Синтез и трансформации гетероциклических соединений, содержащих имидазолидиновые и тиосемикарбазидные фрагменты

Василевский, Сергей Витальевич

Синтез и трансформации гетероциклических соединений, содержащих имидазолидиновые и тиосемикарбазидные фрагменты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Василевский, Сергей Витальевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и трансформации гетероциклических соединений, содержащих имидазолидиновые и тиосемикарбазидные фрагменты»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и трансформации гетероциклических соединений, содержащих имидазолидиновые и тиосемикарбазидные фрагменты"

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

На правах рукописи

80461651< ВАСИЛЕВСКИИ

Сергей Витальевич

СИНТЕЗ И ТРАНСФОРМАЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ИМИДАЗОЛИДИНОВЫЕ И ТИОСЕМИКАРБАЗИДНЫЕ

ФРАГМЕНТЫ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 3 ЛЕК 2010

Москва - 2010 г.

004616517

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация: Южный

доктор химических наук, доцент Кравченко Ангелина Николаевна

доктор химических наук, профессор Анатолий Дмитриевич Шуталев доктор химических наук Владимир Николаевич Я ро пен ко

ный университет

Защита состоится 14.12.2010 г. в 11 ч 30 мин на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, г. Москва, ГСП-1, Ленинский просп., д. 47. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан 13.11.2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ИОХ РАН, доктор химических наук

Родшювская Л.А.

Актуальность темы. Химия гетероциклов в последние десятилетия стала одной из наиболее динамично развивающихся областей органической химии. Роль гетероциклических соединений в различных областях науки и техники (химия, медицина, биология, электроника и др.) трудно переоценить. Поэтому разработка новой стратегии конструирования гетероциклических структур сохраняет высокую актуальность.

Одним из перспективных подходов к решению указанной проблемы является поиск новых универсальных синтонов, трансформация которых под действием самых разнообразных реагентов позволяет создать новые простые подходы к получению как известных, так и новых би- и полигетероциклических систем.

Недавно в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН получены первые представители 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов (тионов) и 4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов). Их синтез осуществляется на основе простых реакций 1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) с тиосемикарбазидом. Реакционная способность этих соединений до сих пор не изучена, хотя на их основе можно получать би- и полигетероциклические соединения, содержащие в молекулах самые разнообразные фрагменты с полезными свойствами, например, имидазолидиновые, триазиновые, тиазолидиновые, оксоароматические, фенольные, оксоиндольные в различном сочетании. Большинство этих компонентов входят в состав природных и синтетических органических соединений, проявляющих фармакологические свойства различного типа. К настоящему времени у многих из них выявлены антиоксидантные, цитотоксические и противоопухолевые свойства. Кроме того, среди производных имидазолидин-2-онов и изатинов выявлены вещества с гербицидными и пестицидными свойствами. На основе производных изатина получены красители. Хорошо известно, что фенолы и хиноны - это необходимые компоненты электронотранспортных цепей фотосинтеза и дыхания, регуляторы роста растений и микроорганизмов.

Целью настоящего исследования является разработка методов синтеза неизвестных ранее би- и полигетероциклических структур, содержащих в одной молекуле азот- серу- и кислородсодержащие гетероциклы в различном сочетании, на основе химической трансформации 3-тиопроизводных пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов и 4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов).

В ходе исследований предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Разработать методы синтеза Б-производных 3-тиопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она.

2. Исследовать реакционную способность 4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-

2-онов(тионов) и производных 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов с альдегидами и нитритом натрия в кислой среде.

3. Разработать подходы к синтезу широкого круга гетероциклических систем на основе взаимодействия Б-производных 3-тиопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов с пространственно затрудненными о-хинонами и изатинами.

4. Исследовать электро- и фотохимические свойства, а также фармакологическую активность отдельных представителей полученных соединений.

Научная новизна. Впервые выявлена реакция сужения пергидротриазинового цикла до имидазолидинового в 3-тиоксо-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онах в результате их взаимодействия с ароматическими альдегидами и нитритом натрия в кислой среде. Впервые установлена возможность синтеза 5,7-диалкил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е] [1,2,4]триазин-6-тионов и тиогликольурилов в реакциях

4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов) с ароматическими альдегидами.

При изучении взаимодействия галогенуксусных кислот с 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оном в этаноле и уксусной кислоте обнаружена региоселективность протекания процессов: при использовании этанола конденсация останавливается на образовании [(5,7-диметил-6-оксо-4а,7а-дифенил-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1#-имидазо[4,5-е] [1,2,4]три-азин-3-ил)тио]уксусной кислоты, тогда как в уксусной кислоте образуется трициклический продукт - 1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетра-гидроимидазо[4,5-е][ 1,3]тиазоло[3,2-6][ 1,2,4]триазин-2,7( 1 #,6#)-дион (трицикл).

Впервые исследована трансформация 3-метилтио-, 3-(карбокси-метилтио)пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов и трицикла под действием 3,5-ди(трет-6утил)-1,2-бензохинона и его нитроаналога и выявлены неожиданные направления этих реакций. Установлено, что взаимодействие 4,6-ди(/и/>е/и-бутил)-

3-нитро-1,2-бензохинона с 5,7-диметил-3-метилтио-4а,7а-дифенил-4а,5,7,7а-тетрагидро-1 //-имидазо [4,5-е] [1,2,4]триазин-6-оном или с [(5,7-диметил-6-оксо-4а,7а-дифенил-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1 Я-имидазо[4,5-е] [ 1,2,4]триазин-3-ил)тио]уксусной кислотой приводит к расщеплению триазинового кольца по связям углерод-азот С(7а)-Ы(1) и углерод-азот С(4а)-М(4) и образованию 1,3-диметил-4,5-дифенил-1,3-дигидро-2Я-имидазол-2-она, который дает 2

устойчивый комплекс с 4,6-ди-/ирт-бутил-3-нитробензол-1,2-диолом, образовавшимся за счет восстановления 4,6-ди(т/>ет-бутил)-3-нитро-1,2-бензохинона в условиях реакции. Тогда как реакция 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона с S-метильным производным приводит к аналогичному расщеплению, но образующийся 1,3-ДИгидро-2Я-имидазол вступает в конденсацию с 3,5-ди(/яреяг-бутил)-1,2-бензохиноном ([4+2]-циклоприсоединение), что приводит к 5,7-Ди(и/>е/и-бутил)-1,3-диметил-3а,9а-дифенил-1,3,За,9а-тетрагидро-2//-

[1,4]бензодиоксино[2,3-й?]имидазол-2-ону, содержащему аннелированные имидазолидиновый, диоксановый и бензольный фрагменты. Взаимодействие 4,6-ди(треш-бутил)-3-нитро-1,2-бе[[зохинона с трициклом в АсОН приводит к образованию 6-(5-трет-бутил-7-гидрокси-6-нитро-2-оксо-1 -бензофуран-

3(2я)илиден)-1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидр0имидаз0[4,5-е] [1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-диона, причем в этой реакции в качестве реагента участвует уксусная кислота.

Впервые исследована альдольно-кротоновая конденсация Л'-замещенных изатинов и 3,5-ди(/я/?т-бутил)-1,2-бензохинона с трициклом. Этот подход позволил в одну препаративную стадию получить серию новых гетероциклических систем, содержащих в одной молекуле аннелированные имидазолидиновый, триазиновый, тиазолидиновый фрагменты, связанные кратной «С=С» связью с оксоиндольным или оксоароматическим фрагментами. В реакции с изатинами получены 1,3-диметил-6-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-дионы, с бензохиноном - 6-(3,5-ди(трет-бутил)-6-оксоциклогекса-2,4-диен-1-илиден)-1,3-диметил-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]тиазоло[3,2-6] [ 1,2,4]триазин-2,7( 1 //,б//)-дион (изомер 1 красного цвета) и 7-(3,5-ди(«ре«-бутил)-6-оксоциклогекса-2,4-диен-1 -илиден)-1,3-диметил-3 а,9а-дифенил-1,За,4,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазин-2,8(ЗЯ,7Я)-дион (изомер 2 фиолетового цвета). Выявлено, что изомер 1 необратимо перегруппировывается в изомер 2 под действием уксусной кислоты. С изатиновыми производными перегруппировки не происходит.

Исследовано [3+2]-циклоприсоединение 1,3-диметил-6-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-ипдол-3-илидеп)-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-диона с азометинилидом,

генерированными in situ из формальдегида и саркозина, что привело к диастереоспецифичному протеканию реакции с образованием только одного конгломерата (смеси энантиомерных кристаллов).

Предложены вероятные механизмы выявленных трансформаций 3-тиопроизводных пергидроимидазо[4,5-е] [ 1,2,4]триазин-6-онов.

Впервые исследованы окислительно-восстановительные и фотохимические свойства изомеров 1 и 2 с кратной С=С связью. На основе данных, полученных методами циклической и дифференциальной импульсной вольтамперометрии на стеклографитовом и платиновом электродах показано, что изомер 1 менее устойчив, чем изомер 2, что объясняет быструю перегруппировку первого во второй.

При использовании методов молекулярной абсорбционной и люминесцентной спектроскопии и стационарной фотохимии изучены спектрально-абсорбционные, спектрально-флуоресцентные и фотохимические свойства изомеров 1 и 2 и показано, что при перегруппировке изомера 1 в изомер 2 процессов, связанных с фотоизомеризацией, не обнаружено.

Практическая значимость.

На основе взаимодействия доступных 3-тиопроизводных пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов с коммерческими реагентами разработаны простые 2-3-хстадийные методы синтеза новых би- и полициклических соединений, содержащих имидазолидиновые, триазиновые, тиазолидиновые, бензофурановые, диоксановые, фенольные, оксоароматические и оксоиндольные фрагменты в различных сочетаниях. Разработанные синтетические подходы могут использоваться в органическом синтезе для конструирования новых гетероциклических соединений с полезными свойствами.

Проведены спектрально-кинетические исследования комплекса

1,3 -диметил-4,5-дифенил-1,3-дигидро-2Я-имидазол-2-она с 4,6-ди-мре/й-бутил-3-нитробензол-1,2-диолом и установлено, что соединение обладает люминесцентными свойствами в растворах ацетонитрила и гексана, проявляя флуоресценцию при фотовозбуждении, что делает этот комплекс перспективным материалом для создания органических светодиодов (ОЬЕОз), а также его можно использовать в качестве активатора для светотрансформирующих полимерных материалов.

Проведены фармакологические исследования отдельных представителей синтезированных соединений для выявления у них цитотоксической, нейротропной и противомикробной активности. Показано, что 1,3-диметил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3#-индол-3-илиден)-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]тиазоло [3,2-6][1,2,4]триазин-2,7( 1 Я,6//)-дион проявляет слабые

цитотоксические свойства, 4-{[(1Е)-(4-метоксифенил)метилен]амино}-

1,3-диметил-5-ти0(сс0гексагидр0имидаз0[4,5-а]имидаз0л-2(1Я)-011 оказывает

угнетающее действие на ЦНС.

Установлено, что 4-{[(1Е)-(2-гидрокси-фенил)метилен]амино}-1,3-диметил-5-тиоксогексагидроимидазо[4,5-й(]имидазол-2(1й)-он обладает ингибирующим действием в отношении тест-культур Е. coli и St. aureus, тогда как для 4-{[(1Е)-фенилметилен]амино}-1,3-диэтил-5-тиоксогексагидроимидазо[4,5-й(1имидазол-2(1#)-она обнаружены избирательные бактерицидные свойства в отношении культуры Е. coli.

Проведенные исследования выполнены в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ РАН и поддержаны программой фундаментальных исследований «Медицинская и биомолекулярная химия», а также госконтрактом №02.740.11.0258.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ» (Москва, МГУ, 2008г, 2009г.), 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur ISOCS-23 (Moscow, 2008г.), Научной конференции ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНЫ «ОРХИМЕД-2008» (Черноголовка, 2008г.), Международных Семинарах по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, 2008г, 2009г, 2010г.), III конференции молодых ученых ИОХ РАН (Москва, 2009г.), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009г.), Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: Фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Украина, Крым, Новый Свет, 2009г.), Всероссийской конференции по органической химии, (Москва, ИОХ РАН, 2009 г.), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, (Ukraine, Miskhor, Crimea, 2010г.), Ill Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения А.Н. Коста (Москва, 2010г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 15 докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по химической трансформации соединений с тиосемикарбазидными фрагментами, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и содержит 131 страницу машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 116 наименований.

Обсуждение результатов 1. Конденсация производных 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксо-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она с иодистым метилом и галогенуксусными кислотами.

В соответствии с целью работы синтезировали исходные 5,7-диалкил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оны 1а, Ь и 1,3-диалкил-4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-оны(тионы) 2а-(1 по методикам, ранее разработанным в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН. Метод основан на а-уреидо(тиоуреидо)алкилировании тиосемикарбазида с помощью 1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) За,Ь (Зс1,е), полученных взаимодействием глиоксаля с соответствующими 1,3-диалкил-мочевинами(тиомочевинами). 5,7-Диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидро-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-он 1с получали циклоконденсацией 4,5-ди-гидрокси-1,3-диметил-4,5-дифенилимидазолидин-2-она Зс с тиосемикарбазидом.

Н Н

к, 1«2Н | 2а-<1

МЬ N11,

х=<

,011 в + н2^„А

? Р2н

¿1*

он

гг н

ГШг

0=<

г«н

Х=0, К2= Н, К' = Ме (а), Ее (Ь), К2 - (I, Я1 = Ме (с), I I М)

За-е

х=0, И2 = Н, Я1 = Ме (а), Е1 (Ь),

К2= Р|1, К1 = Ме (с), Х=в, Я2 = Н, И1 = Ме ((I), Гл (е)

'Г ^

¿,К2Н 1а-с

Л2 = Н, И1 = Ме (а), Е1 (Ь), ^«РЬ.Я'-Ме (с)

Для синтеза Б-производных 3-тиопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов изучалось взаимодействие их с иодистым метилом и галогенуксусными кислотами. 5,7-Диметил-3-метилтио-4а,7а-дифенил-4а,5,7,7а-тетрагидро-1//-

имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-он 4 с выходом 90% получили Б-метилированием 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она 1с иодистым метилом. Показано, что этот процесс протекает региоспецифично с образованием только одного из двух региоизомеров 4 или 4': так как в 'Н ЯМР спектре образовавшегося соединения отсутствует сигнал протона при N(2), в отличие от исходного имидазотриазина 1с, можно сделать вывод, что двойная связь в триазиновом кольце находится при атомах N(2) и С(3).

«К.

Ме Н I РЬ I N.

Ме ^

1 Ме

-Х- о=<

Vе И." N.

ГТ

Л ^

Ме

N^5

СН31

1. МеОН Зч

I комн.

2. АсО№

Vе И,"

«К

Р1-~ I

Ме

4(90%)

Известны отдельные примеры Б-карбоксиметилирования гетероциклов, содержащих ЫС(8)Ы-фрагмспты в циклах, бром- и хлоруксусными кислотами. В этих работах показано, что при взаимодействии галогенуксусных кислот с соединениями, содержащими пергидротриазиновый цикл, сначала образуются гетероциклические производные тиоуксусной кислоты, которые дегидратируются до соответствующих производных тиазолидина.

Нами изучены не описанные ранее конденсации галогенуксусных кислот с 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е] [ 1,2,4]триазин-6-оном 1с и разработаны методики регионаправленного синтеза [(5,7-диметил-6-оксо-4а,7а-дифенил-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1#-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3-ил)тио]-уксусной кислоты 5 и 1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидр0имидаз0[4,5-е] [1,3]тиазоло[3,2-6] [ 1,2,4]триазин-2,7(1#,6#)-диона 6.

Реакции проводили в присутствии ацетата натрия при кипячении в безводном этаноле или ледяной уксусной кислоте в течение 1 - 8 ч. В результате исследований установлено, что в этаноле образуется карбоксиметилтиопроизводное 5. Выбор между изомерами 5 и 5' был сделан на основании данных 'Н, 13С и 15Ы ЯМР спектров с использованием методов ШрС и НМВС, которые показали, что связь С=К в триазиновом цикле находится между С(3) и N(2). Наилучшие выходы соединения 5 составляют 85% и 90% соответственно при проведении реакции имидазотриазина 1с с бромуксусной кислотой в течение 2 ч и в случае хлоруксусной кислоты в течение 6 ч. Проведение реакции в АсОН приводит к 1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6//)-диону 6 с

выходом 75% при взаимодействии с бромуксусной кислотой в течение 1.5 ч или 63% при использовании хлоруксусной кислоты и кипячении реакционной массы в течение 2.5 ч. Соединение 6 также получали при кипячении соединения 5 в ледяной уксусной кислоте или уксусном ангидриде. Наилучший выход соединения 6 составил 83% при использовании Ас20.

Выбор между структурами 6 и 7 в пользу 6 сделан на основании данных 13С и 'Н ЯМР спектров с использованием методик ЫОЕЗУ, ТОСЗУ, НБОСЕО, НМВС и расчетных программ, а также метода РСА, с помощью которого исследованы кристаллы трех образцов соединения 6, полученных при кристаллизации из ДМСО-с1б, бензола и уксусной кислоты. Установлено, что во всех случаях трицикл 6 кристаллизуется с одной молекулой каждого из примененных для получения кристаллов растворителей (приводим один из примеров, рис.1).

Рис.1. Общий вид молекулы сокристаллизата трицикла 6 с ДМСО-ё6. Масс-спектры соединений 5 и 6 по пикам молекулярных и интенсивных фрагментарных ионов полностью соответствуют строению полученных соединений.

2. Трансформации гетероциклов, содержащих имидазолидиновый и тиосемнкарбазидный фрагменты, и их аналогов.

2.1. Трансформации производных 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-оксо(тиоксо, имино)пергидроимидазо[4,5-е] [1,2,4]триазин-6-она при использовании нитрита натрия в кислой среде.

С целью трансформации пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов была изучена реакция имидазотриазина 1с с №М02 в 10% водном растворе НС1 или уксусной кислоте. Образовавшийся продукт 8а (выходы 70% и 93% соответственно) неожиданно оказался монотиоаналогом гликольурила. Такой способ получения соединения 8а не имеет аналогий в литературе и заключается в 8

С15)

сужении триазинового цикла до имидазолидинового.

°=<

Vе рь"

14'

№РЮ2/Н+ Р -»-о=(

20 °С \

Vе 1>и V

РЬ

Ме' н 1с-е

У = 8(с),0((1),МН2С

1. АсОН

2.Н20\НС1

МеРЬН

8а-с

У = 5(а),0(Ь),®11га'?с)

С целью расширения границ выявленной реакции в аналогичные превращения ввели 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-оксо(имино)пергидро-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оны 1с1,е, для которых разработан метод их синтеза а-уреидоалкилированием семикарбазида и гидрохлорида аминогуанидина 4,5-дигидрокси-1,3-диметил-4,5-дифенилимидазолидин-2-оном Зс, и получили гликольурил 8Ь и его моноиминоаналог 8с с выходами 89% и 85% соответственно.

Vе РИ

ми

Ме ,

Ме

1(1(85%)

"V« т«

•• N.

I РЬ Ме

Зс

МеОН 40 "С 45 мин

ОН ОН

N112

¿е*"111* I

"Л' С1Э N.

МеОН

геПях I

2 ч Ме

' И'

„ е

1е (97%)

Строение не описанных ранее соединений 1(1,е и 8а-с подтверждено методами 'Н, 13С ЯМР, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии, а также методом РСА на примере бициклов 1е и 8Ь (рис. 2 и 3). Имидазотриазин 1е кристаллизуется в нецентросимметричной пространственной группе Р2| и является конгломератом.

Ъ'Ч

Рис.2. Общий вид молекулы 1е. Рис.3 Общий вид молекулы 8Ь.

Для выявленного процесса сужения триазинового цикла в и м ид азотр и аз и н ах

lc-е до имидазолидинового в образующихся гликольурилах 8а-с нами предложен вероятный механизм, который включает нитрозирование соединений lc-е по NH(l)-rpynne, размыкание образовавшегося интермедиата по N(1)- Ы(2)-связи и циклизацию нового интермедиата с выбросом N20. н

N^.

,N„ „II

N NaNOi/It*

N Ph I H

Me, ru I

■J. И"

Me „

lc-e

Y = S(c) ,0((1), N H2C^e)

O^V^N'-h -N2O,-H>)

rbN>"Y

ТЧ""

°=<

Me ™ H 8a-c

2.2. Внутримолекулярная циклизация 1,3-диалкил-4,5-

ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов) в реакции с ароматическими альдегидами.

Известно, что использование альдегидов в реакциях с соединениями, содержащими тиосемикарбазидный фрагмент, приводит к тиосемикарбазонам и производным 1,3,4-тиадиазолина.

Нами обнаружено, что взаимодействие 1,3-диалкил-4,5-бис[1-(тиосемикарбазидо)]имидазолидин-2-онов (тионов) (2а-11) с бензальдегидом и и-бромбензальдегидом в метаноле в присутствии НС1 (условия, аналогичные литературным) не приводит к производным тиадиазолина. Продуктами изученной нами реакции являются 5,7-диалкил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оны(тионы) (1а,Ь,<^), хорошо известные тиосемикарбазоны альдегидов (9а,Ь) и не описанные ранее 1,3-диалкил-4-{[(1Е)-фенилметилен]амино}-5-тиоксогексагидроимидазо[4,5-^имидазол-2(1Я)-оны (тиогликольурилы нового типа замещения) (10а-(1).

я'

-NH,

R H м

н н

«-o-i

R'=H, Br

x=<NI> N n^: r н

2a-d

X=0, R=Me (a), Et (b), X=S, R-Me (c), Et (d)

la,b,f,g X=0, R-Me (a), Et (b), X=S, R=Mc (f), Et (g)

NNHCNH?

R' 9a,b R'=H (a), Br (b)

R I

о=кХ>=8

N^N R H

lOa-d

R=Me, R'=H (a), Br (b), R-Et, R'=H(c),Br(d)

Строение тиогликольурилов 10а-с1 подтверждено данными элементного анализа, методами масс-спектрометрии и ИК, 'Н и 13С ЯМР спектроскопии. Для соединения 10а регистрировали спектры двумерных протон-протонных, протон-

углеродных и протон-азотных корреляций ('Н-{13С} НМВС, Н8(ЗС и 1II-{15Ы} НМВС). Соединения 10а-(1 могут существовать в виде Е- или Z-изoмepoв. По литературным данным константа спин-спинового взаимодействия 15Ы=СН для альдоксимов < 4 Гц характерна для Е-изомеров и2} > 10 Гц для Z-изoмepoв. Исходя из величины константы спин-спинового взаимодействия |5Ы=СН для соединения 10а, равной 2.62, можно сделать вывод о существовании этого соединения в виде Е-изомера. Окончательно строение соединения (10а) было установлено методом РСА (рис.4).

При использовании в аналогичной реакции 1,3-диалкил-4,5-бис(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-тионов (2с,(1) обнаружено, что образуются только производные имидазо[4,5-е][1,2,4]триазина (Ц«) и тиосемикарбазоны альдегида 9а, Ь. Выходы имидазотриазинов (Н^) составляют 55-63%, тиосемикарбазонов 9а,Ь - 80-90%) (при эквимольном соотношении исходных соединений 2с,(1 и альдегида).

Эта реакция представляет собой новый препаративный метод синтеза соединений так как ранее они получались с выходом 5-15% в качестве побочного продукта при синтезе соединений 2с,(1 конденсацией 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов с тиосемикарбазидом.

Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа, 'Н и 13С ЯМР спектроскопии, а строение соединений lg и 10а также методом РСА (рис.4,5).

2.3. Сужение цикла в 5,7-диметил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-2-онах под действием ароматических альдегидов - новый способ синтеза тиогликольурилов.

Так как имидазотриазины 1а,Ь являются, по-видимому, промежуточными в синтезе тиогликольурилов 10а-с1, мы исследовали реакцию соединений 1а,Ь с различными ароматическими альдегидами в метаноле в присутствии соляной кислоты в каталитических количествах или в уксусной кислоте и, действительно,

наблюдали сужение пергидротриазинового цикла в соединениях 1а,Ь до имидазолидинового. В результате получили ряд не описанных ранее арилиденаминопроизводных 10а-к с разными заместителями в бензольном кольце, для которых выявлено влияние структурных факторов в арилальдегидах на выходы. Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа, 'Н и 13С ЯМР спектроскопии.

к- н

- .N4.

А.

Аг

>о

1а,Ь

Я=Ме(а),Е1(Ь)

1. МеОН, НС1,

2. АсОН кипячение

Я N I I

0=< X * н

Аг <ч

10а-к (28-69%) Я=Ме, Аг=РЬ (а), 4-ВгС6Н4 (Ь), 4-МеОС6Н„ (е), 4-Н02СбН4 (£), 2-ОНСбН4 (8), 4-ОН-3,5(Ме)2С6Н2 (Ь), К=Е1, Аг=РЬ (с), 4-ВгСЛ (а), 2-МеОС,Д, 3-МеОСбН4 0), 4-МеОС6Н4 (к)

На основе полученных данных и механизма образования тиосемикарбазонов мы предположили следующий вероятный механизм протекания реакции 4,5-бис(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов) 2а-с) и имидазотриазинов 1а,Ь,1^ с ароматическими альдегидами:

1 Ч'н

ч1" II

' й Н I I

ЛГ4

г*

) н

Х=<Л н

Г Н0\Л 1 к У-н Г V 1

-Н20 °=<к:Рг

А н а и

н- нушсин, ■н2о" я"

»да

N"4

\i-te

У"®

Н,0

-Н20

Г"/-" ^

и ад

У он А

ХОД Я-Мс, Е(, Е'-РЬ, С,Н,а-д С^ОМе-р, С^Юу-р, С(Н4ОМе-и, С<}54ОН-т

Реакция начинается с нуклеофильной атаки атома азота тиосемикарбазидного фрагмента соединения 2 на карбонильный атом углерода 12

альдегида с образованием аминоспирта А, дегидратация которого в кислой среде приводит к отщеплению тиосемикарбазидного фрагмента от имидазолидинового цикла в виде тиосемикарбазона 9. Образующийся интермедиат В может либо внутримолекулярно циклизоваться в имидазотриазин 1, либо реагировать со второй молекулой альдегида с образованием интермедиата С. Конденсация соединений 1а,Ь с альдегидом приводит к аминоспирту О, в результате дегидратации которого с последующей рециклизацией образуются тиогликольурилы 10. Интермедиат С либо циклизуется до интермедиата О, либо после отщепления новой молекулы тиосемикарбазона 9 превращается в гидантоин.

3. Трансформации модифицированных [ пергидроимидазо[4,5-£](1,2,4]трназин-2-онов в реакциях с пространственно-затрудненными о-хинонами.

Трансформации модифицированных пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов под действием пространственно-затрудненных о-хинонов являются вторым направлением исследований. Высокая реакционная способность в сочетании с относительной термической стабильностью по сравнению с другими о-хинонами, делает пространственно-затрудненные о-хиноны привлекательными для получения новых типов соединений с полезными свойствами.

Все рассмотренные в этой главе исследования проводились в уксусной кислоте, что связано с растворимостью 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она 1с и его Б-модифицированных производных 4-6 в этом растворителе. Контроль за ходом реакций проводился с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках "8ЛиГо1 иУ254". Синтезированные соединения выделялись с помощью колоночной хроматографии.

3.1. Трансформации 5-производных 3-тиопергндроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она под действием 6-нитро-3,5-ди(трет-бутнл)-1,2-бензохинона.

При взаимодействии 6-нитро-3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона 11а как в варианте двухкомпонентной реакции его с 3-метилтиоимидазотриазиноном 4 или Б-карбоксиметилпроизводным 5, так и трехкомпонентной реакции с имидазотриазином 1с и бромуксусной кислотой происходит расщепление триазинового кольца по связям углерод-азот С(7а)-Ы(1) и углерод-азот С(4а)-Ы(4) и образование 1,3-диметил-4,5-дифенил-1,3-дигидро-2//-имидазол-2-она 12, который дает устойчивый комплекс 14 с 4,6-ди-тре/й-бутил-3-нитробензол-1,2-диолом 13, получающимся за счет восстановления 3,5-ди(/ярет-бутил)-6-нитро-1,2-бензохинона 11а в условиях реакции. Комплекс 14 выпадает в виде осадка из

реакционной массы. В варианте двухкомпонентной конденсации выход соединения 14 составляет 74% при использовании 4 и 40% и 70% при использовании соединения 5 и выдерживание реакционной массы при 70 °С в течение 2 ч или в течение двух дней при комнатной температуре соответственно.

В трех компонентной конденсации его выход снижается до 18%. Строение комплекса 14 доказано с помощью РСА (рис.6), н

Ме I

N" file

NOj 1

lia AcOH 70 °C, 2 ч 20 °C, 2 дня

t-Bu

'/ V

no2

tile

!i I

1 Me

íh I

Рис.6. Общий вид молекулы 14,

Кристаллы 14 получены при кристаллизации его из ледяной уксусной кислоты. В кристалле молекулярного ■о» комплекса 14 молекулы 12 и 13 объединяются друг с другом при помощи бифуркатной водородной связи средней силы (О...О 2.655(3) - 2.706(3) А, ОНО 174(1)°). Полученные водородно -связанные пары удерживаются в кристалле за счет множества C-H...0 и С-Н...я ко нтактов с образованием трехмерного каркаса.

В связи с тем, что нами были замечены флюоресцентные свойства вещества 14 в растворах хлороформа и ДМСО-с16, оно было передано в лабораторию фотохромных систем Центра фотохимии РАН. Анализ результатов спектрально-кинетического исследования соединения 14 показал, что соединение обладает люминесцентными свойствами в растворах ацетонитрила и гексана, проявляя флуоресценцию при фотовозбуждении, что делает этот комплекс перспективным материалом для создания органических светодиодов (ОЬЕОэ), а также его можно использовать в качестве активатора для светотрансформирующих полимерных материалов.

3.2. Конденсация 1,3-днметил-3а,9а-дифеннл-3,3а,9,9а-тетрагидр0нмидаз0[4,5-с][1,3|тиазоло|3,2-/)]|],2,4|триазин-2,7(1//,6//)-диона с 4,6-ди(трет-бутнл)-3-нитро-1,2-бензохиноном.

При изучении взаимодействия о-хинона 11а с трициклическим продуктом 6 неожиданно обнаружено, что образуется неизвестное ранее полигетероциклическое соединение - 6-(5-/яре/я-бутил-7-гидрокси-6-нитро-2-оксо-1 -бензофуран-3(2н)илиден)-1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1//,6//)-дион 15, сочетающее в молекуле имидазолидиновый, триазиновый, тиазолидиновый и бензофурановый фрагменты.

Выход соединения 15 снижается до 25% при выдерживании реакционной массы при температуре 60 °С в течение 3 ч по сравнению с выходом 47% при проведении

реакции в течение 7 дней при

11а

Строение гетероцикла 15 доказано методом РСА (рис. 7). Конформация имидазолидинового и триазинового циклов в кристалле соединения 15 - конверт с выходом атомов С(3) и N(2) на 0.39(1) и

комнатной температуре.

Рис. 7. Общий вид молекулы 15.

0.50(1) А соответственно; все остальные гетероциклы плоские (выход атомов из средней плоскости не превышает ЙЛМ^^ачительное искажение наблюдается в случае тиазолидинового цикла, для которого выход атомов достигает 0.02(2)А). Плоская конформация центрального фрагмента (включая тиазолидиновый цикл), по-видимому, дополнительно стабилизирована за счет внутримолекулярных контактов С(27)-Н...О(2) и 0(3)...S(1) (O...S 2.728(A)). Последний образован за счет переноса заряда с НЭП атома кислорода н©* -орбиталь связи S(l)-C(4).

3.3. Трансформация 5,7-диметил-3-метнлтио-4а,7а-дифеннл-4а,5,7,7а-тетрагидро-Ш-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она под действием 3,5-ди(/«реш-бутил)-1,2-бензохинона.

При взаимодействии 3,5-ди(/я/>е/и-бутил)-1,2-бензохинона lib с 3-метилтио-имидазотриазином 4 протекает аналогичное расщепление имидазотриазинового цикла в соединении 4, но образующийся дигидроимидазол 12 вступает в конденсацию ([4+2]-циклоприсоединение) с хиноном lib, что приводит к неизвестной ранее гетероциклической системе 5,7-ди(/и/?е/и-бутил)-1,3-диметил-За,9а-дифенил-1,3,За,9а-тетрагидро-2Я-[1,4]бензодиоксино[2,3-с/]имидазол-2-ону 16 (выход 25 %), содержащей аннелированные имидазолидиновый, диоксановый и бензольный фрагменты (см. схему на стр.14). Вторым (основным) продуктом является моноцикл 12. Строение соединения 16 подтверждено 'Н и ПС ЯМР-спектрами и масс-спектрами высокого разрешения методом ESI, а соединения 12 еще и методом РСА.

4. Альдольно-кротоновая конденсация [(5,7-диметил-6-оксо-4а,7а-дифенил-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1//-имидазо[4,5-е]-1,2,4-триазин-3-нл)тио]уксусной кислоты и 1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-

тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]триазоло[3,2-й][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-диона с 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном и iV-замещеными изатинами.

Исследование как трехкомпонентной реакции 3,5-ди(т/?еот-бутил)-1,2-бензохиноном lib с имидазотриазином 1с и бромуксусной кислотой, так и двухкомпонентной конденсации его с трициклом 6 показало, что в результате реакции образуются два новых полигетероциклических соединения: 6-(3,5-ди(отре/и-бутил)-6-оксоциклогекса-2,4-диен-1-илиден)-1,3-диметил-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-дион 17 (изомер красного цвета) и 7-(3,5-ди(т/>т-бутил)-6-оксоциклогекса-2,4-диен-1 -илиден)- 1,3-диметил-За,9а-дифенил-1,За,4,9а-тетрагидроимидазо[4,5-16

е][1,3]тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазин-2,8(3#,7//)-дион 18 (изомер фиолетового цвета), причем под действием уксусной кислоты соединение 17 необратимо перегруппировывается в соединение 18. Остановить реакцию на стадии образования соединения 17 не удается. Выходы изомеров в первом случае (60 °С, 3 ч) составляли 14% (для изомера 17) и 40% (для изомера 18). Изомеры 17 и 18 с более высокими выходами 35% и 60% соответственно получали при нагревании трицикла 6 и о-хинона 11b в течение 5 ч при температуре 60 °С. В варианте 3-х компонентной конденсации при кипячении реакционной массы в течение 1,5 ч изомер 17 практически весь трансформируется в изомер 18, выход которого составляет 23%.

АсОН, reflux, 20 мин

Me,Ph H Г ' 0=<

мЫ 6

e,PhH о t-Bu

ЧУ>+ гт

—■ N t-вМо

11Ь

АсОН 60 °,5ч

t-Bu

MePh H

N-0=< N'

.N.

7W N'

M^Ph H le

P Ън

11b

AcOH

reflux 1.5 ч

Строение соединений 17 и 18 подтверждено данными элементного анализа, 'Н и 13С ЯМР спектроскопии, а строение соединения 18 также методом РСА (рис. 8), на основании данных которого показано, что изомер 18 кристаллизуется в не центросимметрической группе P2i и является конгломератом. Имидазолидиновый и триазиновый циклы в кристалле соединения 18 имеют твист-

конформацию с выходом атомов С(1) и С(3) на 0.29(1) и 0.27(1)Â и атомов С(3) и N(4) на 0.37(1) и 0.28(1) Â соответственно.

Конформация тиазольного цикла - уплощенный конверт (атом С(4) выходит из плоскости остальных на 0.12Â). Его некоторое уплощение, по -видимому, дополнительно обусловлено за счет внутримолекулярных контактов С(26)-Н...О(2) и 0(3)...S(l) (О...S 2.488(3) А)Лоследний образован Рис. 8. Общий вид молекулы 18.

за счет переноса заряда с НЭП атома кислорода наа* -орбиталь связи 5(1)-С(4). В кристалле молекулы соединения 18 удерживаются за счет Ы(4)-Н...О(1) водородных связей (N...0 2.872(3)1, N110 170(1)°). Образующиеся водородно связанные спирали объединяются в трехмерный каркас более слабыми контактами С-Н...0, С-Н...7Г и С-Н.-.Б типов.

На основе данных, полученных методами циклической и дифференциальной импульсной вольтамперометрии на стеклографитовом и платиновом электродах показано, что изомеры 17 и 18 восстанавливаются подобно 3,5-ди(/яре/я-бутил)-1,2-бензохинону, образуя на первой стадии восстановления стабильные анион радикалы, а на второй - неустойчивые дианионы. Окисление всех соединений протекает необратимо, при этом изомер 17 менее устойчив, чем изомер 18, что объясняет быструю перегруппировку первого во второй.

При использовании методов молекулярной абсорбционной и люминесцентной спектроскопии и стационарной фотохимии изучены спектрально-абсорбционные, спектрально-флуоресцентные и фотохимические свойства изомеров 17 и 18 и показано, что при перегруппировке изомера 17 в изомер 18 процессов, связанных с фотоизомеризацией, не обнаружено.

Изучение альдольно-кротоновой конденсации трицикла 6 с производными изатина \9a-f проводили при кипячении в уксусной кислоте в течение различного времени (от 1 ч и до 2.5 ч), что позволило получить не описанные ранее производные 1,3-диметил-6-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)-За,9а-

дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-диона 20а-Г. Наибольшие выходы целевых соединений 20а-Г составляют 73-89% при продолжительности их взаимодействия 2.5 ч.

В связи с тем, что в литературе имеются патентные данные по синтезу близких по структуре соединений, полученных одностадийной конденсацией имидазотриазина 1с с бромуксусной кислотой и альдегидами (ПС6Н4СНО) в кипящем органическом растворителе в присутствии сухого АсОЫа, мы провели в трехкомпонентном варианте конденсацию изатина 19Ь с бициклом 1с и бромуксусной кислотой в кипящей ледяной уксусной кислоте в присутствии 18

19а-Г

К=Н(а), Ме(Ь),/-Рг(с), п-Ви(с1), Вп(е), СН2СН2Р11(0

20а-Г

сухого AcONa в течение 3 ч. Выход соединения 20а снизился и составил 38%, что говорит о том, что первый подход более перспективный.

Строение соединений 20a-f доказано на основании данных *Н и |3С ЯМР спектроскопии 12

и масс-спектрометрией методом ESI, а для соединений 20Ь и 20f выполнен РСА (рис.9 и рис. 10). Интересно, что в ПМР-спектрах всех 2* соединений 20a-f наблюдается сильное смещение сигналов протона при атоме С(33) в область слабого поля (8.84-8.91 м.д.), что, по-видимому, объясняется близостью карбонила С(25)=0(37).

Соединение 20Ь кристаллизуется в нецентросимметрической группе P2i2,2, и является конгломератом, соединение 20f - рацемат (пространственная группа Р2,/с.

Рис. 9. Общий вид молекулы 20Ь. Рис. 10. Общий вид молекулы 20Г

5. Конденсация 1,3-диметил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-днгидро-3#-индол-3-илнден)-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимндазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1#,6#)-диона с формальдегидом и саркозином ([3+2]-циклоприсоединение).

Известно, что изатины используются в реакциях с азометинилидами, полученными из формальдегида и саркозина, что способствует формированию алкалоидных фрагментов в молекулах (скафолдов). Мы впервые ввели конгломерат 20Ь в аналогичные взаимодействия ([3+2]-циклоприсоединение) при

кипячении в толуоле и получили новый конгломерат гетероциклов 21 и 2Г с выходом 67%, так как на основании данных РСА (рис.11) вещество кристаллизуется в нецентросимметричной пространственной группе Р2]. Этот результат говорит о том, что в условиях реакции рацемизации не происходит.

20Ь

П V

+ АА

(СН,0)„

^ ' - • " Ph" N=\ V

O^ ,N /h

-Me O

04 J

Vu У*.

X T" H' V N

21 iM Hi

Конформация имидазолидинового и тиазолидинового циклов в кристалле молекулы - конверт с выходом атомов С(3) и S(27) на 0.55(1) и 0.30(1) Соответственно. Конформация триазинового цикла - полукресло (атомы С(2) и N(6) выходят из плоскости остальных на 0.40(1) и 0.29^1)) Триазиновый и индольный циклы развернуты относительно пиррольного с соответствующими углами между их среднеквадратичными плоскостями, равными 87.6(3) и 33.7(3)°. Рис. 11. Общий вид молекулы 21.

6. Фармакологическая активность синтезированных соединений.

Представители основных типов синтезированных соединений переданы в Институт Технической Химии УрО РАН и Естественнонаучный Институт при Пермском Государственном Университете для изучения цитотоксичности, седативной, а также противомикробной активности. К настоящему времени показано, что соединение 20Ь и 10k -проявили слабую цитотоксичность. Тиогликольурил 10k в дозе 100 мг/кг угнетает исследовательскую активность мышей, не проявляя анксиолитических свойств.

Изучение противомикробной активности ряда соединений показало, что у соединения 10i противомикробные свойства в испытанных концентрациях не обнаружены. Гликольурил 10с проявляет избирательное противомикробное действие, оказывая бактерицидные свойства в отношении культуры Е. coli грамположительной микрофлоры в интервале концентрации <1000.0 >500.0 мкг/мл. Соединение 10g обладает ингибирующим действием в отношении тест-культур 20

Е. соНи$1. аигеия в концентрации >1000.0 мкг/мл.

Выводы:

1.Впервые систематически исследованы реакции 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов с альдегидами, нитритом натрия, галогенуксусными кислотами, иодистым метилом, пространственно затрудненными о-хинонами и изатинами и показано, что 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оны являются новыми эффективными синтонами в синтезе би- и полигетероциклических соединений.

2. Выявлена внутримолекулярная циклизация производных 4,5-ди-(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов) под действием ароматических альдегидов, что позволило разработать новый способ получения 5,7-диалкил-З-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-тионов и тиогликольурилов нового типа замещения.

3. Впервые обнаружены трансформации 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов:

- сужение пергидротриазинового цикла в производных 5,7-диалкил-З-оско (тиоксо, имино)пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онах до имидазолидинового под действием нитрита натрия в кислой среде или ароматических альдегидов;

расщепление тиоксопергидроимидазотриазиного цикла в производных 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она под влиянием 4,6-ди(/и/>ет-бутил)-3-нитро-1,2-бензохинона или 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона с образованием в первом случае устойчивого комплекса 1,3-диметил-4,5-дифенил-1,3-дигидро-2#-имидазол-2-она с 4,6-ди-шрет-бутил-3-нитробензол-1,2-диолом, во втором - 5,7-ди(м/?гдг-бутил)-1,3-диметил-За,9а-дифенил-1,3,За,9а-тетрагидро-2#-[1,4]бензодиоксино[2,3-й?]имидазол-2-она, содержащего аннелированные имидазолидиновый, диоксановый и бензольный фрагменты;

конденсация трицикла (1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-

тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]триазоло[3,2-6] [ 1,2,4]триазин-2,7( 1 #,6/^)-диона) с 4,6-ди(отреи-бутил)-3-нитро-1,2-бензохиноном и уксусной кислотой, приводящая к образованию нового гетероцикла (6-(5-/ярет-бутил-7-гидрокси-6-нитро-2-оксо-1 -бензофуран-3 (2Я)илиден)-1,3 -диметил-3 а,9а-дифенил-3,3 а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]тиазоло[3,2-6] [1,2,4]триазин-2,7( 1 #,6Я)-диона), содержащего в одной молекуле имидазолидиновый, триазиновый, тиазолидиновый, бензофурановый циклы.

4. Установлено, что в результате альдольно-кротоновой конденсации 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона и Л^-замещенных изатинов с 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оном получают соединения с кратной С=С связью между тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-6] [1,2,4]триазиновым фрагментом и оксоароматическим или оксоиндольным фрагментами соответственно. При этом выявлена кислотно-индуцируемая перегруппировка красного изомера 1 в фиолетовый изомер 2.

5. Показано, что соединения, содержащие оксоиндольные фрагменты, вступают в конденсацию с N-гидроксиметильными производными саркозина с образованием фрагмента алкалоидов (скаффолда).

6. Разработаны простые методы синтеза неописанных ранее полигетероциклических систем, содержащих в одной молекуле имидазолидиновый, триазиновый, тиазолидиновый, диоксановый, бензофурановый, оксоароматический и фенольный циклы в различном сочетании и сочленении между собой.

7. Изучены электро-, фотохимические и фармакологические свойства отдельных представителей синтезированных соединений. Показано, что:

- комплекс 1,3-диметил-4,5-дифенил-1,3-дигидро-2Я-имидазол-2-она с 4,6-ди-т/7е/и-бутил-3-нитробензол-1,2-диолом, проявляя люминисцентные и флуоресцентные свойства, является потенциально перспективным материалом для создания органических светодиодов (OLEDs), а также возможного использования в качестве активатора для светотрансформирующих полимерных материалов;

- изомеры 1 и 2 окисляются необратимо, при этом изомер 1 менее устойчив, чем изомер 2, что объясняет быструю перегруппировку первого во второй;

- 2 соединения из ряда тиогликольурилов обладают бактериостатическим и бактерицидным действием;

4-{[(1Е)-(4-метоксифенил)метилен]амино}-1,3-диметил-5-тиоксогексагидро-имидазо[4,5-с?]имидазол-2(1Я)-он проявляет угнетающее действие на ЦНС.

Основные результаты изложены в следующих публикациях:

1. S. V. Vasilevskii, Yu. V. Nelyubina, А. N. Kravchenko. «Syntheses of imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazines via the reaction of l,3-dimethyl-4,5-dihydroxy-4,5-diphenylimidazolidin-2-one with aminoguanidine and semicarbazide» Mendeleev Commun., 2009,19 (5), 279-280.

2. S. V. Vasilevskii, P. A. Belyakov, G. A. Gazieva, Yu. V. Nelyubina, N. G. Kolotyrkina, A. N. Kravchenko. «Condensation of 5,7-dimethyl-4a,7a-diphenyl-3-thioxoperhydroimidazo[4,5-e][l,2,4]triazin-6-one with halogenoacetic acids». Mendeleev Commun., 2010, 20, (1), 47-49.

3. S.V. Vasilevskii, Yu.V. Nelyubina, N.G. Kolotyirkina, P.A. Belyakov, L. B. Kulikova, A. N. Kravchenko <<l,3-Dimethyl-3a,9a-diphenyl-3,3a,9,9a-tetrahydroimidazo[4,5-e]-l,3-thiazoIo[3,2-b]-l,2,4-triazin-2,7(IH,6H)-dione in reactions with isatins». Mendeleev Commun., 2010, 20, (5), 288-290.

4. G.A. Gazieva, S.V. Vasilevskii, P.A. Belyakov, Yu.V. Nelyubina, E.D. Lubuzh, A.N. Kravchenko, «Intramolecular cyclization of l,3-dialkyl-4,5-bis[l-(thiosemicarbazido)]imidazolidin-2-ones(thiones) in a reaction with aromatic aldehydes». Mendeleev Commun., 2010, 20, (5), 285-287.

5. С. В.Василевский. "Синтез новых производных имидазотриазинов", Материалы XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ-2008». Москва, 2008, 8-11 апреля, 452.

6. A.N. Kravchenko, G.A. Gazieva, S. V. Vasilevskii, «Unexpected transformation of 1,3-dialkyl-4,5,-bis(thiosemicarbazido)imidazolidin-2-ones(thiones) to 5,7-dialkyl-3-thioxooctahydroimiazo[4,5-e][l,2,4]triazin-6-ones(thiones)>>. Abstracts of 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur ISOCS-23, Moscow, 2008, june 29-july 4, 97-98.

7. A.N. Kravchenko, S. V. Vasilevskii, Yu.V. Nelyubina, L.B. Kulikova. «7,9-Dimethyl-6,10-diphenyloktahydroimidazo(4,5-e)-[l,2,4]triazino-(2,3-A)-triazol-3,8-dione - new synthons in organic synthesis». Abstracts of 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur ISOCS-23, Moscow, 2008, june 29-july 4, 99-100.

8. Г. А. Газиева, В. В. Баранов, С. В. Василевский, П. В. Ложкин, Ю. Б. Вихарев, JI. В. Аникина, А. Н. Кравченко, Н. Н. Махова, «Синтез новых биологически активных 1,5-дифенилгликольурилов и их аналогов». Сборник тезисов докладов научной конференции ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНЫ «ОРХИМЕД-2008», Черноголовка, 2008, 07-11 сентября, 55.

9. S. V. Vasilevskii, P.A. Belyakov, A.N. Kravchenko. «Synthesis and structure of 7,9-Me2-6,10-Ph2-oktahydro-imidazo[4,5-e]-l,2,4-triazino[2,3-b]-tiazol-3,8-dione». Abstracts IX International workshop on magnetic resonance (spectroscopy, Tomography and ecology). Book of abstracts. Russia, Rostov-on-Don, 2008, September 15-20, 29.

10. С. В. Василевский, «Пространственно-затрудненный о-хинон в синтезе новой гетероциклической системы», Материалы докладов XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», М: йзд-во МГУ, 2009, 14-16 апреля, 21.

11. С. В. Василевский, А. Н. Кравченко, «Расщепление З-тиоксо-5,7-диметилпергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она в реакции с ВгСН2СООН», Сборник «Материалы III конференции молодых ученых ИОХ РАН», Москва, 2009, 25-26 апреля, 75.

12. А. Н. Кравченко, В. В. Баранов, Г. А. Газиева, С. В. Василевский, «Новые аспекты химии гликольурилов и их гетероанапогов», Материалы Международной

конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, 2009, 3-8 мая, 65-67.

13. А.Н. Кравченко, Л. В. Аникина, Ю. Б. Вихарев, В. В. Баранов, Г. А. Газиева, C.B. Василевский, H.H. Махова, «Синтез и биологическая активность би-, бис- и полигетероциклических соединений, построенных на основе мочевин и их аналогов», Тезисы докладов научно-практической конференции «Биологически активные вещества: Фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения», Украина, Крым, Новый Свет, 2009, 25-30 мая, 101.

14. С. В. Василевский, А.Н. Кравченко, «Синтез новой гетероциклической системы на основе 3,5-ди(гегреяг-бутил-1,2-бензохинона», Материалы V Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрияи их комбинации) для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых научно-образовательных центров России, Ростов-на-Дону, 2009, 1-5 июня, 40.

15. Г. А Газиева, С. И. Василевский, А. Н. Кравченко, «Новый метод синтеза тиоаналогов гликольурилов: реакция сужения триазинового цикла октагидроимидазотриазинов», Сборник тезисов докладов Всероссийской конференции по органической химии, Москва, ИОХ РАН, 2009,25-30 октября, 142.

16. C.B. Василевский, А. А. Бумбер, А. Н. Кравченко, «Синтез и свойства гетарилконденсированных о-метиленбензохинонов на основе 3,5-ди(трет-бутил)1,2-бензохинона», Материалы X Международного Семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), Ростов-на-Дону, 2010, 2-7 марта, 98.

17. А. Н. Кравченко, С. В. Василевский, «Химическая модификация имидазо[4,5-е]-1,2,4-триазинов», Материалы X Международного Семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология, Ростов-на-Дону, 2-7 марта 2010, 162.

18. C.B. Василевский, А.Н. Кравченко, «НОВЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ИМИДАЗО[4,5-£]-1,2,4-ТРИАЗИНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ 3,5-ДИ(77>£Т-БУТИЛ)-1,2-БЕНЗОХИНОНОВ», Abstraes International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, Miskhor, Crimea, 2010, june 21-25, У-31.

19. Г.А.Газиева, С.В.Василевский, А.Н. Кравченко, "Синтез и свойства 3-тиоксо(оксо,имино)пергидроимидазо[4,5-е]-1,2,4-триазин-6-онов(тионов)", Сборник тезисов III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященную 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. Москва, 2010, 18-21 октября, У-18.

ЗаказX» 9б-а/11/2010 Подписано в печать 12.11.2010 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1.2

4р.'\ ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

www.cfr.ru; е-таП:info@cfr.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Василевский, Сергей Витальевич

1. Введение

2. Литературный обзор

2.1. Тиосемикарбазид в синтезе 3-тиоксо(меркапто)-1,2,4-триазинов и 2-амино-1,3,4-тиадиазинов

2.2. Производные тиосемикарбазида в синтезе 1,3-тиазолов

2.3. Тиосемикарбазид в синтезе производных 2(5)-амино-1,3,4-тиадиазола, 3-тиоксо(меркапто)-1,2,4-триазола и пиразола

2.4. Тиосемикарбазиды в синтезе 1-амино-2-тиоксо(меркапто)пиримидинов

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез исходных соединений

3.2. Конденсация 5 ^^циметил^а^а-дифенил-З-тиоксопергидро-имидазо^З-еЯ^^триазин-б-она с иодистым метилом и галогенуксусными кислотами

3.2.1. Конденсация 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидро-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она с иодистым метилом

3.2.2. Конденсация 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидро-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она с галогенуксусными кислотами

3.2.3. Расщепление 5,7-диметил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4] триазин-6-она под действием бромуксусной кислоты

3.3. Кислотноиндуцируемые трансформации гетероциклов, содержащих имидазолидиновый и тиосемикарбазидный фрагменты, и их аналогов

3.3.1. Трансформация 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-оксо(тиоксо, имино)пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она при использовании нитрита натрия в кислой среде

3.3.2. Встречный синтез 2,4-диметил-1,5-дифенилгликольурила lib а-уреидо алкилированием мочевины и тиомочевины с использованием ДГИ Зс

3.3.3. Механизм реакции образования гликольурила lib из 4,5-дигидрокси-1,3-диметил-4,5-дифенилимидазолидин-2-она Зс и тиомочевины

3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]триазоло[3,2-6] [ 1,2,4]триазин-2,7( 1 //,6#)-диона с 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном

3.5.2. Альдольно-кротоновая конденсация [(5,7-диметил-6-оксо

4а,7а-дифенил-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро- 1//-имидазо[4,5-е] [ 1,2,4] триазин-3-ил)тио]уксусной кислоты и 1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]триазоло[3,2-6][1,2,4]триазин

2,7( 1//,6Я)-диона с тУ-замещеными изатинами

3.5.3. Конденсация 1,3-диметил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3#индол-3-илиден)-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5е] [ 1,3]тиазоло[3,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2,7( 1Я,6//)-диона с формальдегидом и саркозином ([3+2]-циклоприсоединение)

3.6. Фармакологическая активность полученных соединений

4. Экспериментальная часть

5. Выводы

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и трансформации гетероциклических соединений, содержащих имидазолидиновые и тиосемикарбазидные фрагменты"

Химия гетероциклов в последние десятилетия стала одной из наиболее динамично развивающихся областей органической химии. Роль гетероциклических соединений в различных областях науки и техники (химия, медицина, биология, электроника и др.) трудно переоценить. Поэтому разработка новой стратегии конструирования гетероциклических структур сохраняет высокую актуальность.

Недавно в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН получены первые представители 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов (тионов) и 4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов). Их синтез осуществляется на основе простых реакций 1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) с тиосемикарбазидом. Реакционная способность этих соединений до сих пор не изучена, хотя на» их основе можно получать би- и полигетероциклические соединения, содержащие в молекулах самые разнообразные фрагменты с полезными свойствами, например, имидазолидиновые, триазиновые, тиазолидиновые, оксоароматические, фенольные, оксоиндольные в различном- сочетании. Большинство этих компонентов входят в состав природных и синтетических органических соединений, проявляющих фармакологические свойства' различного типа. К настоящему времени у многих из них выявлены антиоксидантные, цитотоксические и противоопухолевые свойства: Кроме того, среди производных имидазолидин-2-онов и изатинов выявлены вещества с гербицидными и пестицидными свойствами. На основе производных изатина получены красители. Хорошо известно, что фенолы и хиноны - это необходимые компоненты электронотранспортных цепей фотосинтеза и дыхания, регуляторы роста растений и микроорганизмов.

Целью настоящего исследования является разработка методов синтеза неизвестных ранее би- и полигетероциклических структур, содержащих в одной молекуле азот- серу- и кислородсодержащие гетероциклы в различном сочетании, 4 на основе химической трансформации 3-тиопроизводных пергидроимидазо[4,5-е] [ 1,2,4]триазин-6-онов и 4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов).

В ходе исследований предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Разработать методы синтеза Б-производных 3-тиопергидроимидазо[4,5-е] [ 1,2,4]триазин-6-она.

2. Исследовать реакционную способность 4,5-ди(тиосемикарбазидо)-имидазолидин-2-онов(тионов) и производных 3-тиоксо-пергидроимидазо[4,5-е] [1,2,4]триазин-6-онов с альдегидами и нитритом натрия в кислой среде.

3. Разработать подходы к синтезу широкого круга гетероциклических систем на основе взаимодействия 8-производных 3-тиопергидроимидазо[4,5-е] [1,2,4]триазин-6-онов с пространственно затрудненными о-хинонами и изатинами.

В результате проведенных исследований впервые выявлена реакция сужения пергидротриазинового цикла. до имидазолидинового в 3-тиоксо-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онах в результате их взаимодействия с ароматическими альдегидами и нитритом натрия в кислой среде. Впервые установлена возможность синтеза 5,7-диалкил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е] [1,2,4]триазин-6-тионов и тиогликольурилов в реакциях 4,5-ди(тиосеми-карбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов) с ароматическими альдегидами.

При изучении взаимодействия галогенуксусных кислот с 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оном в этаноле и уксусной кислоте обнаружена региоселективность протекания процессов: при использовании этанола конденсация останавливается на образовании [(5,7-диметил-6-оксо-4а,7а-дифенил-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1#-имидазо[4,5-е] [1,2,4]триазин-3-ил)тио]уксусной кислоты, тогда как в уксусной кислоте образуется трициклический продукт - 1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-^][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-дион.

Впервые исследована трансформация 3-метилтио-, 3-(карбокси-метилтио)пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов и трицикла под действием 3,5-ди(тре/п-бутил)-1,2-бензохинона и его нитроаналога и выявлены неожиданные направления этих реакций. Установлено, что взаимодействие 4,6-ди(ш/?ет-бутил)-3-нитро-1,2-бензохинона с 5,7-диметил-3-метилтио-4а,7а-дифенил-4а,5,7,7а-тетрагидро-1Я-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-опом или с [(5,7-диметил-б-оксо-4а,7а-дифенил-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1Я-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3-ил)тио]уксусной кислотой приводит к расщеплению триазинового кольца по связям углерод-азот С(7а)-Ы(1) и углерод-азот С(4а)-1Ч(4) и образованию 1,3-диметил-4,5-дифенил- 1,3-дигидро-2Я-имидазол-2-она, который дает устойчивый комплекс с 4,6-ди-т/?ет-бутил-3-нитробензол-1,2-диолом, образовавшимся за счет восстановления 4,6-ди(т/?ет-бутил)-3-нитро-1,2-бензохинона в условиях реакции. Тогда как реакция 3,5 -ди(т/?ет-бутил)-1,2-бензохинона с 8-метильным производным приводит к аналогичному расщеплению, но образующийся 1,3-дигидро-2Я-имидазол вступает в конденсацию с 3,5-ди(т/?ет-бутил)-1,2-бензохиноном ([4+2]-циклоприсоединение), что приводит к 5,7-ди(трет-бутил)-1,3-диметил-3а,9а-дифенил-1,3,3 а,9а-тетраги дро-2Я

1,4]бензодиоксино[2,3-йГ|имидазол-2-ону, содержащему аннелированные имидазолидиновый, диоксановый и бензольный фрагменты. Взаимодействие 4,6-ди(шрет-бутил)-3-нитро- 1,2-бензохинона с трициклом в АсОН приводит к образованию 6-(5-трет-бутил-7-гидрокси-6-нитро-2-оксо-1-бензофуран

3(2я)илиден)-1,3-димстил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидр0имидаз0[4,5-е] [1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1//,6Я)-диона, причем в этой реакции' в качестве реагента участвует уксусная кислота.

Впервые исследована альдольно-кротоновая конденсация тУ-замещенных изатинов и 3,5-ди(т/?ет-бутил)-1,2-бензохинона с трициклом. Этот подход позволил в одну препаративную стадию получить серию новых гетероциклических систем, содержащих в одной молекуле аннелированные имидазолидиновый, триазиновый, тиазолидиновый фрагменты, связанные кратной «С=С» связью с оксоиндольным или оксоароматическим фрагментами. В реакции с изатинами получены 1,3-диметил-6-(2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3-илиден)-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-дионы, с бензохиноном - 6-(3,5-ди(трет-бутил)-6-оксоциклогекса-2,4-диен-1 -илиден)-1,3-диметил-3 а,9а-дифенил-3,3 а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-дион (изомер 1 красного цвета) и

7-(3,5-ди(/и/?ет-бутил)-6-оксоциклогекса-2,4-диен- 1-илиден)-1,3-диметил-За,9а-дифенил-1,3 а,4,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]тиазоло[2,3-с] [ 1,2;4]триазин-2,8(ЗД,7//)-дион (изомер 2 фиолетового цвета). Выявлено, что изомер 1 необратимо перегруппировывается в изомер 2 под действием уксусной кислоты. С изатиновыми производными перегруппировки не происходит.

Исследовано [3+2]-циклоприсоединение 1,3-диметил-6-(2-оксо-1,2-дигидро-3н-индол-3-илиден)-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [1,3]тиазоло[3,2-£][1,2,4]триазин-2,7(1#,6^-диона с азометинилидом, генерированными in situ из формальдегида и саркозина, что привело диастереоспецифичному протеканию реакции с образованием только одного конгломерата (смеси энантиомерных кристаллов).

Предложены вероятные механизмы: выявленных трансформаций 3-тиопроизводных пергидроимидазо[4,5-е][Г,2;4]триазин-6-онов.

Впервые исследованы окислительно-восстановительные и фотохимические свойства изомеров 1 и 2 с кратной C=G связью. На основе данных, полученных методами циклической; ш дифференциальной импульсной;, вольтамперометрии на стеклографитовом и платиновом, электродах показано, что изомер 1 менее устойчив; чем изомер 2, что объясняет быструю перегруппировку первого во второй.

При использовании методов1 молекулярной абсорбционной и люминесцентной спектроскопии и стационарной' фотохимии изучены спектрально-абсорбционные, спектрально-флуоресцентные и фотохимические свойства изомеров ! и 2 и показано, что при перегруппировке изомера 1 в изомер 2 процессов, связанных с фотоизомеризацией, не обнаружено.

На основе взаимодействия легкодоступных 3-тиопроизводных пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов с коммерческими реагентами разработаны простые 2-3-хстадийные методы синтеза новых би- и полициклических соединений, содержащих имидазолидиновые, триазиновые, тиазолидиновые, диоксановые; фенольные, оксоароматические и оксоиндольные фрагменты,в различных сочетаниях. Разработанные синтетические подходы могут использоваться в органическом синтезе для конструирования новых гетероциклических соединений с полезными свойствами.

Проведены спектрально-кинетические исследования комплекса

1,3-диметил-4,5-дифенил-1,3 -дигидро-2Я-имидазол-2-она с 4,6-ди-трет-бутил-3-нитробензол-1,2-диолом и установлено, что соединение обладает люминесцентными свойствами в растворах ацетонитрила и гексана, проявляя при фотовозбуждении флуоресценцию, что делает этот комплекс перспективным материалом для создания органических светодиодов (OLEDs), а также его можно использовать в качестве активатора для светотрансформирующих полимерных материалов.

Впервые проведены фармакологические исследования отдельных представителей синтезированных соединений для выявления у них цитотоксической, нейротропной и противомикробной активности. Показано, что 1,3-диметил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-ЗЛ-индол-3-илиден)-За,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-0][1,2,4]триазин-2,7(1я,бя)-дион проявляет слабые цитотоксические свойства, 4-{[(1Е)-(4-метокси-фенил)метилен]амино}-1,3-диметил-5-тиоксогексагидроимидазо[4,5-бГ]имидазол-2(1//)-он оказывает угнетающее действие на ЦНС.

Установлено, что 4-{[(1Е)-(2-гидроксифенил)метилен]амино}-1,3-диметил-5-тиоксогексагидроимидазо[4,5-й(]имидазол-2(1Я)-он обладает ингибирующим действием в отношении тест-культур Е. coli и St. aureus, тогда как для 4-{[(1Е)-фенилметилен]амино}-1,3-диэтил-5-тиоксогексагидроимидазо[4,5-£/]имидазол-2(1#)-она обнаружены избирательные бактерицидные свойства в отношении культуры Е. coli.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы по химической трансформации соединений с тиосемикарбазидными фрагментами, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и приложения.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

5. ВЫВОДЫ

1. Впервые систематически исследованы реакции 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов с альдегидами, нитритом натрия, галогенуксусными кислотами, иодистым метилом, пространственно затрудненными о-хинонами и изатинами и показано, что 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оны являются новыми эффективными синтонами в синтезе би- и полигетероциклических соединений.

3. Впервые обнаружены трансформации1 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е] [ 1,2,4]триазин-6-онов:

- сужение пергидротриазинового цикла в производных 5,7-диалкил-З-оско (тиоксо, имино)пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онах до имидазолидинового под действием, нитрита натрия в кислой среде или ароматических альдегидов;

- расщепление тиоксопергидроимидазотриазиного цикла в производных 5,7-диметил-4а;7а-дифенил13-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она под влиянием' 4,6-ди(т/?ет-бутил)-3-нитро-1,2-бензохинона; или Ъ,5-щфпрет-бутил)-1,2-бе1130хшюна с образованием - в первом случае устойчивого комплекса 1,3-диметил-4,5-дифенил-1,3-дигидро-2Я-имидазол-2-она с 4,6-ди-ш/?е/г7-бутил-3-нитробензол-1,2-диолом,, во втором - 5,7-ди(/и1сет-бутил)-1,3-диметил-За,9а-дифенил-1,3,За,9а-тетрагидро-2Я-[1,4]бензодиоксино[2,3-й?]имидазол-2-она, содержащего аннелированные. имидазолидиновый, диоксановый и бензольный фрагменты; конденсация трицикла (1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]триазоло[3,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2,7( 1 Я,6Я)-диона) с 4,6-ди(7я/7ет-бутил)-3-нитро-Г,2-бензохиноном и уксусной кислотой, приводящая к образованию нового гетероцикла (6-(5-т/?е/л-бутил-7-гидрокси-б-нитро-2-оксо-1-бензофуран-3(2//)илиден)-1,3-диметил-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]тиазоло[3,2-Ь] [1,2,4]триазин-2,7( 1#,6Я)-диона), содержащего в одной молекуле имидазолидиновый, триазиновый, тиазолидиновый, бензофурановый циклы.

4. Установлено, что в результате альдольно-кротоновой конденсации 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона и /^-замещенных изатинов с 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оном получают соединения с кратной С=С связью между тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-6] [1,2,4]триазиновым фрагментом и оксоароматическим или оксоиндольным фрагментами соответственно. При этом выявлена кислотно-индуцируемая перегруппировка красного изомера 1 в фиолетовый изомер 2.

5. Показано, что соединения, содержащие оксоиндольные фрагменты, вступают в конденсацию с 1Ч-гидроксиметильными производными саркозина с образованием фрагмента алкалоидов (скаффолда).

- комплекс 1,3-диметил-4,5-дифенил-1,3-дигидро-2#-имидазол-2-она с 4,6-№.-трет-§утш1-Ъ-нитробензол- 1,2-диол ом, проявляя люминисцентные и флуоресцентные свойства, является потенциально перспективным материалом для создания! органических- светодиодов (ОЬЕБз), а также возможного использования в качестве активатора для светотрансформирующих полимерных материалов;

- 2 соединения из ряда тиогликольурилов обладают бактериостатическим и бактерицидным действием;

-4- {[(1 Е)-(4-метоксифенил)метилен] амино } -1,3 -диметил-5 -тиоксогексагидро-имидазо[4,5-</]имидазол-2(1//)-он проявляет угнетающее действие на ЦНС.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Василевский, Сергей Витальевич, Москва

1. W. Walter, Н. Schlichting, „Uber die Struktur der Thioamide und ihrer Derivate, XXVI. Die Struktur 1,1,4,4-tetrasubstituierter Thiosemicarbazide", Liebigs Ann. Chem., 1973, 1210-1218.

2. J. W. Lown, I. C. N. Ma, „Acetylenic esters. II. Further addition reactions with sulfur- and nitrogen-containing compounds", Can. J. Chem., 1967, 45, 953.

3. А. С. Сигачев, A. H. Кравченко, П. А. Беляков, О. В. Лебедев, Н. Н. Махова, "а-Уреидоалкилирование тиосемикарбазида и аминогуанидина", Известия АН. Сер. хим., 2006, 836-843.

4. Г. А. Газиева, 10. В. Нелюбина, А. Н. Кравченко, А. С. Сигачев, И. В. Глухов, М. И. Стручкова, К. А. Лысенко, Н. Н. Махова, «а-Тиоуреидоалкилирование гетероаналогов мочевин», Изв. АН. Сер. хим., 2009, 1884-1892.

5. Д. В. Крыльский, X. С. Шихалиев, В. В. Пигарев, А. С. Соловьев, «Реакция цианогидрина ацетона с тиосемикарбазидом», ХГС, 2002, 1133-1134.

6. В. X. Хамаев, В. А. Данилов, Р. Н. Ханнанов, А. К. Мазитова, «Производные 1,2,4-триазин-5-она», ЖОрХ, 1994, 30 (5), 777-781.

7. А. К. Мазитова, Е. А. Буйлова, Г. К. Аминова, «Синтез соединений ряда 1,2,4-триазинонов», Башкирский хим. журн., 2006, 13 (2), 5-9.

8. S. V. Amosova, G. М. Gavrilova, A. I. Albanov, "Reaction of 3,6-bis(vinylsulfonyl)-l,2,4,5-tetrafluorobenzene with thiosemicarbazide and thiourea", J. Sulfur Chem., 2004, 25, 269-274.

9. Л. Г. Шагун, Л. П. Ермолюк, Г. И. Сарапулова, И. А. Дорофеев, М. Г. Воронков, «2-Амино-6-меркапто-6-фенил-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазины», ХГС, 2005, 1112-1114.

10. R. М. Abdel-Rahman, М. М. Fawzy, Z. El-Gendy, "Synthesis of fused, isolated and spiro 1,2,4-triazinoindole derivatives", Asian J. Chem., 1992, 4 (3), 534-543.

11. L. D. S. Yadav, S. Sharma, "A new cyclization involving a methanesulfinyl leaving group yielding 6-sulfenylated 2-amino-4H-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazines", Synthesis, 1993, 864-866.

12. L. D. S. Yadav, S. Sharma, "A new cyclization of sulfenylated DMSO and thiosemicarbazone adducts involving methanesulfinyl leaving group", Gaz. Chim. Ital, 1994, 124(1), 11-15.

13. E. А. Русаков, А. Б. Томчин, К. H. Зеленин, А. Е. Драбкин, Н. П. Самойленко, «Производные 1,2,4-триазина и триазола, полученные из а-кетокислот и тиосемикарбазидов», ХГС, 1977, 116-121.

14. К. Н. Зеленин, В. В. Алексеев, «Производные пиразола и 1,2,4-триазина из тиокарбазидов и 1,2- иТ,3-диоксосоединений»,ХГС, 1993, 267-268.

15. В. В. Алексеев, И. В. Лагода, С. И. Якимович, М. Б. Егорова, «1,2,4-Триазины продукты взаимодействия тиокарбогидразида и его алкил(арил)замещенных производных с 1,2-дикарбонильными соединениями», ХГС, 2010, 1202-1216.

16. S. Bondock, W. Khalifa, A. A. Fadda, "Synthesis and antimicrobial evaluation of some new thiazole, thiazolidinone and thiazoline derivatives starting from 1-chloro-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxaldehyde", Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 948-954.

17. S. Y. Hassan, "Synthesis Of Some Thiazolyl And Thiadiazolyl Derivatives Of Substituted Furan And Pyrrole", J. Heterocyclic Chem., 2007, 44, 21-27.

18. A. G. L. Leite, L. M. F. Santos, D. R. de M. Moreira, D. J; Brondani, "Synthesis and characterization of. new amino acyl-4-thiazolidones", Quim. Nova, 2007, 30 (2), 284-286.

19. A. O. Abdelhamid; Z: H. Ismail; M. S. El Gendy, M. M. Ghorab, "Reactions with Hydrazonoyl Halides 53: Synthesis and Antimicrobial; Activity of Triazolino4,3-a.pyrimidines and 5-Arylazothiazoles", Phosphorus^ Sulfur, and Silicon, 2007, 182, 2409-2418;/,

20. H. W. Stock, A. Hetzheim, "Synthesis and reactivity of thiazol-2-yl-hydrazines", Pharmazie, 1987, 42 (3), 157-159.

21. К. A. Jensen, U. Anthoni, B. Kägi, С. Larsen, С. Th. Pedersen, "Studies of Thioacids and Their Derivatives. IX. Thiosemicarbazides", Acta Chem. Scand., 1968, 22, 1-56.

22. G. W. Evans, B. Milligan, "The reaction of 1,4-diphenylthiosemicarbazide and 1,5-diphenylthiocarbazide with aldehydes", Aust. J. Chem., 1967, 20, 1783-1785.

23. E. Б. Усова, Г. Д. Крапивин, В. Е. Заводник, В. Г. Кульневич, «Синтез и9свойства 5-фурил(арил)-А -1,2,4-триазолинов и -А -1,3,4-тиадиазолинов. Молекулярная и кристаллическая структура 2-ацетиламино-5-фенил-Д -1,3,4-тиадиазолина», ХГС, 1994, 1337-1344.

24. Y. Sun, F. Liu, Z. Xie, J. Chen, "Synthesis of new thiadiazoline derivatives containing triazolylmethyl or benzo triazolylmethyl substituents", ХГС, 2006, 605609.

25. M. A. Mahran, S. William, F. Ramzy, A. M. Sembel, "Synthesis and in vitro Evaluation of New Benzothiazole Derivatives as Schistosomicidal Agents", Molecules, 2007,12, 622-623.

26. L. I. Larina, V. N. Elokhina, Т. I. Yaroshenko, A. S. Nakhmanovich, G. V. Dolgushin, "15N and 19F NMR study of acetylation products of heterocyclic thiosemicarbazones", Magn. Reson. Chem., 2007, 45, 667-673.

27. L. Somogyi, G. Batta, Т. E. Gunda, A. Cs. Be'nyei, "Synthesis and Stereochemistry of 3-Acetyl-5-aminospirol,3,4-thiadiazoline-2,4'-thioflavans.", J Heterocyclic Chem., 2008, 45, 489-495.

28. L. Somogyi, "Synthesis and Reactivity of Spirol,3,4-thiadiazoline-2,4'-thioflavans. and Analogues", J Heterocyclic Chem., 2009, 46, 399-409.

29. И. Н. Клочкова, А. А. Аниськов, «Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов а,р-ненасыщенных кетонов», ЖОрХ, 2009, 45, 148-152.

30. A. A. Anis'kov, A. A. Sazonov, I. N. Klochkova, "Regiodirected synthesis of hydroazolic compounds with the use of thiosemicarbazide", Mendeleev Commun., 2010,19, 52-53.

31. F. Kurzer, "Thiadiazoles. Part XI. Synthesis and Cyclisation of N-(Thiobenzamido)guanidines and Related Compounds", J. Chem. Soc., 1961, 16171625.

32. H. L. Yale, J. J. Piala, "Substituted s-Triazoles and Related Compounds", J. Med. Chem., 1966, 9, 42-46.

33. L. E. A. Godfrey, F. Kurzer, „Heterocyclic Compounds from Urea Derivatives. Part IV. Addition Products of Diphenylcarbodiimide and Aminoguanidine, Thiosemicarbazide, or Semicarbazide, and their Cyclisation" , J. Chem. Soc., 1962, 3561-3570.

34. L. E. A. Godfrey, F. Kurzer, „Heterocyclic Compounds from Urea Derivatives. Part II. Synthesis and Cyclisation of 4-Substituted 1-Amidino-semicarbazides and thiosemicarbazides" , J. Chem. Soc., 1961, 5137-5147.

35. K. Shirai, T. Kumamoto, Yu. Kobayashi, T. Ri, " 1-Cyaniethy 1-3-thioxo-1,2,4-triazole", Japan. Pat. 54128574, 1978, 2p; Chem. Abstr. 1992, 146778.

36. Yu. Akcamur, B. Altural, E. Saripinar, G. Kollenz, O. Kappe, К. Peters, E.-M. Peters, H.-G. von Schnering, "A Convenient Synthesis of Functionalized 1H-Pirimidine-2-thiones", J. Heterocyclic Chem., 1988,25, 1419-1422.

37. Y.-Z. Kim, J.-C. Lim, J.-H. Yeo, C.-S. Bang, W.-S. Kim, S.-S. Kim, Y.-M. Woo, D.-H. Yang, H. Oh, K. Nahm, "Synthesis and Antimicrobial Activity of Novel 3

38. Aminopyrimidiniumyl)thio.methyl Cephalosporins", J. Med. Chem., 1994, 37, 3828-3833.

39. A.S. Sigachev, A.N. Kravchenko, K.A. Lyssenko, P.A. Belyakov, O.V. Lebedev and N.N. Makhova. "A new simple approach to the preparation of imidazo4,5-e.-1,2,'4-triazine derivatives". Mendeleev Commun., 2003, 190-192.

40. Ю. В. Нелюбина, Г. А. Газиева, В. В. Баранов, П. А. Беляков, А. О. Чижов, К. А. Лысенко, А. Н. Кравченко, «Синтез, строение и распределение электронной плотности в кристалле 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов», Изв. АН. Сер. хим., 2009, 1315-1322.

41. S. Vail, R. Н. Barker, Р. L. Mannitt, «Formation and Identification of eis- and /ra/M-Dihydroxyimidazolidinones from Ureas and Glyoxal», J. Org. Chem., 1965, 30,2179-2182.

42. Г.А. Газиева, A.H. Кравченко, O.B. Лебедев, Ю.А. Стреленко, К.Ю. Чегаев, «Реакции сульфонамидов с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами», Изв. АН. Сер. хим., 1998,8, 1604-1607.

43. R. G. Neville, «Formation of l,3-dimethyl-5,5-diphenylhydantoin and related reactions», J. Org. Chem., 1958, 23, 1588-1590.

44. В. H. Комиссаров, «Синтез замещенных бензоксазола из 3,5-ди(ш/?еш-бутил)-1,2-бензохинона и альдоксимов», ЖОрХ, 1995, 31 (7), 1060-1062.

45. Ley К. und Müller Е. Uber Sanerstoffradikale, Uber die Nitrierung des 2,4,6- Tri-tert.- Butyl-phenols. II Chem. Berichte. 1956. Vol. 86. P. 1402-1403.

46. Л. Титце, Т. Айхер, Кн: «Препаративная органическая хгшия» , Москва, Мир, 1999, с.91.

47. Н. Pauly, Н. Sauter, «Action of glyoxal on urea; new methods of formation of hydantoin», Ber. Dtsch. chem. Ges., 1930, 63, 2063-2069.

48. С. W. Porter, "Molecular Rearrangements", Chemical Catalog Co, New York, N.Y., 1928, 96.

49. K. Hoffman, "Imidazole and Its Derivatives, Part 1", Interscience Publisher, Inc., New York, N.Y. 1953,230.

50. P. J. Steel, J. A. M. Guard, Acta Crystallogr. C, 1994, 50, 1721.

51. H. B. Jenson, P. Heard, M. P. Moyer, Toxicology, 1999, 133 (1), 35-42.

52. М. Д. Машковский, Лекарственные средства, Москва, Новая Волна, 2005, 1, 439, 562, 563, 2, 230, 290, 313, 335, 336, 299, 88, 420.

53. US Patetnt 3121066, Nat. Polychemicals, 1960, Chem. Abstr. 60, 12021.

54. H. Petersen and H. Bille. «Finishing agents for textiles consisting of or containing cellulose», Ger. Offen. 2027203, 1970. Chem.Abstr., 76, 114770.i

55. H. Biltz, «Über die Konstitution der Einwirkungsprodukte von substituierten Harnstoffen auf Benzil und über einige neue Methoden zur Darstellung der 5.5-Diphenyl-hydantoine», Ber., 1908, 41, 1384-1401.

56. D. Kuehling, «Über die Acylierung von Glykolurilen» Liebigs Ann. Chem., 1973; 263-277.

57. Ch. H. Mohindra, P. Manisha, «Dye sensitized photooxygenation of imidazolin-2-ones», Tetrahedron, 1990, 46 (4), 1331-1342.

58. H. Petersen, "Syntheses of Cyclic Urea by a-Ureidoalkylation", Synthesis, 1973, 243-292.

59. Ch. Broan, A. Butler, "Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 2. Reaction with Benzil in Acid Solution", J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. 1991, 15011504.

60. C. F. Marcos, O. A. Rakitin, T. Torroba, "Disulfiir dichloride, a powerful reagent for the synthesis of sulfur heterocycles", Recent Res. Devel. in Organic Chem., 1998,2,145-154.

61. O. A. Rakitin, L. S. Konstantinova, "Sulfur Monochloride in the Synthesis of Heterocyclic Compounds", Advances in Heterocyclic Chem., 2008, 96, 175-229.

62. W. Yi, R.-H. Cao, Z.-Y. Chen, L. Yu, L. Ma, and H.-C. Song, "Design, Synthesis and Biological Evaluation of Hydroxy- or Methoxy-Substitutedf

63. Phenylmethylenethiosemicarbazones as Tyrosinase Inhibitors", Chem. Pharm. Bull., 2009, 57(11), 1273-277.i 111

64. А. С. L. Leite, D. R. de M. Moreira, L. C. D. Coelho, F. D. de Menezes, D. J. Brondani, "Synthesis of aryl-hydrazones via ultrasound iiradiation in aqueous medium", Tetrahedron Lett., 2008, 49, 1538-1541.

65. D. M. Wiles, T. Suprunchuk, "The infrared absorption spectra of thiosemicarbazide and related compounds: NH2 and NH vibrations", Canadian J. Chem., 1969, 47, 1087-1089.

66. D. Crepaux and J. M. Lehn, Mol. Phys., 1968, 14, 547.

67. И. H. Сомин, В. А. Гиндин, «Конфигурация 1-замещенных бензимидазол-2-альдоксимов», ХГС, 1972, 572-573.

68. И. Н. Сомин, В. А. Гиндин, «Спектры ПМР и син-анти(Е^)-равновесие ацетальдоксима, а-(диметиламино)- и а-(триметиламмонио)ацетальдоксимов», ЖОрХ, 1973,9, 1993-1998.

69. М.Н. Запрометнов, Кн: «Основы биохимии фенолъных соединений». М.: Высшая школа. 1974. 286 с.

70. Г. Эйхгорн, Кн: «Неорганическая биохимия». Пер. с англ. под ред. акад. Вольпина М.Е. и Яцемирского К.Б. М.: Мир. 1978. Т. 1. С. 22.

71. В.А. Бидзиля, Л.П. Головкова, Н.Н. Власова, Н.К. Давиденко, В.В. Маковецкая, В.И. Богомаз, Укр. химич. журн. 1994. 60.№ 9-10.С.616-619.

72. Т.С. Морозкина, В.Н. Сухомлинский, А.В. Стрельников, Вопр. мед. химии. 1991. Т. 37. №6. С. 59-61.

73. В.Г. Келарев, С.Г. Швейгмейстер, В.Н. Кошелев, Г.А. Швейгмейстер, А.Ф. Лунин, ХГС. 1984. № 7. с. 893-895.

74. Л.Ю. Ухин, В.Н. Комиссаров, Ж.И. Орлова, З.С. Морковник, «Биоантиоксиданты на основе пространственно-затрудненных фенолов», Проспект ВДНХ СССР. Ростов-на-Дону. 2с.

75. В.В. Ершов, Г.А. Никифоров, A.A. Володькин, Кн: «Пространственно-затрудненные фенолы. М.: Химия. 1972. 351 с.

76. В.А. Рогинский, Кн: «Фенольные антиоксиданты: реакционная способность и эффективность». М.: Наука. 1988. 247 с.

77. Ю.А. Саяпин, В.Н. Комиссаров, C.B. Кобцев, В.И. Минкин, «Синтез и структура поликонденсированных азотистых гетероциклов, получаемых по реакции о-хинонов с 2- метилбензимидазолами», Доклады АН, 2005, 403, (1), 53-57.

78. Ю.А. Саяпин, В.Н. Комиссаров, В.И. Минкин, В.В. Ткачев, С.М. Алдошин, Г.В. Шилов, «Синтез и структура новых производных 2-(хинолин-2-ил)-1,3-трополона», ЖОрХ, 2005, 41, Вып. 10, стр. 1571-1575.

79. V. I. Minkin, V. N. Komissarov, Yu. A. Sayapin, «Synthesis of /?-tropolone and fused heterocycles by acid-catalyzed and photoreactions of o-quinones with quinolines and benzimidazoles», Arkivoc, 2006, vii, 439-451.

80. В.Н. Комиссаров, Ю.А. Саяпин, В.И. Минкин, В.В. Ткачев, С.М. Алдошин, Г.В.Шилов, «Синтез и структура производного 2,2'-спиро-би(1,3-бензодиоксола) на основе 3,5-ди(т/?ет-бутил)-1,2-бензохинона», ЖОрХ, 2007, Т 43, Вып. 2, 228-231.

81. В.В. Ткачев, С.М. Алдошин, Г.В. Шилов, В.Н. Комиссаров, Ю.А. Саяпин, М.С. Коробов, Г.С. Бородкин, В.И. Минкин, «Установление строения продукта окислительной димеризации 4,6-ди(трет-бутил)пирогаллола», Изв.АН, Сер.хгш., 2007, № 2, 267-271.

82. Yu. A. Sayapin, V. N. Komissarov, D. N. Bang,I.V. Dorogan,V. I. Minkin, V. V. Tkachev, S. M. Aldoshin, G. V. Shilov, V.N. Charushin, «Synthesis of 2-(2-quinoxalyl)-p-tropolonesv>, Mendeleev Commun., 2008, 18, (4), 180-182.

83. Н.Б. Зыонг, В.Н. Комиссаров, Ю.А. Саяпин, В.В. Ткачев, Г.В.Шилов, В.И. Минкин, С.М. Алдошин, «3,5-Ди(т/?ет-бутил)-1,2-бензохинон в синтезе аминофенолов, феноксазинов и хинолино4,5-Ь,с.бенз[£]оксазепинов», ЖОрХ, 2009, Т 45, Вып. 3, 452-457.

84. G. W. G. Fishwick, D. W. Jones, «The Chemistry of the Quinonoid Compounds. Chemistry of Functional Groups», Eds. S. Patai and Z. Rappoport. J. Wiley, Chichester. 1988. Vol. 2. Part 1. Ch. 9.

85. A. Medvedev, О. Buneeva, and V. Glover, "Biological targets for isatin and its analogues: Implications for therapy", Biologies. 2007,1(2), 151-162.

86. Г.И. Жунгиетгу, M.A. Рехтер. «Изатин и его производные», Медицина, Кишинев, 1997.

87. J. F. М. da Silva, S. J. Garden and A. C. Pinto, J. Braz. Chem. Soc., 2001, 12(3), 273.

88. S. S. Novikov, L. I. Khmel'nitskii, О. V. Lebedev, L. V. Epishina, M. V. Povstyanoi, V. A. Eres'ko and A. F. Kulik, SU 765270, Otkrytiya, Izobret., Prom. Obraztsy, Tovarnye Znaki 1980, 35, 144. Chem. Abstr. 1981, 95, 7346 n.

89. А.А. Швец, С.В. Курбатов, «Диастереоселективный синтез бис-спиросопряженных оксиндолов путём 3+2.-диполярного циклоприсоединения», ХГС. 2009. № 7(505). С. 1087-1088.

90. А.А. Швец, С.В. Курбатов, «Новый метод синтеза р,р-спиропирролидинооксиндолов», ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 2. С. 228-231.

91. I.R. Bossier, P. Simon, I.M. Zwolf, Therapie, 1964,19(3), Р.571-583.

92. И.П. Лапин, С.М. Мирзаев, Бюл. эксперим. биол. и мед., 1996,3, С.355-356.

93. JI. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медицинская литература, Ленинград, 1963.

94. Jennie P. Mather, Penelope Е. Roberts. Introduction to Cell and Tissue Culture. Theory and Technique II Plenum Press, New York, 1998.

95. Руководство no экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Под общей ред. Р.У. Хабриева, М., Медицина, 2005, С.501-514.116. «Методы экспериментальной химиотерапии», под ред. Г.Н. Першина, 1971 г.