Синтез новых гетероциклических соединений на основе 1,2-бензохинонов и циклических дионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Зыонг Нгиа Банг

СИНТЕЗ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ 1,2-БЕНЗОХИНОНОВ И ЦИКЛИЧЕСКИХ ДИОНОВ

02.00.03 - органическая химия

автореферат

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону - 2009

««■а

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте физической и органической химии Южного федерального университета

Научный руководитель:

доктор химических наук,' старший научный сотрудник, Комиссаров Виталий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор,

Михайлов Игорь Евгеньевич (ЮНЦ РАН)

кандидат химических наук, доцент,

Абаев Владимир Таймуразович (Северо-Осетинский государственный университет им К.Л. Хетагурова)

Ведущая организация: Южно-Российский Государственный технический университет ЮРГТУ (НПИ). .

Защита диссертации состоится «22» мая 2009 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном Федеральном университете по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ ФОХ ЮФУ, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006 г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148.

Автореферат разослан « 20 » апреля 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук, профессор

Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Реакции карбонильных соединений с метиленактивными субстратами и с аминами являются одними из наиболее изученных способов образования углерод-углеродных связей. Высокая реакционная способность в сочетании с относительной термической стабильностью, характерной для пространственно-затрудненных хинонов, делает их особенно привлекательными для получения новых типов соединений оксазепинового, трополонового и др. рядов, которые могут обладать практически полезными свойствами, в том числе и характеризируются высокой биологической активностью. В частности, 10-[3-(диметиламино)пропил]-2-нитродибенз[Ь,Щ1,4]оксазепин-11(10Н)-он (синтамил) известен как эффективный антидепрессант. Препарат - дилтиазем (0-цис-3-ацетокси-2,3-дигидро-5-[2-(диметиламино)этил]-2-(2-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорид) - антагонист ионов кальция бензотиазепинового ряда, обладает антиангинальным, антиаритмическим и гипотензивным свойствами. В связи с изложенным, получение новых пространственно-затрудненных о-хинонов и исследование превращений 1,2-бензохинонов с 2-метилазотистыми гетероциклами является актуальной задачей.

Цель работы: Целью данной работы являлось изучение кислотно-катализируемой реакции 1,2-бензохинонов и циклических дионов с метиленактивными гетероциклическими соединениями и ароматическими аминами. В качестве основных задач исследования были следующие: 1) получение 2-(хиноксалин-2-ил)замещенных и 2-(хинолин-2-ил)замещенных 1,3-трополона; 2) получение бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-(1е]хинолина и 2-(бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с1е]хинолин-2-ил) замещенных 1,3-трополона; 3) изучение зависимости направления реакции конденсации от природы заместителей в 1,2-бензохиноне на примере взаимодействия димера 4,6-ди(«/;ем-бутил)-3-гидрокси-1,2-бензохинона с производными 2-метилхинолина; 4) разработка нового метода синтеза гетарилзамещенных хиноксалина по реакции производных TV-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона с о-фенилендиаминами; 5) изучение методами рентгеноструктурного анализа и квантовой химии строения основных продуктов реакции, оценка относительной устойчивости возможных ОН и NH таутомерных форм.

Научная новизна.

1. Разработан препаративный метод получения производных 1,3-трополонов и получен широкий спектр неизвестных ранее 2-(хиноксалин-2-ил)-1,3-трополонов, а также 2-(хинолин-2-ил)-замещенных 5,6,7-трихлоро-1,3-трополонов и 4,5,6,7-тетрахлоро-1,3-трополонов. Охарактеризованы структурные особенности и прочность резонансно-стабилизированной (resonance assisted) внутримолекулярной O...H...N связи, реализующейся в полученных 1,3-трополонах.

2. Впервые получены серии неизвестных ранее производных 1Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с1е]хинолина (7#-12-окса-3,7-Диазаплиаден), бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-(1е]хинолиновых производных 1,3-трополонов.

3. Разработан новый метод синтеза гетарилзамещенных хиноксалина, основанный на реакции производных Д'-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,б-диона с о-фенилендиаминами.

4. Показано, что реакция димера 4,б-ди(от/?е»г-бутил)-3-гидрокси-1,2-бензохинона с 2-метилзамещенными хинолина приводит к образованию неизвестных ранее гетероциклических производных пиран-2-онов. Строение новых гетероциклических систем установлено методом рентгеноструктурного анализа.

Практическая ценность работы заключается в получении новых гетероциклических систем с потенциальной биологической активностью. Найденные новые реакции имеют препаративную значимость, что позволяет синтезировать неизвестные ранее гетероциклические соединения, являющиеся интересными объектами для физико-химических и биологических исследований.

Апробация работы. Основные результаты диссертации были представлены на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г), на Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов - 2008» (Москва, 2008 г), на IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (Ростов-на-Дону, 2007-2008 г), на Международной конференции «Органическая химия для медицины» (Москва, 2008 г).

Публикации. По теме диссертации публиковано 12 работ, из них 5 статей и 7 тезисов докладов на международных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, приложение и списка литературы, работа изложена на 112 страницах, содержит 14 рисунков, 59 схем, 12 таблиц, библиография насчитывает 106 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Кислотно-катализируемые реакции замещенных хинальдина и 2-метилхиноксалина с о-хинонами

Природные соединения трополона и его синтетические производные привлекают большое внимание благодаря уникальной структуре и свойствам семичленного трополонового кольца, а также широкого диапазона ярко выраженной биологической активности. Подавляющее большинство исследованных в настоящее время трополонов относятся к а-трополонам, тогда как /3-трополоны (3-гидрокситропоны) изучены намного меньше, главным образом из-за недостатка рациональных методов их синтеза.

1.1. Синтез и строение 2-(хш1оксалип-2-ил)-1,3-трополонов

Нами было найдено, что производные 2-(хинолин-2-ил)-1,3-трополонов (3-гидрокситропонов) можно получить методом расширения о-бензохинового цикла в кислотно-катализируемой реакции 2-метилзамещенных хинолина с 3,5-ди(т/?е/н-бутил)-1,2-бензохиноном. Синтез новых 2-гетарилпроизводных /3-трополонов, полученных в результате реакции 2-метилзамещенных хиноксалина (1) и 1,2-бензохинонов (2) осуществлен как показано на схеме 1. Максимальные выходы 2-(хиноксалин-2-ил)-1,3-трополонов (3) (20-44%), были получены при нагревании раствора исходных компонентов в уксусной кислоте и двойном избытке 1,2-бензохинона (2) при 50-70°С в течение 5-30 часов.

Схема 1

| си,

хх:

а:Я=Я=Я = Н;Я=Я = 1-Ви; Ь: Я= Я2 = Н; Я1= Я3 = /-Ви, Я-1- N02, с: Я-И; Я = Я3 - 1-Ви; Я2 =Я4= Н; А. Я=Р; Я = Я3 = Г-Ви; Я2 = Н; Я4 =Ш2, е: Я= Р; Я1=Я2 = Я3= Я4= С1.

Образование 2-(хиноксалин-2-ил)-уЗ-трополонов (За-е) происходит в соответствии с механизмом, представленным на схеме 2.

Схема 2

ОН к4

ХСЦЧ. -я-'ХХ":

Первой стадией реакции является реакция присоединения, ведущая к образованию промежуточного продукта (4). Интермедиа™ (4) претерпевают циклизацию с образованием производных норкарадиена (5), перегруппирующихся в дигидротрополоны (6). Окисление (6) избытком 1,2-бензохинона (2) ведет к образованию производных 2-(хиноксалин-2-ил)-/?-трополонов (3) как конечных продуктов. Роль избыточного хинона (2) в качестве окислителя нами была изучена ранее путем выделением из

реакционной смеси тозильного эфира соответствующего пирокатехина (при использовании в качестве катализатора /з-ТзОП). Образование изомеров (7) посредством перегруппировки (3) —» (7), осуществляющееся по механизму, представленному на схеме 2 согласно расчету ВЗЬУР/б-ЗЮ** мало вероятно, так как связано с преодолением высокого энергетического барьера (27.6 ккал-моль"1, включая 26.6 ккал-моль"1 на стадии поворота относительно Сх„„-Строп связи).

Полученные трополоны (3) охарактеризованы данными ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР 'Н соединений (3) сигнал протона гидроксильной группы, образующего с хиноксалиновым атомом азота в первом положении, по аналогии со строением 2-(хинолин-2-ил)-/?-трополонов прочную водородную связь, которая замыкает шестичленный хелатный цикл, наблюдается в слабопольной области 16-18 м.д. в виде узкого синглетного пика.

В растворах полученных трополонов (3) реализуется быстрый 0-Н...Ы обмен и в динамическом равновесии находятся формы (3) - (3') - (3") (схема 3), однако по данным рентгеноструктурного анализа соединения Зс (рис.1)+ в кристаллической фазе находятся в виде ЫН-таутомерной формы (3') или (3")-

Схема 3

Рис. 1. Молекулярная структура 5,7-ди(/и/>е/и-бутил)-2-(6,7-дифторхиноксалин-2-ил)-1,3-трополона (Зс).

Чтобы проверить, является ли эта стабилизация характерной особенностью данной молекулы или она обусловлена межмолекулярными взаимодействиями в кристаллической решетке, были выполнены таутомерных форм 2-(хиноксалин-2-ил)-/3-

ОРТ ВЗЬУР/б-ЗЮ** расчеты трополонов (За) и (Зс) в газовой фазе и растворе диметилсульфоксида (рис. 2).

1 Автор благодарит В.В. Ткачева за установление структур методом РСА (ИПХФ РАН, г. Черноголовка).

Все квантовохимические расчеты выполнены при содействии и консультации к.х.н И.В. Дорогана (НИИ ФОХ ЮФУ).

За(ОН) АЕ=0,0 За(М1) ДЕ=1,6 (1,3 ДМСО)

Зс(ОН) ДЕ=0,0 Зc(NH) ДЕ=2,2 (1,9 ДМСО)

Рис. 2. Молекулярная геометрия и энергетические характеристики таутомеров 5,7-ди(/;/реяг-бутил)-2-(хиноксалин-2-ил)-3-гидрокситропона (За) и 5,7-ди(«грет-бутил)-2-(6,7-дифторхиноксалин-2-ил)-3-гидрокситропона (Зс), рассчитанные при помощи метода ВЗЬУР/6-ЗЮ**. Длины связей указаны в ангстремах, значения межплоскостных углов показаны цифрами над пунктирными линиями.

Согласно расчетам, для обоих соединений гидроксивинилиминная структура 3(ОН) соответствует самой устойчивой таутомерной форме изолированной молекулы в газовой фазе и сольватированной в растворе диметилсульфоксида. Разность энергий (ОН) и (N11) таутомеров уменьшается с увеличением полярности окружающей среды. Электроноакцепторные заместители в бензольном кольце хиноксалиновой части 2-(хиноксалин-2-ил)-/3-трополона (Зс) способствуют дополнительной стабилизации гидроксивинилиминной формы по сравнению с незамещенной формой (За). Поэтому, реализацию цвитгерионной формы 3'(1ЧН) в кристалле можно рассматривать как результат межмолекулярных взаимодействий в кристаллической решетке трополона Зс(1ЧН).

1.2. Реакции 3,4,5,6-тетрахлоро-1,2-бензохшшна с производными 2-метилхинолина

Развивая исследование превращений, осуществляющихся при взаимодействии /,2-бензохинонов с 2-метилазотистыми гетероциклами, мы нашли, что реакция 2-метилзамещенных хинолина (8) с 3,4,5,6-тетрахлоро-1,2-бензохиноном (9) (о-хлоранилом) приводит к образованию производных /?-трополонов. Строение конечных продуктов зависит от условий проведения реакции. Нагревание исходных реагентов в диоксане (метод А) приводит к образованию трихлорозамещенных ^-трополонов (10), а при проведении реакции в уксусной кислоте образуются тетрахлорозамещенные /?-трополоны (11) (метод Б) (схема 4).

Схема 4

К'=И2=К3=Н, Я4 =СНз (а); Я'=К2=Н, К3=Я4=СН3 (Ь); Я'=113=Н, Я2=Я4=СН3 (с);

=Н, Я'=а4=СНз (ф; К.'=Ш2Д2= а3=Н, Я4=СН3 (е);

К'=Ы02> Я2=Я4=СН3, Я3=Н

=N02, К2 =Н, Я3=

=сНз (0;

Образование 2-(хинолин-2-ил)-Д-трополонов (10) и (11) осуществляется так же как и образование производных 2-(хиноксалин-2-ил)-/5-трополонов (3) в согласии с механизмом, представленным на схеме 2. Отличительной чертой является формирование трополоновой системы по методу А, которое сопровождается дегидрохлорированием с образованием 2-(хинолин-2-ил)-5,6,7-трихлоро-1,3-трополонов (10). При проведении реакции по методу Б необходимо использовать двукратный избыток хинона (9). Окисление дигидротрополонов избытком хинона (9) ведет к образованию 2-(хинолин-2-ил)-4,5,6,7-тетрахлоро-1,3-трополонов (11) как конечных продуктов.

Строение соединений (10) и (11) подтверждено при помощи методов ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии и масс-спектроскопии. Структуры соединений (Юй) и (110 установлены методом рентгеноструктурного анализа и показаны на рис. 3 и 4.

Отличительной чертой спектров ЯМР 'Н соединений (10) и (11) является наличие сигнала протона трополонового цикла соединений (10), проявляющегося в области 7.0-7.1 м.д. Кроме этого, сигнал протона гидроксильной группы, образующего с хинолиновым атомом азота в первом

положении прочную водородную связь, замыкающую шестичленный хелатный цикл, наблюдается в слабопольной области 18-19 м.д. в виде уширенного синглетного пика для соединений (10), и 17-18 м.д. и в виде узкого синглетного пика для соединений (11).

С\Р°™ 9""

Рис.

3. Молекулярная

Рис.

Молекулярная

структура 2-(6,8-диметил-5-нитро-4- структура 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорохинолин-2-ил)-5,6,7-трихлоро- хлорохинолин-2-ил)-5,б,7-трихлоро-1,3-трополона (10й). 1,3-трополона (111).

Структуры таутомерных форм (10g) и (ИГ) в газовой фазе и полярном растворе (растворитель - диметилсульфоксид), а также их энергетические характеристики рассчитаны с использованием метода БИТ ВЗЬУР/б-311++0** (рис. 5).

1 4 >*ЛГТ- г-

Юд(ОН)

Юд(МН)

1 -I

Ш(ОН)

4

Рис. 5. Структурные характеристики таутомерных форм соединений (1(^) и (111) в газовой фазе по данным ВЭЬУР/6-311++С** расчетов. Длины связей даны в ангстремах, двугранные углы - в градусах.

В газовой фазе полные энергии (ОН) и (NH) изомеров соединений (10g) и (11 f) отличаются незначительно. Небольшое преимущество (на 0.2 ккал/моль) имеет (NH) форма. Введение дополнительного акцепторного заместителя в трополоновый фрагмент (соединение llf) должно приводить к стабилизации более полярного (NH) изомера, что и подтверждается расчетами. В полярном растворителе эта стабилизация еще более усиливается. Структурные особенности, ранее обнаруженные для производных 2-(хинолин-2-ил)-/?-трополона, связанные с существованием в этих молекулах резонансно стабилизированной (resonance assisted) внутримолекулярной O...H...N связи, также присущи (ОН) и (NH) изомерам (10g) и (llf), где расстояние О - N составляет 2.480 - 2.534 А, что примерно на 0,5 А короче суммы Ван Дер Ваальсовых радиусов.

Глава 2. Кислотно-катализируемые реакции 1,2-бепзохинона и циклических дионов с ароматическими и гетероциклическими аминами

2.1. 3,5-Ди(трет-бутил)-1,2-бензохинон в синтезе бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-(1е]хш1олинов, аминофенолов и феноксазинов

Изучение влияния заместителей в хинолиновом цикле на направление реакции расширения о-хинонового цикла показало, что наличие аминогруппы в 5-м положении производных 2-метилхинолина реализует дополнительный реакционный канал. Взаимодействие 3,5-ди(т/>е/и-бутил)-1,2-бензохинона (13) с 5-амино-4-хлорозамещенными хинолина (12) приводит не к /?-трополонам (14), а к новой конденсированной гетероциклической системе - 1Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с1е]хинолину (7#-12-окса-3,7-диазаплиадена) (15а-(1) (схема 5).

Схема 5

nh2 с1

nh2 ci

a. r'=h, r2=h

b. r'=ch3, 1г-н

c. r'=h, r2=c!i3

d. r'=Br, r2=h

Образование производных 7#-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с!е]хинолинов (15а-<1) осуществляется согласно механизму, представленному на схеме 6.

Схема 6

Согласно предложенному механизму на первой стадии реакции образуются о-хинонимины (16), которые обладают ярко-выраженными окислительными свойствами и легко вступают в реакции дегидрирования, подобно о-хинонам. Аддукт (16) восстанавливается побочными продуктами, или соответствующим 3,5-ди(треш-бутил)пирокатехином, давая продукт (17). В результате внутримолекулярной циклизации аминофенола (17) происходит образование бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с!е]хинолинов (15а-(1) с выходом 50-60%.

С целью подтверждения образования хинониминов (16) и аминофенолов (17) нами была исследована реакция 1,2-бензохинона (13) с замещенными аминами, содержащими акцепторные группы (N02, СОС6Н5, СООСН3) (схема 7). В результате сплавления хинона (13) с замещенными аминами (18) нами были получены производные аминофенолов (19) и в ряде случаев феноксазины (20).

Схема 7

20

19: Аг - 2-К02-С6Н4 (а), 2-Ш2-4-СН3-С6Н3 (Ь), 2-1М02-4-С1-С6Н3 (с), 2ЧС6Н5С0)С6Н4 (й),

С6Н4-2-СООСН3 (е), 2-(СН300С)-3,4-(СН30)2С6Н2 (Г).

Не! = 2-пиридил 2-пиримидинил (Ь), 4-метил-2-пиримидннил 0).

20:11=1Ч02, а''К2-Н (а); Я^02, я'=СН3, Я2=Н (Ь); К=Ш2, я'с!, Я2=Н(с);

Я=С6Н5СО, к'=Я2=Н ((1); Я-СООСН3, к'=я2=сн30 (е).

Проведение этой реакции в присутствие 3,5-ди(от/?еот-бутил)пирокатехина повышает выход аминофенолов (19) и блокирует образование феноксазинов

(20). Можно полагать, что феноксазины (20) образуются в результате термически инициируемой реакции циклизации промежуточных о-хинониминов

(21). Для подтверждения этого предположения, образующиеся аминофенолы (19а-е) были окислены диоксидом свинца в бензоле до о-хинониминов (21а-е). После отгонки растворителя и выдерживании реакционной смеси при 135-140 °С в течение 1-1,5 ч получали феноксазины (20а-е) с выходами 30-40 %.

Строение полученных соединений (19а-1) и (20а-е) подтверждено при помощи методов ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии и масс-спектроскопии.

Молекулярная структура соединения (15а) доказана с использованием метода рентгеноструктурного анализа и показана на рис. 8.

Рис. 8. Молекулярная структура 5,7-ди(трет-бутил)-2,4-диметил-7//-бензо[2,3] [ 1,4]оксазепино[7,6,5-г/е]хинолина (15а).

2.2. Синтез бензо[/]оксазепинохшюлин-2-ил-1,3-трополонов

Наличие метальной группы на втором положении полученных 7Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с)е]хинолинов (15а-с1) позволило использовать их в реакции расширения о-хинонового цикла. Мы нашли, что в расплаве и в кипящем о-ксилоле реакция практически не идет, а в уксусной кислоте при температуре 65-70°С в течение 200 часов реакция между 7 Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-(1е]хинолинами (15а-с1) и 1,2-бензохинонами (13, 23) приводит к образованию хинолинобензоксазепиновых производных /?-трополонов (24а-с1) (схема 8).

Схема 8

1-Ви

Главная причина, затрудняющая эту реакцию - наличие свободной N14 группы в оксазепиновом кольце, которая способна вступать в конкурирующие реакции с 1,2-бензохинонами, что снижает выход целевого продукта до 10-15%.

В связи с этим нами была предпринята попытка защиты свободной Ъ1И группы методом ацилирования соединений (15) в уксусном ангидриде. В результате нами была получена серия ацилпроизводных бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-ёе]хинолинов (25) по схеме 9.

Схема 9

а) я'=И2= Н; Ь) л'= СН3, И2-Н; с) Н, Я2=СН3.

Полученные ацилированные хинолинобензоксазепины (25) вводили в реакцию с 3,5-ди(/яре/я-бутил)-1,2-бензохиноном (13) в уксусной кислоте при температуре 60-70°С, в результате чего удалось получить Д'-ацилпроизводные 2-[бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-£/е]хинолинил]-1,3-трополона (26а-с) с высокими выходами (40-60%) (схема 9).

Строение полученных соединений (24-26) подтверждено при помощи методов ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии и масс-спектроскопии. По данным ЯМР 'Н спектров сигнал протона гидроксильной группы соединений (26) также наблюдается в слабопольной области 19.1 - 19.5 м.д. в виде уширенного синглетного пика, что характеризует наличие в молекуле прочной водородной связи гидроксильной группы с хинолиновым атомом азота, замыкающей шестичленный хелатный цикл.

2.3. Синтез гетерилзамещенных хиноксалина на основе производных Ы-оксида 2-азабицикло/3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона

Недавно в нашей лаборатории было обнаружено, что взаимодействие 3-нитро-4,6-ди(/и/?е/и-бутил)-1,2-бензохинона (23) с 4-

морфолино(пиперидино)замещенными 2-метилхинолина (27) при кипячении их в о-ксилоле в течение 1 ч приводит к новой гетероциклической системе -хинолинилзамещенным Диоксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона (28) (схема 10).

<-Ви

н,с- у ^ Д°-Х!'1епе л

(у н

О 28 (22-28%)

Гетероциклическая система 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона (28) имеет несколько электрофильных центров в положениях бициклического каркаса- С3, С4, С6, доступных для взаимодействия с нуклеофилами. В скелетном фрагменте производных Д-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона (28) две карбонильные группы расположены так, что могут обладать схожими свойствами с 1,3-дикетонами в реакциях конденсации с о-фенилендиаминами, при синтезе 1,5-бензодиазепинов.

Нами установлено, что реакция конденсации Л'-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-дионов (28) с замещенными о-фенилендиаминами (29) (в толуоле, в присутствии л-ТСК, в течение 5-6 часов) приводит не к производным 1,5-бензодиазепина (30), а к неизвестным ранее гетерилзамещенным хиноксалина (31) (схема 11).

Схема 11

-ы о

/ьТбОИ, толуол

4 7 Л1

a) я = я = ц г= сн,

b) я2= сн,_ я4» я3 - н

ф я4= я3» сн3, к2= н

Предположительный механизм реакции представлен на схеме 12.

28 + 29

-Н,0

___N

34 N11 С

'он

Вероятнее всего молекула о-фенилендиамина (29) атакует электрофильный центр в третьем положении, который активирован соседней М-оксидной группой 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона. При последующей внутримолекулярной циклизации (32) элиминируется молекула воды с образованием соединения (33). В результате 1,3-сигматропного М—>Ы сдвига атома водорода и рециклизации пиррольного цикла аддукт (33) претерпевает пиррольно-хиноксалиновую перегруппировку в соединение (34). Дальнейшее отщепление молекулы гидроксиламина от продукта (34) с высоким выходом приводит к хиноксалину (31). Образующийся гидроксиламин может выступать в роли катализатора путем образования оксима (35), который при

взаимодействии с о-фенилендиамином также приводит к конечному продукту (31).

Полученные соединения (Зба-е) охарактеризованы данными ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии,

методом элементного анализа. Строение соединения (31а) установлено методом рентгеноструктурного анализа и показано на рис. 9.

Рис. 9. Молекулярная структура 3,5-ди(треот-бутил)-2-[3-(7,8-диметил-4-морфолино-2-хинолин-2-ил)-2-хиноксалин-2-ил]-2,4-циклогептадиен-1 -она (31а).

Глава 3. Кислотно-катализируемые реакции замещенных 2-метилхинолина с дилером пространственно-затрудненного З-гидрокси-1,2-

бензохинона

Проведенные рентгеноструктурные исследования показали, что реакция окислительной димеризации пространственно-затрудненного 4,6-рм(трет-бутил)-3-гидроксипирокатехина (36) приводит к образованию соответствующего 3-гидрокси-4,6-ди(т/>ет-бутил)-1,2-бензохинона (37), вступающего в реакцию гетероциклизации Дильса-Альдера с образованием рацемической смеси двух хиральных энантиомеров 6,10а-дигидрокси-3,4а,7,9-тетра(/и/?е/и-бутил)-1,2,4а, 10а-тетрагидродибензо[6, е][1,4]диоксин-1,2-диона (10аЗ,4аЯ)-38 и (10аЯ,4аБ)-38 по схеме 13 (рис. 10).

Схема 13

6 '-ВиЛ^^^-Ви

но^у^0

(-Пи

(10аК4а8)-г%

Рис. 10. Молекулярная структура б,10а-дигидрокси-3,4а,7,9 -тетра(/я/?еяг-бутил)-1,2,4а, 1 Оа-тетрагидродибензо [Ь,е][1,4]диоксин-1,2-диона (38).

Мы предполагали, что взаимодействие хинона (38) с 2-метилхинолинами (8) может привести к производным 1,3-трополона (39) по найденной нами ранее реакции расширения о-хинонового цикла. Однако оказалось, что в результате кислотно-катализируемого взаимодействия энантиомеров 6,10а-дигидрокси-3,4а,7,9-тетра( трет-бутпп)-1,2,4а, 10а-тетрагидродибензо[6, е][1,4]диоксин-1,2-диона (38) с производными 2-метилхинолина (8) происходит образование неизвестных ранее производных [(5^-2-(хинолин-2-ил)-1-гидроксиэтен-1-ил]пиран-2-онов (40а-1) (схема 14).

Схема 15 описывает предполагаемый многостадийный механизм реакции, приводящей к образованию производных [(2)-2-(хинолин-2-ил)-1-гидроксиэтен-1-ил]пиран-2-онов (40а-Г). В связи с тем, что продукт реакции (40) не имеет хиральных центров, как в исходном хиноне (38), мы полагаем, что взаимодействие рацемической смеси энантиомеров (10аБ,4аЯ)-38 и (10аЯ,4а5)-38 с производными хинолина (8) при образовании целевого продукта протекает по одинаковым реакционным путям.

Схема 15

На начальной стадии альдольная конденсация 2-метилхинолинов (8) с хиноном (38), ведет к образованию аддуктов (41). Интермедиа™ (41) могут претерпевать циклизацию по двум каналам. По первому реакционному пути аддукт (41) образует норкарадиеновые производные (42). Дальнейшая трансформация интермедиата (42) возможна путем раскрытия норкарадиенового кольца, которое сопровождается рециклизацией диоксинового кольца в положении 10а с последующим формированием нового гетероциклического каркаса - 8-окса-бицикло[3.2.1]окта-2,6-диена в молекуле (43). Отщепление молекулы 4,6-ди(т/?е/я-бутил)-пирогаллола (36) приводит к замещенному 8-окса-бицикло[3.2.1]окта-1,3,6-триену (44), который при термическом раскрытии фуранового кольца претерпевает перегруппировку в конечный 3,5-ди(от/?еот-бутил)-6-[2-(хинолин-2-ил)-1-гидроксивинил]пиран-2-он (40). Образование трополонового цикла (48) может также произойти в случае, когда раскрытие норкарадиена в интермедиате (42) будет сопровождаться 1,5-сигматропным С-0 сдвигом атома водорода с последующей рециклизацией диоксинового кольца в положении 4а и отщеплением молекулы пирогаллола (36) в интермедиате (47). Однако трополон (48) пока в реакционной смеси не обнаружен, и, вероятно, этот реакционный канал энергетически менее выгоден. Второй путь образования 3,5-ди(/и/?е/н-бутил)-6-[2-(хинолин-2-ил)-1 -гидроксиэтен-1 -ил]пиран-2-онов (40) может быть представлен как последовательность превращений (41) —► (45) —> (46) —» (44) —» (40), начинающихся через образование норкарадиенового производного (45) с раскрытием диоксинового цикла в положении 10а.

В растворах соединений (40) также наблюдается быстрый 0-Н...Ы обмен, фиксируемый по уширению сигнала протона гидроксильной группы в спектре 1Н ЯМР в области 15.30-15.54 м.д.. В динамическом равновесии находятся формы 40(ОН) - 40(1ЧН) - 40(1ЧН)' (схема 16), однако по данным рентгеноструктурного анализа соединения (40с) (рис. 11) в кристаллической фазе находятся в виде (хинолин-2-илилиден)ацетилпиран-2-оновой формы 40с(1ЧН).

Схема 16

40(011) 40(Ш) 40(1\Н)'

С1231

Рис. 11. Молекулярная структура 3,5-ди(тре/п-бутил)-б-[^-2-(7,8-диметил-4-хлорохинолин-2-ил)-1 -гидроксиэтен-1 -ил]пиран-2-она 40c(NH).

Структурные и энергетические характеристики таутомерных форм (40с) в газовой фазе и полярном растворе (растворитель - диметилсульфоксид) были установлены с помощью ВЗЬУР/б-ЗЮ** расчетов, результаты которых представлены на рис. 12.

Рис. 12 Структурные характеристики таутомерных форм (46с) в газовой фазе по данным. ВЗЬУР/б-ЗЮ** расчетов. Длины связей даны в ангстремах, двугранные углы-в градусах.

Согласно результатам расчетов, термодинамически более устойчивой таутомерной формой (40с) в газовой фазе является (хинолин-2-илилиден)ацетилпиран-2-оновая форма 40с(1ЧН), которая в полярной среде еще больше стабилизируется. Такой результат вполне предсказуем, учитывая разницу дипольных моментов (N11) и (ОН) изомеров (40с) (5.20 и 4.70 в газе; 7.(Ю и 6.20 в растворе ДМСО, соответственно). Наиболее существенные изменения структуры 40с(1ЧН) в растворе по сравнению с газовой фазой проявились в увеличении двугранного угла С(10)-С(11)-С(12)-0(2) (с 22.1° до 33.0°) и удлинении водородной связи Н(1)....0(1) (с 1.722 А до 1.738 А). В кристалле этот параметр увеличивается до 1.87 А, а величина указанного выше двугранного угла возрастает до 70.3°.

выводы

1. Разработан новый метод получения 2-(хиноксапин-2-ил)-/?-трополонов, основанный на взаимодействие 2-метилзамещенных хиноксалина с 1,2-бензохинонами, а также препаративный метод получения 2-(хинолин-2-ил)-замещенных 5,6,7-трихлоро-1,3-трополонов и 4,5,6,7-тетрахлоро-1,3-трополонов, образующихся в результате кислотно-катализируемой реакции между 3,4,5,6-тетрахлоро-1,2-бензохиноном и производными 2-метилхинолина.

2. При помощи методов ЯМР, УФ-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлено строение полученных веществ, выявлены факторы, определяющие энергетическую предпочтительность возможных таутомерных структур и конформеров, изучены и охарактеризованы структурные особенности и прочность резонансно-стабилизированной (resonance assisted) внутримолекулярной O...H...N связи, реализующейся в полученных 1,3-трополонах.

3. Разработана кислотно-катализируемая реакция между Ъ,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном и 5-амино-4-хлорозамещенными хинолина и получены производные новой конденсированной гетероциклической системы -7#-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-(1е]хинолина. При помощи конденсации 3,5-ди(/и/?еяг-бутил)-1,2-бензохинона с ароматическими и гетероциклическими аминами подтвержден механизм реакции и получен широкий спектр неизвестных ранее ароматических и гетероциклических производных аминофенолов и феноксазинов.

4. На основе N-ацилпроизводных 7//-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-<1е]хинолинов по реакции расширения о-хинонового цикла получены бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с!е]хинолиновые производные 1,3-трополона.

5. Изучена реакция производных Диоксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона с о-фенилендиаминами и получена серия неизвестных ранее 2-(хинолин-2-ил)замещенных хиноксалина. Методом рентгеноструктурного анализа установлена структура продуктов реакции и предложен механизм их образования.

6. Показано, что реакция конденсации димера 4,6-ди(/и/?е/и-бутил)-3-гидрокси-1,2-бензохинона с 2-метилзамещенными хинолина приводит к образованию неизвестных ранее гетероциклических производных пиран-2-онов. При помощи метода рентгеноструктурного анализа охарактеризованы структурные особенности полученных веществ и с помощью DFT B3LYP/6-31G** расчетов изучена относительная устойчивость возможных ОН и NH таутомерных форм.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. V. N. Komissarov, Duong Nghia Bang, V. I. Minkin, S. M. Aldoshin, V. V. Tkachev and G.V. Shilov. Synthesis and structural characterization of novel /?-tropolone derivatives. // Mendeleev Commun. - 2003. p. 219-221.

2. Yu. A. Sayapin, V. N. Komissarov, Duong Nghia Bang, I. V. Dorogan, V. I. Minkin, V. V. Tkachev, G. V. Shilov, S. M. Aldoshin, and V. N. Charushin. Synthesis of 2-(quinoxalinyl)-/?-tropolones. // Mendeleev Commun., 2008, 18, p. 180-182.

3. Yu. A. Sayapin, V. N. Komissarov, S. V. Vasilevskii, Duong Nghia Bang, V. V. Tkachev, G. V. Shilov, S. M. Aldoshin, and V. I. Minkin. The Synthesis of the Derivatives of Quinoxaline Based on the Reaction of 2-Azabicyclo[3.3.0]octa-2,7-dien-4,6-dione-.W-oxide with o-Phenylenediamines.// Arkivok, (Issue in Honor of Prof Alexander F. Pozharskii), 2009 (iv), p. 46-56.

4. Зыонг Нгиа Банг. Синтез новых гетероциклических соединений на основе 1,2-бензохинонов и циклических дионов. // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук, № 2, 2009, с 18-25.

5. Зыонг Нгиа Банг, В.Н. Комиссаров, Ю.А. Саяпин, В.В. Ткачев, Г.В.Шилов, С.М. Алдошин, В.И. Минкин. 3,5-Ди(/ире/и-бутил)-1,2-бензохинон в синтезе бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5^е]хинолинов, аминофенолов и феноксазинов. // ЖоРХ, 2009, Т 45, Вып 3, стр 452-457.

6. Зыонг Нгиа Банг, В.Н. Комиссаров. Взаимодействие пространственно-затруднённого 1,2-бензохинона с ароматическими и гетероцилическими аминами. // Тезисы докладов IV-oro всероссийского симпозиума по органической химии. Москва-Углич, 2003, с. 64.

7. Ю.А. Саяпин, Зыонг Нгиа Банг, В.Н. Комиссаров, В.В. Ткачев, Г.В.Шилов, С.М. Алдошин, В.И. Минкин. Новый подход к синтезу гетерилконденсированных бензо[1,4]оксазепинов. // Материалы конференции «Органическая химия для медицины», Москва, 2008, стр. 225.

8. Н. Б. Зыонг , Саяпин Ю.А., Комиссаров В.Н., Ткачев В.В., Шилов Г.В., Алдошин С.М., Минкин В.И. Синтез и структура новых хинолино[4,5-Ь,с]бенз[Т]оксазепинов на основе 3,5-ди(/ирет-бутил)-1,2-бензохинона. // Материалы конференции. IV международная конференция по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ик-фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых научно-образовательных центров России, Ростов-на-дону, 2007, стр. 78.

9. Зыонг Нгиа Банг. Новый подход к синтезу гетерилконденсированных бензо[2,3][1,4]оксазепинов на основе 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона. // Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по

фундаментальным наукам «Ломоносов - 2008», Секция Химия, Москва, 2008, стр 466.

10.Зыонг Н. Б., Саяпин Ю.А., Комиссаров В.Н., Ткачев В.В., Шилов Г.В., Алдошин С.М., Минкин В.И. Синтез новых гетероциклических систем на основе 1,2-бензохинонов. // IX International workshop on magnetic resonance (spectroscopy, tomography and ecology). Book of abstracts. Russia, Rostov-on-Don, 2008, P. 171.

11. Саяпин Ю.А., Зыонг H. Б., Комиссаров В.Н., Ткачев В.В., Шилов Г.В., Алдошин С.М., Минкин В.И. Новый подход к синтезу замещенных 1,3-трополона на основе 3,4,5,6-тетрахлоро-1,2-бензохинона. // IX International workshop on magnetic resonance (spectroscopy, tomography and ecology). Book of abstracts. Russia, Rostov-on-Don, 2008, P. 63.

12. Ю.А. Саяпин, H. Б. Зыонг, B.H. Комиссаров, B.B. Ткачев, Г.В.Шилов, C.M. Алдошин, B.H. Чарушин, В.И. Минкин. Синтез и структура новых 2-(хиноксалин-2-ил)-/3-трополонов. // Тезисы докладов. XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, «4-й Российско-французский симпозиум по супрамолекулярной химии», Москва, 2007, т. 5, 222.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1206. Тираж 120 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Синтез и реакционные способности 1,2-бензохинонов

Литературный обзор).

1.1. Методы получения 1,2-бензохинонов.

1.2. Известные подходы к синтезу пространственно-затрудненных охинонов.

1.3. Реакции о-хинонов с метил енактивными соединениями.

1.4. Реакции о-хинонов с аминами.

ГЛАВА 2. Кислотно-катализируемые реакции замещенных хинальдина и 2-метилхиноксалина с о-хинонами (Обсуждение результатов).

2.1. Синтез и строение 2-[хинолин-2-ил(хиноксалин-2-ил)]-1,3-трополонов.

2.2. Реакции 3,4,5,6-тетрахлоро-1,2-бензохинона с производными 2-метилхинолина.

ГЛАВА 3. Кислотно-катализируемые реакции 1,2-бензохинонов и циклических дионов с ароматическими и гетероциклическими аминами (обсуждение результатов).

3.1. 3,5-Ди(трет-бутил)-1,2-бензохинон в синтезе бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,б,5-ёе]хинолинов, аминофенолов и феноксазинов.

3.2. Синтез 2-(77/-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с1е]хинолин-2-ил)-1,3-трополонов.

3.3. Синтез гетерилзамещенных хиноксалина на основе производных 1Ч-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона.

ГЛАВА 4. Кислотно-катализируемые реакции замещенных 2-метилхинолина с димером пространственно-затрудненного

3-гидрокси-1,2-бензохинона (Обсуждение результатов).

ГЛАВА 5. Экспериментальная часть.

5.1. Синтез исходных соединений.

5.2. Синтез 2-(хинолин-2-ил)-1,3-трополонов и 2-(хиноксалин-2-ил)-1,3-трополонов.

5.3. Синтез производных 2-(хинолин-2-ил)-5,6,7-трихлоро-1,3-трополонов и 2-(хинолин-2-ил)-4,5,6,7-тетрахлоро-1,3-трополона.

5.4. Синтез бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с!е]хинолинов, аминофенолов и феноксазинов.

5.5. Синтез производных 7-ацил-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с!е]хинолинов и бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5^е]хинолин-2-ил-1,3-трополонов.

5.6. Синтез гетерилзамещенных хиноксалинов.

5.7. Синтез гетероциклических производных пиран-2-онов

ВЫВОДЫ.

Хотя реакции карбонильных соединений с метиленактивными субстратами являются одним из наиболее изученных способов образования углерод-углеродных связей, поведение хинонов в этих превращениях изучено недостаточно. Высокая реакционная способность в сочетании с относительной термической стабильностью, характерной для пространственно-затрудненных хинонов, делает их особенно привлекательными для получения новых типов соединений, которые могут обладать практически полезными свойствами, в том числе и специфической биологической активностью. Так, недавно в нашей лаборатории было установлено, что взаимодействие 3,5-ди-(трет-бутил)-1,2-бензохинона (1) и 3-нитро-4,6-ди-(треш-бутил)-1,2-бензохинона (2) с замещенными 2-метил-4-хлорохинолина происходит с расширением о-хинопного цикла и приводит к неизвестным ранее производным 2-(хинолин-2-ил)-1,3-трополона (3) (схема 1) [1-3].

Схема 1

Одновременно с небольшими выходами образуются замещенные [циклопентсно[2,3]бензо[5,б]пирано[3,4-с]]пирроло[1,2-а]хинолина (4) [4].

Взаимодействие нитрохинона (2) с 4-морфолинозамещенным 2-метилхинолина приводит к хинолинилпроизводным 1\Г-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона (5) [5,6].

Взаимодействие хинона (1) с 2-метилбензимидазолами приводит к образованию полициклических производных изохинолина (6) [7]. Напротив, реакция хинона (1) с 1,2,3-триметил-бензимидазолиевой солью дает спираиовое производного пространственно-затрудненного пирокатехина (7) [8].

Таким образом, направление кислотно-катализируемых реакций между о-хинонами и метиленактивными азотистыми гетероциклами зависят от природы заместителей в азотистом гетероцикле и исходном о-хиноне. В связи с этим, получение новых пространственно-затрудненных о-хинонов и исследование превращений с 2-метилазотистыми гетероциклами является актуальной задачей.

Целью данной работы являлось изучение кислотно-катализируемой реакции 1,2-бензохинонов и циклических дикетонов с метиленактивными гетероциклическими соединениями и ароматическими аминами. В качестве основных задач исследования были следующие: 1) получение 2-(хиноксалин-2-ил)замещенных и 2-(хинолин-2-ил)замещенных 1,3-трополона; 2) получение бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с!е]хинолина и 2-(бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с1е]хинолин-2-ил) замещенных 1,3-трополона; 3) изучение зависимости направления реакции конденсации от природы заместителей в 1,2-бензохиноне на примере взаимодействия днмера 4,6-ди(ш^ея?-бутил)-3-гидрокси-1,2- ' бензохинона с производными 2-метилхинолина; 4) разработка нового метода синтеза ютрилзамещенных хиноксалина по реакции производных А^-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона с о-фенилендиаминами; 5) изучение методами рентгеноструктурного анализа и квантовой химии строения основных продуктов реакции, оценка относительной устойчивости возможных ОН и таутомерных форм.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы. В цервой главе (литературный обзор) обсуждаются основные подходы к синтезам 1,2-бензохинонов, реакционная способность 1,2-бензохинонов с метиленактивными соединениями и аминами. Во второй главе (обсуждение результатов) рассматривается кислотно-катализируемая реакция расширения о-хинонного цикла при взаимодействии 1,2-бензохинонов с производными 2-метилхинолина и 2-метилхиноксалина, влияние заместителей в хинолиновом ядре на направление реакции и свойства полученных соединений. Третья глава (обсуждение результатов) посвящена изучению реакции 1,2-бензохинонов с ароматическими и гетероциклическими аминами, в результате которых образуются бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с1е]хинолиньт, аминофенолы и феноксазины. Также обсуждается неизвестный ранее метод синтеза гетарилзамещенных хиноксалина при взаимодействии производных ТУ-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона с замещенными о-фенилендиамина. В четвертой главе (обсуждение результатов)

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый метод получения 2-(хиноксалин-2-ил)-/?-трополонов, основанный на взаимодействие 2-метилзамещенных хиноксалина с 1,2-бензохинонами, а также препаративный метод получения 2-(хинолин-2-ил)-замещенных 5,6,7-трихлоро-1,3-трополонов и 4,5,6,7-тетрахлоро-1,3-трополонов, образующихся в результате кислотно-ка1ализир)емой реакции между 3,4,5,6-1С1рахлоро-1,2-бензохиноном и производными 2-метилхинолина.

2. При помощи методов ЯМР, УФ-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлено строение полученных веществ, выявлены факторы, определяющие энергетическую предпочтительность возможных таутомерных структур и конформеров, изучены и охарактеризованы структурные особенности и прочность резонансно-стабилизированной (resonance assisted) внутримолекулярной O.H.N связи, реализующейся в полученных 1,3-трополонах.

3. Разработана кислотно-катализируемая реакция между 3,5-ди(шреш-бутил)-1,2-бензохиноном и 5-амино-4-хлорозамещенными хинолина и получены производные новой конденсированной гетероциклической системы - 7#-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с1е]хинолина. При помощи конденсации 3,5-ди(ш/;ет-бутил)-1,2-бензохинона с ароматическими и гетероциклическими аминами подтвержден механизм реакции и получен" широкий спектр неизвестных ранее ароматических и гетероциклических производных аминофенолов и феноксазинов.

4. На основе N-ацилпроизводных 7Л-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-с1е]хинолинов по реакции расширения о-хинонового цикла получены бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,б,5-с1е |\инолиновые производные 1,3-трополона.

5. Изучена реакция производных iV-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона с о-фенилендиаминами и получена серия неизвестных ранее 2-(хинолин-2-ил)замещенных хиноксалина. Методом рентгеноструктурного анализа установлена сгр\ ктура продуктов реакции и предложен механизм их образования.

6. Показано, что реакция конденсации димера 4,6-ди(т^ет-бутил)-3-гидрокси-1,2-бензохинона с 2-метилзамещенными хинолина приводит к образованию неизвестных ранее гетероциклических производных пиран-2-онов. При помощи метода рентгеноструктурного анализа охарактеризованы структурные особенности полученных веществ и с помощью DFT B3LYP/6-31G** расчетов изучена относительная устойчивость возможных ОН и NH таутомерных форм.

1. Minkin V.l., Komissarov V.N., Sayapin Yu.A. Synthesis of уЗ-tropolone and fused heterocycles by acid-catalyzed and photoreactions of o-quinones with quinolines and benzimidazoles. // Arkivok (Arch, for Org. Chem). 2006. P. 439-451.

2. Komissarov V. N., Bang D. N., Minkin V. I., Aldoshin S. M., Tkachev V. V., Shilov G.V. Synthesis and structural characterization of novel ß-tropolone derivatives. // Mend. Commun. 2003. С. 219-221.

3. Саяпин Ю.А. Синтез 2-(хинолин-2-ил)-/?-трополонов и новых гетероциклических систем на основе реакций о-хинонов с метиленактивными гетероциклами. // Автореферат диссертации на соискание уч. ст. канд. хим. наук. 2006. 24.С.

4. Саяпин 10. А., Комиссаров В.Н., Кобцев C.B., Минкин В.И., Старикова З.А., Антипин М.Ю. Синтез и структура поликонденсированных азотистых гетероциклов, получаемых по реакции о-хинонов с 2-метилбензимидазолами. I! Доклады АН. 2005. Т. 403. № 1. С. 53-57.

5. Комиссаров В.Н., Саяпин Ю.А., Минкин В.И., Ткачев В.В., Алдошин С.М., Шилов Г.В. Синтез и структура производного 2,2'-спиро-би(1,3-бензодиоксола) на основе 3,5-ди(т/>ети-бутил)-1,2-бензохинона //ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 2. С. 228-231.

6. Чупахин О.Н., Постовский И.Я. Нуклеофильное замещение водорода в ароматических системах. // Успехи химии. 1976. Т. 105. № 5. С. 908-937.

7. Zimmer H., Lankin D.C., Horgan S.W. Oxidations with potassium nitrosodisulfonate (Fremy's radical) the teuber reaction. // Chem. Rev., 1971. Vol. 71. No. 2. P. 229-246.

8. Ishii FL, Hanaoka T., Asada A., Harada Y., Ikeda N. Oxidation with fremy's salt—VIII: peri-effect of a group located at the C5 position of 1-naphthol and related compounds. // Tetrahedron. 1976. Vol. 32. P. 2693-2698.

9. Perkins M.J., Ward P. Synthesis of stable acyl nitroxides. // J Chem. Soc. Chem. Commun. 1973. P. 883-884.

10. Hussain S.A., Jenkins T.C., Perkins M.J. Oxidations with acylnitroxyls. // Tetrahedron Lett. 1977. P. 3199-3202.

11. Hussian S.A., Jenkins T.C., Perkins M.J. Acyl nitroxides. Part 3. Reactions with phenols, alcohols, ethers, and sulphides. II J. Chem Soc. Perkin Trans 1. 1979. P. 2809-2814.

12. Alewood P.F., Calder I.c., Richardson R.L. An improved pieparation of iV-(/-butyl)-jV-(3,5-dinitrobenzoyl)-nitroxyl. // Synthesis. 1981. P. 121-122.

13. Barton D.H.R., Ley S.V., Magnus P.D., Rosenfeld M.N. Expeiiments on the synthesis of tetracycline. Oxidation of phenols and ring a model phenols to o-hydroxy-dienones with benzeneseleninic anhydride. II J. Chem Soc. Perkin Trans. 1977. P. 567-571.

14. Barton D.H.R., Brewster A.G., Ley S.V., Read C.M., Rosenfeld M.N. Oxidation of phenols, pyiocatechols, and hydroquinones to o/Y/w-quinones using benzeneseleninic anhydride. // J.• Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1981. P. 1473-1476.

15. Sukumaran K.B., Harvey R.G. Synthesis of trans-3,4-dihydroxy-3,4-dihydro-7,12-dimethylbenza. anthracene, a highly carcinogenic metabolite of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene. II J. Am Chem. Soc. 1979. Vol. 101. P. 1353-1354.

16. Bhattcharjee M.N., Chaudhuri M.K., Dasgupta H.S., Roy N., Khathing D.T. Pyridinium fluorochromate; a new and efficient oxidant for organic substrates. // Synthesis. 1982. P. 588589.

17. Ranganathan S., Ranganathan D., Ramachandran P.V. Iodoxybenzene. A remarkably close ozone equivalent. // Tetrahedron 1984. Vol. 40. P. 3145-3151.

18. Fischer A., Henderson G.N. Oxidation of Hydroquinones, Catechols, and Phenols using Ceric Amonium Nitrate and Amonium Dichromate Coate on Silica: An Efficient and Covenient Preparation of Quinones. // Synth. Commun. Jun/July 1985. P. 641-643.

19. Ishii Fumio, Kishi Ken-ichi. Oxidation of hydroquinone and catechols with aqueous sodium hipochloiite under phase-transfer catalysis. //Synth. Commun, Sep. 1980. P. 706-708.

20. Hornel L., Burger T. Uber die Losungsmittelabhungigkeit der Anlagerung von Chlorund Bromwasserstoff an 4-Methyl-o-Benzochinon. // Liebigs Ann. Chem., 1967. Vol. 708. P. 105-126.

21. Horner L., Weber K.H. Ein neuer Weg zu Azulenen über o-Chinone. // Chem. Ber. 1962. Bd. 95. S. 1227-1236.

22. Paiaskevas S.M., Konstantinidis D., Vassilara G. Oxidation of hydroquinones with oxygen in the presence of bis(l,3-propanediaminato)copper(II) chloiide. // Synthesis. 1988. P. 897-899.

23. Hewitt. D.G., The copper-amine catalysed autoxidation of phenols. Part I. // J. Chem. Soc (C). 1971. P. 2967-2972.

24. Кэсон Д. Синтез бензохинонов методом окисления. // Органические реакции. Пер. с англ Сб. 4.1951. С. 270-336.

25. Willstatter R., Pfannenstiel A. Uebei o-Chinon. // Chem. Ber. 1904. Bd. 37 S. 4744-4750.

26. Willstatter R., Muller F. Zur Kenntnta der o-Chinone. // Chem. Ber. 1911. Bd. 44. S. 21712181.

27. Несмеянов A.H. Начала органической химии. // M.: Химия. 1970. Т. 2. 728 С.

28. Иванова Р.Б , Хидекель M.J1. Хиноны как компоненты каталитической системы реакции гидрирования. II Изв. АН СССР. Сер. хим. 1967. С. 222-223.

29. Ершов В.В., Никифоров ГА., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. IIМ.: Химия. 1972. 352 С.

30. Комиссаров В.Н. Синтез замещенных бензоксазола из 3,5-ди(/;грет-бутил)-1,2-бензохинона и альдоксимов. 1/ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып. 7. С. 1060-1062.

31. Ley К., Muller Е. Uber Sanerstoffradikale, Uber die Nitrierung des 2,4,6-Tii-// c/.-Butyl-phenols. // Chem Ber. 1956. Bd. 86. S. 1402-1403.

32. Абакумов Г.А., Абакумова Л.Г., Черкасов B.K., Неводчиков В.И. Фторированные 3,6-ди(»яре/я-бутил)-о-бензохиноны. II Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. № 5. С. 1098-1101.

33. Гарнов В.А., Неводчиков В.И., Абакумов Г.А. Хлорирование 3,6-ди-трет.бутил-о-бензохинона хлористым сульфурилом. // Изв. АН СССР. Сер. хим 1985. №12. С. 27932797.

34. Perkin A.G., Steven А.В. Purpurogallin. I. // J Chem. Soc. 1903. Vol. 83. P. 192-200.

35. Barltrop J.H., Nicholson J. S. The oxidation products of phenols. Part I. The structure of purpurogallin. II J. Chem. Soc. 1948. P. 116-119.

36. Физер JI., Физер M. Органическая химия, углубленный курс // М: Химия. 1966. Т. 2. 379 С.

37. Homer L., Gowecke S. Additionsreaktionen mit 3-Methoxy-o-chinon // II Chem. Ber. 1961. Bd. 94. S. 1267-1276.

38. Homer L., Weber K.H., Duickheimer W. Hydrolysestudien an 2-substituierten 1,3-Dicaibonylverbindungen als Beitrag zum Mechanismus der Purpurogalhnbildung // II Chem Ber. 1961. Bd. 94. S. 2881-2887.

39. Гауптман 3., Грефе Ю., Ремане X. Органическая химия. ИМ.: Химия. 1979. 831 С.

40. Teuber H.J., Glosauer О. Uber die Oxydation einiger weiterer Phenole // II Chem. Ber. 1965. Bd. 98. S 2643-2647.

41. Шиф А.И., Любченко C.H., Олехнович Л.П. Производные 4,6-ди(/ирет-бутил)пирогаллола. Синтез, исследование строения. И ЖОХ. 1997. № 67. Т. 7. С. 1166-1169.

42. Уайтинг Д.А. Фенолы. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона и В. Д. ОллисаЛ М.: Химия. 1982. Т.2. С. 187-189.

43. Salfeld J.-Ch. Die Konstitution dimeier 3-Hydroxy-o-benzochinone // Chem Ber. 1960. Bd. 93. № 3. S. 737-745.

44. Sullivan W.W., Ullman D., Shechter H. Reactions of quinones with ylides. II Tetrahedron Lett. 1969. P. 457-461.

45. Bestmann HJ., Lang HJ. Zur reaktion von alkyliden-tiiphenylphosphoranen mit chinonen. // Tetrahedron. Lett 1969. Vol. 25. P. 2101-2106.

46. Gautam D.R., Litinas K.E., Fylaktakidou K.C., Nicolaides D.N. Reactions of o-quinones with a-methyl- (or methylene) substituted phosphorus ylides. Synthesis of benzo6.furan derivatives. II J. Het. Chem 2003. Vol. 40. P. 399-404.

47. Nicolaides D.N., Litinas K.E. Reactions of o-quinones with some bis-phosphonium salts in the presence of lithium ethoxide. II J Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985. P. 429-436.

48. Dehmlow E., Dehmlow S. Phase transfer catalysis. // Verlag Chemie, Weinheim. 1980, P. 158-164.

49. Tdgaki W., Inoue I., Yano Y., Skonogi T. Wittig reaction in benzene-aqueous alkaline solution. // Tetrahedron Lett. 1974. P. 2587-2590.

50. Boden R.M. A mild method for preparing trans-alkenes; crown ether catalysis of the wittig reaction. II Synthesis. 1975. P. 784.

51. Nicolaides D.N., Litinas K.E. H J. Chem. Res. (M), 1983. Vol. 57. P. 658-661.

52. Sidky M.M., Boulos L.S. The reaction of tetrahalo-o-benzoquinones with diphenylmethylenetripheny Iphosphoraneane fluorenylidenetriphenylphosphoranes. An anomalous behavior of the wittig reagent. // Phos. Sulf. 1984. Vol. 19. P. 27-32.

53. Schenck G. O., Brahler B. Trichlor-acetyl-tropolon durch Ringerweiterung aus Tetrachlor-o-chinon und Aceton. II An,gew. Chem. 1956. Vol. 68. № 7. P. 247-248.

54. Kogler H., Fehlhaber H.-W., Leube K. Durckheimer W. 2-Acetyl-4,5,6-trichlor-l,3-tropolon durch Ringerweiterung von Tetrachlor-o-benzochinon mit Aceton. II Chem. Ber. 1989. Bd. 122. S. 2205-2207.

55. Wright G.E., Brown N.C. Synthesis of 6-(phenylhydrazino)uracils and their inhibition of a replication-specific deoxyribonucleic acid polymerase. // J. Med. Chem. 1974. Vol. 17. P. 1277-1282.

56. Roushdi I.M., Habib N.S. Synthesis of some quinones of potential antitubercular activity. // Pharmazie. 1977. Vol. 32. P. 562-565.

57. Никифоров Г.А., Плеханова Л.Г., Де Джонж К., Ершов В.В. Фенилзамещенные 1,4-бензохинон диазиды. /I Известия АН СССР. Сер. Химич. 1978. Р. 2752-2755.

58. Ayyangar N.R., Lahoti R.J., Wagle D.R. II Indian J. Chem. 1979. 18B, P. 196-200. •

59. Nishinaga A., Shimizu Т., Matsuura T. Novel synthetic route to amides from arylmethylamines via schiff bases derived from amines and 2,6-di-t-butyl-p-benzoquinone. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979. P. 970-971.

60. Lengstad В., Lonngren J. Oxidative deamination of aminodeoxy sugars. 11 Carbohydrate Res. 1979. Vol. 72. P. 312-314.

61. Corey E. J., Aehiwa K. Oxidation of primary amines to ketones. // J. Am. Chem. Soc. 1969. Vol. 91. P. 1429-1432.

62. Hartke K., Lohmann U. On the reaction of primary aliphatic amines with 1,2-naphthoquinone-4-sulfonic acid. // Chem. Lett. 1983. P. 693-696.

63. Surrey A. R. Pyocyanine. // Org. synth. 1946. Vol. 26. P. 86-89.

64. Цизин Ю.С., Рубцов M.B. Синтез и свойства 2-метил-4-окси-8-дианкиламинохинолинонов-5,6. И ХГС. 1969. № 4. С. 682-689.

65. Chapman J.L., Fitton Р.А General synthesis of the troponoid system based on solvolysis of 1,4-dihydrobenzyl tosylates. И J. Am. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. P. 41-47.

66. Becker A.M., Rickards R.W. Synthesis of ^-tropolone. // Org. Prep. Proceed. 1983. Vol. 15. P. 239-240.

67. Zinser H., Henkel S., Föhlish В. A novel synthesis of 2-alkoxy-3-hydroxytropones and 2,7-dihydroxytropones from dialkoxy-8-oxabicyclo3.2.1.oct-6-en-3-ones. // Eur. J. Org. Chem.2004. Vol. 6. P. 1344-1356.

68. Rahman M.M., Matano Y., Suzuki H. Reactions of triphenilbismuthonium 2-oxoalkylides with 1,2-dicarbonyl compounds. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1999. P. 1533-1536.

69. Саяпин Ю.А. Комиссаров В.H., Минкин В.И., Ткачев В.В., Алдошин С.М., Шилов Г.В. Синтез и структура новых производных 2-(хинолин-2-ил)-1,3-трополона. // ЖОрХ.2005. Т 41. Вып. 10. С. 1571-1575.

70. Ткачев В.В., Алдошин С.М., Шилов Г.В., Саяпин Ю.А., Комиссаров В.Н., Минкин

71. B.И. Структура побочного продукта реакции в синтезе замещенных 1,3-трополона. // ЖОрХ. 2006. Т. 42. Вып. 2. С. 290-292.

72. Саяпин Ю.А., Зыонг Нгиа Банг, Комиссаров В.Н., Ткачев В.В., Шилов Г.В., Алдошин

73. C.М., Минкин В.И. Новый подход к синтезу гетерилконденсированных бензо1,4.оксазепинов. // Материалы конференции. «Органическая химия для медицины». Россия. Черноголовка. 7-11 сентября 2008. С. 225.

74. Зыонг Нгиа Банг, Комиссаров В.Н. Взаимодействие пространственно-затруднёного 1,2-бензохинона с ароматическими и гетсроцилическими аминами. // Тезисы докладов IVвсероссийского симпозиума по органической химии. Москва-Углич. 2003. С. 64.

75. Курбатов C.B., Симаков В.И., Борбулевич О.Я., Антипин М.Ю., Олехнович Л.П. Строение продуктов конденсации орто-аминофснолов с нингидрином. II Известия АН. Сер. Хим. 2001. № 6. С. 1020-1023.

76. Абакумов Г.А., Дружков Н.О., Курский Ю.А., Шавырии A.C. Исследование продуктов термического превращения замещенных N-арил-о-хинониминов методом ЯМР. // Известия АН. Сер. Хим. 2003. № 3. С. 682-687.

77. Абакумов Г.А., Дружков Н.О., Курский Ю.А., Абакумова Л.Г., Шавырин A.C., Фукин Г.К., Подельский А.И., Черкасов В.К., Охлопкова J1.C. Хинонимины и аминофенолыпредшественники новых гетероциклов. // Известия АН. Сер. Хим. 2005. № 11. С. 24912496.

78. Самет А.В., Кислый К.А., Маршалкин В.Н., Семенов В.В. Получение flH6eH3b,f.[l,4]oKca3enHH-l 1(10Н)-онов на основе о-нитробензойных кислот. // Известия АН. Сер. Хим. 2006. № 3. С. 529-533.

79. Sakata К., Tsuji Т., Sasaki N., Takahashi К. 5,ll-dihydiodibenzob,e.[l,4]oxazepine derivatives and pharmaceutical composition containing the same. // United States Patent. LS6562808. May 13. 2003.

80. Sakata K„ Tsuji Т., Sasaki N., Takahashi K. 5,11-Dihydrodibenzo not b,e not 1,4 -oxazepine derivatives as calcium channel antagonists. // European patent. EP1471060. Oct 27. 2004.

81. Shitij K., Robert M. Al 1-Piperazinyldibenzo (B, F) (1, 4) Oxazepines and Thiazepines as Atypical Antipsychotic Agents Having Low Affinity for the D2 Receptor. // Patent cooperation treaty application. W003000670. Jan 3. 2003.

82. Galley G., Goodnow R., Goodnow A., Peters J., Peters U. 2,3,4,5-Tetrahydrobenzof.[l,4]oxazepine-5-carboxylic acid amide derivatives as gamma-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease. // European patent. EP1631296. Mar 8. 2006.

83. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений. // Рос. Хим. Ж (Ж. Рос. Хим. Об-ва им Д.И. Менделеева). 2006. Т. 100. №2. С. 66-75.

84. Eiden F., Heja G. Synthese von l.Benzopyrano[4,3-b]-l,5-benzodiazepinen. // Synthesis. 1973. P. 148.

85. Henderson S.T. The quinoxaline synthesis: some derivatives of 2 : 3-dimethylquinoxaline. // J. Chem. Soc. 1929. P. 466-468.

86. Leese C.L., Rydon HN Polyazanaphthalenes. Part I. Some derivatives of 1:4:5-triazanaphthalene and quinoxaline. II J. Chem. Soc. 1955. P. 303-308.

87. Джилкрист, Т. Химия Гетероциклических Соединений; пер. А.В. Карчавы. // М.: Мир. 1996. 329 с.

88. Калинин А.А., Мамедов В.А., Левин Я.А. Неожиданная хиноксалинобензимидазольная перегруппировка. 1/ХГС. 2000. № 7. С. 995-996.

89. Kurasawa Y., Satoh J., Ogura M., Okamoto Y., Takada A. A convenient synthesis of novel 3-quinoxalinyl~l,5-benzodiazepines. Stable tautomers in l,5-benzodiazepin-2-one ring system. П Heterocycles. 1984. Vol. 22. P. 1531-1535.

90. Шиф А.И., Любченко С.Н., Борбулевич О.Я., Шишкин О.В., Лысенко К.А., Олехнович Л.П. Строение продуктов окисления 4,6-ди-тре1-бутилпирогаллола. // Известия АН. Сер. Хим. 1999. № 1. С. 139-146.

91. Ткачев В.В., Алдошин С.М., Шилов Г.В., Комиссаров В.Н., Саяпин Ю.А., Минкин

92. B.И. Установление строения продукта окислительной димеризадии 4,6-ди(трет-бутил)пирогаллола. I! Известия АН. Сер. Хим. 2007. N 2. С. 267-271.

93. Sobczyk L., Grabowski S.J., Krygowski T.M. Interrelation between h-bond and pi-electron derealization. // Chem. Rev. 2005. Vol. 105. P. 3513-3560.

94. Becke A.D. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior. !/ Phys. Rev. A. 1988. Vol. 38. P. 3098-3100.

95. Becke A.D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. // J.Chem. Phys. 1993. Vol. 98. P. 5648-5652.

96. Lee C., Yang W., Parr R.G. Development of the colle-salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density. 11 Phys Rev. B. 1988. Vol. 37. P. 785-789.

97. Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E., Robb M.A., Cheeseman J.R.,

98. C.02. Gaussian. Inc. Wallingford CT. 2004.

99. Sheldrix M. SHELXL-97. Program for Reflnrment of Crystal Structures. Universaity of Gottingen (Germany). 1997.

100. Mallams A.K., Israelstam S.S. The reactione between /?-keto esters and arylamines in the presence of polyphosphoric acid. II. Ethyl acetoacetate and its a-alkyl derivatives and arylamines. // J. Org. Chem. 1964. Vol. 29. № 12. P. 3548-3554.