Синтез новых биядерных хиральных катализаторов и их использование в асимметрическом образовании связи углерод-углерод тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИМ. А.Н. НЕСМЕЯНОВА

На прав^щкописи

□03450Т83

ЧУСОВ ДЕНИС АЛЕКСАНДРОВИЧ

СИНТЕЗ НОВЫХ БИЯДЕРНЫХ ХИРАЛЬНЫХ КАТАЛИЗАТОРОВ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В АСИММЕТРИЧЕСКОМ ОБРАЗОВАНИИ СВЯЗИ УГЛЕРОД-

УГЛЕРОД

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

з о о:'т 2ссз

Москва-2008

003450783

Работа выполнена в лаборатории Асимметрического катализа Учреждения Российской академии наук Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Белоконь Юрий Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Устынюк Николай Александрович

доктор химических наук, профессор Гришина Галина Васильевна

Ведущая организация: Учреждение Российской Академии наук

Институт Органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита диссертации состоится «12» ноября 2008 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Учреждении Российской академии наук Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, ул. Вавилова д. 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.

Автореферат разослан <<^>> октября 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.250.01 кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из важных современных направлений развития органического синтеза является разработка катализаторов асимметрического образования связей С-С и С-Ы. Среди таких катализаторов важное место занимают хиральные кислоты Льюиса. Практически все синтетические хиральные кислоты Льюиса, используемые для стереонаправленного образования связей С-С, С-Ы, С-О, создавались как моноядерные, то есть содержали только один атом металла. В отличие от этого, природа предпочитает использовать в активном центре ферментов два или даже более атомов металла, расположенных на фиксированном расстоянии друг от друга. Использование в катализе одновременно двух центров Льюисовой кислотности может позволить активировать сразу и субстрат, и реагент, расположив их при этом на расстоянии оптимальном для их взаимодействия. Такой способ активации может привести к повышению не только эффективности, но и энантиоселективности процесса, поскольку атака активированного на катализаторе реагента будет происходить только с одной из сторон активированного на этом же катализаторе субстрата. Именно созданию и исследованию хиральных биядерных систем и посвящено данное диссертационное исследование.

Цели и задачи работы. Целью настоящего диссертационного исследования являлось создание нового типа биядерных катализаторов, сравнение активности и стереодифференцирующей способности новых биядерных систем с их моноядерными аналогами. Тестирование новых каталитических систем на примере важных для Фарминдустрии реакций, таких как реакция асимметрического циансилилирования альдегидов, реакция асимметрического аллилирования альдегидов и реакция асимметрического раскрытия мезо-эпоксидов триметилсилилцианидом.

Научная новизна и практическая ценность полученных результатов.

Данная работа имеет как фундаментальную, так и практическую значимость.

В результате исследований были получен и исследован ряд новых хиральных биядерных катализаторов и их моноядерных аналогов для раскрытия эпоксидов, аллилирования альдегидов и образования циангидринов. Показано, что биядсрные катализаторы обладают большей активностью и стереодифферснцирующей способностью по сравнению с моноядерными аналогами во всех изученных процессах. Установлено, что новые биядерные каталитические системы настолько сильно активируют реагенты, что лимитирующей стадией реакции становится уже не асимметрическое образование связи между субстратом и реагентом, а уход образовавшегося промежуточного продукта из координационной сферы иона металла в катализаторе. Разработаны методы эффективного асимметрического получения хиральных соединений (а-цианоспиртов, (3-цианоспиртов, р-аминоспиртов, арилаллиловых спиртов), причем в ряде случаев эти реакции яеляются ключевыми для получения некоторых лекарственных субстанций. Впервые обнаружена дихотомия реакции стереоселектизного раскрытия эпоксидов цианид ионом. Для 8-гидрокси-4-циклооктен-1-карбонитрила и 2-гидроксициклогексанкарбонитрила достигнута самая высокая энантиоселективность среди имеющихся в литературе данных. Апробация работы. Результаты работы были представлены на XXV польско-германском коллоквиуме по металлорганической химии (Ястербия Гура, Польша, 2007 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, Россия, 2007 г.), XVI международном симпозиуме по гомогенному катализу (Флоренция, Италия, 2008 г.).

Основное содержание диссертации изложено в 3 статьях, опубликованных в ведущих международных и отечественных научных изданиях, а также в 3 тезисах докладов конференций.

Связь работы с научными программами. Работа проводилась в лаборатории асимметрического катализа ИНЭОС РАН при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (проект 05-03-32243а) и фонда ИНТАС (05-1000008-7822).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и библиографии. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, 25 схем и 92 рисунка. Список литературы включает 146 наименований.

Исследования методом ЯМР выполнены д.х.н. A.C. Перегудовым, к.х.н. Т.В. Стрелковой, к.х.н. И.А. Годовиковым, методом РСА д.х.н. К.А. Лысенко, методом ИК-спектроскопии к.х.н. М.Г. Езерницкой, энантиомерный анализ выполнен к.х.н. М.М. Ильиным, к.х.н. М.М. Ильиным-младшим, к.х.н. Н.С. Иконниковым, элементный анализ выполнен в лаборатории микроанализа ИНЭОС РАН. Автор считает своим долгом выразить перечисленным коллегам свою признательность.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

В качестве модельных лигандов для получения биядерных катализаторов были синтезированы ранее не описанные гекса- и октадентатные основания Шиффа на основе бинафтола и (5)-Р-аминоспиртов (Схема 1). В качестве исходного бинафтола были использованы все три возможные вариации (/?)-бинафтол, (5)-бинафтол и гас-бинафтол. В дальнейшем из этих лигандов взаимодействием с изопропилатом титана, изопропилатом алюминия или диэтилцинком получали биядерные катализаторы, самые активные представлены на рисунке 1 .

сно

он

сно

; 1 ЫаН/ДМФА 2. МОМС1, П 1 ВиЬШгО 2. ДМФА; ш НС1/ТГФ; IV бензол, этанол, Д Я1 = Н, Ме, 'Рг, 'Ви, 'Ви. 'Ви, (5)-СН(РЬ)ОН; Я2 = Н, РЬ Схема 1. Синтез лигаидов для получения биядерных катализаторов

М = "П(0'Рг)2; Я1 = 'Рг -1 М = А1(0'Рг); Я1 = 'Рг -3 М=2п;Я, = 'Рг -5

М = Т1(0'Рг)2; Я1 ='Рг -2 М = А1(0'Рг); Я1 = 'Рг - 4

М = гп; Я' = 'Рг

-6

Рис. 1. Структуры биядерных катализаторов

Моноядерные аналоги были получены согласно схеме 2.

он

/Ч Т ~он

Я'=Н-6; Я'='Ви-7 Схема 2. Синтез моноядерных катализаторов

Все хиральные биядерные катализаторы были исследованы в реакции асимметрического присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду (Схема 3).

О кат 10 моль% ОТМЭ

TMSCN

РГ ЧН +1 -+6 °С, 4 ч, нУ^СЫ СН2С12 РЬ

Схема 3. Реакция асимметрического присоединения триметилсилилцианида

к бензальдегиду

Из 13 биядерных катализаторов лучше всего проявил себя титановый комплекс на основе (Л)-бинафтола и (ф-валинола 1. После получения этих результатов мы использовали в качестве аминоспиртового фрагмента (5)-валинол как для биядерных, так и для моноядерных катализаторов. Соответствующие катализаторы (1, 2, 6, 7) были протестированы в модельной реакции триметилсилилцианирования бензальдегида. Первые эксперименты показали, что наибольшую активность и стереодифференцирующую способность в реакции циансилилирования бензальдегида проявляют биядерные катализаторы (Таблица 1).

Таблица 1. Реакция асимметрического цианисилилирования бензальдегида при использовании различных катализаторов в хлористом метилене при

Катализатор

1 (10 моль%) 2(10 моль%) | 6 (20 моль%) 7 (20 моль%)

Химический выход

99% >99% | 95% 95%

ее (конфигурация продукта)

86 (Л) 28 (5) | 46 (5) 20 (К)

Сравнение скорости реакции циансилилирования при использовании биядерного катализатора 1 с соответствующим моноядерным 6 показывает, что биадерный катализатор значительно превосходит моноядерный по активности (Рис.2). Уже за 10 минут катализатор 1 позволяет получить практически количественный выход продукта. Если сравнивать время полупревращения, то оказывается, что биядерный катализатор превосходит моноядерный по активности в десять раз.

время, мин

Рис.2. Измерение скорости реакции асимметрического присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду при катализе 10 моль% биядерного катализатора 1 и 20 моль% моноядерного катализатора 6

Также была изучена зависимость энантиомерной чистоты продукта от времени реакции при катализе биядерным и моноядерным комплексами (Рис.3).

100 1 90

70 - ■

10 МОЛЬ% 1

60

в 50

0>

40

30

20 моль% б

20

10

о

о

50

100

150

200

Время, мин

Рис.3. Энантиомерная чистота продуктов реакции асимметрического присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду при катализе 10 моль% биядерного катализатора 1 и 20 моль% моноядерного катализатора 6

Оказалось, что стереодифференцирующая способность моноядерного катализатора падает со временем. В случае же биядерного катализатора на начальном этапе наблюдается небольшой рост энантиоселективности, а затем энантиомерная чистота продукта остается неизменной. Очевидно, что биядерный комплекс принципиально отличается от моноядерного. Кроме того, из данных, приведенных на рисунке 3, можно сделать вывод о том, что катализатор меняется по ходу реакции, то есть комплекс 1 можно рассматривать как прекатализатор. Изучение структуры прекатализатора было проведено методами ЯМР спектроскопии и ультрацентрифугирования, в результате чего ему была приписана структура 8 (Рис.4). Можно полагать, что в начале каталитического цикла работает тетраядерный комплекс, превращаясь по ходу реакции в биядерный, который затем и ведет процесс. С этим фактом и связан рост энантиомерной чистоты продукта со временем на начальном этапе (Рис.3).

Рис.4. Превращения тетраядерного прекатализатора в биядерный катализатор в результате реакции

На следующем этапе исследования была изучена зависимость энантиомерного избытка продукта реакции от количества растворителя (Рис.5). Выяснилось, что если реакцию проводить без растворителя, то самую большую энаитиоселективность показывает моноядерная система на основе салицилового альдегида. Это можно объяснить тем, что в этом случае в ней достигается максимальная концентрация биядерных ассоциатов - хиральных эффективных катализаторов. Низкую стереодифференцирующую способность биядерной системы можно объяснить образованием в ней олигомерных частиц, в которых атомы титана по-разному расположены и теряют большую часть своей стереодифференцирующей способности. Однако, при разбавлении реакционной смеси наблюдается резкий рост энантиомерного избытка продукта реакции при катализе биядерным комплексом. После чего энантиомерный избыток продукта не меняется с разбавлением. В случае же использования моноядерных катализаторов на основе тридентатных лигандов наблюдается полная потеря энантиодифференциацирующей способности катализатора с разбавлением реакционной смеси. Это подтверждает гипотезу о том, что с разбавлением происходит превращение димерных ассоциатов на основе моноядерных комплексов в неактивные моноядерные частицы.

0 2 4

СН2С12 (X мл)

Рис.5. Зависимость энантиомерной чистоты продукта в реакции присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду от разбавления реакционной смеси в хлористом метилене при +1 - +6 °С для катализаторов 1,6,7

Подтверждением того, что именно биядерный комплекс является истинным катализатором процесса, служит изменение энантиомерного избытка продукта с изменением соотношения лиганда 9 и изопропилата титана (Таблица 2).

Таблица 2. Влияние соотношения между лигандом 9 и изопропилатом титана на энантиомерную чистоту продукта в реакции присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду

ГГГ4^ кААж « ¡г 011 9 ^ Т1(0'Рг)ф/9 0.8 1 1.2 2 2.5

ее% 24 15 49 86 75

Оказалось, что даже при отклонении от соотношения титан-лиганд 2 к 1 наблюдается резкое снижение стереодифференцирующей способности катализатора, то есть лучшая энантиоселективность наблюдается именно для биядерного катализатора.

В результате было найдено, что новая биядерная система может приводить за 10 минут к количественному образованию циангидринов с энантиомерным избытком 86%. Эта реакция имеет практическое применение, так как циангидрины являются ключевыми промежуточными продуктами в получении целого ряда лекарственных субстанций.

Другой реакцией, в которой были протестированы новые биядерные катализаторы, стала реакция асимметрического аллилирования альдегидов. На примере модельной реакции л-нитробензальдегида с трибутилаллилоловом при использовании катализатора 10 (Рис. 6) были подобраны условия реакции (Таблица 3).

М = 'П(0'Рг)2- 10

Рис. 6. Структура биядерного катализатора, полученного из производного рацемического бинафтола, (5)-вштинола и изопропилата титана(1У)

Таблица 3. Реакция асимметрического аллилирования альдегидов

№ Катализатор ТМБСГ, экв. Время, ч Выход, % ее, %

1 10 0 24 47 8(5)

2 - 0 24 45 0

3 - 2.1 24 22 0

4 10 2.1 2.5 79 50(5)

5 10 0.8 24 53 50(5)

6 10 1.0 24 61 38(5)

7 10 1.5 4.5 78 63(5)

8 10 3.0 1.5 87 63(5)

9 10 5.0 1.5 88 65(5)

10 10 10.0 1.5 82 55(5)

11 2 5.0 1.0 94 74(5)

12 7° 5.0 18 91 11 (Л)

а) Кол-во триметилсилилхлорида по отношению к альдегиду 6) Было использовано 20 моль% катализатора 7

Первые опыты показали, что низкая энантиоселективность процесса при использовании катализатора 10 связана со сравнительно большой скоростью протекания холостой реакции (Таблица 3, №1-2). Более тщательное изучение данной реакции позволило установить, что добавление триметилсилилхлорида приводит к ингибированию холостой реакции (Таблица 3, №3) и ускорению реакции с хиральным катализатором (Таблица 3, №4). Увеличение количества триметилсилилхлорида приводит сначала к росту энантиомерного избытка продукта реакции, а затем к падению (Таблица 3, №4-10). После подбора оптимальных условий реакции (Таблица 3, №9) было проведено сравнение каталитической способности 10 моль%

биядерного катализатора 2 и 20 моль% моноядерного 7 в этих условиях. Оказалось, что моноядерный катализатор в 18 раз менее активный и позволяет получить продукт только с 11% энантиомерного избытка, в то время как биядерный - 74% энантиомерного избытка (Таблица 3, №11-12).

Была также изучена реакция асимметрического аллилирования альдегидов аллилтриметилсиланом, где наблюдалась аналогичная тенденция по влиянию триметилсилилхлорида как сокатализатора. В обоих случаях он ускорял стадию силилирования алкоголята, связанного с катализатором.

В результате исследований был предложен механизм, не противоречащий экспериментальным данным (Рис.7). Лимитирующей стадией процесса, по-видимому, является этап IV, на котором происходит уход промежуточного алкоголята из координационной сферы ионов металла катализатора под действием триметилсилилхлорида.

А А

I» ,

]

......< .....(

аО п

/ II ¿»Вид / л Б

Рис.7. Предполагаемый каталитический цикл реакции аллилирования альдегидов трибутилаллилстананом

Новые биядерные катализаторы были протестированы также в реакции асимметрического раскрытия мезо-эпоксидов

триметилсилилцианидом. В модельной реакции раскрытия циклогексеноксида оказалось, что биядерный комплекс позволяет получать

продукт с 89% ее, в то время как моноядерный аналог в данных условиях приводит к образованию рацемата (Схема 4).

n0 ртмэ о тибо. .сы

20 моль% 6 / \ 10 моль% 1

ТМЗСЫ \ / ТМБСЫ

4 ч, СН2С12

Выход <5% Выход 17%

Рацемат 89% ее

Схема 4. Реакция асиммстричсского раскрытия циклогексеноксида

триметилсилилциапидом при катализе биядерным комплексом 1 и

моноядерным 6

Однако, даже биядерный катализатор 1 в этой реакции чрезвычайно малоактивен по сравнению с предыдущими реакциями. Зато биядерный катализатор приводил к образованию не только нитрила 11, но и изонитрила 12 (Схема 5). Это был первый пример, в котором одновременно образовывался и нитрил, и изонитрил при катализе раскрытия эпоксидов жесткой кислотой Льюиса. До этого считалось, что жесткие кислоты Льюиса при раскрытии эпоксидов приводят к образованию исключительно нитрила 11, а мягкие - изонитрила 12.

Схема 5. Получение нитрила 11 и изонитрила 12

Для детального изучения этого явления были синтезированы новые биядерные катализаторы на основе жесткой кислоты Лыоиса - соединения алюминия(Ш) 3 и более мягкой кислоты Льюиса - соединения цинка(Н) 5 (Таблица 4). Оказалось, что биядерный катализатор на основе алюминия 3

привел к образованию только нитрила, но в виде рацемического продукта (Таблица 4, №2). Биядерный комплекс на основе цинка 5 приводил к образованию только изонитрила, но тоже в виде рацемата (Таблица 4, №3). Причем биядерные системы и на основе алюминия, и на основе цинка работали значительно быстрее, чем система на основе титана.

Таблица 4. Реакция раскрытия циклогексеноксида триметилсилилцианидом с использованием биядерных катализаторов на основе Т1([У), А1(Ш), 2п(П) в хлористом метилене при комнатной температуре

10 МОЛЬ% 9 ^ОТМБ ..о-ОТМБ

20 моль% МХ„

ТШСЫ, СН2С12 24 ч

№ мхп Нитрил/изонитрил ее 11,% ее 12, % Конверсия, %

1 ТКО'Рг)4 93/7 89 86 50

2 А1(0'Рг)3 100/0 0 - 100

3 ХпЕ12 0/100 - 0 100

Можно предположить, что, как и в случае аллилирования, стадией, лимитирующей скорость реакции, является уход промежуточной частицы из координационной сферы металла. Если катализатор сначала обработать триметилсилицианидом, то наблюдается резкое ускорение реакции на начальном этапе и образуется только нитрил (согласно результатам ЯМР мониторинга). В этом случае продукт образуется крайне быстро, но в виде несилилированной формы, связанной с катализатором (Рис.8). По ходу реакции исчезает координированный цианоалкоголят Т1(1У) и происходит накопление продукта реакции. Выделение полупродукта с катализатора обработкой триметилсилилхлоридом показывает, что на данном этапе образуется только нитрил, причем с энантиомерным избытком >99%. То есть сначала образуется цианидный комплекс (Схема 6), после чего асимметрическое образование связи углерод-углерод проходит быстро, а

затем медленно происходит силилирование образовавшегося продукта (Рис.9).

100

90

о

50 100 150 200 250 300 350 400 450

время, мин

Рнс.8. Образование продукта реакции раскрытия циклогексепоксида триметилсилилцианидом в случае предварительной обработки катализатора триметнлеилилцианидом

Схема 6. Процесс образование цианидного комплекса из прекатализатора

Механизм реакции представлен на рисунке 9. При изучении этого механизма необходимо рассматривать три варианта: скорость-лимитирующая стадия это этап I, II или III. На первом этапе происходит координация эпоксида на катализаторе, и если бы эта стадия была самой медленной, то порядок по эпоксиду должен быть не меньше, чем первый. Второй этап включает в себя внутримолекулярную атаку цианида по эпоксиду. В случае если эта стадия лимитирующая, то общий порядок реакции должен быть нулевым. На третьем этапе происходит атака

триметилсилилцианида, в результате чего происходит силилирование продукта, его уход из каталитического цикла и регенерация катализатора. Если же эта стадия самая медленная, то порядок по триметилсилилцианиду должен быть не меньше, чем первый.

В ходе работы было установлено, что реакция имеет нулевой порядок по эпоксиду и первый порядок по триметилсилилцианиду. Следовательно, лимитирующей стадией является уход уже энантиомерно обогащенного промежуточного алкоголята из координационной сферы иона титана.

Рис.9. Предполагаемый каталитический цикл реакции раскрытия циклогексеноксидатриметилсилилцианидом

Таким образом, чтобы увеличить скорость реакции необходимо увеличить активность триметилсилилцианида как силилирующего агента и использовать сокатализаторы процесса.

Самый логичный вариант - добавление спиртов, которые могут вытеснить продукт реакции из координационной сферы катализатора. Так оказалось, что добавление трет-бутанола в количестве 0.2-1.0 эквивалента по отношению к эпоксиду, приводит как к увеличению скорости реакции (Рис. 10), так и к увеличению энантиомерного избытка продукта (Таблица 5, №1, 2-4). Однако, дальнейшее увеличение количеств трет-бутанола приводит к

катастрофическому падению скорости процесса и существенному снижению энантиоселективпости (Таблица 5, №5-6). Кроме того, добавление любого количества спирта приводит к увеличению количества изонитрила (Таблица 5, №1,2-6).

25 |

20 и

"15

&

8

; Ю

0.2 экв. 'ВиОН

25

50

Время, мин

75

100

Рис. 10. Влияние различных количеств трет-бутанола на скорость реакции раскрытия циклогексеноксида триметилсилилцианидом

Таблица 5. Влияние трет-бупшала наэнантиомфную чистоту продуктов и соотношение

№ 'ВиОН1 Нитрил/изонитрил се 11 (12),%

1 - 93/7 89 (86)

2 0.2 83/17 92 (88)

3 0.5 80/20 93 (Н.о.)

4 1.0 82/18 93 (Н.о.)

5 1.5 81/19 87 (Н.о.)

6 2.0 Н.о.й 73 (Н.о.)

а) Количество трет-бутилового спирта в эквивалентах по отношению к циклогексеноксиду б) Н о. - не определялось

Можно предположить, что трет-бутиловый спирт взаимодействует с триметилсилилцианидом с образованием синильной кислоты, которая и является либо активным сокатализатором, либо реальным реагентом. Для

проверки этой гипотезы мы использовали синильную кислоту как сокатализатор и оказалось, что синильная кислота убивает катализатор, снижая его активность на порядки, а энантиомерный избыток продукта понижает до 66%. Надо отметить, что синильная кислота всегда присутствует в реакции, так как образуется при взаимодействии триметилсилилцианида и воды, а в реакционной смеси не может не присутствовать определенное количество влаги, если не были предприняты специальные шаги по проведению реакции в абсолютно безводных условиях. Таким образом, необходимо связать синильную кислоту, для чего логичным представляется использовать амины. Оказалось, что используемые в качестве сокатализаторов амины ускоряют реакцию и приводят к росту энантиоселективности, при этом, чем большее количество амина использовалось, тем выше была скорость реакции (см. график на рисунке 11). Этот эффект нельзя объяснить только за счет связывания амином синильной кислоты.

0.2 экв. ЭГРЕА 91% ее

Время, мин

Рис. 11. Влияние различных количеств основания Хьюнига (Б1РЕА) на скорость реакции раскрытия циклогексеноксида триметилсилилцианидом

Было также изучено и влияние других сокатализаторов, таких как ДМФА, фосфиноксиды, соли аммония и установлено, что с увеличением количеств сокатализатора скорость реакции возрастает только при

использовании аминов. Во всех случаях, когда возрастала скорость реакция увеличивалось и содержание изонитрила 12 (Таблица 6).

Таблица 6я. Влияние различных сокатализаторов на скорость реакции раскрытия циклогексеноксида триметилсилилцианидом, на соотношение нитрил 11 - изонитрил 12 и их энантномерную чистоту___

№ Время, мин Конверсия, % Сокатализатор Кол-во сокатализатора, экв. 11/12 ее 11 (12), %

1 137 10 - - 12.4 89

2 448 50 ДМФА 0.2 8.7 90

3° 131 50 NEt3 1.0 8.0 91

4 198 50 NEt3 0.2 7.5 91

5" 1560 50 - - 6.8 83

6 159 50 DIPEA 0.2 6.1 91

7 26.4 10 'BuOH 0.2 5.2 92 (88)

8 112 50 DIPEA 0.4 5.1 91

9 440 90 Ph3PO+ DIPEA 0.2+0.2 4.8 90

10 78 10 'BuOH 1.0 4.6 93

11 192 50 Ph3PO 0.2 4.5 84 (86)

12 144 6.6 'BuOH 1.5 4.3 87

13 63 50 DIPEA 2.0 4.0 91

14 55 10 'BuOH 0.5 4.0 93

15 44.5 10 Ph3PO 2.0 3.7 85

16 25 10 DIPEA+TfOH-DIPEA 0.2 + 0.2 3.5 90

17г 168 ч 75 DIPEA 0.2 3.7 97

а) Кол-во сокатализатора указано в эквивалентах по отношению к циклогексеноксиду. Порядок добавления реагентов и их количества. 1) 10 моль% 1, 2). сокатализатор, 3). 100 моль% циклогексеноксида, 4). 150 моль% триметнлеилилцианида, если не указано иначе

б) 1). 10 моль% 1, 2). 100 моль% циклогексеноксида, 3). 150 моль% триметнлеилилцианида, 4) 100 моль% сокатализатора.

в) 10 моль% лиганда 1 было растворено в 0.5 мл сухого хлористого метилена, 20 моль% тетраизопропилата титана добавлено. Растворитель удатяется на роторном испарителе при пониженном давлении и остаток заново растворяется в 0.5 мл хлористого метилена-йг. После чего было добавляется 100 моль% циклогексеноксида и 150 моль% триметилсилил цианида.

г) Реагенты добавляют при температуре -90 °С после чего реакционную смесь медленно отогревают до -20 °С. Было использовано 200 моль% триметнлеилилцианида.

С учетом того, что увеличение количества основания приводит к росту скорости процесса, логичным представляется, что активная частица образуется с участием и основания, и триметилсилилцианида. Триметилсилилцианид, взаимодействуя с остатками воды или спирта, приводит к образованию синильной кислоты, которая поглощается амином, в результате чего образуется активная частица 13 (Рис.12). Были проведены квантово-химические расчеты и оказалось, что наиболее выгодной является такая частица, в которой атом кремния связан с углеродом цианогруппы. Можно предположить, что образование изонитрила происходит за счет межмолекулярной атаки частицы 13 на активированную двумя атомами "П(1У) молекулу эпоксида (Рис.12). Таким образом можно объяснить образование изонитрила в качестве побочного продукта. Причем, чем выше концентрация такой частицы, тем больше выход изонитрила, что подтверждается экспериментальными данными (Таблица 7). С увеличением количеств основания Хьюнига уменьшается соотношение 11/12, то есть увеличивается выход изонитрила. То же самое происходит и при увеличении количеств триметилсилилцианида.

Таблица 7. Увеличение количеств изонитрила при увеличении основания Хьюнига (Р1РЕА) или триметилсилилцианида (ТМ5СЫ)_

Кол-во 01РЕА Кол-во ТМ8СИ 11/12

0.2 1.5 6.1

2.0 1.5 4.0

0.2 3.0 2.1

То, что реакция идет двумя различными путями, однозначно подтверждает и стереохимия образующихся продуктов, так как у нитрила 11 и изонитрила 12 противоположные абсолютные конфигурации.

\/

13

\\

с

Рнс.12. Пути образования нитрила и изонитрила

Образование же нитрила 11 идет за счет внутримолекулярной атаки цианида, координированного на ионе титана, на эноксид (Рис.12). Это подтверждается данными о структуре продукта, полученного после предварительной обработки катализатора триметилсилилцианидом (см. стр. 17). Итак, было обнаружено, что использование сокатализаторов приводит к увеличению скорости реакции, а также к увеличению количеств изонитрила 12. Логичным представлялось проверить, является ли биядерный титановый комплекс исключением или для других катализаторов наблюдается такой же эффект. Мы применили сокатализаторы совместно с биядерными комплексами на основе алюминия(Ш) и цинка(П). Оказалось, что жесткая кислота Льюиса - ион алюминия - также может приводить и к образованию изонитрила (Таблица 8, №3-6). При этом даже появляется некоторое энантиомерное обогащение продукта. В случае же цинка наблюдается полная деактивация катализатора (Таблица 8, №7-8).

Рис.13. Продукты, для которых достигнута рекордная энантиоселективность

11

14

Таблица 8. Использование различных металлов и сокатализаторов в реакции асимметрического раскрытия циклогексеноксида триметилсилилцианидом

№ Металл Катализатор Сокатализатор Кол-во сокатализатора', моль% 11/12 ее 11,%

1 ТК1У) 1 РЬ3РО 20 4.5 84 (1Л,25)

2 Т1(1У) 1 РИ3РО 200 3.7 85 (1Л,25)

3 А1(Ш) 3 01РЕА 20 ЮЛ 9 (1Д,25)

4 А1(Ш) 3 РЬ3РО 20 24 40 (1Д.25)

5 А1(Ш) 4 - - 100 5 (15,2 К)

6 А1(Ш) 4 Б1РЕА 20 11.5 20 (15,2Л)

7 А1(Ш) 4 РЬзРО 20 100 41 (15\2И)

8 2п(П) 5 В1РЕА 20 ь -

9 2п(11) 5 РЬ3РО 20 ь -

а) Кол-во сокатализатора по отношению к эпоксиду б) Продукт реакции не обнаружен

В оптимальных условиях удалось получить рекордный на сегодняшний день энантиомерный избыток для продуктов 11 (97% ее) и 14 (91% ее).

Таким образом, в результате настоящего исследования установлено, что слишком активное связывание субстрата двумя атомами металла на конформационно жестком катализаторе может приводить к падению реакционной способности системы. Возможно, в таких случаях целесообразно использовать лиганды с более конформационно подвижной структурой и гетеробиметаллическую каталитическую систему.

Выводы:

1. Разработаны новые хиральные биядерные катализаторы [на основе титана(1У), &1Юминия(Ш) и цинка(И)] асимметрических реакций присоединения триметилсилилцианида к альдегидам, аллилирования альдегидов и раскрытия мезо-эпоксидов триметилсилилцианидом.

2. Показано, что биядерные катализаторы превосходят в активности и стереодифференцирующей способности моноядерные аналоги во всех модельных реакциях.

3. В реакции асимметрического циансилилирования альдегидов удалось достичь энантиоселекгивности 86% при количественном выходе продукта за 10 минут.

4. При промотировании реакции асимметрического аллилирования альдегидов новым хиральным биядерным комплексом Т1(1У) обнаружен эффект ускорения реакции при добавлении триметнлеилилхлорида. В результате стало возможным проведение асимметрической реакции между альдегидами и трибутилаллилоловом или аллилтриметилсиланом с выходом продукта до 94% за час и энантиомерным избытком до 74%.

5. Впервые обнаружена дихотомия в асимметрическом образовании связей углерод-углерод и углерод-азот на примере раскрытия мезо-эпоксидов триметилсилилцианидом при катализе новым хиральным биядерным комплексом П(1У).

6. Достигнута самая высокая на настоящий момент энантиоселективность при раскрытии мезо-эпоксидов триметилсилилцианидом, для циклогексеноксида - 97%, для циклооктадиеноксида -91%.

7. Показано, что повышение эффективности образования связей при использовании биядерных катализаторов может приводить к тому, что лимитирующей стадией процесса становится уход продукта из сферы биядерного катализатора из-за фиксации промежуточного соединения двумя ионами металлов.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Y.N. Belokon, D. Chusov, D.A. Borkin, L.V. Yashkina, A.V. Dmitriev, D. Katayev and M. North, «Chiral Ti(IV) complexes of hexadentate Schiff bases as precatalysts for the asymmetric addition of TMSCN to aldehydes and the ring opening of cyclohexene oxide», Tetrahedron: Asymmetry, 2006,17,2328-2333.

2. Y.N. Belokon, D. Chusov, D. A. Borkin, L.V. Yashkina, P. Bolotov, T. Skrupskaya and M. North, «Chiral Ti(IV) complexes of hexadentate Schiff bases as precatalysts for aldehyde allylation: unusual additive effect of trimethylsilyl chloride», Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19,459-466.

3. Ю.Н. Белоконь, Д.А. Чусов, T.B. Скрупская, Д.А. Борькин, J1.B. Яшкина, К.А. Лысенко, М.М. Ильин, Т.В. Стрелкова, Г.И. Тимофеева, А.С. Перегудов, М. Норт, «Синтез хиральных полидентатных лигандов и использование их титановых комплексов как предкатализаторов для реакции асимметрического триметилсилилцианирования бензальдегида», Изв. Акад. наук, Сер. Хим., 2008,9,1746-1756.

4. Y.N. Belokon, D. Chusov, D.A. Borkin, L.V. Yashkina, and M. North, «New chiral titanium complexes for the asymmetric addition of trimethylsilyl cyanide to aldehydes and the ring opening of cyclohexene oxide», XXVth Poland - Germany colloquy on organometallic chemistry, Jastrzebia Gora, Poland, 24-28 March, 2007.

5. Ю.Н. Белоконь, Д.А. Чусов, Д.А. Борькин, Л.В. Яшкина, А.С. Перегудов, М. Норт, «Синтез новых биядерных комплексов Ti(IV) и использование в асимметрическом образовании связи углерод-углерод», XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, Россия, 23-28 Сентября, 2007.

6. Y.N. Belokon, D. Chusov, М. North, «New chiral-binuclear complexes as precatalysts for the asymmetric C-C and C-N bond formation. Unusual effect of additives», 16th International Symposium on Homogeneous Catalysis, Florence, Italy, 06-11 July, 2008.

Подписано в печать 08.10.2008 г.

Печать трафаретная

Заказ №918 Тираж: 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление

Список используемых сокращений

I. Введение 4 И. Литературный обзор

II. 1. Сравнение биядерного и моноядерного катализа 6 П. 1.1 Первые хиральные биядерные катализаторы 6 II. 1.2 Биядерный катализатор Троста (В.М. Trost) 8 II. 1.3 Биядерный кобальт-саленовый катализатор Джекобсена (E.N. Jacobsen) 14 II. 1.4 Биядерный хром-саленовый катализатор Джекобсена (E.N. Jacobsen) 17 II. 1.5 Биядерный алюминий-саленовый катализатор Джекобсена (E.N. Jacobsen) 20 II. 1.6 Биядерный титан-саленовый катализатор Белоконя (Y.N. Belokon) 28 II. 1.7 Биядерные ванадиевые катализаторы Гонга (L. Gong) 33 II. 2. Другие биядерные катализаторы 39 II. 3. Реакция асимметрического триметилсилилцианирования альдегидов 46 II. 4. Реакция асимметрического аллилирования альдегидов

II. 5. Реакции асимметрического раскрытия мезо-эпоксидов

III. Постановка задачи

IV. Обсуждение результатов 75 IV. 1. Синтез хиральных гексадентатных лигандов 75 IV. 2. Реакция асимметрического циансилилирования альдегидов 83 IV. 3. Реакция асимметрического аллилирования альдегидов

IV. 4. Реакция асимметрического раскрытия мезо-эпоксидов 100 триметилсилилцианидом

V. Выводы

VI. Экспериментальная часть

1. C. Gerdemann, C. Eicken, B. Krebs; Acc. Chem. Res., 2002, 35, 183. «The Crystal Structure of Catechol Oxidase: New Insight into the Function of Type-3 Copper Proteins».

2. B.J. Wallar, J.D. Lipscomb; Chem. Rev., 1996, 96, 2625. «Dioxygen Activation by Enzymes Containing Binuclear Non-Heme Iron Clusters».

3. Stenkamp R.E.; Chem. Rev. 1994, 94, 715. «Dioxygen and Hemerythrin».

4. Katsuki, Т.; Sharpless, К. B. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974-5976. «The first practical method for asymmetric epoxidation».

5. Corey, E. J. J. Org. Chem. 1990, 55, 1693-1694. «On the origin of enantioselectivity in the Katsuki- Sharp less epoxidation procedure».

6. Woodard, S. S.; Finn, M. G.; Sharpless, К. B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 106-113. «Mechanism of asymmetric epoxidation. 1. Kinetics».

7. Finn, M. G.; Sharpless, К. B. J. Am. Chem. Soc. 1991,113, 113-126; «Mechanism of Asymmetric Epoxidation. 2. Catalyst Structure».

8. M. Kitamura, S. Suga, M. Niwa, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 4832 4842. «Self and Nonself Recognition of Asymmetric Catalysts. Nonlinear Effects in the Amino Alcohol-Promoted Enantioselective Addition of Dialkylzincs to Aldehydes»

9. M. Yamakawa, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 6327 6335. «An Ab Initio Molecular Orbital Study on the Amino Alcohol-Promoted Reaction of Dialkylzincs and Aldehydes».

10. В . Goldfuss, K. N. Houk, J. Org. Chem. 1998, 63, 8998 9006. «Origin of Enantioselectivities in Chiral a-Amino Alcohol Catalyzed Asymmetric Additions of Organozinc Reagents to Benzaldehyde: PM3 Transition State Modeling».

11. M. Yamakawa, R. Noyori, Organometallics 1999, 18, 128 133. «Asymmetric Addition of Dimethylzinc to Benzaldehyde Catalyzed by (25)-3-exo-(Dimethylamino)isobornenol. A Theoretical Study on the Origin of Enantioselection».

12. В . Goldfuss, M. Steigelmann, S. I. Khan, K. N. Houk, J. Org. Chem. 2000, 65, 77 82. «Rationalization of Enantioselectivities in Dialkylzinc Additions to Benzaldehyde Catalyzed by Fenchone Derivatives».

13. L. Pu, H.-B. Yu, Chem. Rev. 2001,101, 757 824. «Catalytic Asymmetric Organozinc Additions to Carbonyl Compounds».

14. M. Panda, P.-W. Phuan, M. C. Kozlowski, J. Org. Chem. 2003, 68, 564 571. «Theoretical and Experimental Studies of Asymmetric Organozinc Additions to Benzaldehyde Catalyzed by Flexible and Constrained y-Amino Alcohols».

15. M. C. Kozlowski, S. L. Dixon, M. Panda, G. Lauri, J. Am. Chem. Soc. 2003,125, 6614 -6615. «Quantum Mechanical Models Correlating Structure with Selectivity: Predicting the Enantioselectivity of a-Amino Alcohol Catalysts in Aldehyde Alkylation».

16. Barry M. Trost, Hisanaka Ito, and Elliad R. Silcoff, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3367-3368. «Asymmetric Aldol Reaction via a Dinuclear Zinc Catalyst: a-Hydroxyketones as Donors».

17. Barry M. Trost, Vince S. C. Yeh, Hisanako Ito, and Nadine Bremeyer, Org. Lett., 2002, 4, 16, 2621-2623. «Effect of Ligand Structure on the Zinc-Catalyzed Henry Reaction. Asymmetric Syntheses of (-)-Denopamine and (-)-Arbutamine».

18. Barry M. Trost, Elliad R. Silcoff, and Hisanaka Ito, Org. Lett., 2001, 3, 16, 2497-2500. «Direct Asymmetric Aldol Reactions of Acetone Using Bimetallic Zinc Catalysts».

19. Barry M. Trost, Vince S. C. Yeh, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 5, 861-863. «А Dinuclear Zn Catalyst for the Asymmetric Nitroaldol (Henry) Reaction».

20. Barry M. Trost, Christoph Muller, J. Am. Chem. Soc. 2008,130, 2438-2439. «Asymmetric Friedel-Crafts Alkylation of Pyrroles with Nitroalkenes Using a Dinuclear Zinc Catalyst».

21. Barry M. Trost, David W. Lupton, Org. Lett., 2007, 9, 10, 2023-2026. «Dinuclear Zinc-Catalyzed Enantioselective Aza-Henry Reaction».

22. D. Allen Annis and Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4147-4154. «Polymer-Supported Chiral Co(Salen) Complexes: Synthetic Applications and Mechanistic Investigations in the Hydro lytic Kinetic Resolution of Terminal Epoxides».

23. Rolf Breinbauer and Eric N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 20, 3604-3607. «Cooperative Asymmetric Catalysis with Dendrimeric Co(salen). Complexes».

24. Joseph M. Ready and Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2687-2688. «Highly Active Oligomeric (salen)Co Catalysts for Asymmetric Epoxide Ring-Opening Reactions».

25. Joseph M. Ready and Eric N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 8, 1374-1377. «А Practical Oligomeric (salen)Co. Catalyst for Asymmetric Epoxide Ring-Opening Reactions».

26. Thomas Belser and Eric N. Jacobsen, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 967 -971. «Cooperative Catalysis in the Hydrolytic Kinetic Resolution of Epoxides by Chiral (salen)Co (III). Complexes Immobilized on Gold Colloids».

27. Karl В. Hansen, James L. Leighton, and Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 10924-10925. «On the Mechanism of Asymmetric Nucleophilic Ring-Opening of Epoxides Catalyzed by (Salen)Crlll Complexes».

28. Reed G. Konsler, Jorn Karl, and Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 10780-10781. «Cooperative Asymmetric Catalysis with Dimeric Salen Complexes».

29. Glenn M. Sammis, Hiroshi Danjo, and Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2004,126, 99289929. «Cooperative Dual Catalysis: Application to the Highly EnantioselectiveConjugate Cyanation of Unsaturated Imides».

30. Clement Mazet and Eric N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1762 -1765. «Dinuclear {(salen)Al} Complexes Display Expanded Scope in the Conjugate Cyanation of a,b-Unsaturated Imides».

31. Mark Gandelman and Eric N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2393 -2397. «Highly Enantioselective Catalytic Conjugate Addition of N-Heterocycles to a,p-Unsaturated Ketones and Imides».

32. Mark S. Taylor, David N. Zalatan, Andreas M. Lerchner, and Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 1313-1317. «Highly Enantioselective Conjugate Additions to a,P-Unsaturated Ketones Catalyzed by a (Salen)Al Complex».

33. Mark S. Taylor, Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2003,125, 11204-11205. «Enantioselective Michael Additions to a,P-Unsaturated Imides Catalyzed by a Salen-Al Complex».

34. Christopher D. Vanderwal and Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2004,126, 14724-14725. «Enantioselective Formal Hydration of a,p-Unsaturated Imides by Al-CatalyzedConjugate Addition of Oxime Nucleophiles».

35. Y. Belokon, N. Ikonnikov, M. Moscalenko,M. North, S. Orlova, V. Tararov, L. Yashkina, Tetrahedron : Asymmetry 1996, 7, 851 855. «Asymmetric trimethylsilylcyanation of aldehydes catalyzed by chiral (salen)Ti(IV) complexes».

36. Y. Belokon, M. Flego, N. S. Ikonnikov, M. Moscalenko, M. North, C. Orizu, V. Tararov, M. Tasinazzo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 1293 1295. «Asymmetric addition of trimethylsilyl cyanide to aldehydes catalysed by chiral (salen)TiIV complexes».

37. Yuri N. Belokon', A. John Blacker, Paola Carta, Lisa A. Clutterbuck and Michael North, Tetrahedron 2004, 60, 10433-10447. «Synthetic and mechanistic studies on asymmetric cyanohydrin synthesis using a titanium(salen) bimetallic catalyst».

38. N. Prabagaran and G. Sundararajan, Tetrahedron : Asymmetry 2002,13, 1053-1058. «Asymmetric Michael addition reactions using a chiral La-Na aminodiolate catalyst».

39. Ken-ichi Yamada, Simon J. Harwood, Harald Groger, and Masakatsu Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 23, 3504-3506. «The First Catalytic Asymmetric Nitro-Mannich-Type Reaction Promoted by a New Heterobimetallic Complex».

40. Takayoshi Arai, Qiao-Sheng Hu, Xiao-Fan Zheng, Lin Pu, Hiroaki Sasai, Org. Lett. 2000, 2, 26, 4261-4263. «Immobilization of Heterobimetallic Multifunctional Asymmetric Catalyst».

41. Katsuya Matsui, Shinobu Takizawa and Hiroaki Sasai, Tetrahedron Letters 2005, 46, 19431946. «Enantioselective Morita-Baylis-Hillman (MBH) reaction promoted by a heterobimetallic complex with a Lewis base».

42. Hiroaki Sasai, Shigeru Arai, Yoshihiro Tahara, Masakatsu Shibasaki, J. Org. Chem. 1996, 60, 6656-6657. «Catalytic Asymmetric Synthesis of a-Amino Phosphonates Using Lanthanoid-Potassium-BINOL Complexes».

43. Tsuyoshi Mita, Kazuki Sasaki, Motomu Kanai and Masakatsu Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 514-515. «Catalytic Enantioselective Conjugate Addition of Cyanide to a,p-Unsaturated N-Acylpyrroles».

44. Yuta Tanaka, Motomu Kanai and Masakatsu Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2008,130, 60726073. «А Catalytic Enantioselective Conjugate Addition of Cyanide to Enones».

45. Tsuyoshi Mita, Ikuo Fujimori, Reiko Wada, Jianfeng Wen, Motomu Kanai, and Masakatsu Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 11252-11253. «Catalytic Enantioselective Desymmetrization of meso-N-Acylaziridines with TMSCN».

46. Shinya Handa, Yijay Gnanadesikan, Shigeki Matsunaga, and Masakatsu Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4900-4901. «syn-Selective Catalytic Asymmetric Nitro-Mannich Reactions Using a Heterobimetallic Cu-Sm-Schiff Base Complex».

47. Rebecca T. Ruck and Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 2882-2883. «Asymmetric Catalysis of Hetero-Ene Reactions with Tridentate Schiff Base Chromium(III) Complexes».

48. Karl Gademann, David E. Chavez, Eric N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 16, 3059-3061. «Highly Enantioselective Inverse-Electron-Demand Hetero-Diels-Alder Reactions of a,P-Unsaturated Aldehydes».

49. Elizabeth R. Jarvo, Brian M. Lawrence, Eric N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6043 -6046. «Highly Enantio- and Regioselective Quinone Diels-Alder Reactions Catalyzed by a Tridentate (Schiff Base)CrIII. Complex».

50. Melissa L. Grachan, Matthew T. Tudge, and Eric. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1469-1472. «Enantioselective Catalytic Carbonyl-Ene Cyclization Reactions».

51. Michael North, Tetrahedron : Asymmetry, 2003,14, 147—176. «Synthesis and applications of non-racemic cyanohydrins».

52. Jean-Michel Brunei, Ian P. Holmes, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2752 2778, «Chemically Catalyzed Asymmetric Cyanohydrin Syntheses»

53. Thierry R. J. Achard, Lisa A. Clutterbuck, Michael North, Synlett, 2005,12, 1828-1847, «Asymmetric Catalysis of Carbon-Carbon Bond-Forming Reactions Using Metal(salen) Complexes»

54. Noor-ul H. Khan, Rukhsana I. Kureshy, Syed H.R. Abdi, Santosh Agrawal, Raksh V. Jasra, Coordination Chemistry Reviews, 2008, 252, 593-623, «Metal catalyzed asymmetric cyanation reactions»

55. Scott E. Denmark, Jiping Fu; Chem. Rev. 2003,103, 2763-2793 «Catalytic Enantioselective Addition of Allylic Organometallic Reagents to Aldehydes and Ketones»

56. Yoshinori Yamamoto, Naoki Asao, Chem. Rev. 1993, 93, 2207-2293 «Selective Reactions Using Allylic Metals»

57. Angelo de Fatima, Luis Gustavo Robello e Ronaldo Aloise Pilli, Quim. Nova, 2006, 29, 5, 1009-1026, «ALILACAO E CROTILAQAO CATAL1TICA E ENANTIOSSELETIVA DE ALDEIDOS»

58. Hideo Hanawa, Satoshi Kii, Naoki Asao, Keiji Maruoka, Tetrahedron Letters, 2000, 41 5543-5546, «Bis-zirconium and bis-hafnium catalysts for the strong activation of carbonyl substrates»

59. Satoshi Kii, Keiji Maruoka; Tetrahedron Letters, 2001, 42, 1935-1939; «Practical approach for catalytic asymmetric allylation of aldehydes with a chiral bidentate titanium(IV) complex»

60. William R. Roush, Jennifer A. Champoux and Barry C. Peterson, Tetrahedron Letters, 1996, 37, 50, 8989-8992. «Diastereoselective Synthesis of the Cis.Octahydronaphthalene Nucleus of Superstolides A and В».

61. Gary E. Keck, Carrie A. Wager, Travis T. Wager, Kenneth A. Savin, Jonathan A. Covel, Mark D. McLaws, Dhileep Krishnamurthy, Victor J. Cee, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1, 231-234. «Asymmetric Total Synthesis ofRhizoxin D».

62. Hideo Hanawa, Takuya Hashimoto, Keiji Maruoka, J. Am. Chem. Soc., 2003,125, 17081709, <<Bis(((S)-bmaphthoxy)(isopropoxy)titanium) Oxide as a ju-Oxo-Type Chiral1.wis Acid: Application to Catalytic Asymmetric Allylation of Aldehydes».

63. Satoshi Kii, Keiji Maruoka, Chirality 2003,15, 68-70, «Catalytic Enantioselective Allylation of Ketones with Novel Chiral Bis-Titanium(IV) Catalyst»

64. Cole B.M., Shimizu K.D., Krueger C.A., Harrity J.P.A., Snapper M.L., Hoveyda A.H.; Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 15, 1668 «Discovery of Chiral Catalysts through Ligand Diversity : Ti-Catalyzed Enantioselective Addition of TMSCN to meso Epoxides»

65. Shimizu K.D., Cole B.M., Krueger C.A., Kuntz K.W., Snapper M.L., Hoveyda A.H.; Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 16, 1703. «Search for Chiral Catalysts Through Ligand Diversity: Substrate-Specific Catalysts and Ligand Screening on Solid Phase»

66. Schaus S.E., JacobsenE.N.; Org. Lett. 2000, 2,7, 1001. «Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides with TMSCN Catalyzed by (pybox)lanthanide Complexes».

67. Vougioukas, A. E.; Kagan, H. B. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5513. «Lanthanides as lewis-acid catalysts in aldol addition,cyanohydrin-forming and oxirane ring opening reactions».

68. Matsubara, S.; Onishi, H.; Utimoto, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6209-6212. «Reaction of cyanotrimethylsilane with oxiranes under Yb(CN)3 catalysis»

69. Saha В., Lin M.-H., RajanBabu T.V.; J. Org. Chem. 2007, 72, 8648. «Exceptionally Active Yttrium-Salen Complexes for the Catalyzed Ring Opening of Epoxides by TMSCN and TMSN3»

70. Jacobsen, E. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421. «Asymmetric Catalysis of Epoxide Ring-Opening Reactions».

71. Chengjian Zhu, Fang Yuan, Weijin Gu, Yi Pan, Chem. Comm., 2003, 692-693. «The first example of enantioselective isocyanosilylation of meso epoxides with TMSCN catalyzed by novel chiral organogallium and indium complexes».

72. K. Imi, N. Yanagihara, K. Utimoto, J. Org. Chem., 1987, 52, 1013-1016. «Reaction of Cyanotrimethylsilane with Oxiranes. Effects of Catalysts or Mediators on Regioselectivity and Ambident Character».

73. Keisuke Sugita, Akihisa Ohta, Makoto Onaka, Yusuke Izume, Chem. Lett., 1990, 481-484. «Solid Base-directed Regioselective Ring Opening of Epoxides with Cyanotrimethylsilane».

74. B. Sharpless, J. Org. Chem., 1985, 50, 9, 1557-1560. «Ti(0-i-Pr)4-Mediated Nucleophilic Openings of 2,3-Epoxy Alcohols. A Mild Procedure for Regioselective Ring-Opening».

75. Hiroyuki Konno, Emi Toshiro, Naoyuki Hinoda, Synthesis 2003, 14, 2161-2164. «An Epoxide Ring-Opening Reaction via Hypervalent Silicate Intermediate: Synthesis of Statine».

76. Do Hyun Ryu, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 5384-5387. «Enantioselective Cyanosilylation of Ketones Catalyzed by a Chiral Oxazaborolidinium Ion».

77. M. S. Sigman; P. Vachal; E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1279-1281. «А General Catalyst for the Asymmetric Strecker Reaction»

78. F. G. Glansdorp, G. L. Thomas, J. K. Lee, J. M. Dutton, G. P. C. Salmond, M. Welch, D. R. Spring, Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 3329. «Synthesis and stability of small molecule probes for Pseudomonas aeruginosa quorum sensing modulation».

79. H.-C. Zhang, W.-S. Huang, L. Pu, J. Org. Chem., 2001, 66, 481-487. «Biaryl-Based Macrocyclic and Polymeric Chiral (Salophen)Ni(II) Complexes: Synthesis and Spectroscopic Study».

80. M. Bougauchi, S. Watanabe, T. Arai, H. Sasai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 1997,119, 2329. «Catalytic Asymmetric Epoxidation of a,P-Unsaturated Ketones Promoted by Lanthanoid Complexes».

81. D.A. Evans, M.D. Ennis, DJ. Mathre, J. Am. Chem. Soc., 1982,104, 1737. «Asymmetric alkylation reactions of chiral imide enolates. A practical approach to the enantioselective synthesis of .alpha.-substituted carboxylic acid derivatives».

82. M.J. McKennon, A.I. Meyers, K. Drauz, M. Schwarm, J. Org. Chem., 1993, 58, 3568. «А convenient reduction of amino acids and their derivatives».

83. Meyers A.I., Knaus G., Kamata K, Ford M.E., J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 2, 567. «Asymmetric synthesis of R and S .alpha.-alkylalkanoic acids from metalation and alkylation of chiral 2-oxazolines».

84. T. Mecca, S. Superchi, G. Egidio, C. Rosini, Tetrahedron : Asymmetry, 2001,12, 1225. «1,1'-Binaphthylazepine-based ligands for asymmetric catalysis. Part 1: Preparation and characterization of some new aminoalcohols and diamines».

85. Hayashi, M.; Miyamoto, Y.; Inoue, Т.; Oguni, N. J. Org. Chem. 1993, 58, 1515-1522. «Enantioselective trimethylsilylcyanation of some aldehydes catalyzed by chiral Schiff base-titanium alkoxide complexes».

86. M. T. Reetz; P. Kunisch; P. Heitmann, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4721. «Chiral Lewis acids for enantioselective C-C bond formation».

87. J. Brussee, E.C. Roos, A. Van der Gen, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 4485-4488 «Bio-organic synthesis of optically active cyanohydrins and acyloins».

88. Brown, H. C.; Jadhav, P. K. J. Org. Chem. 1984, 49, 4089. «В-Allyldiisocaranylborane: a new, remarkable enantioselective allylborating agent for prochiral aldehydes. Synthesis of homoallylic alcohols approaching 100% enantiomeric purities».

89. G.M. Sheldrick, SHELXTL Plus, PC Version, a. System of Computer Programs for the Determination of Crystal Structure from X-ray Diffraction Data, Rev. 502, Siemens Analytical X-Ray Instruments Inc., Germany, 1994.