДГИ

Ранее в лаборатории азотсодержащих соединений были выявлены диастереоселективные и диастереоспецифичные реакции энантиомерных N-карбамоил-а-аминокислот с 1,3-Н2-ДГИ. С целью получения новых энантиомерно чистых гликольурилов было исследовано взаимодействие (¿^-Л'-карбамоил-а-аминокислот ба-е (Ala, а-аминомасляной кислоты, nor-Val, Val, Met и Phe) с не используемыми ранее 1,3-Ме2-ДГИ 8Ь и 1,3-Ме2-4,5-РЬ2-ДГИ 8g в присутствии различных количеств концентрированной НС1 (от 0.5 до 2 молей) при температуре 85-90°С и использовании различных растворителей в течение 2-3 ч.

6 R'= Me {S-Ala)'(a), Et (S, ABA)*(b), Pr (S-nor-Val)*(c), /-Pr (S-Val)'(d), Bn (S-Phe) (e), SR!=H(b), RJ=Ph (g),

48, 48' R2*H, R3=OH, R'= Me (a), R'= Et (b), R'= Pr (c), 49, 49" R2«Ph, R3»OMe, R1= Me (a), R'= Et (b), R1= /-Pr(c),

R1* Bn (d); 42 R'=Me, RS=H (b), R'=H, Rs=Et (e), Rs=Me (f), Rs=Pr (g), Rs= /-Pr (h), R5=Bn (i).

Установлено, что для синтеза гликольурилов 48а-с наиболее подходящими растворителями оказались Н20 или смесь Н20 - Рг'ОН (соотношение 1 : 1.5), а для соединений 49a-d - МеОН или смесь МеОН - Рг'ОН (соотношение 1 : 1), причем применение МеОН в синтезах гликольурилов 49 привело к получению метиловых эфиров /У-(а-карбоксиалкил)гликольурилов 49a-d и 49'а,с,(1 за счет этерификации карбоксильных групп (тандемные реакции). Анализ полученных продуктов показал, что реакции проходят с различной степенью диастереоселективности в зависимости от строения исходных соединений и количества введенной в реакцию соляной кислоты. Диастереомерный состав продуктов реакции определяли методами 'Н и ,3С ЯМР спектроскопии. Сигналы СН-протонов аминокислотного фрагмента преобладающих диастереомеров проявляются в более слабом поле по сравнению с соответствующими сигналами минорных диастереомеров. Отнесение сигналов в спектрах 'Н и ПС ЯМР выполнено с применением методик НМВС и HSQC. Обнаружено, что гликольурилы 48а,b и 49а,с,d образуются в виде смеси двух диастереомеров с 1(Л),5(5)-конфигурацией (48а,Ь, 49а,с,d) и с 1(5),5(7?)-конфигурацией 48'а,Ь, и 49"a,c,d с соотношением от 1.5:1 до 5:1, причем реакции ДГИ 8Ь с (5)-Л'-карбамоилнорвалином 6с в присутствии 1 моля НС1 и ДГИ 8g с N-карбамоил-а-аминомасляной кислотой 3f в присутствии как 0.5 молей MCI, так и 1 моля НС1 протекают с образованием только одного стереоизомера 48с или 49Ь соответственно, что позволило получить первые представители энантиомерно чистых гликольурилов нового типа замещения (48с и 49Ь).

Кристаллизацией из Н20 получены сокристаллизат 48а,48'а в соотношении 1:1. Это первый пример сокристаллизации диастереомеров в ряду гликольурилов. Из i-РгОН образовались кристаллы минорного диастереомера 49'а в виде сокристаллизата эфира 49'а с (1(8)5(8)-конфигурацией соответствующих атомов углерода) с гликольурилом с неэтерифицированной карбоксигруппой 49" а с той же конфигурацией мостиковых атомов в соотношении 65 : 35.

соон

6а-е

8Ь,д

48а-с, 49a-d 48'a-c,49'a,c,d

42b,e-i

Сокристаллизат 48а,48"а 48с Сокристаллизат 49'а и 49"а.

2.1.6. Синтез гликольурилов на основе рацемических N-карбамоил-а-аминокислог и поиск конгломератов в их ряду

Известно, что некоторые рацемические аминокислоты (в виде хлоргидратов) обладают свойством образовывать конгломераты. Поэтому представлялось интересным изучить возможность конгломератообразования рацемических A-u-карбамоилгликольурилов, полученных в условиях диастереоспецифического синтеза, который приводит только к одному из двух диастереомерных рацематов.

В конденсацию введены (Д,5)-Лг-а-карбамоилметионин(валин,норвалин) lf-h и 1,3-Н2-ДГИ 8а и 1,3-Ме2-ДГИ 8Ь, и были получены диастереомерные гликольурилы 50а+50с, 50+50d, 48c+48d, причем реакцию осуществляли с 3 мольным количеством HCl.

■V н

NH,

0=<

N.. R3-<

COOH 6f-h

6 RJ=CH2CH2SMe (R,S) (f), Pr(R,S)(g),/-Pr(R,S)(h),

r: h

+ l-PrOH, HCl

N-^-OH 24,85°C [i (\

•У—COOH R3

8a, b 48c,50a,b

_N—"N

R* ,У-соон

48d,50c,d

JR'=H(a), Me (b)

48 R3- Pf, R4=Me (e),

50 R3= CH2CHjSMe , R4=H (a),

R'-APr (b)

48 R = Pr, R =Me (d),

50 R3= CH2CH2SMe , R4=H (c),

R3=/-Pr (d)

Детальное изучение процессов кристаллизации полученных соединений из Н20, МеОН, ('-РгОН и смеси Н20 : /-РЮН в соотношении 7 : 3 позволило получить кристаллы, удовлетворяющие требованиям РСА, с помощью которого установлено, что рацематы 50а+50с и 48c+48d кристаллизуются в пространственной группе Р2|2121 в виде конгломератов. Диастереомеры 50b+50d кристаллизуются в пространственной группе Рпа2, в виде рацемата.

50а

50b+50d 15

48d

2.2. Разработка новых подходов к синтезу гликольурилов и тиогликольурилов

С целью разработки новых подходов к получению 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и их тиоаналогов были использованы 2 варианта циклоконденсации:

1) мочевин с новыми реагентами - (7(Л*),7а(Я*))- и (7(Л*),7а(5'*))-тетрагидро-7-гидрокси-7,7а-дифенилимидазо[5,1-6]оксазол-5(6//)-онами 34,34' и (Л*)-2,3-дигидро-7,7а-дифенилимидазо[5,1-6]оксазол-5(7аН)-оном 35, 4-моно- и 4,5-диметокси-ДГИТ 14а,15, 5-гидрокси(метокси)-1//-имидазол-2(5Я)-онами(тионами) 16а,Ь,17а,Ь, а также

2) ДГИ и ДГИТ с ШСБ.

2.2.1. Региоспецифичный синтез 2-алкил-6-(2-

гидроксиэтил)гликольурилов.

В разделе 2.1.3.2 показано, что смесь бициклов 34,34' и 35 можно использовать для региоспецифичного синтеза 2,8-дизамещенных гликольурилов, но получены они в реакции бензила и этанолмочевины 7а с выходом 4%, поэтому была разработана другая методика их синтеза. Соединения 34,34' и 35 получили с выходом 61% трансформацией имидазолина51, синтезированного по литературным методикам. ин2

П2Ои УП

^МеОН, 23°С,

„Л

О Ме

„О^М^М^-ОН МеОН 00 1

кип., Зч. Рпч Ч] О Ме

Н2М-ОН НС1

Т ч>-- 1

Л/ СН2С12 рь^М

Н;0/К0Н 70°С, 15мин

Д -^Г - 0 (8°Н 0^51,33%,

РИ ме

ОН (88%)

р„ Н НЫОз к. ., Р|1 й

рЛГ ¿0 Со

35 34,34-

1 2 (90%)

Синтезированные бициклы 34,34' и 35 были применены в синтезе 2,8-дизамещенных гликольурилов при их взаимодействии с различными монозамещенными мочевинами 1а,4,5а,с. Бициклы 34,34' и 35 не разделялись, так как они способны под действием кислоты образовывать один и тот же карбокатион А, который вступает в дальнейшее взаимодействие. Установлено, что реакция протекает региоспецифично с образованием только 2,8-изомеров гликольурилов 52а-с1. Высокие выходы полученных гликольурилов показывают, что взаимодействие карбокатиона А с мочевинами начинается, по всей вероятности, с МН2-группы.

н РИ

N Л-

34,34'

ОН РЬ

0=<

и©

о=<

.М^РЧ . Ьри

^ ¿С* N *\_

1 Р=Ме (а), 4 Р=(СН2)гЫМе21 5 Р=СН2СООН(а), (СН2)3СООН(с), 52 И=Ме (85%) (а), СН2СОО-У-Рг (61%) (Ь), (СН2)3СОО-/-Рг (16%) (с), (СН2)2ММе2*НС1 (97%) ((1)

НО

°=<

Н РЬ

Ме

РИ С

Ме

м-Тон

РЬ

2.2.2. Новые синтоны в синтезе новых гликольурилов и тногликольурилов

Исходя из известного предположительного механизма образования 2,6-диметилгликольурила из 1-метилмочевины и бензила, промежуточными продуктами являются ДГИ С и интермедиат Б, но остановить реакцию и выделить эти продукты не удается, поэтому для дальнейших исследований был выбран круг аналогичных синтонов 14а,Ь,15,16а,Ь,17а,Ь (методы синтеза рассмотрены выше - стр. 5).

Для изучения перспективности использования синтонов 16а и 17а изучена их конденсация с 1-Ме(Ви, /-Ви, сус!о-С6Нц, 2-(диметиламино)этил)мочевинами 1а,с-е,4, Ы-карбамоилглицином 5а, М-карбамоил-у-аминомасляной кислотой 5с, (5)-цитрулином 61. Оказалось, что в этих реакциях образуются 2,8- и 2,6-замещенные гликольурилы 53,54а-й в различных соотношениях: 53а:54а (2:1) (выход 92%); 53Ь:54Ь (2:1) (выход 77%); 53с:54с (1:1) (выход 74%); 53(1:54(1 (1:4) (выход 58%); 53е:54е (1:6) (выход 48%); 531,:541'(3.5:1) (выход 94%); 53g:54g (5:1) (выход 73%).

Н РПН N ^ЬИ

0=< X >=°

КИП., 2 ч

Ме № ^

53И (38%) СОО/-РГ

¡-РгОН НС1

< т

°=<

,М'Т"0К

Ме

Р|1

16а Г?=ОН, 17а В=0Ме МеСМ+/-РгОН НС1

Н РИН

0=(1>=с к,—;—1.1

N = N Ме ™

МеСИ ог (-РгОН ., Н2М. НС1 ,ы

)=0 -0=<

им КИП- N

НМ. 0,5-2 ч -

Н РИН N

1а,с-е,4,5а,с,61

н РИ

>=0 + о=(

"М

гг

Ме

- N

. >=о

РЬН

КИП. 2ч

Ме №

53а-д 54а-д

53,54 Ме (а), л-Ви (Ь), (-Ви (с) с-СвН„ (с1), СН2СОО/'-Рг (е), (СН2)2ММе2НС1 (1).

,соое

1 1*'=Ме (а), л-Ви (с), (-Ви (а), с-СвН„ (е), и рьи 4 К'=(СН2)2ММе2,

5 К=СН2СООН(а), (СН2)3СООН(с), 0=з( ^Г у= о 6 К=ЫН2СН(СООН)(СН2Ь (Б) (I).

Ме' Р»1 V-, Э

.соо

®мн3

531' 1 (95%)

На основании полученных данных установлено увеличение региоселективности образования 2,6-дизамещенных изомеров 54 при увеличении объема заместителя в мочевинной компоненте.

С мочевиной 5с реакция протекает с образованием только 2,8-изомера 531), причем бициклообразование сопровождается этерификацией карбоксильной группы. С ¿'-цитруллином 6! региоспецифично образуются 2,8-диастереомеры 531 и 531' в соотношении 1:1. Выходы и соотношения гликольурилов 53 и 54, полученных на основе как синтона 16а, так и 17а совпадают. Поэтому выгоднее использовать в этих реакциях соединение 17а, синтез которого протекает с более высоким выходом (78%) по сравнению с выходом соединения 16а (37%) (см. стр. 5).

При исследовании реакции циклоконденсации уреидокислот 5а,с с моно-диметокси-ДГИТ 14а и 15, которые в ;-РгОН и МеСЫ существуют в виде соединений 16Ь,17Ь, наблюдается региоспецифичность бициклообразования 2,8-дизамещенных тиогликольурилов 55а,Ь в виде одного рацемата.

С 1 -Ме(сус/о-СбН1 ^мочевинами 1а,е не наблюдается региоселективности бициклообразования: 2,8- (55с,с!) и 2,6-изомеры (56а,Ь) получаются в равных количествах. При этом удается выделить в индивидуальном состоянии только изомер 56а. В процессе реакции образовался побочный продукт тиоксоимидазолин 57.

Полученные результаты относятся также и к соединениям 16Ь и 17Ь, так как они являются интермедиатами в этих процессах.

Строение гликольурила 55а доказано методом РСА.

/-РгОН/НС!

14а Я=Н, 15 ^Ме

Н1Ч,

,СООН 55 П=1 (47%) (а), п=3 (50%) (Ь)

16Ь,17Ь Т6Ь Р=Н, 17Ь Р=Ме.

п=3 (50%) (Ь)

Н2И 5 (а). п=3 (с).

)=0

МеСМНС! кип., ЗОмин

НИ

55с,а

56а, Ь

1 К=Ме (а), с-С6Н„ (е)

55 К1=Ме (с), с-Нех (26%) ((1).

56 Я1=Ме (а), с-Нех (26%) (Ь)

55с+56а (62%)

55а

2.2.3. Новый подход к синтезу тиоглнкольурилов на основе конденсации ДГИ и ДГИТ с роданистоводородной кислотой

В литературе есть единственное упоминание о попытке проведения реакции ДГИТ 9е с HNCS, однако авторы статьи не смогли правильно определить структуру получившегося соединения.

Циклоконденсацию ДГИ 8a-d,f,g и ДГИТ 9a-f с HNCS, полученной in situ из KSCN и кислот (НС1 или АсОН), проводили в Н20 и МеОН при различном соотношении реагентов (от 1 : 1.25 до 1 : 2.25). Неожиданно оказалось, что эти реакции приводят к образованию монотиогликольурилов 58а-е и дитиогликольурилов 59b-d, причем при увеличении количества HNCS от 1.25 до 2.25 моль/экв выходы монотиогликольурилов 58 достигают 56-81%, дитиогликольурилов - 78-80%. Такое неожиданное поведение ДГИ и ДГИТ в реакциях с роданидами выявлено впервые. Основными побочными продуктами являются известные тиогидантоины бОа-с. Бицикл 60а получается с выходом 5% при использовании МеОН и 20% - i-Pr. Основным продуктом в метаноле является 4,5-диметокси-ДГИТ61.

Ожидаемые имидазооксазолины 62 и 63а,b получены с выходом 80-84% при взаимодействии роданистоводородной кислоты с ДГИ 8g и ДГИТ 9e,f с фенильными заместителями при атомах углерода, взятых в эквимольных количествах, при кипячении реакционных масс в течение 1 ч и 2 ч.

Строение полученных соединений было доказано совокупностью спектральных характеристик, в первую очередь ЯМР с использованием методик {'Н-13С} НМВС и HSQC, а также данными РСА для 58b,c,59c,62,63a,b, которые кристаллизуются как рацематы.

R' Р" 63 R1=Me (а) (84%), R1=Et (b) (80%).

KSCNIН

59 R1=Me (89%) (Ь), R1=Et (78%) (с), R1=Ph (80%) (d).

2ч, кип., МеОН (/-PrOH)

Н Н 59а (МеОН • 5%), (/-РгОН - 20%)

61 (90%).

58 с

62(Р2,/П)

63а*МеОН(РТ)

59с

63Ь(Р1)

Исходя из литературных данных по механизмам превращения эпоксидов в тиоэпоксиды, а также по синтезу трет-алкилизотиоцианатов из третичных спиртов, и полученных в настоящей работе данных был предложен вероятный механизм образования соединений 58,61-63.

В конденсации ДГИ и ДГИТ с НЫСЗ на первом этапе реакции образуется карбений-иминиевый катион Е (изображен в виде двух резонансных структур), который атакуется анионом изотиоциановой кислоты и образует аддукт Р. Присоединяя воду, он превращается в интермедиат С.

х=<

.он

КС N5

на

он

-кс1

-н2о

х=<

©к

2 я

он

8,9

м-Ь,

„2 И

Я'

Карбений-иминиевый катион Е

н1 к н ,? <=< ] он

Путь А,

+Н -Н20

К N=0=8

„2 И-

Н20

62, 63 К=РЬ, Х=Э, О.

к я н

х=<1 ^ к ••

5 1

ОН

Путь

■Б С О1

я1 \ \ © я1

х=< X" N^N=0=8 я2 "N9 х=( д " > к +н -н20 *=< т :: к2

68, 69

Дальнейшие преобразования этого интермедиата могут протекать в двух направлениях: либо по пути А] с образованием имидазооксалолов 62,63, либо по пути а2 с образованием тиогликольурилов 58,59.

3.1. Исследование биологической активности синтезированных соединений

Синтезированные соединения 23, 25Ь, ЗОе, 35а,с!, 36, 37, 40, 43а, 46Ь,Ь, 48с, 58а-е, 59Ь-11 61, 62Ь-с1, 63а,Ь были переданы для исследования нейротропной и противомикробной активностей в Институт технической химии УрО РАН и Естественно-научный институт при Пермском государственном университете. Ростостимулирующая активность проверялась в Саратовском государственном аграрном университете (лабораторные испытания) и в ООО «Перспективное» Татищевского района Саратовской области в полевой сезон 2009 года (производственная проверка).

Установлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными.

Ноотропную активность соединения 46Ь проверяли на мышах по выработке условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ). Показано, что исследуемое соединение 46Ь обладает ноотропным действием в тесте УРПИ в диапазоне доз от 50 до 250 мг/кг, что выгодно отличает его от препарата сравнения ноотропила.

Е1 р„н н М;е Ме н Ме и

Ы'

N N^N N^-N

>=0 0=< Т >=0 0=< Т >=S оК Т >=s

N N^N N^N

Et Ph ^COOMe H Ц Me >-COOH Me' "

Pr4

26e 46b NHA° 48c 58b

59b 59d 62 63a

Установлено, что энантиомерно чистая 2-(5)-[(1Л,5/?)-(2,4-диметил-3,7-диоксо-1,5-дифенил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-6-ил)пентановая кислота (48с) проявляет нейропротекторную активность, а метиловый эфир (2,4-диэтил-3-тиоксо-7-оксо-1,5-дифенил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)этановой кислоты (26е) проявил анксиолитическое действие.

Соединения 59d, 62, 63а обладают выраженным ингибирующим действием в отношении золотистого стафилококка: МИК для соединений 59d - 3.9 мгк/мл, 62 -15.6 мкг/мл, 63а - 62.5 мкг/мл. Одно соединение 59Ь обладает как ингибирующим действием, так и бактерицидным в отношении St. aureus: МИК соединения- 31.2 мкг/мл, а МБК составила - 125.0 мкг/мл.

Ростостимулирующую активность соединения 58Ь оценивали по влиянию на лабораторную всхожесть, длину ростков и длину корней ростков пшеницы сорта Белянка и овса сорта Скакун и по результатам, проведенным на растениях, выращиваемых в полевых мелкоделяночных опытах, показано, что тиогликольурил 58Ь увеличивает урожайность зерновых культур.

4. Выводы

1. Впервые систематически исследованы реакции циклоконденсации разнообразных мочевин и тиомочевин с бензилом, ДГИ и ДГИТ и выявлены новые аспекты этих взаимодействий.

2. Установлено, что а-уреидоалкилирование уреидокислот и уреидоспиртов в метиловом и изопропиловом спиртах 1,3-диметил-4,5-дифенил-ДГИ и 1,3-диметил(диэтил)-4,5-дифенил-ДГИТ приводит к получению гликольурилов и тиогликольурилов нового типа замещения, содержащих в различном сочетании алкильные, гидроксиалкильные, карбоксиалкильные и метокси- или изопропоксикарбонилалкильные заместители у атомов азота и фенильные заместители у мостиковых атомов углерода. Обнаружена тандемность процессов бициклообразования М-(карбоксиалкил)гликольурилов и их монотиоаналогов и этерификации карбоксильных групп в них.

3. Впервые осуществлены реакции бензила с уреидокислотами и 1-(2-гидроксиэтил)мочевиной в условиях кислотного катализа и показано, что региоселективно образуются 2,6- или 2,8-ди(карбоксиалкил)гликольурилы в зависимости от строения уреидокислот и региоспецифично образуется 2,8-ди(2-гидроксиэтил)гликольурил соответственно. Предложен вероятный механизм региоспецифичности процесса.

4. Предложен новый подход к региоселективному и региоспецифичному синтезу не описанных ранее 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и тиогликольурилов на основе реакции 5-моно- и 4,5-диметокси-4,5-дифенилимидазолидин-2-тионов и 5-гидрокси(метокси)-1#-имидазол-2(5#)-онов(тионов) с различными монозамещенными мочевинами.

5. Обнаружены новые диастереоселективые (диастереоспецифичные) реакции ДГИ с N-карбамоил-а-аминокислотами, позволившие синтезировать оптически чистые М-(а-карбоксиалкил)гликольурилы с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода гликольурильного фрагмента.

6. Открыта новая реакция получения монотио- и дитиогликольурилов на основе конденсации ДГИ и ДГИТ с двухмольным избытком HNCS, полученной in situ из KSCN и кислот (соляной и уксусной). Предложен механизм реакции.

7. В результате проведенных биологических испытаний выявлены новые гликольурилы с ноотропным (выгодно отличающимся от препарата сравнения ноотропила), анксиолитическим и нейропротекторным действием. Впервые обнаружены тиогликольурилы, проявляющие противомикробную и ростостимулирующую активности.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. V.V. Baranov, Y.V. Nelyubina, A.A. Korlyukov, A.N. Kravchenko, "Co-crystals in the series of 4,5-dihydroxy-4,5-diphenylimidazolidine-2-thiones", Mendeleev Commun., 2009, 19,211-213.

2. A.H. Кравченко, K.A. Лысенко, И.Е. Чикунов, П.А. Беляков, М.М. Ильин, В.В. Баранов, Ю.В. Нелюбина, В.А. Даванков, Т.С. Пивина, H.H. Махова, М.Ю. Антипин, "4,5-Дигидроксиимидазолидин-2-оны в реакции а-уреидоалкилирования Ы-(карбоксиалкил), Ы-(гидроксиалкил) и М-(аминоалкил)мочевин. Сообщение 1. а-Уреидоалкилирование М-(карбоксиалкил)мочевин", Изв. АН. Сер. хим., 2009, (2), 390-399.

3. Ю.В. Нелюбина, Г.А. Газиева, В.В. Баранов, П.А. Беляков, А.О. Чижов, К.А. Лысенко, А.Н. Кравченко, "Синтез, строение и распределение электронной

плотности в кристалле 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов", Изв. АН. Сер. хим., 2009, (7), 1315-1322.

4. Г.А. Газиева, П.В. Ложкин, В.В. Баранов, Ю.В. Нелюбина, А.Н. Кравченко, H.H. Махова, «4,5-Дигидроксиимидазолидин-2-оны в реакции а-уреидоалкилирования М-(карбоксиалкил), М-(гидроксиалкил) и Ы-(аминоалкил)мочевин. Сообщение 3. а-Уреидоалкилирование 1\[-[2-(диметиламино)этил]мочевин», Изв. АН. Сер. хим., 2009, (12), 2408-2412.

5. Г.А. Газиева, П.В. Ложкин, В.В. Баранов, А.Н. Кравченко, H.H. Махова, «4,5-Дигидроксиимидазолидип-2-оны в реакции а-уреидоалкилирования N-(карбоксиалкил), И-(гидроксиалкил) и N-(aминoaлкил)мoчeвин. Сообщение 4. а-Уреидоалкилирование Ы-(2-ацетиламиноэтил)мочевин», Изв. АН. Сер. хим., 2010, (3), 628-632.

6. Г.А. Газиева, В.В. Баранов, А.Н. Кравченко, «4,5-Дигидроксиимидазолидин-2-оны в реакции а-уреидоалкилирования Ы-(карбоксиалкил), М-(гидроксиапкил) и N-(аминоалкил)мочевин. Сообщение 5. Синтез Ы-гидроксиалкил-1,5-дифенилгликольурилов», Изв. АН. Сер. хим., 2010, (6), 1267- 1270.

7. В.В. Баранов, Ю.В. Нелюбина, А.Н. Кравченко, H.H. Махова, «4,5-Дигидроксиимидазолидин-2-оны в реакции а-уреидоалкилирования N-(карбоксиалкил), М-(гидроксиалкил) и М-(аминоалкил)мочевин. Сообщение 6. Тандемные реакции а-уреидоалкилирования и этерификации при взаимодействии Ы-(карбоксиалкил)мочевин с 4,5-дигидрокси-1,3-диметилимидазолидин-2-оном в спиртах», Изв. АН. Сер. хим., 2010, (7), 1395-1400.

8. В.В. Баранов, Г.А. Газиева, Ю.В. Нелюбина, А.Н. Кравченко, H.H. Махова, «а-Тиоуреидоалкилирование функционально замещенных мочевин. I. Тандемные реакции бициклообразования и этерификации при а-тиоуреидоапкилировании N-(карбоксиалкил)мочевин 1,3-диалкил-4,5-дигидрокси-4,5-дифенилимидазолидин-2-тионами в спиртах», ЖОрХ, 2011, 47, (10), 1564-1571.

9. Г.А. Газиева, В.В. Баранов, А.Н. Кравченко, H.H. Махова, «а-Тиоуреидо-алкилирование функционально замещенных мочевин. II. Синтез тиоаналогов N-гидроксиапкил-1,5-дифенилгликольурилов», ЖОрХ, 2011, 47, (10), 1572-1575.

10. В.В.Баранов, «Новые реакции 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) с HNCS». Материалы докладов XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», М: Изд-во МГУ, 14-16 апреля 2009 г, 10.

11.В.В. Баранов, А.Н. Кравченко, «Синтез гликольурилов на основе рацемических N-карбамоил-а-аминокислот и разделение конгломератов на энантиомеры», Материалы Международной конференции по химии "Основные тенденции развития химии в начале XXI века," Санкт-Петербург, 21-24 апреля 2009 г., 4-009, 328.

12.А.Н. Кравченко, В.В. Баранов, Г.А. Газиева, C.B. Василевский, «Новые аспекты химии гликольурилов и их гетероаналогов», Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, 3-8 мая 2009 г, 65-67.

13. В.В. Баранов, А.Н. Кравченко, «Новые реакции 1,3-диалкил-4,5-дигидрокси-имидазолидин-2-тионов с гидроксимочевиной», Сборник тезисов докладов Всероссийской конференции по органической химии, Москва, ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г., 101.

14. B.B. Баранов, А.H. Кравченко, «Синтез новых N-карбоксиалкилгликольурилов», Материалы XII Молодежной конференции по органической химии», Суздаль, 7-11 декабря 2009 г., 195-197.

15. В.В. Баранов, И.О. Крылова, М.В. Злыгостева, А.Н. Кравченко, H.H. Махова «Синтез и исследование противомикробной активности тетрагидро-1,3-диметилимидазо-4,5-с1]имидазол-2,5(1Н,ЗН)-дитиона и тетрагидро-1,3-дифенилимидазо[4,5-с1]имидазол-2,5(1Н,ЗН)-дитиона». Тезисы докладов VIII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и медицина», г. Уфа, 6-8 апреля 2010 г., 121-122.

16. В.В. Баранов, П.А. Беляков, А.Н. Кравченко, "Изучение реакций бензила с 1-(2-гидроксиэтил)- и 1-(3-гидроксипропил)мочевинами" Сборник тезисов III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения Алексея Николаевича Коста. Москва, МГУ, 18-21 октября 2010 г., У-5.

17.В.В. Баранов, А.Н. Кравченко, "Синтез и строение 1,3-диалкил-4,5-дигидрокси-4,5-дифенилимидазхолидин-2-онов(тионов)" Сборник тезисов III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения Алексея Николаевича Коста., Москва, МГУ, 18-21 октября 2010 г., У-4.

18.В.В. Баранов, «Свойства 5-гидрокси-1-метил-4-метокси-4,5-дифенил-имидазолидин-2-тиона». Материалы международного молодежного форума "Ломоносов-2011", секция "Химия", МГУ, Москва, 11-15 апреля 2011 г., 284.

19. В.В. Баранов, А.Н. Кравченко, П.А. Беляков, «Новые подходы к синтезу гликольурилов и их аналогов», Тезисы докладов Всероссийской научной конферет^и (с международным участием): "Успехи синтеза и комтексообразования", Москва, РУДН, Россия, 18-22 апреля 2011 г., 25.

20. А.Н. Кравченко, В.В. Баранов, П.А. Беляков, «Новые аспекты реакций замещенных мочевин и их аналогов с бензилом», Кн.: Вторая Международная научная конференция «Новые направления гетероциклических соединений», Железноводск, Россия, 25-30 апреля 2011 г., 40.

21.А.Н. Кравченко, В.В. Баранов, Г.А. Газиева, «Новые методы синтеза тио- и дитиогликольурилов», Кн.: Вторая Международная научная конференция «Новые направления гетероциклических соединений», Железноводск, Россия, 25-30 апреля 2011 г., 63.

22. A.N. Kravchenko, G.A. Gazieva, V.V. Baranov, L.V. Anikina, Yu.B. Vikharev, «Synthesis and biological activity of iV-(acethylaminoethyl)glycoIuryls», Abstracrs of Scientific Conference «Biologically active substances: Fundamental and Applied Problems», Novy Svet, AR Crimea, Ukraine, May 23-28, 2011 г., 92.

23. A.N. Kravchenko, G.A. Gazieva, V.V. Baranov, L.V. Anikina, Yu.B. Vikharev , I.O. Krylova, M.V. Zlygosteva, N.N. Makhova, «Synthesis and biological activity of thio-glycolurils», Abstracrs of Scientific Conference «Biologically active substances: Fundamental and Applied Problems)}, Novy Svet, AR Crimea, Ukraine, May 23-28, 2011 г., 96.

24. А.Н. Кравченко, В.В. Баранов, «Региоспецифические и региоселективные синтезы несимметричных 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов», Кн: Тезисы докладов XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии», Волгоград, 26-30 сентября, 2011 г., 1, 249.

Заказ №316-1/11/2011 Подписано в печать 24.11.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 Ц mvw.cfr.ru; е-таИ: info@cfr.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Баранов, Владимир Владимирович

1. Введение

2. Литературный обзор «Синтез гликольурилов и тиогликольурилов»

2.1. Синтез гликольурилов

2.1.1. Синтез не замещенных по атомам азота гликольурилов

2.1.1.1. Конденсация мочевин с а-дикарбонильными соединениями и их производными

2.1.1.2. Другие способы получения гликольурилов с незамещенными атомами азота

2.1.2. Синтез 2-монозамещенных гликольурилов

2.1.2.1.Синтез 2-монозамещенных гликольурилов с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-она и Ы-замещенных мочевин

2.1.2.2. Реакции а,го-диуреидокислот с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оном

2.1.2.3. Синтез 2-алкил-1,4-дифенилгликольурилов на основе

1-алкил-4,5-диарилимидазолинов

2.1.3. Синтез 2,4, 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов

2.1.3.1. Синтез 2,4-дизамещенных гликольурилов

2.1.3.2. Синтез 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов

2.1.4. Синтез 2,4,6-тризамешенных гликольурилов

2.1.5. Синтез 2,4,6,8-тетразамещенных гликольурилов

2.2. Синтез тиогликольурилов

2.2.1. Синтез монотиогликольурилов

2.2.2. Синтез дитиогликольурилов

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез новых биологически активных гликольурилов и тиогликольурилов"

Углубленное исследование основных типов органических реакций с целью расширения границ их применения и создания новых подходов к получению практически важных органических соединений, в том числе потенциально биологически активных, является одной из важнейших фундаментальных задач современного этапа развития органической химии.

Для выполнения поставленной цели в работе предполагалось решить следующие основные задачи:

2. Провести поиск новых подходов к региоселективному синтезу 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и их тиоаналогов на основе циклоконденсации новых синтонов (аналогов ДГИ и ДГИТ) - 4-моно-и 4,5-диметокси-ДГИТ, 5-гидрокси(метокси)-1#-имидазол-2(5//)-онов(тионов) и имидазо[5,1-6]оксазол-5(7а//)-онов и различных мочевин.

3. Исследовать взаимодействие роданистоводородной кислоты (ИКСБ) с ДГИ и ДГИТ как новый метод получения монотио- и дитиогликольурилов.

4. Изучить физико-химические и биологические свойства синтезированных соединений.

В результате выполнения работы впервые исследовано а-уреидо(тиоуреидо)алкилирование уреидокислот и уреидоспиртов в метиловом и изопропиловом спиртах с использованием 1,3-диметил-4,5-дифенил-ДГИ и 1,3-диметил(диэтил)-4,5-дифенил-ДГИТ в качестве уреидо(тиоуреидо)алкилирующих реагентов и получены недоступные ранее гликольурилы и тиогликольурилы нового типа замещения, содержащие в различном сочетании алкильные, гидроксиалкильные, карбоксиалкильные и метокси- или изопропоксикарбонилалкильные заместители у атомов азота и фенильные заместители у мостиковых атомов углерода. Выявлены тандемные реакции бициклообразования 1Ч-(карбоксиалкил)гликольурилов и их монотиоаналогов и этерификации карбоксильных групп в них.

Впервые осуществлены реакции бензила с 1-(2-гидроксиэтил)- и 1-(гидроксипропил)мочевинами в условиях кислотного катализа и показано, что только с 1-(2-гидроксиэтил)мочевиной региоспецифично образуется 2,8-ди(2гидроксиэтил)гликольурил. На основе выделенных промежуточных соединений -производных имидазо[5,1-6]оксазол-5(7аЯ)-онов - предложен вероятный механизм региоспецифичности процесса, который подтвержден на примере получения 2,8-дизамещенных гликольурилов с различными заместителями при атомах азота в циклах, в том числе с функциональными группами. При использовании 1-(гидроксипропил)мочевины реакция останавливается на стадии образования производных имидазо[5,1-6]оксазин-5(7аЯ)-онов.

Впервые в региоселективную циклоконденсацию с уреидокислотами введен бензил и синтезированы новые 2,6- и 2,8-ди(карбоксиалкил)гликольурилы. Выявлено, что при увеличении длины алкильной цепи в уреидокислотах возрастает доля 2,6-гликольурилов, а также наблюдаются тандемные процессы бициклообразования и этерификации метанолом карбоксильных групп.

Систематически исследовано а-уреидоалкилирование 1-(2ацетиламиноэтил)мочевин и 1-[2-(диметиламино)этил]мочевины с участием 1,3-Н2-, 1,3-А1к2-ДГИ и 1,3-Ме2-4,5-РЬ2-ДГИ и синтезированы не описанные ранее N-(2-ацетиламиноэтил)гликольурилы, гидрохлориды 2- [2-(диметиламино)этил] -гликольурилов и 2-[2-(диметиламино)этил]-6,8-диметил-1,5-дифенилгликольурила соответственно, выходы которых увеличиваются при введении фенильных заместителей в положения 4 и 5 исходного ДГИ и уменьшаются при переходе от 1,3-Н2- к 1,3-А1к2-ДГИ, а также при увеличении объема заместителя у второго атома азота в исходной ацетиламиноэтилмочевине.

Изучены реакции новых синтонов - аналогов ДГИ и ДГИТ (моно и диметиловых эфиров ДГИТ и 5-гидрокси(метокси)-1Я-имидазол-2(5//)-онов(тионов)) - с различными монозамещенными мочевинами, и выявлено влияние строения используемых мочевин на региоселективность и региоспецифичность образования не описанных ранее 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и тиогликольурилов.

При исследовании циклоконденсации (5)-А'-карбамоил-а-аминокислот с 1,3-Ме2-ДГИ и 1,3-Ме2-4,5-РЬ2-ДГИ выявлены новые диастереоселективые (диастереоспецифичные) реакции, позволившие синтезировать оптически чистые N-(a-карбоксиалкил)гликольурилы с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода гликольурильного фрагмента.

Впервые установлено, что реакции (R, 5)-М-карбамоилметионина и (R,S)-N-карбамоил-а-аминомасляной кислоты с 1,3-Н2- и 1,3-Мег-ДГИ соответственно, осуществленные в условиях диастереоспецифичности, приводят к образованию одного из рацематов, кристаллизующихся в виде конгломератов.

Открыта новая реакция получения монотио- и дитиогликольурилов на основе конденсации ДГИ и ДГИТ с двукратным мольном избытком HNCS, полученной in situ из KSCN и кислот (соляной и уксусной). Предложен вероятный механизм этой оригинальной реакции.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и с помощью РСА выявлено 4 новых конгломерата: 2-(1-карбоксибутил)гликольурил, гидрохлорид 2-[2-(диметиламино)этил]гликольурила, 2-(5'*)-[( \R*,5R *)-(2,4-диметил-3,7-диоксо-1,5дифенил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-6-ил)пентановая кислота и (Я*)-2-[(\3*,5Я*)-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло [3.3.0] окт-2-ил)] -4-метилтиобутановая кислота.

В результате прведенных исследований разработаны общие методы направленного синтеза новых тУ-алкил-, амино(гидрокси-,карбокси)алкил-, (метокси(изопропокси-карбонилалкил))гликольурилов и их тиоаналогов, в том числе с фенильными заместителями у мостиковых атомов углерода.

Разработаны новые диастереоселективные (диастереоспецифичные) реакции получения энантиомерно чистых (5)-Ы-(а-карбоксиалкил)гликольурилов с заданной конфигурацией мостиковых атомов углерода.

Разработан новый метод получения тиогликольурилов на основе циклоконденсации ДГИ и ДГИТ с ЫМСБ.

Разработан новый подход к синтезу 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и тиогликольурилов путем взаимодействия мочевин с моно- или диметиловыми эфирами ДГИТ и 5-гидрокси(метокси)-1#-имидазол-2(5Я)-онами(тионами).

Установлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными. Среди них обнаружены структуры, обладающие ноотропным (выгодно отличающимся от препарата сравнения ноотропила), анксиолитическим, нейропротекторным, антибактериальным и ростостимулирующим действием, причем активность проявили в основном тиогликольурилы.

Проведенные исследования были поддержаны грантом РФФИ №08-03-01070а (2008-2010 г.г.), программами ОХНМ РАН «Медицинская и биомолекулярная химия» (2010 г.) и «Медицинская химия: молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов» (2011 г.).

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам синтеза гликольурилов и их тиоаналогов, основных результатов исследования, экспериментальной части, выводов и приложений по проведенным биологическим испытаниям синтезированных соединений.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

5. ВЫВОДЫ

5. Обнаружены новые диастереоселективые (диастереоспецифичные) реакции ДГИ с N-карбамоил-а-аминокислотами, позволившие синтезировать оптически чистые 1Ч-(а-карбоксиалкил)гликольурилы с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода гликольурильного фрагмента.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Баранов, Владимир Владимирович, Москва

1. Н. Rheineck,"Uber das Verhalten des Allantoins zu Natrium", Justus Liebigs Ann. Chem., 1865,134,219-22.

2. H. Schiff, "Über Acetylenharnstoff', Justus Liebigs Ann. Chem., 1877,189, 157-161.

3. C. Bottinger, "Über Acetylenharnstoff', Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1878,11, 1784-1787.

4. F. Slezak, H. Bluestone, T. Magee and J. Wotis. "Preparation of Substituted Glycolurils and Their N-Chlorinated Derivatives", J. Org. Chem., 1962,27,2181-2183.

5. J. Nematollahi, R. Ketchan, "Imidazoimidazoles. I. Reaction of ureas with glyoxal. Tetrahydroimidazo4,5-d.imidazole-2,5-diones", J. Org. Chem., 1963, 28, 2378-2380.6. Patent. EP1378511 (2004).

6. Н. J. Н. Fenton, "Mesoxalic semialdehide", Chem. News J. Ind. Sei, 1904, 90, 155.

7. L. Seekles, "The Action of Methylglyoxal on Urea", Reel. Trav. Chim. Pays-Bass., 1927, 46, 77-84.

8. Н. Biltz, "Über Versuche zur Gewinung von alifatisch substiturten Oxytriazinen und Dihydrooxytriazinen", Ber., 1908, 41, 1880-1886.

9. R. Anschütz, H. Geldermann "Uber die Einwirkung von Harnstoff und Thioharnstoff auf Dioxyweinsäure, Benzile und Benzoin", Justus Liebigs Ann. Chem, 1891,261, 129-138.

10. W. Dietz, R. Mayer, "Über die basenkatalysierte Reaction substituierter Benzile mit Harnstoff und Thioharnstoff zu Glycolurilen, Hydantoinen und Imidazolidonen bzw. Dithioglicolurilen und Thio-hydantoinen.", J. Pract. Chem., 1968, 37, 78-90.

11. W. R. Dunnavant, F. L. James, "Molecular Rearrangements. I. The Base-catalyzed Condensation of Benzil with Urea". J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2740-2743.

12. Jl. В. Азарян, О. JI. Мнджоян, С. А. Аветисян, Н. Е. Акопян, И. А. Джагацпанян, А. Г. Акопян, "5-п-алкоксифенил-5-бензил- и 5-п-алкоксифенил-5-фенилгидантоины и их натриевые соли",Хим. фарм. журя., 1983,17, (7), 808-813.

13. М. Kölbel, F. М. Menger, "Heirachical structure of a self-assembled xerogel", Chem. Comraun, 2001, (3), 275-276.

14. H. J. H. Fenton, W. A. R. Wilks, "CLXIX.- Studies on Sertain Aliphatic hydroxyl-acids", J. Chem. Soc., 1912,101, 1570-1582.

15. P. Bergmann, F. Prägst, H. Paul, "Über einige 5,5-disubstituierte Hydantoine und 2-Selenohydantoine", Arch. Pharm. Ber. Deutsch. Pharm. Ges., 1966, 299, 499-503.

16. Д. Ф. Кутепов, А. А. Поташник, Д. Н. Хохлов, "Синтез диуреинов некоторых нитрофенантренхинонов", Жури. общ. химии, 1958, 28, 682-684.

17. Д. Ф. Кутепов, А. А. Поташник, Д. Н. Хохлов, В. А. Тужилкина, "Реакции циклических и гетероциклических а-дикетонов с мочевиной и гуанидином", Жури, общ. химии, 1959, 29, 855-858.

18. R. Gompper, Н. Nöth, W. Rattay, М. L. Schwarzensteiner, P. Spes H. U. Wagner, "Propellanes of the glycoluril series and bridged tetrazocines", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1987, 26, (10), 1039-1041.

19. А. А. Бакибаев, Т. И. Савченко, В. Д. Филимонов, А. Ю. Яговкин, А. Н. Новиков, "Реакция бис-1,2-дикетонов. III. Региоселективная бициклизация бис-1,2-дикетонов с мочевиной", Журн. орган, химии, 1988, 24, (12), 2581-2584.

20. А. А. Бакибаев, А. Ю. Яговкин, "Мочевины в органическом синтезе VII. Регионаправленная циклизация 1,4-ди(2-фенилэтан-1,2-дионил)бензола с бензилиденбисмочевиной", Журн. орган, химии, 1994, 30, (1), 133-135.

21. Н. Biltz "Zur Kenntnis der Diurein", Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1907, 40, 4806-4816.

22. E. Grillon, R. Gallo, M. Pierrot, J. Boileau, E. Wimmer, "Isolation and X-ray structure of the intermediate dihidroxyimidazolidine(DHI) in the synthesis glycoluril from glyoxal and urea", Tetrahedron Lett., 1988, 29, (9), 1015-1016.

23. H. Petersen, "Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und a-Alkylolierung NH-gruppenhaltiger Verbindungen, 2. Mitteilung", Textilveredlung, 1968, 3, 51-62.

24. H. Biltz, "Ueber die Methylderivate des Diphenylacetylendiure'ins", Justus Liebigs Ann. Chem., 1909, 369, 243-261.

25. L. V. Sal.outina, A. Ya. Zapevalov, V. I. Saloutin, P. A. Slepukhin, M. I. Kodess, O. N. Chupakhin, "Synthesis of florine contaning glycolurils and oxazolines from oxides of internal of internal perfluoroolefins", J. Florine Chem., 2009,130, 853-860.

26. К. Yu. Chegaev, А. N. Kravchenko, О. V. Lebedev, Y. A. Strelenko, "New functional glycoluril derivatives", Mendeleev Commun., 2001, 32-33.

27. A. H. Кравченко, E. Ю. Максарева, П. А. Беляков, А. С. Сигачев, К. Ю. Чегаев, К.

28. A. Лысенко, О. В. Лебедев, Н. Н. Махова, "Синтез 2-монофункциональнозамещенных 2,4,6,8-тетраазабицикло3.3.0.октан-3,7-дионов", Изв. АН Сер. хим., 2003, (1), 180-185.

29. Ю. Б. Вихарев, Л. В. Аникина, И. Е. Чикунов, А. С. Сигачев, А. Н. Кравченко, Ю.

30. B. Шкляев, Н. Н. Махова, "Нейропротекторные свойства N-функционально-замещенных гликольурилов", Вопросы биологин, медиц. и фарцевт. химии, 2006, (2), 12-16.

31. А. Н. Кравченко, И. Е. Чикунов, "Химия уреидокарбоновых и уреилендикарбоновых кислот", Успехи химии, 2006, 75, (3), 217-233

32. К. A. Lyssenko, D. G. Golovanov, А. N. Kravchenko, I. Е. Chikunov, О. V. Lebedev, N. N. Makhova, "New conglomerate in the series of glycoluriles", Mendeleev Commun., 2004, 105-107.

33. H. Biltz, "Ueber die Glycole und Glycoläther der Glyoxalone und über ihre Isomerie", Justus Liebigs Ann. Chem., 1909, 369, 156-242.

34. H. Biltz, "Über die Konstitution der Einwirkungsprodukte von substituierten Harnstoffen auf Benzil und über einige neue Methoden zur Darstellung der 5.5-Diphenyl-hydantoine", Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1908, 41, 1379-1393.

35. N. Modric, A.F. Drake, M. Poje, "Synthesis of optically active 1,3-dimethylallantoins via (-)-menthyl ethers of their bicyclic tautomers", Tetrahedron Lett., 1989, 30, (37), 50215024.

36. E. Weitzner, "Ueber Dimethylglycolurile und ß-Methylhydanto'in", Justus Liebigs Ann. Chem., 1908, 362, 125-131.

37. А. Р. N. Franchimont, Е. А. Klobbie, "Quelques nouveaux derives de Puree", Ree. Trav. Chim. Pays-Bass, 1888, 7, 12-24.

38. A. R. Butler, I. Hussain, "Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 8. Reactions of Urea, 1-Methylurea, and 1,3-Dimethylurea with Some Acyloins and Butane-2,3-dione (Diacetyl) in Acid Solution",./ Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1981, 310-316.

39. A. R. Butler, E. Leitch, "Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 4. Reactions of Urea, 1-Methylurea, and 1,3-Dimethylurea with Benzil in Acid Solution", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1980, 103-105.

40. A. Wu, J. C. Fettinger, L. Isaacs, "Glycoluril Derivatives from hydrogen bonded tapes rather than cucurbitn.uril congeners", Tetrahedron, 2002, 58, (49), 9769-9778.

41. К. E. Pryor, J. Jr. Rebek, "Multifunctionalized Glycolurils", Org. Lett., 1999, 1, (1), 39.

42. S. Gautam, R. Ketcham, J. Nematollahi, "Synthesis of unsymmetrically substituted hexahydroimidazo4,5-d.imidazole-2,5-diones and elucidation of reaction pathways", Synth. Commun., 1979, 9, 863-870.

43. Masahiko Takahashi and Shinji Miyadai, "Synthesis of imidazo4,5-d.imidazole-2,5-dithiones by crisscross addition reaction of l,4-diaza-l,3-dienes to isothiocyanatotrimethylsilane", Heterocycles, 1990, 31, (5), 883-888.

44. A.N. Kravchenko, O.V. Lebedev and E.Yu. Maksareva, "New condensation methods in the synthesis of bicyclic bisureas", Mendeleev Commun., 2000, 27-28.

45. A. H. Кравченко, Г. А. Газиева, A.C. Сигачев, Е. Ю. Максарева, К. А. Лысенко, Н. Н. Махова, "Двухступенчатое а-уреидоалкилирование мочевин 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами", Изв. АН Сер. хим., 2007, (1), 140-145.

46. А. Р. N. Franchimont, Е. А. Klobbie, "Sur quelques ureides et leurs derives de nitres", Reel. Trav. Chim. Pays-Bass., 1888, 7, 235-257.

47. R. H. Barker, S. L. Vail, G. B. Barcello, "Tetracyclyc Acetal from N,N'-Dimethylurea and Glyoxal", J. Heterocycl. Chem., 1966, 3, 354

48. С. С. Новиков, JI. И. Хмельницкий, О. В. Лебедев, Л. В. Епишина, В. Д. Крылов, Л.

49. B. Лапшина, А. Л. Фридман, Л. Л. Срибная, В. Д. Сурков, В. И. Беньяш, В. В. Филатова, А. А. Меркулова, В. А. Завадье, "Способ получения 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло3.3.0.октан-3,7-диона", SU 491619, 1975.

50. Koppes, М. William, М. Chaykovsky, A. G. Horst, "Synthesis and Structure of Some Peri-Substituted 2,4,6,8-Tetraazabicyclo3.3.0.octanes", J. Org. Chem., 1987, 52, (6), 1113-1119.

51. H. Biltz, "Zur Kenntnis der Diurein", 1907, 40, 4804-4816.

52. Y. Zasshi, "Reaction of Conjugated Systems containing Nitrogen. IV. Reaction of Conjugated 1,2-Diimines with Isocyanates", J. Pharm. Soc. Jap. 1972, 92, (12), 14621467.

53. R. Brrehme, G. Reck, B. Schulz, R. Radeglia, "Synthesis and reactions of (l£,2Z)-2-N,N-dialkylhydrazono-2-phenylethanal N,N-dimethyl-hydrazones", Synthesis, 2003, (10), 1620-1625.

54. В. А. Ересько, Л. В. Епишина, О. В. Лебедев, М. В. Повстяной, Л. И. Хмельницкий,

55. C. С. Новиков, "Исследование в области химии бициклических мочевин. Сообщение 5. Синтез 2,4,6,8-тетраазлбицикло3.3.0.октанон-3-тионов-7", Изв. АН Сер. хим., 1980, 1594-1596.

56. С. J. Broan, A. R. Butler, "Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 2. Reaction with Benzil in Acid Solution", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1991, 1501-1504.

57. J. Verner, J. Taraba, M. Potacek, "A new route to 1,4-disubstituted 5-thioxoperhydroimidazo4,5-d.imidazol-2-ones", Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4833-4836.

58. С. N. Cow, P. H. M. Harrison, "A facile Preparetion of thioglycolurils from glycolurils, and regioselectivity in thioglycoluril template-directed crossed-Claisen condensations", J. Org. Chem., 1997,62, 8834-8840.

59. G. A. Gazieva, S. V. Vasilevskii, P. A. Belyakov, Yu. V. Nelyubina, E. D. Lubuzh, A. N. Kravchenko, "Cyclization of l,3-dialkyl-4,5-bis(l-thiosemicarbazido)-imidazolidin-2-ones(thiones) with aromatic aldehydes", Mendeleev Commun., 2010, 20, 285-287.

60. C. J. Broan, A. R. Butler, D. Reed, I. H. Sadler, "Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 1. Reaction with Benzil Under Alkaline Conditions", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1989, 731-740.

61. М.Д. Машковский, Кн.: Лекарственные средства, М., Новая Волна, 2011,1, 86.

62. Ch. Hasee, D. Kuchling, "Umsetzung von Tetraacetylglykoluril mit Nucleophilen", Justus Liebigs Ann. Chem., 1975, 95-102.

63. J. Boileau, J. M. Emery., J. P. Kehren, "Tetranitroglycoluril and method of preparation thereof', Ger. Offen. 2462330; Chem. Abstr., 1977, 86, P75499.

64. H. Rongzu, D. Yang, H. Zhao, Sh. Gao, Q. Shi, "Kinetics and mechanism of the exothermic first-stage decomposition reaction for l,4-dinitro-3,6-bis(trinitroethyl) glycoluril", Thermochimica Acta, 2002, 389, 65-69.

65. А. А. Бакибаев, А. Ю. Яговкин, В. Д. Филимонов, "Метод приклеивания подошв", Пат. РФ 1816781, 1993.

66. D. A. Capwell, "Paper making process and crosslinking compositions for use in same", US 2005155732; Chem. Abst., 2006,143, 135124.

67. T. Kawakishi, H. Naruse, "Silver halide color photosensitive material", Jpn. Pat. 2002040605; Chem. Abstr., 2002,136, 142556.

68. W. Jacobs, D. Foster, S. Sansur, R.G. Lees, "Durable glossy, matte and wrinkle finish powder coatings crosslinked with tetramethoxymethyl glycoluril", Prog. Org. Coat. 1996, 29, 127-138.

69. G. G. Parekh, "Dimethoxymethyl diethoxymethyl glycoluril and coating compositions containing the same as a cross-linking agent", US Pat. 4105708, 1978.

70. A. Wang, D. Bassett, "Crosslinkable autodeposition coating compositions containing a glycoluril derivative", US Pat. 4310450, 1982.

71. J. Boileau, M. Carail, E. Wimmer, R. Gallo, M. Pierrot, "Acetylated nitro derivatives of glycoluril", Propellants, Explos., Pyrotech, 1985, 10, 118-120.

72. A. Krause, A. Aumueller, E. Korona, H. Trauth, "N-vinyl-containing glycoluril derivatives and their use as light stabilizers and stabilizers for organic material", US Pat. 5670613, 1997.

73. D. J. Donaldson, F. L. Normand, G. L. Drake, W. A. Reeves, "Flame-retardant organic fibrous materials", US Pat. 365896; Chem. Abstr., 1975, 82, 18571.

74. О. В. Лебедев, Л. И. Хмельницкий, Л. В. Епишина и др., Сб. Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов, Рига, 1983, 81.

75. Н. Fischer, С. Hase, М. Budnowski, "Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung sowie Verwendung von glycidyl-glykolurilverbindungen in pharmazeutischen Zubereitungen", Ger. Offen 3003356; Chem. Abstrs., 1981, 95, 187252.

76. S. Suchail, D. Guez, L. C. Belzunces, "Discrepancy Between Acute and Chronic Toxicity Induced by Imidacloprid and its Metabolites in Apis Mellifera", Environ. Toxicol. Chem., 2001,20, 2482-2486.

77. D. D. Wirth, M. M. He, B. A. Czeskis, К. M. Zimmerman, U. Roettig, W. Stenzel, M. I. Steinberg, "Identification, synthesis and pharmacological activity of moxonidine metabolites", Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 2002, 37, 2002, 23-34.

78. Под ред. А. А. Бакибаева "Успехи химии в создании новых биологически активных соединений", Томск, 1998, 72.

79. И. Е. Зимакова, Р. А. Камбург, С. В. Киршин, "Влияние мебикара на состояние животных при некоторых экстремальных воздействиях", Фармакология и Токсикология, 1980, 4, 368-371.

80. J. Hoshikawa, "Manufacture of biocidal fibers", Jap. Pat. 07082665; Chem. Abstr., 1993, 123, 231243.

81. H. Gattner, K. Wagner, "Microbiocide and its use", Eur. Pat. 60471; Chem. Abstr., 1982, 98, 1663.

82. J. G. Iacoveillo, D. W. Horwat, "RF curable Type I wood adhesive composition comprising vinyl acetate/NMA copolymer emulsions containing tetramethylol glycoluril", US Pat. 5182328; Chem. Abstr., 1993, 118, 125787.

83. E. H. Puzig, "Biocidal Composition", WO 8910696; Chem. Abstr., 1990, 112, 114181.

84. R. Nauen, U. Reckmann, S. Armborst, H.-P. Stupp, A. Elbert, "Whitefly-active metabolites of imidachlorid: biological efficacy and translocation in cotton plants", Pestic. Sei., 1999, 55, 265-271.

85. M. Kolbel, F. M. Menger, "Materials Based on Glycoluril", Adv. Mater., 2001, 13, (14), 1115-1119.

86. D. Ajami, J. Rebek Jr., "Expanded Capsules with Reversibly Added Spacers", J. Am. Chem. Soc., 2006,128, 5314-5315.

87. N. Branda, R. M. Grotzfeld, C. V aides, J. Rebek Jr., "Control of self-assembly and reversible encapsulation of xenon in a self-assembling dimmer by acid-base chemistry", J. Am. Chem. Soc., 1995,117, 85-88.

88. G. V. Oshovsky, D. N. Reinhoudt, W. Verboom, "Supramolecular Chemistry in Water", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2007, 46, 2367-2393.

89. W. Sliwa, G. Matusiak, J. Peszke, "Glycolurils", Heterocycles., 2004, 63, 419-443.

90. S. Karcher, A. Kornmuller, M. Jekel, "Removal of reactive dyes by sorption/complexation with cucurbituril", Water Sci. Technol., 1999,40,425-433.

91. F. Hof, S. L. Craig, C. Nuckolls, and J. Rebek Jr., "Molecular Encapsulation", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, 41, 1488-1508.

92. О. А. Герасько, Д. Г. Самсоненко, В. П. Федин, Успехи химии, 2002, 71, 840-872

93. J. Lagona, P. Mukhopadhyay, S. Chakrabarti, L. Isaacs, "The Cucurbitn.uril Family", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2005, 44, 4844-4870.

94. N. She, M. Gao, L. Cao, G. Yin, A. Wu, "Synthesis and Spextral Properties of Novel Fluorescent Dietoxycarbonyl Glycoluril Derivatives", Synlett, 2007, (16), 2533-2536.

95. R. Helwig, A. Aumueller, P. Neumann, H. Trauth, DE Patent 3530666, 1987. Chem. Abstr., 1987,107, 41059x .

96. A. Krause, A. Aumueller, E. Korola, H. Trauth, DE Patent 4303522, 1994. Chem. Abstr., 1994,121, 205400n.

97. D. M. Rudkevich, J. Rebek Jr., "Chemical Selection and Self-Assembly in a Cyclization Reaction", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, (8), 846-848.

98. J. Svec, M. Necas, V. Sindelar, "Bambus6.uril", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2010, 49,2378-2381.

99. S. Sun, L. Edwards, P. Harrison "Glycoluril as an efficient molecular template for intramolecular Claisen-type condensations", J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 437448.

100. К. Kam, M. Rahimizadeh, R. S. McDonald, P. H. M. Harrison, H. Chen, S. I. Jenkins, A. Pedrech, "Kinetics of glycoluril template-directed Claisen condensations Effect of thionation of the glycoluril", Can. J. Chem., 2005, 83, 1253-1260.

101. D. Ma, P. Y. Zavalij, L. Isaacs, "Acyclic Cucurbitn.uril Congeners Are High Affinity Hosts", J. Org. Chem., 2010, 75, 4786-4795.

102. D. Ma, Z. Gargulakova, P. Y. Zavalij, V. Sindelar, L. Isaacs, "Reasons Why Aldehydes Do Not Generally Participate in Cucurbitn.uril Forming Reactions", J. Org. Chem., 2010, 75, 2934-2941.

103. S. L. Vail, R. H. Barker and P. G. Mennitt, "Formation and Identification of eis- and trans-Dihydroxyimidazolidinones from Ureas and Glyoxal", J. Org. Chem., 1965, 30, 2179-2182.

104. Г. А. Газиева, A. H. Кравченко, О. В. Лебедев, Ю. А. Стреленко, К. Ю. Чегаев, "Реакции сульфонамидов с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами", Изв. АН. Сер. хим., 1998, 1604-1607 Russ. Chem. Bull, Int. Ed., 1998, 47, 1561.

105. A. Woerner, W. Rümens, Deutsches Pat 962795, 1957.

106. M. Т. Beachem, Pat USA 3260565, 1966.

107. R. Neville, "Formation of l,3-dimethyl-5,5-diphenylhydantoin and related reactions", J. Org. Chem., 1958, 23, 1588-1590.

108. H. Biltz, "Action of Methylcarbamide on Benzil", Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1908, 41, 167-173.

109. Y. В. Kim, С. S. Kim, С. K. Lee, "Condensation Reactions of Aryl Acyloins with Ureas in Ethylene Glycol", J. Heterocyclic Chem., 1994,31,1653-1656.

110. G. Schwenker, H. Guo, S. Bernhart, "Nachweis der Zwischenstufen der Hydantoin-Synthese nach Biltz", Arch. Pharm., 1992, 325, 779-783.

111. R. G. Murray, D. M. Whitehead, F. Le Strat, S. J. Conway, "Facile one-pot synthesis of 5-substituted hydantoins", Org. Biomol. Chem., 2008,6,988-991.

112. Г. А. Газиева, Ю. В. Нелюбина, А. Н. Кравченко, А. С. Сигачев, И. В. Глухов, М. И. Стручкова, К. А. Лысенко, Н. Н. Махова, "Тиоуреидоалкилирование гетероаналогов мочевин", Изв. АН Сер. хим., 2009, (9), 1884-1892.

113. С. Song, Zh. Longjie, Zh. Chuanmeng, Т. Xiuhong, S. Huajun, F. Xin, Q. Xuhong, "Synthesis of thiohydantoins under one-pot three-component solvent-free conditions" Monatsh. Chem., 2008,139, 923-926.

114. H. C. Carrington; W. S. Waring, "79. Thiohydantoins. Part III. The N- and S-methyl derivatives of 5 : 5-disubstituted hydantoins and their mono- and di-thioanalogues", J. Chem. Soc., 1950,354-366.

115. Gabriel, "Uber Isocistein und Isocistin", Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1905, 38, 630-646. 125.Органикум, Практикум по органической химии, Мир, Москва, 1979, 2, с. 93.

116. G. Blaschke, Н. P. Kraft, К. Fichentscher, F. Kohler, Arzneim.-Forch, 1979, 29, 16401645

117. M. Jasinski, G. Mloston, P. Mucha, "Synthesis of New Bis-imidazole Derivatives", Helv. Chim. Acta, 2007, 90, 1765-1780.

118. E. E. van Tamelen, "The Formation and Ring-Opening of Alkene Sulfides", J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3444-4448.13 l.C. C. Price, P. F. Kirk, "Some Observations on the Reaction of Alkali Tiocyanates with

119. Epoxides", J. Am. Chem. Soc., 1952, 75, 2396-2400. 132.H. Miyake, Y. Nakao, M. Sasaki, "Facile and chemo-selective synthesis of tertiary alkyl isotiocyanates from alcohols", Tetrahedron, 2007, 63, 10433-10436.

120. ИНСТИТУТ ТЕХНИЧЕСКОЙ ХИМИИ УрО РАН Лаборатория биологически активных соединений

121. ВЫПИСКА ИЗ ПРОТОКОЛА № 57-2010

122. Дата исследования: май-сентябрь 2010 года

123. Исследованию на нейротропную активность было подвергнуто соединение РУЬ-135, поступившее из Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН (Москва).

124. Все эксперименты проводились на беспородных белых мышах-самцах массой 22-24 г. В группах было по 6-10 мышей. Соединение PVL-135 вводили в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно в физ.растворе с добавлением твин-80.