Синтез органических соединений с прогнозируемыми свойствами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

БАЛАКИН

Константин Валерьевич

Синтез органических соединений с прогнозируемыми свойствами

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Иваново - 2005

Работа выполнена на кафедре органической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ивановский государственный химико-технологический университет"

Научный консультант: доктор химических наук, профессор

Александр Станиславович Семейкин

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Марина Абрамовна Юровская

доктор химических наук, профессор Анатолий Михайлович Шестопалов

доктор химических наук, профессор Михаил Васильевич Клюев

Ведущая организация: Всероссийский научно-исследовательский

институт химических средств защиты растений

Защита диссертации состоится

диссертационного совета Д 212.063.01 в ГОУ ВПО "Ивановский государственный химико-технологический университет" по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановского государственного химико-технологического университета.

Автореферат разослан

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Хелевина О.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Настоящая диссертационная работа посвящена синтезу обширного ряда органических соединений, преимущественно гетероциклического и циклоалифатического строения, с прогнозируемыми практически значимыми свойствами.

Разработка эффективных методов синтеза разнообразных соединений гетероциклического и циклоалифатического строения является ключевым этапом многих прикладных исследований в современной органической химии, связанных с получением и экспериментальным тестированием веществ. В частности, высокопроизводительный комбинаторный синтез и тестирование являются базовыми технологиями исследований в химико-фармацевтической и агрохимической индустрии. Характерными особенностями современных схем синтеза, особенно комбинаторных, является их многоступенчатость, а также наличие большого числа исходных реактантов, обладающих одинаковой химической реакционноспособной функциональностью, но различным профилем замещения. Однако принципиальная возможность синтеза десятков и даже сотен миллионов соединений при помощи методов комбинаторного синтеза приводит к необходимости осуществления рационального досинтетического отбора наиболее перспективных структур в соответствии с требованиями конкретной задачи. Одним из наиболее успешных путей к решению этой проблемы является компьютерное прогнозирование разнообразных свойств химических соединений, которое в настоящее время рассматривается в качестве важнейшего прикладного инструмента при планировании органического синтеза.

Можно констатировать, что разработка новых методов синтеза, включающих в себя направленный отбор соединений с заданными свойствами, приводит к существенной экономии ресурсов на последующих стадиях исследований. Конечной целью развития и использования подобных методов является интенсификация прикладных исследовательских программ в области материаловедения, спектроскопии, фармацевтики, агрохимии и других областях, связанных с синтезом и экспериментальным изучением свойств соединений. В связи с этим исследования, связанные с разработкой комплексных подходов к направленному синтезу органических соединений, представляют несомненный научный и практический интерес и являются актуальными.

Цель работы.

- разработка эффективных методов синтеза сульфамидных производных 1 -метил- Ш-пиррол-2-карбоновой кислоты, 1,3-диметил-1Н-хиназолин-2,4-диона, а также ^ацилированных индолинов, обладающих улучшенной растворимостью в диметилсульфоксиде (ДМСО);

- разработка эффективных методов синтеза 4-(1-адамантил)бензиламинов, а также имидных производных вицинальных 2,3- и 3,4-пиридиндикарбоновых кислот с контролируемым профилем метаболизма под воздействием ферментных окислительных систем организма человека;

- разработка новых синтетических подходов к аминокислотным производным 4-(1-адамантил)бензойной кислоты, транс-4-алкилциклогексилкарбоновых кислот, а также бицикло[2.2.2]-окт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты, обладающих повышенной способностью к проникновению через липидные мембраны;

- разработка методов региоселективного синтеза новых производных хинолина, содержащих сульфамидные и сульфалкановые заместители в различных положениях гетероциклической системы, а также соединений, содержащих тиенил-2-сульфонильный фрагмент; прогнозирование способности указанных соединений к образованию специфичных нековалентных комплексов с биологическими макромолекулами, а также потенциальной токсичности по отношению к нормальным клеткам человека;

- исследование профиля мишень-специфичной активности синтетических интермедиатов, синтезированных в ходе настоящей работы; разработка специальной методологии для указанного типа классификации, основанной на ретросинтетическом анализе соединений;

- прогнозирование коэффициентов экстинкции характеристических полос поглощения порфириновых молекул с симметричным профилем замещения.

Научная новизна. Синтезирован и исследован широкий ряд новых, ранее не описанных в литературе органических соединений. В процессе планирования синтеза для каждого из соединений выдавался прогноз по определенным заданным свойствам. Данный прогноз строился на оригинальных, ранее не описанных моделях количественной связи структура-свойство.

Разработаны оригинальные методы синтеза ранее не описанных в литературе сульфамидных производных 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты, 1,3-диметил-1Н-хиназолин-2,4-диона, а также К-ацилированных индолинов. Использованные подходы обеспечивают региоселективное введение сульфамидных групп в указанные гетероциклические системы. Растворимость указанных соединений в диметилсульфоксиде (ДМСО) была впервые прогнозирована с использованием нелинейных классификационных моделей, основанных на алгоритме самоорганизующихся карт Кохонена.

Разработаны последовательности превращений, обеспечивающих высокоэффективный направленный синтез новых 4-(1-

адамантил)бензиламинов, а также новых имидных производных вицинальных 2,3- и 3,4-пиридиндикарбоновых кислот. Предложены механизмы нуклеофильного замещения в реакциях алкилирования аминов 4-(1-адамантил)бензилбромидом. Фармакокинетический профиль указанных соединений уточняли при помощи специальных нейронно-сетевых КССС-моделей, описывающих кинетические параметры взаимодействия с ферментными окислительными системами организма.

Разработаны оригинальные синтетические подходы к новым аминокислотным производным 4-(1-адамантил)бензойной кислоты, транс-4-алкилциклогексилкарбоновых кислот, а также бицикло[2.2.2]-окт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты. Использованы новые методы каталитического

окисления и восстановления, обеспечивающие высокую регио- и стереоселективность. Показана эффективность реакции Дильса-Альдера для создания оригинальных карбобициклоеновых структур, содержащих реакционноспособную группу. Для полученных соединений была предсказана повышенная способность к проникновению через два типа липидных мембран с использованием новых КССС-моделей.

Разработаны методы региоселективного синтеза новых производных хинолина, содержащих сульфамидные и сульфалкановые заместители в различных положениях гетероциклической системы. Получен также ряд новых библиотек соединений, содержащих тиенил-2-сульфонильный фрагмент. Для указанных соединений был составлен прогноз предпочтительной мишень-специфичной активности с использованием новых классификационных КССС-моделей, которые позволяют оценивать способность малых органических молекул к образованию специфичных нековалентных комплексов с биологическими макромолекулами. Вышеуказанные библиотеки соединений были проанализированы на потенциальную токсичность по отношению к нормальным фибробластам человека с использованием новой прогностической модели.

Синтезированные в ходе настоящей работы синтетические интермедиа™ были проанализированы при помощи новой методологии, основанной на ретросинтетическом анализе и позволяющей классифицировать реагенты в соответствии с профилем мишень-специфичной активности.

В рамках перспективного синтетического проекта впервые показана возможность предсказания коэффициентов экстинкции характеристических полос поглощения порфириновых молекул с симметричным профилем замещения. Для этого были использованы полиномиальные уравнения, связывающие логарифмы коэффициентов экстинкции первой и третьей полос поглощения, а также полосы Соре, с расчетными параметрами боковых заместителей.

Научная и практическая значимость. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят фундаментальный вклад в развитие методов направленного синтеза гетероциклических и циклоалифатических соединений, а также прогнозирования их свойств.

Внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, выделения и анализа более 1000 новых соединений, ранее не описанных в литературе. Разработаны оригинальные методы обеспечения регио- и стереоселективности химических реакций. Отработаны условия для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, пригодных для автоматизации и технологического воплощения. В ходе исследований была продемонстрирована возможность прогнозирования некоторых практически значимых свойств соединений при помощи специальных алгоритмов анализа данных. Практическое использование комбинации разработанных синтетических и компьютерно-вычислительных методов позволяет с максимальной эффективностью получать соединения с ценными, заранее заданными свойствами. При помощи разработанных методов уже к настоящему

времени был достигнут целый ряд ценных практических результатов, позволивших повысить экономическую эффективность исследовательских проектов, а также обнаружить соединения с полезными свойствами. Во многих случаях полученная при синтетических и модельных экспериментах информация представляет интерес с точки зрения теоретического объяснения природы наблюдаемых явлений.

Положения, выносимые на защиту. Теоретические и практические аспекты синтетических подходов, реализованных в настоящей работе. Теоретические и практические аспекты использования методов анализа зависимостей структура-свойство при планировании синтеза в современной органической химии.

Вклад автора. Личный вклад автора состоит в определении целей представленных исследований и их теоретическом обосновании; планировании и проведении синтетических и компьютерных экспериментов; выполнении расчетов, руководстве группой химиков-синтетиков и компьютерных химиков; анализе, интерпретации и теоретическом осмыслении полученных результатов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на 9th SBS Annual Conference and Exhibition (Portland, 2002), IBC's Drug Discovery Technology Conference (Boston, 2002), 8th Annual Conference and Exhibition "High Information Content Screening" (Hague, 2002), 9th Annual Euro-Biotech Forum (Paris, 2002), Advancing Library Design and Organic Synthesis (La Jolla,

2003), Drug Discovery Technology Congress (Boston, 2003), International Conference on Strategies for Improving Solubility and Measuring Permeability (Brussels, 2004), 8th Drug Discovery Technology Congress (London, 2004), SCIpharm 2004 - International Pharmaceutical Industry Congress (Edmbourgh,

2004), 2-м съезде общества биотехнологов России (Москва, 2004), международном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2005), международном конгрессе "Биотехнология состояние и перспективы развития" (Москва, 2005) и других международных научных конференциях.

Публикации По теме диссертации опубликованы 2 главы в книгах, 46 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также более 40 тезисов докладов на международных и отечественных научных конференциях

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Объем диссертации составляет 272 страницы, работа содержит 50 таблиц, 61 рисунок и список литературы из 336 наименований. Объем приложений составляет 134 страницы

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез соединений с прогнозируемыми свойствами. Теоретические и практические основы методологии

Основную часть работы предваряет описание базовых аспектов КССС-моделирования Освещены некоторые базовые теоретические и практические вопросы, связанные с указанным подходом. В частности, описаны подготовительные процедуры к КССС-моделированию, заключающиеся в

сборе и обработке экспериментальной базы данных, получении качественной обучающей выборки, а также расчете и отборе молекулярных дескрипторов. Представлены наиболее употребительные алгоритмы для создания КССС-моделей, включая аппроксимационные методы, искусственные нейронные сети, метод опорных векторов и методы картирования. Приведены ссылки на некоторые полезные доступные ресурсы, позволяющие читателю начать планирование собственных экспериментов. Дискутируется проблема различия между оценкой эксперта и компьютерным анализом.

2. Синтез сульфамидных производных гетероциклических соединений с прогнозируемой растворимостью в ДМСО

Описаны синтетические подходы к нескольким новым библиотекам гетероциклических соединений. Для каждого из соединений была предсказана растворимость в диметилсульфоксиде (ДМСО) с использованием специально разработанной классификационной КССС-модели.

Синтез производных 4-сульфамоил-1-метил-1Я-пиррол-2-карбоновой кислоты. Производные пиррол-2-карбоновой кислоты широко востребованы при разработке новых современных лекарственных препаратов. Соединения, содержащие в своей структуре (гетеро)арилсульфамидный фрагмент, также являются перспективным объектом исследований.

Схема 1. Синтез производных 1#-пиррол-2-карбоновой кислоты.

Ключевым интермедиатом в разработанной нами схеме синтеза является этиловый эфир 1 -метил- Ш-пиррол-2-карбоновой кислоты 3 (схема 1). Реакция 1 -метил- Ш-пиррола 1 с хлорангидридом трихлоруксусной кислоты приводит к получению трихлорацетил-1 -метил- Ш-пиррола 2. Взаимодействие 2 с этилатом натрия приводит к образованию этилового эфира 1-метил-Ш-пиррол-2-карбоновой кислоты 3. Последующее сульфохлорирование соединения 3 протекает в мягких условиях при 6-кратном мольном избытке сульфохлорирующего агента, приводя с хорошим выходом к сульфохлориду 4. Взаимодействие 4 с различными аминами нт'и2 приводит к разнообразным сульфамидам 5а-к. Реакция гладко протекает в среде диоксана в присутствии Е1зК. Сложноэфирные группы соединений 5а-к подвергались щелочному гидролизу, что приводило с умеренными выходами к соответствующим

кислотам 6а-к. Синтез финальных карбоксамидных производных 7{1-329} проводили через стадию образования промежуточных активных интермедиатов - имидазолидов кислот ба-к, - с применением 1,Г-карбонилдиимидазола (СВ1). В качестве использовались разнообразные первичные и

вторичные амины ароматического, жирноароматического, алифатического, циклоалифатического и гетероциклического строения. При помощи этого метода удалось получить чистые целевые карбоксамиды с хорошими выходами (40-70%), используя стандартизованные методики проведения реакции и обработки реакционной смеси. Строение синтезированных соединений подтверждено данными спектроскопии 'н ямр и масс-спектрометрии.

Синтез сульфамидных производных 1,3-диметил-1Н-хиназолин-2,4-диона. Вещества, содержащие в своей структуре 1,3-диметил-1Н-хиназолин-2,4-дионовый фрагмент, можно рассматривать в качестве биоизостерных аналогов биологически активных метилксантинов (таких как кофеин, теофиллин и теобромин). Ряд из них описан в последние годы как соединения с терапевтическим действием. В настоящей работе описан синтез 6-сульфамидных производных 1,3-диметил-2,4(1Н, 3Н)-хиназолиндиона (ДХД) (схема 2).

Схема 2. Синтез 6-сульфамидных производных ДХД.

Взаимодействие N-метилизатового ангидрида 8 с N.N'-диметилмочевиной при высоких температурах с умеренным выходом приводило к 1,3-диметил-2,4(1Я,ЗЯ)-хиназолиндиону 9. Реакция 9 с 3-кратным мольным избытком хлорсульфоновой кислоты приводила региоселективно и с высоким выходом к единственному сульфохлориду 10. Кислоты 11а-в получены путем взаимодействия сульфохлорида 10 с аминокислотами а-в общей формулы HR'NQCOOH В условиях реакции Шоттен-Баумана. Ацилирование аминов hnr2r3 кислотами 11а-в проводилось через стадию активации CDI в безводном растворителе, что приводило к целевым амидам 11(1-30} с выходами от умеренных до хороших.

Доказательства региоселективности протекания электрофильного замещения в положение 6 гетероциклической системы 1,3-диметил-2,4(1Н,3Н)-хиназолиндиона были получены при помощи расчетных и спектральных методов. В частности, на основании 'Н ЯМР >ТОЕ-спекгроскопии модельного соединения было установлено, что сульфохлорирование ДХД протекает в положение 6-. На это указывает выраженное МОЕ-взаимодействие между протоном (дублет) и протонами 1-метильной группы, что свидетельствует об их близком пространственном расположении (схема 2).

Синтез сульфалкановых и сульфамидных производных N ацилиндолинов. Производные индолина являются типичным структурным мотивом в современных лекарственных соединениях. В частности, N ацетильные производные, содержащие различные заместители ароматического кольца, представлены в целом ряде патентов и научных публикаций.

Щ1-Ч)} (46-90%)

Схема 3. Синтез 5-сульфамидных производных N-ацетилиндолина.

В качестве ацилирующих агентов для синтеза соединений 14а-в были использованы ангидриды или хлорангидриды соответствующих кислот (схема 3). Согласно проведенным квантово-химическим расчетам (метод AMI), углеродные атомы в положениях 5- и 7- N-ацилированных производных 14а-в имеют наиболее высокие и практически равные заряды и поэтому являются предпочтительными для электрофильной атаки. Согласно спектральным данным, сульфохлорирование 14а-в в 5-20-кратном избытке хлорсульфоновой кислоты при температурах 80-100 °С приводит к образованию смеси моно- и дизамещённых сульфохлоридов. Однако проведение сульфохлорирования в более мягких условиях (3-кратный избыток хлорсульфоновой кислоты, 20-30 °С) позволяет добиться получения продукта монозамещения. Сульфохлориды 15а-в далее были использованы для получения широкой серии сульфамидов путем взаимодействия с различными аминами HNR2R3. Некоторые из этих аминов представляли из себя производные различных аминокислот, карбоксильные компоненты которых были использованы для синтеза карбоксамидных производных и расширения соответствующих библиотек. Характер спин-спинового взаимодействия ароматических протонов в спектре 'Н ЯМР сульфамидов 16{1-80} свидетельствует о селективном замещении в положения 5 или 6. Однако наличие NOE-взаимодействия между протоном Н-4 (синглет) и протонами ближайшей метиленовой группы позволяет однозначно установить, что сульфохлорирование в этих условиях протекает в положение 5.

Предпочтительность положения 5- по сравнению с положением 7- для электрофильного ароматического замещения может быть объяснена одной важной особенностью ^ацилированных производных индолина. Речь идет об эффекте анизотропного разэкранирования атома 7-Н под влиянием ацетильной группы, принимающей эндо-конформацию относительно фенильного кольца индолиновой системы (рис. 1 а).

Рис. 1. а) "Эндо" и "экю" ориентации ацетильного фрагмента относительно фенильного кольца; б) 5-сульфамидные производные 2-метил-М-ацетилиндолина.

Сходная последовательность синтетических превращений была осуществлена нами для 2-метилиндолина. Взаимодействие соответствующего сульфохлорида с аминокислотами саркозином и ß-аланином приводило к сульфамидокислотам; последние были затем конвертированы в финальные амиды 21а-к (рис. 16) путем взаимодействия с CDI с последующим добавлением производных пиперидина и пиперазина.

Прогнозирование растворимости соединений в ДМСО. В настоящее время общепризнано, что растворимость органических соединений в ДМСО является важнейшим фактором, влияющим на успех программ высокопроизводительного биологического тестирования. Низкая растворимость в ДМСО может являться причиной появления фальш-негативных результатов, а также препятствовать процедурам отбора и перемещения соединений.

В качестве обучающей выборки для создания КССС-модели были использованы 65 500 веществ с экспериментально определенной растворимостью в ДМСО. Она включает в себя положительную, ДМСО(+), и отрицательную, ДМСО(-), выборки. Молекулярные дескрипторы для построения модели были отобраны при помощи анализа главных компонентов (АГК). В их число вошли: логарифм коэффициента распределения в системе 1-октанол/вода площадь поверхности молекулы, доступной для

растворителя (SASA); дипольный момент (DM); загребский индекс (Zagreb); относительная площадь отрицательно заряженных атомов (RPSA); число вращающихся связей (NRB); радиус закручивания (Rgyr); число доноров водородной связи (HBD).

Была построена карта Кохонена, представляющая из себя двумерное изображение 8-мерного пространства свойств исследуемых объектов (рис. 2а,б). Очевидно, что наблюдаются заметные различия в положениях соединений из двух групп.

(а) (б)

Рис. 2. Области распределения двух групп соединений на карте Кохонена: хорошо растворимые (а) и малорастворимые (б).

Мы использовали найденные закономерности размещения ДМСО(+) и ДМСО(-) групп на карте Кохонена для прогнозирования растворимости комбинаторных библиотек соединений, синтез которых описан выше. Методология профилирования состоит из расчета для каждого члена комбинаторной библиотеки восьми дескрипторов, аналогичных использованным для построения модели, и последующего проявления положения каждого соединения на карте в режиме тестирования. После этого мы сравнивали результаты предсказаний с реальной классификацией, полученной в результате экспериментов по растворимости в ДМСО.

Сравнение предсказанных и экспериментально полученных данных по растворимости соединений демонстрирует высокое качество предсказания. Так, в целом для тестируемой базы построенная модель корректно классифицировала 94,2% растворимых и 72,4% малорастворимых соединений, то есть в среднем 83,3% соединений.

3. Синтез новых производных вицинальных пиридиндикарбоновых кислот и 4-(1-адамантил)бензола с прогнозируемыми параметрами метаболизма

Имидные производные вицинальных пиридиндикарбоновых кислот чрезвычайно интересны как биоизостерные аналоги соответствующих биологически активных амидов пиридинмонокарбоновых кислот, а также гфталимидов. Соединения, содержащие адамантильный фрагмент, также весьма актуальны с точки зрения фармакологической активности.

Синтез имидных производных вицинальных 2,3- и 3,4-пиридивдикарбоновых кислот. Исходные ангидриды 22 и 23 (схема 4) были получены путем кипячения соответствующих дикарбоновых кислот в уксусном ангидриде. Для получения имидов 24а-д эквивалентные количества ангидрида 22 и первичного амина НгИЯ кипятили в уксусной кислоте. Целевые имиды 24а-д выкристаллизовывались из раствора после охлаждения реакционной массы. Взаимодействием эквивалентных количеств ангидридов 22 и 23 с первичными аминокислотами глицином, (3-аланином и у-аминомасляной

кислотой в кипящей уксусной кислоте в течение 4 ч были получены имидоалкановые кислоты 25а,б и 27. Выделение целевых кислот удалось осуществить при добавлении к концентрированному раствору, образовавшемуся после упаривания части растворителя, равного объема ацетона. Полученные имидоалкановые кислоты использовались в качестве исходных веществ для синтеза библиотек замещенных амидов 26 и 28. Активирование карбоксильной группы осуществлялось с помощью 1,1-карбонилдиимидазола. Последующее добавление аминов приводило к

целевым соединениям.

ООО о

24а-д. 63-82% 22 25а, п = 1,75% 2вач, 60-90%

о 0 0 256, п = 3,80% г, 0

гЛ

0 0 О

23 27. 75% 28а,6, 60-90%

Схема 4. Синтез имидов вицинальных пиридиндикарбоновых кислот.

Описанные подходы доказали свою эффективность при синтезе больших библиотек соединений общей формулы 26 и 28: более 1,5 тысяч подобных структур было синтезировано в 2003-2004 гг в лабораториях ЯГПУ и ИИХР.

Синтез N-замещенных 4-(1-адамантил)беюиламинов. Последовательность синтетических превращений представлена на схеме 5. На первом этапе в результате кипячения 1-бромадамантана 29 с толуолом в присутствии ZnCl2 с хорошим выходом был получен 4-(1-адамантил)толуол 30. В указанных условиях не образуются побочные продукты - о- и м-замещенные адамантилтолуолы. Далее метильную группу соединения 30 бромировали путем его взаимодействия с эквимолярным количеством N-бромсукцинимида (NBS) в среде CCI4 и в присутствии азоизобутиронитрила (AIBN). Взаимодействие бромида 31 с различными первичными и вторичными аминами привело к целевым соединениям 32а-к. Было выяснено, что в зависимости от природы используемого амина следует использовать один из двух методов проведения этой реакции (метод А или Б). Проведение реакции возможно при помощи обоих указанных методов в случае использования высокоосновных аминов алифатического и циклоалифатического ряда. Однако в случае использования средне- и низкоосновных аминов ароматического и гетероароматического строения высокие выходы целевых аминов достигаются только при помощи метода Б.

Для объяснения причины наблюдаемых явлений были проведены квантово-химические расчеты по методу РМЗ. Было выяснено, что при

взаимодействии с высокоосновными аминами реакция протекает по механизму 8и2. Недостаточная нуклеофильность ароматических аминов не позволяет преодолеть энергетический барьер активации для реакции, протекающей по тому же механизму. Следовательно, для осуществления взаимодействия с аминами средней и низкой основности необходимо использование карбоната щелочного металла, роль которого заключается в образовании карбокатиона, в результате чего оказывается возможной реакция по механизму SN1.

31,64» ДМФА,БКгС03, 90-95 °С, 6 ч 32а-*, 50-90%

Схема 5. Синтез библиотеки производных 4-(1-адамантил)бензиламина.

Прогнозирование параметров взаимодействия с ферментами окислительного метаболизма. Моделирование метаболитической стабильности. Обучающая выборка состояла из 485 субстратов и 523 продуктов метаболитических трансформаций (данные из базы MetaDrug, GeneGo, Inc.). Семь молекулярных дескрипторов были отобраны при помощи АГК. В их число входят: логарифм коэффициента распределения в системе 1 -октанол/вода при рН 7,4 (logD); энергия высшей занятой молекулярной орбитали (HOMO); доля отрицательно заряженной поверхности (RNSA); полная площадь полярной поверхности (TPSA); молекулярный вес (MW); число акцепторов и доноров водородной связи (НВА и HBD).

(а) (б)

Рис. 3. Двумерная (а) и трехмерная (б) дифференциальная карта, показывающая зоны преобладания субстратов (метаболитически нестабильных соединений) над не-субстратами на построенной карте Кохонена.

Результаты построения карт Кохонена свидетельствуют о том, что зоны преимущественной заселенности субстратов и не-субстратов довольно

существенно различаются. Для количественной оценки неравномерности распределения субстратов и не-субстратов на построенной карте Кохонена мы построили еще одну вспомогательную (дифференциальную) карту (рис. 3). Каждая ячейка этой карты содержит коэффициент преобладания субстратов над не-субстратами по сравнению с рандомическим распределением этих же категорий. Дифференциальная карта позволяет увидеть зоны на карте, в которых процентное содержание субстратов превышает в 5-10 раз процентное содержание не-субстратов по сравнению с рандомическим распределением. Используя эту карту для тестирования новых соединений, мы можем отбирать те из них, которые будут иметь как повышенную, так и пониженную метаболитическую стабильность.

Оценка эффективности связывания с активными центрами цитохромов. Обучающая база данных, содержащая сведения о более чем 500 соединениях с найденными в литературе экспериментальными значениями Кт (константа Михаэлиса), была получена из базы MetaDrug (GeneGo, Inc.). Каждое соединение было отнесено как минимум к одной фермент-специфичной группе, внутри которой была принята следующая категоризация соединений в соответствии с величиной сильное связывание и слабое

связывание (Кт > 100 мкМ). Для КССС-моделирования мы отобрали шесть индивидуальных молекулярных дескрипторов, вносящих наибольший вклад в первые шесть ГК. В их числе logP, NRB, HBD, НВА, PNSA-1, Zagreb.

С помощью алгоритма карт Кохонена мы научились эффективно выявлять как сильно-, так и слабосвязывающиеся с цитохромными метаболизирующими ферментами соединения. Было также выяснено, что размещение соединений-ингибиторов цитохромов на карте Кохонена прекрасно коррелирует с зонами размещения соединений, сильносвязывающихся с цитохромами. Следовательно, разработанная КССС-модель способна служить эффективным инструментом для обнаружения потенциальных ингибиторов метаболизирующих ферментов, что имеет важное значение для химико-фармацевтической индустрии.

Моделирование скорости реакций N-деалкилирования. В качестве обучающих данных мы использовали примерно 90 метаболитических реакций N-деалкилирования, катализируемых ферментами CYP3A4 и CYP2D6, с известными величинами Были построены КССС-модели, основанные

на алгоритме искусственных нейронных сетей. Корреляционные диаграммы и основные параметры моделей изображены на рис. 4.

Все указанные КССС-модели использовались на стадии планирования синтеза библиотек производных вицинальных пиридиндикарбоновых кислот и 4-(1-адамантил)бензола. Последовательные процедуры фильтрования позволили удалить метаболитически нестабильные соединения, а также соединения, являющиеся потенциальными ингибиторами цитохромов, что увеличивает эффективность исследований на ранних этапах поиска новых лекарственных субстанций.

(а) (б)

Рис. 4. Корреляционные диаграммы зависимости между экспериментальными и предсказанными значениями величины 1о§Утах (группы CYP3A4 (а) и CYP2D6

(б)).

4. Синтез новых производных циклоалифатических карбоновых кислот с прогнозируемой степенью проникновения через липидные мембраны Синтез аминокислотных производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты. Мы разработали эффективный синтетический подход к 4-(1-адамантил)бензойной кислоте. Исходным соединением послужил 4-(1-адамантил)толуол 30. Перед нами стояла задача селективного окисления метильной группы, не затрагивающего метиленовые фрагменты адамантанового остатка. Мы остановили свой выбор на реакции с молекулярным кислородом в присутствии ацетата кобальта и марганца с добавлением бромида натрия (схема 6). Представленный метод обеспечивает высокий выход целевой кислоты 33 и отличается малым потреблением катализатора.

Схема 6. Синтез аминокислотных производных 4-(1-адамантил)бензойной

кислоты.

Кинетика окисления пара-замещенных толуолов в описанных условиях исследовалась в работах ярославских химиков. На первой стадии этого

процесса в протонных растворителях происходит взаимодеиствие между катализатором и а-с-н-связью производного толуола с образованием свободного радикала. Реакция протекает в несколько стадий и контролируется кинетически. Важно, что в соответствии с разработанным механизмом, адамантановый фрагмент не участвует в этой радикальной схеме реакции, поскольку в его структуре нет связей.

Кислота 33 далее была превращена в хлорангидрид 34 действием тионилхлорида. После этого несколько оптически активных, а также рацемических производных различных аминокислот 35а-з были эффективно получены при использовании реакции Шоттен-Баумана. Полученные кислоты 35а-з послужили исходными реагентами для синтеза широкой серии дипептидных производных 36.

Синтез амидных производных транс-4-алкилциклогексил-карбоновых кислот. В последние годы все большую роль в химико-фармацевтической индустрии играют методы направленного стереоселективного синтеза. Это закономерно связано с тем фактом, что хиральность органических молекул играет ключевую роль в биологических процессах. В настоящей работе мы демонстрируем возможности рутений-никелевого катализатора на углеродной основе, РНУ-5, для удобного стереоконтролируемого синтеза транс-4-алкилциклогексилкарбоновых кислот (схема 7).

Н,/РНУ-5 10% ЫаОН/ Н,0

\=У г

ОН 140-150 "С. 3-4 МПа

37а-ж

Н

пранс-ЗДа-ж

ОН

Н

цис- 38з-ж

кристаллизация гексан, -Ю'С

ю%маОН. н,о Г>"ранс/цис~21Э 260-280-С, 34 МПа V

4транс/цис~ 3/1 0 0Н

V О Т

1) БОС1г, С,Н,

2) аминокислота 2М МаОН, Н20/1,4-Диоксан

транс- 38а-ж, 80-90% из 37а-ж

Н К2 39а-к, 60-80%

Схема 7. Синтез производных транс-4-алкилциклогексилкарбоновых кислот.

Щелочные растворы кислот 37а-ж были введены в реакцию с водородом в присутствии РНУ-5. Для всех кислот первоначально формировалась смесь транс- и цис-изомеров кислот 38а-ж в приблизительном соотношении 2:3, что, в соответствии с термодинамическими расчетами, отвечает неравновесному состоянию реакционной системы. Для достижения состояния равновесия, при котором относительное содержание транс- и цис-изомеров должно составить катализатор был удален и реакционная смесь выдерживалась при температуре 260-280 °С и давлении 3-4 МПа в течение 2 ч. В результате оказалось возможным выделить индивидуальную транс-кислоту путем

кристаллизации в гексане. После выделения транс-изомера, оставшуюся смесь направляли на повторную изомеризацию. После 3-4 циклов изомеризации выходы индивидуальных транс-кислот 38а-ж достигали 90%. Количественные параметры состава гидрогенизата были подтверждены данными 'Н ЯМР-спектроскопии.

Кислоты 38а-ж были конвертированы в соответствующие хлорангидриды путем кипячения с тионилхлоридом в бензоле, а затем при помощи реакции Шоттен-Баумана были гладко превращены в серию аминокислотных производных 39а-к. Полученные кислоты 38 и 39 послужили исходными реагентами для широкой серии моно- и дипептидных производных.

Синтез соединений, содержащих бициклооктеновый фрагмент. Бициклооктеновая группировка представляет собой еще один структурный мотив, широко используемый в современной медицинской химии для создания физиологически активных препаратов. Это обуславливает актуальность синтеза соединений, содержащих данный фрагмент.

Схема 8. Синтез библиотеки имидов бицикло[2.2.2]-окт-5-ен-2,3-дикарбоновой

кислоты.

Сначала получали З-бром-1-циклогексен 41 путем взаимодействия циклогексена 40 и N-бромсукцинимида (схема 8). Для синтеза 1,3-циклогексадиена 42 смесь 41 и хинолина нагревали до 80-85 °С. Ангидрид 43 был получен при помощи реакции Дильса-Альдера, в которой в качестве диенофильного компонента выступал малеиновый ангидрид. Ангидрид 43 далее легко образует имидные производные при взаимодействии с различными первичными аминами, а также с аминокислотами глицином и ß-аланином. В последнем случае полученные имидокислоты 44а,б были использованы для синтеза комбинаторной библиотеки карбоксамидов при помощи

метода активации CDI с последующей реакцией с аминами.

Реакция Дильса-Альдера универсальна для получения дикарбоциклических соединений. В частности, на стадии диенового синтеза может быть использован циклопентадиен и другие циклодиены. На стадии получения имидных производных могут использоваться разнообразные

аминокислоты. В настоящей работе нами был синтезирован ряд таких кислот 44а-р (схема 8), которые могут использованы для синтеза различных производных (например, карбоксамидных).

Моделирование степени проникновения через липидные мембраны. Степени проникаемости через стенки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) являются одними из фундаментальных параметров для поиска и оптимизации орально-активных и ЦНС-активных фармакологических агентов.

-6-42024S8 6 -4 -2 0 2 4 6

(а) (б)

Рис. 5. Карты Саммона, демонстрирующие различия свойств соединений, обладающих высокой и низкой способностью проникновения через стенки ЖКТ (а) и ГЭБ (б).

Для моделирования использовались специально собранные обучающие выборки соединений с экспериментально определенной ЖКТ- и ГЭБ-проникаемостью, а также следующие дескрипторы: logP, TPSA, HBD, НВА, NRB, Zagreb. Степень разделения интересующих нас категорий соединений на карте Саммона находили путем проведения между ними разделяющей линии по методу опорных векторов (MOB). Эта линия определяет оптимальную функцию разделения объектов в двумерных координатах. Рис. 5 демонстрирует, что противоположные категории соединений на построенной карте Саммона преимущественно занимают различные зоны.

Карты Кохонена обладают рядом преимуществ перед картами Саммона при анализе больших баз соединений. Нами были построены карты Кохонена для ЖКТ- и ГЭБ-проникаемости. Качество классификации на независимых выборках соединений с использованием карт Кохонена, как правило, превышает 80%, что позволяет использовать эти модели для решения практических задач.

На стадии планирования синтеза производных 4-(1-адамантил)бензойной, транс-4-алкилциклогексилкарбоновых и бицикло[2.2.2]-окт-5-ен-2,3-дикарбо-новой кислот при помощи разработанных моделей (карты Кохонена) мы оценили вероятное изменение ЖКТ- и ГЭБ-проникаемости при переходе от аминокислот и дипептидов к их соответствующим N-ацилированным производным (рис. 6а,б). Хорошо видно, что исходные незамещенные

аминокислоты обладают слабой способностью проникать через исследуемые мембраны при помощи диффузионных механизмов. В то же время их N ацилированные производные, содержащие остатки циклоалифатических карбоновых кислот, характеризуются заметно повышенной ЖКТ- и ГЭБ-проникаемостью. Таким образом, при помощи разработанных КССС-моделей подтверждено предположение об улучшении этих важных фармакокинетических параметров аминокислотных производных, синтезированных в ходе настоящей работы.

Рис. 6. Изменение положения аминокислот на карте ЖКТ- (а) и ГЭБ- (б) проникаемости после введения в их структуры циклоалифатических группировок.

Аббревиатуры: Ad - производные 4-(1-адамантил)бензойной кислоты, АС -производные транс-алкил-циклогексилкарбоновых кислот, BD - производные бициклооктендикарбоновой кислоты.

5. Синтез сульфамидных и сульфалкановых производных тиофена и хинолина с прогнозируемыми биологическими эффектами Синтез тиофен-2-сульфамидных и тиофен-2-сульфалкановых производных. Соединения, содержащие в своей структуре тиофен-2-сульфамидный или тиофен-2-сульфалкановый фрагменты, широко представлены в литературе в качестве фармакологических агентов с разнообразным физиологическим действием. В связи с этим данные соединения могут рассматриваться в качестве перспективных объектов для синтеза и первичных испытаний на биологическую активность.

Для сульфохлорирования тиофена или бромтиофена (схема 9) использовали двукратный мольный избыток хлорсульфоновой кислоты, а также эквимолярное количество пентахлорида фосфора. Далее сульфонилхлориды 47а,б были восстановлены действием КагЭОз в присутствии N82003 при нагревании в водно-щелочном растворе. К образующимся растворам сульфинатов 48а,б добавляли смесь уксусной и акриловой кислот, в результате чего примерно через 12 часов достигалась полная конверсия исходных сульфинатов, а целевые продукты 49а,б выпадали из реакционной массы. Кислоты 49а,б были превращены с хорошими выходами в соответствующие хлорангидриды 50а,б путем взаимодействия с пентахлоридом фосфора. Реакции соединений 50а,б с первичными и вторичными аминами

(а)

(б)

алифатического, жирноароматического, ароматического и гетероциклического строения приводили с хорошими выходами к соответствующим финальным карбоксамидам 51 {1-55}.

Схема 9. Синтез (2-тиеносульфонил)пропановых и (2-тиеносульфонил)аминоуксусных кислот, а также их амидных производных.

Для уточнения положения протонов метиленовых групп сульфонилпропионового и циклоалкановьж фрагментов были сняты и интерпретированы двумерные корреляционные спектры 'н-ВС ибс^с и НМВС.

Мы также приготовили большую серию разнообразных сульфамидных производных на основе сульфохлоридов 47а,б. Один из подходов включал в себя взаимодействие 2-тиофенсульфохлорида 47а с эфирами фениламиноуксусных кислот (например, 52) с образованием соответствующих сульфамидов (схема 9). Щелочной гидролиз сложноэфирной группы 53 приводил к образованию кислоты 54. Эту кислоту превращали в имидазолид путем взаимодействия с CDI, и образующийся активированный интермедиат вводили в реакцию с различными аминами. В результате с хорошими выходами получали соответствующие амиды С использованием указанной

схемы в лабораториях ИИХР и ЯГПУ в 2003-2004 гг было синтезировано несколько сотен различных сульфамидов на основе описанных здесь тиофен-2-сульфо хлоридов.

Синтез сульфамидных и сульфалкановых производных хинолина.

Различные производные хинолина представляют огромный интерес для исследований в области органической химии и биохимии, поскольку многие из известных и изученных соединений этого типа являются физиологически активными веществами. При этом одной из наиболее актуальных задач является нахождение условий для высокоселективного и направленного введения заместителей в его различные положения.

Синтез 8-хинолинсульфокислоты и её производных. Квантово-химические расчеты и пространственное моделирование продуктов сульфирования хинолина указывают на то, что наиболее эффективным методом

синтеза 8-хинолинсульфокислоты является предварительное генерирование ионов хинолиния в среде серной кислоты с их последующим сульфированием в олеуме. В этом случае положение 8- в ионе хинолиния в наибольшей степени подвержено атаке электрофильной частицы, а образующийся при этом продукт сульфирования является наиболее термодинамически выгодным.

Схема 10. Синтез производных 8-хинолинсульфамида.

Наши практические результаты показали полное соответствие с этими теоретическими выкладками (схема 10). Сульфат хинолиния 57 получали прибавлением хинолина 56 к концентрированной серной кислоте. Продукт этой реакции грели с 60%-ным олеумом, в результате чего с хорошим выходом в расчете на исходный хинолин была получена 8-хинолинсульфокислота 58. Последняя была конвертирована в натриевую соль 59 взаимодействием с №ОН. Региоселекгивность 8-замещения сульфокислоты 58 была доказана при помощи 'н ямр спектроскопии ее сульфамидных производных. 8-Хинолинсульфохлорид 60 был получен путем взаимодействия 59 с 10%-ным мольным избытком пятихлористого фосфора. 8-Хинолинсульфохлорид 60 был использован в качестве исходного соединения для взаимодействия с первичными и вторичными аминами различного строения в синтезе широкого круга замещенных 8-хинолинсульфамидов 61(1-24} (схема 10).

Существенное расширение структурного разнообразия 8-сульфамидных производных хинолина может быть достигнуто за счет введения в состав синтезируемых соединений дополнительного переменного структурного фрагмента. Синтез кислот 62а-е осуществляли при использовании свободных аминокислот по реакции Шоттен-Баумана. Синтез замещенных амидов 63{1-150} на основе сульфамидокислот осуществляли путем карбонилдиимидазольной активации карбоксильной группы и последующего взаимодействия с аминами.

Схема 11. Синтез 3-(8-хинолилсульфонил)пропановой кислоты и ее производных.

Из литературы известно, что различные производные 3-(фенилсульфонил)пропановой кислоты являются физиологически активными соединениями. К числу гетероциклических структурных аналогов этих соединений может быть отнесена 3-(8-хинолилсульфонил)пропановая кислота 66 (схема 11), которую синтезировали путем последовательного проведения восстановления сульфохлорида 60 действием сульфита натрия в щелочной среде, подкисления образующегося сульфината 64 до соответствующей сульфиновой кислоты 65 и её взаимодействия с акриловой кислотой. Кислота 66 была затем использована для синтеза широкого круга соответствующих амидных производных 68.

Синтез 5-сульфамидных производных 8-оксихинолина. Как квантовохимические расчеты, так и экспериментальные наблюдения свидетельствуют о невыгодности протекания реакции сульфохлорирования в положение 5 незамещенного хинолина. В связи с этим разработка синтетических подходов к 5-хинолинсульфамидам представляет собой чрезвычайно интересную и перспективную задачу.

73 74,75% из вв , ,, 75: Х = С| 60%

ИМЯ1^/ (

I

* 7Ч1-1Я Х^ИП'Я*

Схема 12. Образование олигомерных продуктов в условиях реакции взаимодействия аминов с сульфохлоридом, содержащим незащищенную гидроксильную функцию. Синтез 5-сульфамидных производных 8-этоксихинолина.

Действием на 8-оксихинолин 69 10-кратного мольного избытка хлорсульфоновой кислоты при температуре 60 °С в течение 4 ч был синтезирован 8-окси-5-хинолинсульфохлорид 70 (схема 12). Предполагалось, что в результате взаимодействия этого соединения с первичными и вторичными аминами удастся получить 5-сульфамидные производные хинолина 71.

Однако при проведении данного синтеза в различных условиях нам удавалось выделять лишь низкоплавкие продукты, не идентифицируемые как индивидуальные вещества. ИК-спектр продукта, выделенного после проведения реакции взаимодействия сульфохлорида 70 с пирролидином показал наличие полосы поглощения 1380 см1 характерной для катионных сульфонатов -вОг-О-. На основании этих данных был сделан вывод о том, что в условиях сульфамидного синтеза преимущественно протекает процесс образования олигомерных соединений 72 в результате взаимодействия нескольких молекул исходного сульфохлорида.

Для исключения возможности протекания процесса олигомеризации была осуществлена защита гидроксильной группы 8-гидроксихинолина. Действием бромэтана на хинолят натрия 73 в присутствие бромида тетрабутиламмония (ТВАВ) с хорошим выходом был синтезирован 8-этоксихинолин 74. Сульфохлорирование 74 проводили в условиях, аналогичных получению сульфохлорида 70. Полученный продукт 75 использовали в качестве исходного вещества для комбинаторного синтеза 5-сульфамидных производных хинолина 76(1-15).

Схема 13. Синтез 6-сульфамидных производных карбостирила.

Синтез 2-хинолона и его 6-сульфамидных производных. Интерес к производным 2-гидроксихинолина (карбостирил, 2-хинолон) в современной медицинской химии достаточно высок и это связано, прежде всего, с имеющимися литературными данными по биоактивности ряда препаратов на

основе карбостирила и его биоизостерных аналогов. Используемый в настоящей работе метод синтеза карбостирила на основе коричной кислоты 77 заключался в последовательном образовании хлорангидрида 78, получении анилида 79 и его внутримолекулярном алкилировании, сопровождающемся деарилированием (схема 13).

Сульфохлорид 81 был получен по методике, аналогичной описанной ранее для синтеза соединений 70 и 75. Далее путём взаимодействия 2-оксо-1,2-дигидро-6-хинолинсульфохлорида 81 с аминами и аминокислотами различного строения нами был получен набор разнообразных сульфамидных производных карбостирила, включающий простые сульфамиды 82а-з и сульфамидокислоты линейного и циклического строения 83а,б и 85а,б. Последние можно рассматривать в качестве исходных соединений для синтеза различных карбоксамидов. Направление протекания реакции сульфирования карбостирила было доказано при помощи двумерной корреляционной спектроскопии КОБ8У.

5.2. Прогнозирование эффективности образования нековалентных комплексов органических соединений с белками

В рамках настоящей диссертационной работы было построено несколько различных классификационных моделей, которые на стадии планирования синтеза вышеописанных библиотек производных тиофена и хинолина позволили оценить эффективность образования нековалентных комплексов между соединениями и белковыми макромолекулами. В роли последних выступали специфические белковые рецепторы и ферменты, являющиеся фармацевтически важными биологическими мишенями. В качестве иллюстрации здесь описана бинарная классификационная модель, основанная на методе опорных векторов.

(а) (б)

Рис. 7. (а) Распределение соединений тестовой выборки по МОВ-индексам (б) Кривая обогащения в условиях эксперимента, симулирующего реальные испытания

Бинарное КССС-моделирование. Была разработана бинарная классификационная модель, которая позволяет оценивать эффективность

образования нековалентных комплексов соединений с тирозиновыми киназами (ТК). Последние являются важной биомишенью, вовлеченной в процесс развития опухолевых заболеваний. В качестве обучающей выборки использовались 1249 ингибиторов ТК и 8592 соединения, неактивных по отношению к ТК. Были рассчитаны следующие дескрипторы: logP, НВА, HBD, NRB, Density (плотность), Zagreb, MR (молекулярная рефракция), RPSA. Затем была построена КССС-модель, основанная на методе опорных векторов (MOB).

Для оценки классификационной способности построенной МОВ-модели мы рассчитали МОВ-индексы для независимой тестируемой выборки соединений, не использовавшихся в обучающей или проверочной выборках. Результаты тестирования представлены на рисунке 7а, демонстрирующем гистограмму распределения МОВ-индексов для ТК-ингибиторов и ТК-неактивных соединений. Видно, что модель обеспечивает хорошее, статистически значимое разделение между исследуемыми категориями соединений. В качестве дополнительной иллюстрации приведена кривая обогащения (рис. 76). Очевидно, что рассчитанные МОВ-индексы позволяют существенно обогатить первые позиции сортированного списка ТК-активными соединениями. Так, например, для нахождения 50% всех активных соединений потребуется реально протестировать примерно 150 соединений с наивысшими МОВ-индексами, а не 340 соединений из первоначальной выборки. Подобная степень обогащения позволяет существенно экономить ресурсы при первичных испытаниях активности соединений.

Разработанная модель была использована на стадии планирования синтеза библиотек, описанных в первой части этой главы. В результате ее применения были отобраны примерно 11% соединений из "виртуальных" библиотек, обладающих повышенной вероятностью проявления ТК-активности.

5.3. Оценка токсических эффектов

10 000 Соединений, использованных в качестве обучающей базы данных, представляют собой репрезентативную выборку из 461 комбинаторной библиотеки ИИХР. Каждое соединение было протестировано на цитотоксичность для нормальных фибробластов человека. В соответствии с экспериментальными данными, все соединения были поделены на 2 категории: "токсичные" (954 соединений) и "нетоксичные" (7737 соединений). Для моделирования были отобраны 10 молекулярных дескрипторов.

Затем была построена карта Кохонена полной обучающей выборки данных. Анализ зон распределения соединений, принадлежащих двум исследуемым категориям, позволил выявить их неравномерное распределение на карте. Для количественной оценки неравномерности мы построили еще одну карту, содержащую в каждой ячейке коэффициент преобладания нетоксичных соединений над токсичными по сравнению с рандомическим распределением (рис. 8). В исследуемом примере хорошо видны зоны на карте, в которых процентное содержание нетоксичных соединений превышает в 4-18 раз процентное содержание токсичных соединений. Используя эту карту в режиме

тестирования на стадии планирования синтеза библиотек производных хинолина и тиофена, мы отобрали те соединения, которые имеют пониженную вероятность проявления токсического действия на нормальные клетки человека.

Рис. 8. Двумерная (а) и трехмерная (б) дифференциальная карта, показывающая зоны преобладания нетоксичных соединений над токсичными на построенной карте Кохонена.

6. Рациональный отбор реагентов для синтеза библиотек соединений с определенным профилем мишень-специфичной активности

В качестве первого этапа описываемая стратегия включает в себя анализ существующих структур соединений, активных по отношению к определенной биомишени. Цель этого анализа состоит в определении некоторых молекулярных фрагментов (подструктур), которые влияют на афинность связывания соединений с рецепторами. Подобные задачи решаются при помощи ретросинтетического анализа. Использованная нами процедура основана на компьютерной фрагментации молекул путем рассечения (дисконнекции) химических связей, которые формируются при помощи типичных химических превращений, используемых в комбинаторной химии. Главные типы химических связей, которые подвергаются расщеплению в соответствии с этой процедурой, указаны на рис. 9.

-У' (б)

о

Л,

6 трет/втор амин -алифатич углерод

\ .Я

и

10 сульфамид

7 четвертичный амин - 8 ароматич азот • 9 лактамный азот -алифатич углерод алифатич углерод алифатич углерод

Рис. 9. Основные типы химических связей, подвергаемые расщеплению.

Использованный далее метод связан с извлечением информации из существующих экспериментальных бах соединений. В данной работе мы использовали базу, состоящую из 12540 ОРСЯ-активных агентов. Каждое из соединений обладает повышенным сродством как минимум к одному из 100 различных ОРСЯ-рецепторов. Эта база была подвергнута процедуре рассечения. В результате была получена база структурных фрагментов, для каждого из которых указан профиль ОРСЯ-специфичной активности исходных целых молекул. В каждой из рецептор-специфичных групп мы можем выделить привилегированные мотивы (то есть типичные, часто повторяющиеся фрагменты). Их можно обнаружить путем простого статистического исследования частоты встречаемости ретросинтетических фрагментов в отдельных рецептор-специфичных группах. Оставшиеся части молекул принадлежат к периферийным фрагментам. Они принадлежат разным химическим типам, но обладают определенным сродством других свойств. Количественно меру этого сродства оказалось возможным оценить при помощи специально разработанного компьютерного алгоритма, основанного на построении карт Кохонена.

На основе описанных принципов для основных синтетических интермедиатов, синтезированных в настоящей работе, был определен профиль мишень-специфичной активности.

7. Спектральные свойства порфириновых систем, обладающих симметричным профилем замещения

Порфириновые системы, обладающие рядом уникальных спектральных и физико-химических свойств, играют важнейшую роль в современной органической химии и биологии. В рамках перспективного синтетического проекта в настоящей работе предпринята попытка моделирования спектральных свойств порфириновых молекул, изображенных на рис. 10 Эти соединения были синтезированы взаимодействием соответствующих альдегидов с пирролом с использованием модифицированного метода Адлера. Всего было I \ 7 исследовано 116 соединений, отвечающих указанной *—1Чгга/ структуре. В качестве боковых заместителей Я выступают различные алкильные и арильные группы

Спектры поглощения порфириновых систем имеют пять характеристических полос поглощения различной интенсивности в диапазоне 390-670 нм Объектом моделирования в настоящей работе послужили величины для каждой из пяти

характеристических полос поглощения.

Построение КССС-моделей состояло из следующих основных этапов: (1) Расчет большою числа дескрипторов (более 1000) для каждою заместителя. (2) Корреляционный анализ

Рис. 10.

Порфириновые молекулы, исследованные в настоящей работе.

моделируемых свойств исследуемых порфириновых систем. Отбор для каждого моделируемого свойства нескольких десятков дескрипторов, обладающих наибольшей корреляцией с моделируемой величиной. (3) Построение и статистическая оптимизация регрессионных КССС-моделей с использованием отобранных дескрипторов.

В результате удалось построить пять квадратичных КССС-зависимостей. Качество моделирования заметно отличается для различных полос поглощения исследуемых порфиринов (рис. 11). Так, параметры Я2 и Б для уравнений, описывающих логарифмы коэффициентов экстинкции второй и четвертой характеристических полос поглощения, а также полосы Соре, лежат в диапазоне 0,72-0,76 и 18-36, соответственно. Эти параметры характеризуют статистически значимые зависимости, которые могут быть использованы для прогнозирования. В то же время соответствующие параметры двух других уравнений оказались весьма низкими и такие модели можно использовать лишь для грубой качественной оценки моделируемых эффектов (корреляционные диаграммы не показаны).

(a) loge// (б) loge,и (в) logs«,,*

Рис. 11. Корреляционные диаграммы статистически значимых КССС-зависимостей.

Практическая ценность построенных КССС-моделей заключается в их способности выдавать прогнозы относительно профиля поглощения новых, еще не синтезированных порфиринов. Параметры характеристических полос поглощения являются одной из ценнейших характеристик порфиринов, которые позволяют, например, судить о перспективности их использования в качестве молекулярных зондов, биосенсоров и терапевтических агентов.

Основные результаты и выводы

1. Разработаны методы синтеза новых, ранее не описанных в литературе сульфамидных производных 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты, 1,3-диметил-1Я-хиназолин-2,4-диона, а также К-ацилированных индолинов с контролируемой растворимостью в ДМСО. Разработанные методы обеспечивают региоселективность введения сульфамидных заместителей в указанные гетероциклические системы. Получены расчетные и экспериментальные данные по растворимости всех синтезированных

соединений в ДМСО. Прогнозирование растворимости основано на специально разработанных в ходе настоящей работы классификационных КССС-моделях.

2. Разработаны эффективные препаративные методы получения новых, ранее не описанных в литературе производных вицинальных пиридиндикарбоновых кислот и 4-(1-адамантил)бензиламина с улучшенным профилем метаболизма. Оптимизированы схемы синтеза и выделения интермедиатов и финальных продуктов, предложены механизмы нуклеофильного замещения. Проведено исследование потенциальных метаболитических свойств этих соединений с использованием специально разработанных КССС-моделей. Последние были использованы в качестве компьютерных "фильтров" при планировании синтеза библиотек указанных соединений.

3. Разработаны эффективные способы получения циклоалифатических карбоновых кислот и их аминокислотных производных с улучшенной мембранопроникаемостью. Разработан улучшенный препаративный способ получения аминокислотных производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты, включающий в качестве ключевой стадии высокоэффективное каталитическое окисление метальной группы 4-(1-адамантил)толуола. Представлен также улучшенный способ каталитического восстановления алкилбензойных кислот при помощи специального рутений-никелевого катализатора; указанный метод обеспечивает селективное получение транс-изомеров 4-алкилциклогексилкарбоновых кислот. Разработаны эффективные методы получения имидов бицикло[2.2.2]-окт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты или ее структурных карбобициклоеновых аналогов с использованием реакции Дильса-Альдера. Все синтезированные соединения являются перспективными физиологически активными пептидомиметиками с улучшенной биодоступностью, что продемонстрировано при помощи специально разработанных КССС-моделей мембранопроникаемости через стенки ЖКТ и ГЭБ.

4. Отработаны схемы направленного региоселективного введения сульфамидных и сульфалкановых групп в замещенные производные тиофена и хинолина. На указанных гетероциклических системах реализована эффективная методология получения арилсульфонилпропионовых кислот, являющихся, наряду с аналогичными сульфамидными структурами, ценными интермедиатами для получения библиотек соответствующих карбоксамидов. Отработаны эффективные комбинаторные схемы получения последних. На стадии планирования синтеза указанных библиотек была использована специально разработанная КССС-модель, служащая целям классификации соединений по их способности ингибировать тирозиновые киназы. Для этих же библиотек был определен потенциальный профиль фармакологической активности с использованием найденных закономерностей размещения мишень-специфических групп соединений на карте Кохонена. При планировании синтеза указанных библиотек была использована специально разработанная КССС-модель, которая позволяет в автоматическом режиме

отбирать соединения с наименьшей потенциальной токсичностью для нормальных клеток человека.

5. Для синтетических интермедиатов, синтезированных в настоящей работе, был определен профиль мишень-специфичной активности с использованием специально разработанной компьютерной методологии. Последняя основана на анализе ретросинтетическом структурном анализе, а также статистической обработке данных. Впервые была продемонстрирована методология количественной оценки параметров ретросинтетических синтонов, характеризующих мишень-специфичные группы периферийных фрагментов.

6. В рамках синтетического проекта, направленного на синтез различных замещенных и модифицированных порфириновых структур, были построены функциональные КССС-зависимости между экспериментально определенными спектральными параметрами порфириновых молекул с симметричным расположением одинаковых заместителей и рассчитанными молекулярными дескрипторами. Для трех характеристических полос поглощения (полосы II, IV и Соре) были построены статистически значимые КССС-зависимости, которые могут быть использованы для прогнозирования соответствующих спектральных свойств аналогичных порфириновых систем.

Всего в работе синтезировано более 1000 соединений, ранее не описанных в литературе и разработано более 20 различных оригинальных экспертных систем.

Автор выражает глубокую признательность всем соавторам своих работ, а также организациям и отдельным лицам, оказавшим помощь при выполнении описанных исследований.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Property-based design of GPCR-targeted library / K.V.Balakin, S.E.Tkachenko, SA Lang et al // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 2002. - 42, № 6. - p. 1332-1342 (англ.).

2. Structure-based versus property-based approaches for enhancement of target-specific content of diverse small molecule libraries / A.V.Skorenko, K.V.Balakin, SALang et al. // LaborWelt. - 2002. - № 2. - p. 33-34 (англ.).

3. Библиотека соединений, содержащих 2-тиенилсульфонильный фрагмент и обладающих улучшенными возможностями медицинско-химической оптимизации / И.В.Тюнева, С.И.Филимонов, К.В.Балакин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2003. - 46, № 7. - с. 77-82.

4. Синтез и свойства оригинальных сульфамидов, содержащих фрагмент 1,3-диметил-1Я-хиназолин-2,3-диона / М.Ю.Хахина, М.К.Корсаков, К.В.Балакин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. - 46, № 8. - с. 12-17.

5. Classification scheme for the design of serine protease targeted compound libraries / S.A.Lang, A.V.Kozyukov, K.V.Balakin et al. // J. Comput.-Aided Mol. Des. 2002. -16,№11.-p. 803-807(англ.).

6. Blood-brain barrier permeability modeling using machine learning technologies / K.V.Balakin, HAE.Konarkowski, A.V.Skorenko et al. // LaborWelt. 2002. - № 4. -p. 24-25 (англ.).

7. Соловьев М.Ю., Балакин К.В., Кобылинский Д.Б. Синтез и свойства 8-зтокси-5-хинолинсульфамидов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. - 46, № 5. -с. 20-23.

8. Focused synthesis of open-chain analogs of MK-801 as potent neuroprotectors and the use of neural network modeling procedures for lead finding and optimization / S.Tkachenko, S.Bachurin, K.Balakin et al. // Drugs Fut. 2002. - №27A. - p. 525 (англ.).

9. Design of lead-like libraries of potential GPCR ligands / K.V.Balakin, D.V.Kravchenko, S.E.Tkachenko et al. // Drugs Fut. 2002. - №27A. - p. 526 (англ.).

10.Комбинаторная библиотека структурных аналогов - амидов, содержащих бициклооктеновый и имидный фрагменты / М.В.Блюмина, К.В.Балакин, Л.П.Ватлина и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. - 46, № 3. - с. 57-61.

11.Synthesis and structure-activity relationships of novel antitumor pyridinium and quinolinium lipophilic cations / S.Tkachenko, E.Kiselyova, K.Balakin et al. // Drugs Fut. 2002. - №27A. - p. 527 (англ.).

12.Построение классификационных моделей для виртуального скрининга / К.В.Балакин, Я.А.Иваненков, А.В.Скоренко и др. // Журн. орг. фарм. хим. (Украина). 2004. - 2, № 3. - с. 47-53.

13.Balakin К., Lang S. Focused library of potential serine protease inhibitors // Drugs Fut. 2002. - №27A. - p. 30 (англ.).

14.Structure-based versus property-based approaches in the design of G-protein-coupled receptor-targeted libraries / K.V.Balakin, S.A.Lang, A.V.Skorenko et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - 43, № 5. - p. 1553-1562 (англ.).

15.Синтез, строение и свойства ряда имидных производных вицинальных пиридиндикарбоновых кислот / М.Ю.Соловьев, С.И.Филимонов, К.В.Балакин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 3. - с. 38-42.

16.Balakm K.V. Pharma ex tnachina // Modem Drug Disc. 2003. - № 9. - p. 45-47 (англ.).

17.Drug discovery using support vector machines. The case studies of drug-likeness, agrochemical-hkeness and enzyme inhibition predictions / V.V.Zemov, K.V.Balakm, A.A.Ivashchenko et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - 43, № 6. -p. 2048-2056 (англ.).

18.Синтез ряда сульфалкановых и сульфамидокислот на основе N-ацилированных производных индолина / Е.Е.Шалыгина, Д.В.Кобылинский, К.В.Балакин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 1. - с. 61-65.

19 Синтез, строение и свойства ряда тиофенсодержащих сульфамидокислот / И.В.Тюнева, С.И.Филимонов, К.В.Балакин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 1. - с. 141-145.

20.Balakin K.V. DMSO solubility and bioscreenmg // Curr. Drug Disc. 2003. - № 8. - p. 27-30 (англ.).

21.Krasnikov S.V., Obuchova T.A., Balakm K.V. Synthesis of ammo acid derivatives of 4-(]-adamantyl)benzoic acid obtained by transition metal ion catalyzed oxidation of 4-(l-adamantyl)toluene // Tetrahedron Lett. 2003. - 45, № 4. - p. 711-714 (англ.).

22 Advanced exact structure searching m large databases of chemical compounds / S.V.Trepalin, A.V.Skorenko, K.V.Balakm et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. -43, № 3. - p. 852-860 (англ.).

23 .Синтез, строение и свойства ряда 3-сульфамидных производных пиридина / М.Ю Соловьев, С.И.Филимонов, К.В.Балакин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 2. - с. 28-36.

24.Pre-synthetic combinatorial design: trends toward intelligent computational technologies / K.V.Balakin, SA.Lang, S.E.Tkachenko et al. // Chem. Today. 2003. -21,№3-4.-p. 33-36(англ.).

25.Application of advanced machine learning algorithm for profiling specific GPCR-active compounds / Y.A.Ivanenkov, K.V.Balakin, A.V.Skorenko et al. // Chem. Today. 2003. - 21, № 6. - p. 72-75 (англ.).

26 Синтез и свойства амидов 2-[4-метил-(2-тиенилсульфонил)амино]-уксусной кислоты / И.В.Тюнева, С.И.Филимонов, К.В.Балакин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 2. - с. 119-122.

27.1ntelhgent machine learning technologies in pre-synthetic combinatorial design / Y.Nikolsky, K.V.Balakm, Y.A.Ivanenkov et al. // PharmaChem. 2003. - № 4. - p. 68-72 (англ.).

28.Modeling of human cytochrome P450-mediated drug metabolism using unsupervised machine learning approach / D.Korolev, K.V.Balakin, Y.Nikolsky et al. // J. Med. Chem. 2003. - 46, № 17. - p. 3631-3643 (англ.).

29.In sihco estimation of DMSO solubility of organic compounds for bioscreenmg / K.V.Balakin, Y.A.Ivanenkov, A.V.Skorenko et al. // J. Biomol. Scr. 2004. - 9, № 1. -p. 22-31 (англ.).

30.Bioisostenc morphing in primary hit optimization / K.V.Balakm, S.E.Tkachenko, I.Okun et al. // Chem. Today. 2004. - 22, № 1-2. - p. 15-18 (англ.).

31.Savchuk N., Balakin K., Tkachenko S. Exploring the chemogenomic knowledge space with annotated libraries // Curr. Opin. Chem. Biol. 2004. - 8, № 4. - p. 412-417 (англ.).

32.Дескрипторный анализ и синтез ряда 8-сульфамидных производных хинолина / М.Ю.Соловьев, Д.Б.Кобылинский, К.В.Балакин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 3. - с. 141-147.

33.Synthesis of stereomencally pure amino acid derivatives containing the N-termmal trans-4-alkylcyclohexanoyl fragment / A.A.Bazunn, S.V.Krasnikov, K.V.Balakm et al. // Tetrahedron Lett. 2004. - 45, № 35. - p. 6669-6672 (англ.).

34.Производные индолина, содержащие свободную карбоксильную группу и сульфамидный фрагмент в положении 5 / Е.Е.Шалыгина, М.Ю.Соловьев, К.В.Балакин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004 - 47, № 4. - с 97-100.

35.Savchuk N., Balakin К. Efficient pnmary hit optimization strategy based on concept ofbioisostensm // Current Drug Disc. 2004. - № 5. - p. 23-27 (англ.).

36.Синтез, строение и свойства сульфамидов на основе 1,3-диметил-1//-хиназолин-2,4-диона / М.Ю.Хахина, И.К.Проскурина, К.В.Балакин и др // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 4. - с. 101-104.

37.0kun I., Savchuk N., Balakin К Focused versus random screening for abl kmase inhibitors // Current Drug Disc. 2004. - № 9. - p 15-18 (англ.).

38.Построение классификационной модели для виртуального скриниша ингибиторов тирозиновых киназ / К.В.Балакин, Я.А.Иваненков, А.В.Скоренко и др. // Журн. орг. фарм. хим. (Украина). 2004. - 2, № 4 - с. 48-53

39.Savchuk N.P., Tkachenko S.E., Balakin K.V. Rational design of GPCR-specific combinatorial libraries based on the privileged substructures // In "Cheminformatics m Drug Discovery", Oprea Т., ed. Weinheim: Wiley VCH, 2004 - p. 287-313 (англ.).

40. Разработка и экспериментальная валидация классификационной вычислительной модели для оценки растворимости органических соединений в диметилсульфоксиде / К.В Балакин, Я.А.Иваненков, А.С.Семейкин и др. // Изв вузов. Химия и хим технология. 2004. - 47, № 7. - с. 102-109.

41.Efficient optimization strategy for marginal hits active against abl tyrosine kmases / S.E.Tkachenko, I.Okun, KV.Balakm et al. // Current Drug. Disc Techn. 2004. - 1, №3.-p. 201-210(англ.).

42.Quantitative structure-metabolism relationship modeling of the metabolic Л-dealkylation rates / К V.Balakm, S Ekms, A Bugnm et al. // Drug Metab Dispos 2004. - 32, № 10. - p. 1111-1120 (англ.).

43.Kohonen maps for prediction of binding to human cytochrome P450 / К V.Balakin, S Ekms, A Bugrim et al. // Drug Metab Dispos. 2004. - 32, № 10 - p. 1183-1189 (англ.).

44.Синтез и свойства ряда сульфамидных 1-ацилированных про-изводных индолина / Е.Е.Шалыгина, Д.Б.Кобылинский, К.В.Балакин и др // Изв вузов Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 8 - с. 91-96.

45.Синтез производных 1 -метил- 1Н-пиррола, содержащих карбонильный и сульфамидный фрагменты / А.В.Скоренко, М.В.Дорогов, К.В.Балакин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 8. - с. 96-100.

46.Savchuk N.P., Balakin K.V. Data mining approaches for enhancement of knowledge-based content of de novo chemical libraries // In "Virtual screening in drug discovery", Alvarez H., Shoichet В., eds. New York: CRC Press, 2005. - p. 121-149 (англ.).

47.Синтез, строение и свойства ряда сульфамидных производных 2-метилиндолина, содержащих фрагмент пиперидина или пиперазина / Е.Е.Шалыгина, К.В.Балакин, СА.Ивановский и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2005. - 48, № 1. - с. 66-71.

48.Профилирование мишень-специфичной активности комбинаторных библиотек органических соединений с использованием карт Кохонена / К.В.Балакин, М.В.Дорогов, С.Н.Коваленко и др. // Журн. орг. фарм. хим. 2005. - 3, №1. - с. 611.

Оа, 00

Отпечатано в ООО «Мещера» зак № 175 тир. 100 экз

Введение: Синтез соединений с прогнозируемыми свойствами как эффективный способ интенсификации исследований в органической химии и смежных областях

Глава 1. Синтез соединений с прогнозируемыми свойствами.

Теоретические и практические основы методологии

1.1. Успехи современной органической химии и необходимость 13 направленного досинтетического отбора соединений

1.2. КССС-моделирование: базовые аспекты

Глава 2. Синтез сульфамидных производных гетероциклических 29 соединений с прогнозируемой растворимостью в ДМСО

2.1. Синтез новых сульфамидных производных пиррольного, хиназолинового и индолинового гетероциклов • 2.2. Прогнозирование растворимости соединений в ДМСО

Глава 3. Синтез новых производных вицинальных пиридиндикарбоновых кислот и 4-(1-адамантил)бензола с прогнозируемыми параметрами метаболизма

3.1. Синтез производных вицинальных пиридиндикарбоновых 65 кислот и 4-(1-адамантил)бензола

3.2. Прогнозирование параметров взаимодействия с ферментами 75 окислительного метаболизма

3.3. Оценка параметров метаболизма при планировании синтеза 92 соединений

Глава 4. Синтез новых производных циклоалифатических карбоновых кислот с прогнозируемой степенью проникновения через липидные мембраны

4.1. Синтез производных 4-(1-адамантил)бензойной, транс-4алкилциклогексилкарбоновых и бицикло[2.2.2]-окт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислот

4.2. Моделирование степени проникновения через липидные 112 мембраны

4.3. Прогнозирование мембранопроникаемости синтезированных 126 соединений

Глава 5. Синтез сульфамидных и сульфалкановых производных тиофена и хинолина с прогнозируемыми биологическими эффектами

5.1. Синтез сульфамидных и сульфалкановых производных тиофена и хинолина

5.2. Прогнозирование эффективности образования нековалентных комплексов органических соединений с белками

5.3. Оценка токсических эффектов

Глава 6. Рациональный отбор реагентов для синтеза библиотек 194 соединений с определенным профилем мишень-специфичной активности

6.1. Стратегия планирования синтеза, основанная на отборе 194 реагентов

6.2. Реагенты, синтезированные в настоящей работе: мишень- 208 специфичная направленность

Глава 7. Спектральные свойства порфириновых систем, обладающих 212 симметричным профилем замещения

7.1. Порфирины: значение для современной органической химии

7.2. КССС-моделирование

7.3. Выводы и практическая значимость результатов 225 Заключение 228 Выводы 232 Список литературы

Синтез соединений с прогнозируемыми свойствами как способ интенсификации исследований в органической химии и смежных областях

Настоящая диссертационная работа посвящена синтезу обширного ряда органических соединений, преимущественно гетероциклического и циклоалифатического строения, с прогнозируемыми практически значимыми свойствами.

Актуальность темы и направленность исследования. Разработка эффективных методов синтеза разнообразных соединений гетероциклического и циклоалифатического строения является ключевым этапом многих прикладных исследований в современной органической химии, связанных с получением и экспериментальным тестированием веществ. В частности, высокопроизводительный комбинаторный синтез и тестирование являются базовыми технологиями исследований в химико-фармацевтической и агрохимической индустрии. Однако принципиальная возможность синтеза десятков и даже сотен миллионов соединений при помощи методов комбинаторного синтеза приводит к необходимости осуществления рационального досинтетического отбора наиболее перспективных структур в соответствии с требованиями конкретной задачи. Одним из наиболее успешных путей к решению этой проблемы является компьютерное прогнозирование разнообразных свойств химических соединений, которое в настоящее время рассматривается в качестве важнейшего прикладного инструмента при планировании органического синтеза. Особенно широко внедряются различные экспертные системы в области прогнозирования физико-химических свойств соединений, их Ш фармакологического профиля, токсичности и др. Чаще всего такие экспертные системы применяются в виде компьютерных "фильтров", которые позволяют на ранних этапах планирования синтеза удалить структуры, обладающие нежелательными свойствами. Методы положительной селекции также играют важную роль, особенно в тех случаях, когда экспериментальное определение аналогичных параметров сопряжено со значительными затратами ресурсов.

Задача направленного отбора является наиболее актуальной при планировании синтеза больших библиотек соединений. Характерными особенностями современных схем синтеза, особенно комбинаторных, является их многоступенчатость, а также наличие большого числа исходных реактантов, обладающих одинаковой химической реакционноспособной функциональностью, но различным профилем замещения. Даже в относительно простых случаях из современной практики планирования синтеза комбинаторных библиотек применение методов рационального досинтетического отбора является необходимым условием успешной реализации исследовательских программ.

Можно констатировать, что разработка новых методов синтеза, включающих в себя направленный отбор соединений с заданными свойствами, приводит к существенной экономии ресурсов на последующих стадиях исследований. Конечной целью развития и использования подобных методов является интенсификация прикладных исследовательских программ в области материаловедения, спектроскопии, фармацевтики, агрохимии и других областях, связанных с синтезом и экспериментальным изучением свойств соединений. В связи с этим исследования, связанные с разработкой комплексных подходов к направленному синтезу органических соединений, представляют несомненный научный и практический интерес и являются актуальными.

Научная новизна исследования. Синтезирован и исследован широкий ряд новых, ранее не описанных в литературе органических соединений. В процессе планирования синтеза для каждого из соединений выдавался прогноз по определенным заданным свойствам (растворимость, мембранопроникаемость, кинетические параметры взаимодействия с ферментами, степень нековалентного связывания с макромолекулами, токсичность, спектральные параметры). Данный прогноз строился на оригинальных, ранее не описанных моделях количественной связи структура-свойство.

Разработаны оригинальные методы синтеза ранее не описанных в литературе сульфамидных производных 1 -метил- 17/-пиррол-2-карбоновой кислоты, 1,3-диметил-1//-хиназолин-2,4-диона, а также 7У-ацилированных индолинов. Растворимость указанных соединений в диметилсульфоксиде (ДМСО) была впервые прогнозирована с использованием нелинейных классификационных моделей, основанных на алгоритме самоорганизующихся карт Кохонена и расчетных физико-химических параметрах молекул.

Получены новые 4-(1-адамантил)бензиламины, а также новые имидные производные вицинальных 2,3- и 3,4-пиридиндикарбоновых кислот. Фармакокинетический профиль указанных соединений уточняли при помощи специальных нейронно-сетевых КССС-моделей, описывающих кинетические параметры химических реакций, катализируемых ферментными окислительными системами организма, метаболитическую стабильность соединений, а также эффективность связывания с активными центрами метаболизирующих ферментов.

Разработаны новые синтетические подходы к аминокислотным производным 4-(1-адамантил)бензойной кислоты, транс-4-алкилциклогексилкарбоновых кислот, а также бицикло[2.2.2]-окт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты. Для полученных соединений была предсказана повышенная способность к проникновению через два типа липидных биомембран, присутствующих в организме человека: а) мембраны гемато-энцефалического барьера, б) мембраны желудочно-кишечного тракта.

Прогноз мембранопроникаемости, демонстрирующий улучшение важных фармакокинетических параметров соединений, был сделан с использованием новых КССС-моделей, основанных на методах нелинейного картирования и расчетных параметрах молекул.

Разработаны оригинальные методы региоселективного синтеза производных хинолина, содержащих сульфамидные и сульфалкановые заместители в различных положениях гетероциклической системы. Получен также ряд новых библиотек соединений, содержащих тиенил-2-сульфонильный фрагмент. Для указанных соединений, а также для ряда других библиотек соединений, синтезированных в ходе диссертационной работы, был составлен прогноз предпочтительной мишень-специфичной активности. Прогноз был составлен с использованием нескольких новых классификационных КССС-моделей, которые позволяют оценивать способность малых органических молекул к образованию специфичных нековалентных комплексов с биологическими макромолекулами. Вышеуказанные библиотеки соединений были проанализированы на потенциальную токсичность по отношению к нормальным фибробластам человека. Данный тип анализа основан на новой прогностической модели, построенной при помощи алгоритмов снижения размерности многомерного пространства свойств большой базы соединений с экспериментально определенным уровнем токсичности.

Синтезированные в ходе настоящей работы синтетические интермедиаты, содержащие активные функциональные группы, были проанализированы при помощи специально разработанной компьютерной технологии. Последняя позволяет отбирать и классифицировать реагенты в соответствии с определенным профилем мишень-специфичной активности, что позволяет их дальнейшее использование для синтеза мишень-специфичных библиотек соединений.

В рамках перспективного синтетического проекта, направленного на синтез порфириновых молекул с заданными свойствами, показана возможность предсказания коэффициентов экстинкции характеристических полос поглощения порфириновых молекул с симметричным профилем замещения. Для этого были использованы полиномиальные уравнения, связывающие логарифмы коэффициентов экстинкции первой и третьей полос поглощения, а также полосы Соре, с расчетными параметрами боковых заместителей.

Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят фундаментальный вклад в развитие методов направленного синтеза гетероциклических и циклоалифатических соединений, а также прогнозирования их свойств.

Внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, выделения и Ф анализа более 1000 новых соединений, ранее не описанных в литературе. Разработаны оригинальные методы обеспечения регио- и стереоселективности химических реакций. Отработаны условия для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, пригодных для автоматизации и технологического воплощения. Разработаны специальные методы прогнозирования некоторых практически значимых свойств соединений, основанных на применении современных алгоритмов анализа данных. Практическое использование комбинации разработанных синтетических и компьютерно-вычислительных методов позволяет с максимальной эффективностью получать соединения с ценными, заранее заданными свойствами. При помощи разработанных методов уже к настоящему времени был достигнут целый ряд ценных практических результатов, позволивших повысить экономическую эффективность исследовательских проектов, а также обнаружить соединения с полезными свойствами. Во многих случаях полученная при синтетических и модельных экспериментах информация представляет интерес с точки зрения теоретического объяснения природы наблюдаемых явлений.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на 9th SBS Annual Conference and Exhibition (Portland, 2002), IBC's Drug Discovery Technology Conference (Boston, 2002), 8th Annual Conference and Exhibition "High Information Content Screening" (Hague, 2002), 9th Annual Euro-Biotech Forum (Paris, 2002), G-Protein Coupled Receptors in Drug Discovery & Development (La Jolla, 2003), ScreenTech World Summit (San Diego, 2003), Advancing Library Design and Organic Synthesis (La Jolla, 2003), International Conference on Strategies for Improving Solubility and Measuring Permeability (Brussels, 2004), 8th Drug Discovery Technology Congress (London, 2004), Drug Discovery Technology Congress (Boston, 2003), SCIpharm 2004 -International Pharmaceutical Industry Congress (Edinbourgh, 2004), 2-м съезде общества биотехнологов России (Москва, 2004), международном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2005) и других международных научных конференциях.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 главы в книгах, 45 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также более 40 тезисов докладов на международных и отечественных научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Объем диссертации составляет 272 страницы, работа содержит 50 таблиц, 61 рисунок и список цитируемой литературы из 336 наименований. Объем приложений составляет 134 страницы.

Основные результаты и выводы

Главным итогом выполненной диссертационной работы является синтез широкого ряда новых гетероциклических и циклоалифатических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми свойствами в различных прикладных областях органического синтеза. Были внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, очистки и анализа целевых продуктов. В ходе работ применялись как методы параллельного жидкофазного синтеза, так и традиционные синтетические подходы. В частности, использовался обширный арсенал химических превращений, включая реакции электрофильного ароматического замещения, диенового синтеза, ацилирования, алкилирования, рециклизации, радикального замещения, каталитического окисления и восстановления, изомеризации стереоцентров и другие. Разработаны оригинальные схемы направленного введения заместителей в гетероциклические системы. Разработаны методы обеспечения регио- и стереоселективности химических реакций. Проведены широкие исследования в сфере доказательства строения полученных соединений, основанные на современных аналитических методах. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения.

Еще одним важным результатом выполненного диссертационного исследования является создание и внедрение в практику планирования синтеза широкого ряда разнообразных экспертных систем, позволяющих прогнозировать некоторые практически значимые свойства низкомолекулярных органических соединений. Методология создания экспертных систем основана на компьютерно-математическом анализе эмпирических и расчетных параметров низкомолекулярных объектов. Целью развития и использования описанных методов является интенсификация прикладных исследовательских программ в области спектроскопии, фармацевтики, агрохимии, материаловедения и других областях, связанных с синтезом и экспериментальным изучением свойств соединений. При помощи разработанных алгоритмов уже к настоящему времени достигнуты ценные практические результаты, позволившие рационализировать отбор соединений для синтеза и испытаний, а также обнаружить соединения с полезными свойствами.

Далее представлены главные результаты и выводы по отдельным частям диссертационной работы.

1. Разработаны методы синтеза новых, ранее не описанных в литературе сульфамидных производных 1 -метил-1 //-пиррол-2-карбоновой кислоты, 1,3-диметил-1 //-хиназолин-2,4-диона, а также /V-ацилированных индолинов с контролируемой растворимостью в ДМСО. Разработанные методы обеспечивают региоселективность введения сульфамидных заместителей в указанные гетероциклические системы. Получены расчетные и экспериментальные данные по растворимости всех синтезированных соединений в ДМСО. Прогнозирование растворимости основано на специально разработанных в ходе настоящей работы классификационных КССС-моделях.

2. Разработаны эффективные препаративные методы получения новых, ранее не описанных в литературе производных вицинальных пиридиндикарбоновых кислот и 4-(1-адамантил)бензиламина с улучшенным профилем метаболизма. Оптимизированы схемы синтеза и выделения интермедиатов и финальных продуктов, предложены

0 механизмы нуклеофильного замещения. Проведено исследование потенциальных метаболитических свойств этих соединений с использованием специально разработанных КССС-моделей. Последние были использованы в качестве компьютерных "фильтров" при планировании синтеза библиотек указанных соединений.

3. Разработаны эффективные способы получения циклоалифатических карбоновых кислот и их аминокислотных производных с улучшенной мембранопроникаемостью. Разработан улучшенный препаративный способ получения аминокислотных производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты, включающий в качестве ключевой стадии высокоэффективное каталитическое окисление метальной ^ группы 4-(1-адамантил)толуола. Представлен также улучшенный способ каталитического восстановления алкилбензойных кислот при помощи специального рутений-никелевого катализатора; указанный метод обеспечивает селективное получение транс-изомеров 4-алкилциклогексилкарбоновых кислот. Разработаны эффективные методы получения имидов бицикло[2.2.2]-окт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты или ее структурных карбобициклоеновых аналогов с использованием реакции Дильса-Альдера. Все синтезированные соединения являются перспективными физиологически активными пептидомиметиками с улучшенной биодоступностью, что продемонстрировано при помощи специально разработанных КССС-моделей мембранопроникаемости через стенки ЖКТ и ГЭБ.

4. Отработаны схемы направленного региоселективного введения сульфамидных и сульфалкановых групп в замещенные производные # тиофена и хинолина. На указанных гетероциклических системах реализована эффективная методология получения арилсульфонилпропионовых кислот, являющихся, наряду с аналогичными сульфамидными структурами, ценными интермедиатами для получения библиотек соответствующих карбоксамидов. Отработаны эффективные комбинаторные схемы получения последних. На стадии планирования синтеза указанных библиотек была использована специально разработанная КССС-модель, служащая целям классификации соединений по их способности ингибировать тирозиновые киназы. Для этих же библиотек был определен потенциальный профиль фармакологической активности с использованием найденных закономерностей размещения мишень-специфических групп соединений на карте Кохонена. При планировании синтеза указанных библиотек была использована специально разработанная КССС-модель, которая позволяет в автоматическом режиме отбирать соединения с наименьшей потенциальной токсичностью для нормальных клеток человека.

5. Для синтетических интермедиатов, синтезированных в настоящей работе, был определен профиль мишень-специфичной активности с использованием специально разработанной компьютерной методологии. Последняя основана на анализе ретросинтетическом структурном анализе, а также статистической обработке данных. Впервые была продемонстрирована методология количественной оценки параметров ретросинтетических синтонов, характеризующих мишень-специфичные группы периферийных фрагментов.

6. В рамках синтетического проекта, направленного на синтез различных замещенных и модифицированных порфириновых структур, были построены функциональные КССС-зависимости между экспериментально определенными спектральными параметрами порфириновых молекул с симметричным расположением одинаковых заместителей и рассчитанными молекулярными дескрипторами. Для трех характеристических полос поглощения (полосы II, IV и Соре) были построены статистически значимые КССС-зависимости, которые могут быть использованы для прогнозирования соответствующих спектральных свойств аналогичных порфириновых систем.

237

Заключение

В настоящей работе описаны синтетические подходы к широкому ряду новых гетероциклических и циклоалифатических соединений. В результате этих исследований были внедрены и отработаны эффективные многостадийные схемы, ведущие к целевым продуктам, с использованием широкого арсенала описанных в литературе химических превращений. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения. Выбор целевых структур был обусловлен их потенциальными практически значимыми свойствами в различных прикладных областях органического синтеза. В этой связи приятно отметить тот факт, что реальные испытания синтезированных в ходе этой работы структур уже в целом ряде случаев привели к ценным результатам в области разработки новых физиологически активных соединений.

Бурно развивающиеся технологии вносят свои коррективы во многие стороны научной деятельности, в том числе и такие консервативные, как планирование синтеза в синтетической органической химии. Еще не так давно набор необходимых элементов для такого планирования включал в себя представление о типе структур, которые нужно получить, экспериментальные методики с описанием предполагаемых синтетических превращений, а также понимание общих целей предстоящей работы. В настоящее время к этому списку следует добавить еще один важный компонент, который можно назвать обоснованием синтеза конкретных структур для решения конкретных задач. В контексте настоящей диссертационной работы речь здесь идет об использовании специальных компьютерно-вычислительных методов досинтетического анализа соединений с целью отбора наиболее перспективных кандидатов для синтеза и последующих испытаний.

К пониманию необходимости компьютеризированного рационального отбора соединений еще на стадии планирования синтеза пришли не так давно. В первую очередь это связано с тем, что традиционная органическая химия имела дело с небольшими рядами соединений, синтезируемыми в ходе малопроизводительных лабораторных процедур. В этих условиях, даже если существовала необходимость отбора и синтеза наиболее желательных структур из числа возможных, то с этой задачей легко справлялся человек-эксперт, основываясь на опыте, интуиции и доступных ресурсах. Ситуация резко изменилась с появлением методов высокопроизводительного комбинаторного синтеза и экспериментального тестирования соединений, являющихся в настоящее время ключевыми исследовательскими технологиями в химико-фармацевтической и агрохимической индустриях. При планировании схем комбинаторного синтеза исследователи столкнулись с необходимостью отбора малой части соединений из огромного числа возможных ("виртуальных") структур. Как следствие, появилась потребность в разработке методов направленной селекции соединений в соответствии с особенностями конкретных задач.

Именно такие конкретные, прикладные задачи решались в рамках настоящей диссертационной работы. Основным ее отличительным качеством является целенаправленное комбинирование традиционных и новых методов планирования синтеза, основанных на передовых алгоритмах анализа данных. Главной целью этого подхода является повышение экономической эффективности современных исследовательских программ, связанных с применением высокопроизводительных схем синтеза. Взятые на вооружение синтетических подразделений ИИХР, описанные здесь КССС-модели на протяжении 2001-2004 гг обеспечивали зримый качественный рост его прикладных и исследовательских проектов.

Можно сформулировать ограничения на использование описанных в настоящей работе методов КССС-анализа. Как правило, их применение лишено смысла при синтезе малых серий соединений, например, сложного строения, получение которых невозможно при помощи типовых комбинаторных методик. Следует, однако, отметить и тот факт, что развитие комбинаторного синтеза уже сейчас привело к тому, что многие комплексные молекулярные структуры, например, такие как антибиотики, модифицированные олигопептиды и олигонуклеотиды, могут быть синтезированы посредством автоматических высокопроизводительных схем. Развитие подобной тенденции способно уже в скором времени привести к ситуации, в которой автоматический "виртуальный" анализ кандидатов для синтеза станет рутинной процедурой.

Ценность обсуждаемых здесь подходов не ограничивается проблемой рационального планирования синтеза. Хорошо понятна актуальность компьютерных вычислительных технологий, которые позволяют по структурной формуле соединения предсказать, например, его хроматографическую подвижность, температуру кристаллизации или возгонки, растворимость в различных растворителях и т. д. Принципиальная возможность создания таких компьютерных прогностических систем на базе описанной в диссертации методологии не вызывает никаких сомнений.

Для современной науки характерно бурное накопление эмпирических фактов. Этот естественный процесс, в целом обеспечивающий эволюцию наших представлений о мире материальных объектов, к сожалению, еще нельзя приравнивать к обретению новых знаний. Более того, он несет в себе реальную опасность дробления целостного научного восприятия мира, кроющуюся под маской специализации. Указанный феномен характерен и для химической науки вместе с ее приложениями, накопившими к настоящему времени колоссальный экспериментальный багаж. По мнению автора, научной дисциплине, базирующейся на анализе больших массивов эмпирических данных, внутренне присуща потребность в сборе, объединении и всестороннем изучении этой накопленной информации. Следовательно, эта дисциплина несет в себе именно то объединяющее начало, так необходимое современной науке, препятствующее ее дезинтеграции и позволяющее, в соответствии с известным диалектическим законом, трансформировать количество статичных фактов в качество новых знаний. * *

Подходящий к своим заключительным строкам труд аккумулирует результаты длительных лабораторных опытов, напряженного анализа литературных источников, интенсивного компьютерного эксперимента, неизбежных ошибок и интуитивных прозрений, творческих обсуждений и уединенных размышлений. Несомненно, некоторые утверждения носят дискуссионный характер, а часть разработанных направлений исследований требует дополнительных теоретических и практических изысканий. Вынося эту работу на суд оппонентов, рецензентов и всей оставшейся части глубокоуважаемой читательской аудитории, автор надеется на благосклонное и внимательное к ней отношение.

1. Nicolaou К.С., Sorensen E. J. Classic in Total Synthesis / Weinheim: Wiley-VCH.-1996. 798 P.

2. Terrett N.K., Gardner M., Gordon D.W., Kobylecki R.J., Steele J. Combinatorial synthesis: The design of compound libraries and their application to drug discovery // Tetrahedron 1995. V. 51. № 30. P. 8135-8173.

3. Bannwarth W., Felder E. Combinatorial chemistry: a practical approach / Weinheim: Wiley-VCH. 2000. 430 P.

4. Bohm H.-J., Schneider G. Virtual screening for bioactive molecules / Weinheim: Wiley-VCH. 2000.

5. Walters W.P., Stahl M.T., Murcko M.A. Virtual screening — an overview // Drug Disc. Today 1998. V. 3. P. 160-178.

6. Stahura F.L., Bajorath J. Virtual screening methods that complement HTS // Comb. Chem. High. Throughput Screen. 2004. V. 7. № 4. P. 259-269.

7. Kubinyi. H. History and development of QSAR // In book: Methods and principles in medicinal chemistry, Vol. 1. / Mannhold R., Krogsgaard-Larssen P., Timmerman H., eds. Weinheim: VCH. 1993. P. 4-7.

8. Bajorath J. Selected concepts and investigations in compound classification, molecular descriptor analysis, and virtual screening // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. № 2. P. 233-245.

9. Trepalin S.V., Skorenko A.V., Balakin K.V., Nasonov A.F., Lang S.A., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Advanced exact structure searching in large databases of chemical compounds // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. V. 43. № 3.P. 852-860.

10. Todeschini R., Consonni V., Mannhold R. Handbook of Molecular Descriptors. Wiley, 2000. 667 P.

11. Xue L, Bajorath J. Molecular descriptors in chemoinformatics, computational combinatorial chemistry, and virtual screening // Comb. Chem. High Throughput Screen. 2000. V. 3. № 5. P. 363-372.

12. Livingstone D J. The characterization of chemical structures using molecular properties: a survey // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. № 2. P. 195-209.

13. Kier L.B., Hall L.H. An electrotopological-state index for atoms in molecules // Pharm. Res. 1990. V. 7. P. 801-807.

14. Basak S.C., Balaban A.T., Grunwald G.D., Gute B.D. Topological indices: their nature and mutual relatedness // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. № 4. P. 891-898.

15. Nilakantan R., Bauman N., Haraki K.S. Database diversity assessment: new ideas, concepts, and tools // J. Comput. Aided Mol. Des. 1997. V. 11. № 4. P. 447-452.

16. Xue L., Godden J.W., Bajorath J. Evaluation of descriptors and mini-fingerprints for the identification of molecules with similar activity // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. № 5. P. 1227-1234.

17. Xue L., Stahura F.L., Godden J.W., Bajorath J. Mini-fingerprints detect similar activity of receptor ligands previously recognized only by three-dimensional pharmacophore-based methods // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. № 2. P. 394-401.

18. Jolliffe I.T. Principal component analysis, 2nd edition / New York: SpringerVerlag. 1986. 487 P.

19. Torgerson W.S. Multi-dimensional scaling: I. Theory and method // Psychometrika. 1952. V. 17. P. 401^119.

20. Kruskal J.B. Non-metric multi-dimensional scaling: a numerical method // Phychometrika. 1964. V. 29. P. 115-129.

21. Kubinyi H. Variable selection in QSAR studies. I. An evolutionary algorithm // Quant. Struct.-Act. Relat. 1994. V. 13. P. 285-294.

22. Goldberg D.E. Genetic algorithms in search, optimization, and machine learning / Reading: Addison-Wesley. 1989. 432 P.

23. Bigus J.P. Data mining with neural networks / New York: McGraw-Hill. -1996. 220 P.

24. Kubinyi H. QSAR: Hanch analysis and related approaches // In book: Methods and principles in medicinal chemistry, V. 1. / Mannhold R., Krogsgaard-Larssen P., Timmerman H., eds. / Weinheim: VCH. 1992. 240 P.

25. Devillers J. Neural networks in QSAR and drug design / London: Academic Press. 1996. 284 P.

26. Vapnik V. Statistical learning theory / New York: Whiley. 1998. 768 P.

27. Kohonen T. Self-organizing maps, 3rd edition // New-York: Springer-Verlag. -2001. 528 P.

28. Sammon J.W. A non-linear mapping for data structure analysis // IEEE Trans. Сотр. 1969. V. C-18. P. 401-409.

29. Agrafiotis D.K, Lobanov V.S. Nonlinear mapping networks // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V. 40. № 6. P. 1356-1362.

30. Скоренко A.B., Дорогое M.B., Кобылинский Д.Б., Балакин К.В., Кравченко, Д.В., Бушмелева А.А. Синтез производных 1-метил-1Н-пиррола, содержащих карбонильный и сульфамидный фрагменты // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. № 8. С. 96-100.

31. Шалыгина Е.Е., Соловьёв М.Ю., Балакин К.В., Ивановский С.А., Дорогов М.В. Производные индолина, содержащие свободную карбоксильную группу и сульфамидный фрагмент в положении 5 // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. № 4. С. 97-100.

32. Шалыгина Е.Е., Кобылинский Д.Б., Ивановский С.А., Балакин К.В., Дорогов М.В., Топорова Т.А. Синтез и свойства ряда сульфамидных 1-ацилированных производных индолина // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. № 8. С. 91-96.

33. Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Skorenko A.V., Nikolsky Y.V., Savchuk N.P; Ivashchenko A.A. In silico estimation of DMSO solubility of organic compounds for bioscreening // J. Biomol. Scr. 2004. V. 9. № 1. P. 22-31.

34. Balakin K.V. DMSO solubility and bioscreening // Current Drug Disc. 2003. № 8. P. 27-30.

35. Хахина М.Ю., Проскурина И.К., Балакин K.B., Дорогов М.В., Соловьёв М.Ю., Яковлева Ю.Н. Синтез, строение и свойства сульфамидов на основе 1,3-диметил-1 //-хиназолин-2,4-диона // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. №4. С. 101-104.

36. Balakin K.V., Savchuk N.P., Nikolsky Y.V., Ivanenkov Y.A., Ivashchenko A.A. Computational Method for Assessment of Plasma Protein Binding of Drug-like Compounds // Mar 8-11, 2004, 8th Drug Discovery Technology Europe, London, UK.

37. Граник В.Г. Основы медицинской химии // Москва: Вузовская книга. -2001. 384 С.

38. Brittain J.M., Jones R.A., Arques J.S., Saliente T.A. Pyrrole studies XXVII. Utilisation of l-methyl-2-pyrrolyl lithium in the synthesis of 1-methyls-substituted pyrroles // Synth. Commun. 1982. V. 12. № 3. P. 231-248.

39. Wasserman H.H., Lipshutz B.H., Wu J.S. Enamine-singlet oxygen reactions. Synthesis of (3-lactams from esters of azetidine carboxylic acids // Heterocycles. 1977. V. 7. № 1. P. 321-326.

40. Alberola A., Andres J. M., Gonzales A., Pedrosa R., Vicente M. Differential reactivity of p-amino enones and 3-dimethylaminoacrylaldehyde towards a-amino derivatives // J. Chem. Soc. Perkin Trans. PT 1. 1990. P. 2681-2685.

41. Barker P., Gendler P., Rapoport H. 2-Trichloracetyl-pyrrole als zwischenprodukte bei der darstellung 2,4-disubstituirter pyrrole // J. Org. Chem. 1978. V. 43. № 25. P. 4849-4853.

42. Paul R., Anderson G.W. N,N'-Carbonyldiimidazole, a new peptide forming reagent // J. Am. Chem. Soc. 1960. V. 82. № 17. P. 4596-4600.

43. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. 14-е изд., перераб., испр. и доп. // Москва: Новая волна. 2002. 540 С.

44. Itoh Y., Ao S., Notsu Y., Hashimoto M. Novel aldose reductase inhibitors: Synthesis and structure-activity studies of (3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-l-yl)acetic acids // Drugs Fut. 1992. V. 17. № 1. P. 31-40.

45. Castacer J., Prous J. FR-74366 // Drugs Fut. 1989. V. 14. № 1. P. 26-33.

46. Hedayatullah M. Eine einfache methode der selektiven N,N-dialkylierung von 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxochinazolin durch phasentransferkatalyse // C. R. Acad. Sci. 1979. V. C289. № 14. P. 365-367.

47. Pastor G., Blanchard C., Montginoul C., Torreilles E., Giral L., Texier A. Darstellung neuer l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-2,4-dione // Bull. Soc. Chim. France. 1975. №5-6. Part 2. P. 1331-1338.

48. Peet N.P., Sunder S., Barbuch R.J. Eine neue oxamid-umlagerung // J. Heterocycl. Chem. 1980. V. 17. № 7. P. 1513-1518.

49. Bitter I., Szocs L., Toke L. Heterocyclization with iminium chlorides, III. Synthesis of 3,4-dihydro-(lH)-l,3,4-benzotriazepine-2,5-diones // Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1981. V. 107. № 2. P. 171-179.

50. Kappe T., Steiger W., Ziegler E. Synthesen von Heterocyclen, 89. Über reactionen des isatosäureanhydrids mit harnstoff- und thioharnstoff-derivaten // Monatsh. Chem. 1967. V. 98. № 214. P. 214-218.

51. Goto Y., Ikumasa H., Miyamoto M. Central nerve antioxidizing compounds // JP 1992066568.-1992.

52. Brickner. S.L. 5'Indolinyl-5ß-amidomethyloxazolidin-2-ones // US Pat. 5164510. 1992. / Chem. Abstr. 1992. V. 113. № 19. P. 172004x.

53. Brittain. D.R., Cox. M.T. Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions // EP 0409949. 1991. Chem. Abstr. 1991. V. 114. №9. P. 081591r.

54. Lively S. E., Waszkowycz B., Harrison M. J., Farthing C. N., Johnson K. M. Serine protease inhibitors // WO 0196305. 2001. Chem. Abstr. 2001. V. 135. № 4. P. 045999e.

55. Torii S., Yamanaka T., Tanaka H. Electrochemische acetoxylierung von N-acetyl-indolinen und N-acetyl-indolen. Eine neue synthese fuer indigos // J. Org. Chem. 1978. V. 43. № 14. P. 2882-2885.

56. Mortensen M. B., Kamounah F. S., Christensen J. B. Improved preparation of some nitroindolines // Org. Prep. Proced. Int. 1996. V. 28. № 1. P. 123-125.

57. Akagi M., Ozaki K. The synthesis of 5- and 7-acetylindole derivatives. I. The photochemical rearrangement of 1-acetylindolines // Heterocycles. 1987. V. 26. №1. P. 61-64.

58. Borror A.L., Chinoporos E., Filosa M.P., Herchen S.R., Petersen C.P., Stern C.A., Onan K.D. Regioselectivity of electrophilic aromatic substitution: syntheses of 6- and 7-sulfamoylindolines and -indoles // J. Org. Chem. 1988. V. 53. № 9. P. 2047-2052.

59. Nagarajan K., Nair M.D., Pillai P.M. Configuration of the amide bond in N-acylindolines and N-acyltetrahydroquinolines // Tetrahedron. 1967. V. 23. № 4. P. 1683-1690.

60. Jones R.A., Katritzky A.R., Shapiro B.B. The conformational analysis of heterocycles XIX: N-acylindolines and N-acyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolines // Tetrahedron 1970. V. 26. № 2. P. 721-724.

61. Pedersen B.F., Pedersen B. The stable conformation of N-methylacetanilide // Tetrahedron Lett. 1965. V. 34. P. 2995-3001.

62. Budavari S: The Merck Index encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals / Rahway: Merck and Co., Inc. - 1989.

63. Brown J.H. Double-blind clinical study DMSO for acute injuries and inflammations compared to accepted standard therapy // Curr. Ther. Res. 1971. V. 13. P. 536-540.

64. Small A, Ide R.S. Failure to detect nephrotoxicity of chronically administered dimethyl sulfoxide (DMSO) in rats // Cryobiology. 1976. V. 13. P. 328-333.

65. Raegnier J.F, Richard J. Lack of developmental toxicity in rats treated with dimethyl sulfoxide (DMSO) // Toxicologist. 1998. V. 42. P. 256-257.

66. Hagelman R.F, Evans T.C, Riley E.F Modification of radiation effect on eye by topical application of dimethyl sulfoxide // Radiat. Res. 1970. V. 44. P. 368342.

67. Wood D.C, Wood J. Pharmacologic and biochemical considerations of dimethyl sulfoxide // Ann. NY Acad. Sci. 1975. V. 243. P. 7-19.

68. Lowelock J.E, Bishop M.W.H. Prevention of freezing damage to living cells by dimethyl sulphoxide//Nature. 1979. V. 183. P. 1394-1395.

69. Kozikowski B.A. The effect of freeze/thaw cycles on the stability oftiicompounds in DMSO // Presented at the 7 Annual SBS conference and exhibition. Baltimore, September, 2001.

70. Turmel M., Spreen R., Nie D. Preliminary investigation of compound stability under various storage conditions // Presented at the Drug Discovery Congress. Boston, August, 2002.

71. Beckner C., Cheng X., Hepp D. Studies on compound stability in DMSO under different conditions // Presented at the Drug Discovery Congress. Boston, August, 2002.

72. Yaskanin D. Quality perspectives for compound storage // Presented at the Automated Compound Storage & Retrieval Meeting. Somerset, January, 2003.

73. Fillers W.S. Key factors affecting compound integrity // Presented at the LabAutomation Meeting. Palm Springs, February, 2003.

74. Lipinski C.A. Storage of samples in DMSO: issues and potential solutions // Presented at the SBS 8th Annual Conference and Exhibition. Hague, September, 2002.

75. Trepalin S.V., Gerasimenko V.A., Kozyukov A.V., Savchuk N.P., Ivashchenko A.A. New diversity calculations algorithms used for compound selection // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. V. 42. № 2. P. 249-258.

76. Guttmann L. Some necessary conditions for common factor analysis // Psychometrika. 1954. V. 19. P. 149-162.

77. Catell R.B, Vogelmann S. A comprehensive trial of the Scree and KG-Criteria for determining the number of factors // Multi. Behav. Res. 1977. V. 12. P. 289325.

78. Manallack D.T., Livingstone D.J. Neural networks and expert systems in molecular design // In book: Advanced computer-assisted techniques in drug discovery / van de Waterbeemd H., ed. Weinheim: VCH. 1994. P. 293-318.

79. Brustle M., Beck В., Schindler Т., King W., Mitchell Т., Clark T. Descriptors, physical properties, and drug-likeness // J. Med. Chem. 2002. V. 45. № 16. P. 3345-3355.

80. Rabow A.A., Shoemaker R.H., Sausville E.A., Covell D.G. Mining the National Cancer Institute's tumor-screening database: identification of compounds with similar cellular activities // J. Med. Chem. 2002. V. 45. № 4. P. 818-840.

81. Соловьев М.Ю., Филимонов С.И., Балакин K.B., Дорогов М.В. Синтез, строение и свойства ряда имидных производных вицинальных пиридиндикарбоновых кислот // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. №3. С. 38-42.

82. Coyle J.D., Smart L.E., Chailiner J.F., Haws E.J. Photocyclization of N-(dialkylaminoalkyl)aromatic 1,2-dicarboximides // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1985. № l.P. 121-129.

83. Blanco M., Lorenzo M.G., Perillo I., Schapira C.B. 1,6- and 1,7-Naphthyridines. I. Rearrangement of quinolinimidoacetic acid derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1996. V. 33. № 2. P. 361-366.

84. Makki M.S.I., Hassan S.Y., Faidallah H.M. Synthesis and biological activities ф of some N-substituted pyridine dicarboxamide derivatives // Ind. J. Chem. B.1999. V. 38. № l.P. 116-118.

85. Bedat J., Levacher V., Dupas G., Queguiner G., Bourguignon J. NADH models in the pyrrolo3,4-b.pyridine series. Role of the cyclized structure in the stereocontrol of reductions // Chem. Lett. 1995. V. 4. P. 327-328.

86. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии / Москва: Химия. 1968. С. 452.

87. Lazarus L.H., Bryant S.D., Salvadori S., Attila M., Jones L.S. Opioid infidelity: novel opioid peptides with dual high affinity for delta- and mu-receptors // Trends Neurosci 1996. V. 19. № 1. P. 31-35.

88. Блюмина M. Синтез, строение и свойства ряда соединений, содержащих моно-, би- и трикарбоциклические структуры // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Ярославский Государственный Педагогический Университет. 2004.

89. Stetter Н., Weber G., Wulf С. // Chem. Ber. 1964. V. 97. №12. P. 3488-3492.

90. Tseng C.C., Handa I., Abdel-Sayed A.N., Bauer L. N-(aryl substituted adamantane)alkyl 2-mercaptoacetamidines, their corresponding disulfides and S-phosphorothioates // Tetrahedron. 1988. V. 44. № 7. P. 1893-1904.

91. Рахимова Т.Ф., Озеров А.А., Кальдерон A.X. Бромирование 4(1-• адамантил)толуола, инициируемое дитретбутилпероксиэфиром 1,6гександикарбаминовой кислоты // Изв. Вузов. Химия и Хим. Техн. 1986. Т. 29. № 4. С. 26-29.

92. Erhardt P.W. Drug metabolism: Drug metabolism data: past, present and future considerations / In book: Drug metabolism. Erhardt P.W., ed. Cambridge: University Press. 1999. P. 17-22.

93. Bodor N. Retrometabolic approaches for drug design and targeting // Die Pharmazie. 1997. V. 52. P. 491-499.

94. Stella V.J., Himmelstein K.J. Prodrugs and site-specific drug delivery // J. m Med. Chem. 1980. V. 23. № 12. P. 1275-1282.

95. Deutsch H.M., Glinski J.A., Hernandez M., Haugwitz R.D., Narayanan V.L., Suffness M., Zalkow L.H. Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity // J. Med. Chem. 1989. V. 32. № 4. P. 788-792.

96. Hwang S.K, Juhasz A., Yoon S.H, Bodor N. Soft drugs. 12. Design, synthesis, and evaluation of soft bufuralol analogues // J. Med. Chem. 2000. V. 43. №8. P. 1525-1532.

97. Ioannides C. Cytochromes P450 metabolic and toxicological aspects / New York: CRC Press. 1996.

98. Lewis D.F.V. Cytochromes P450 / Bristol: Taylor & Francis. 1996.

99. Rodrigues A.D. Use of in vitro metabolism studies in drug development: an industrial perspective // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 2147-2156.

100. Savchuk N.P., Balakin K.V. Data mining approaches for enhancement of knowledge-based content of de novo chemical libraries // In book: Virtual• screening in drug discovery. Alvarez H., Shoichet B., eds. New York: CRC1. Press.-2005. P. 121-149.

101. Savchuk N.P., Balakin K.V., Nikolsky Y., Ivanenkov Y.A., Skorenko A.V., Ivashchenko A.A. In silico ADME/Tox methods as part of a rational lead optimization strategy // Drug Discovery Technology Europe 2003. Stuttgart, Germany. March 31 April 03, 2003.

102. Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Savchuk N.P., Ivashchenko A.V. Computation approaches for early assessment of drug binding affinities to plasma proteins and cytochromes P450 // Drug Disc. Techn. Congress, Boston, MA, USA. Aug 8-13, 2004.

103. Cross D.M., Bayliss M.K. A commentary on the use of hepatocytes in drug metabolism studies during drug discovery and development // Drug Metab. Rev. 2000. V. 32. № 2. P. 219-240.

104. Guillouzo A., Rialland L., Fautrel A., Guyomard C. Survival and function of isolated hepatocytes after cryopreservation // Chem.-Biol. Interact. 1999. V. 121. №1. P. 7-16.

105. Caldwell G.W., Masucci J.A., Chacon E. High throughput liquid chromatography-mass spectrometry assessment of the metabolic activity of commercially available hepatocytes from 96-well plates // Comb. Chem. High Throughp. Scr. 1999. V. 2. № 1. P. 39-51.

106. Watt A.P., Morrison D., Evans D.C. Approaches to higher-throughput pharmacokinetics (HTPK) in drug discovery // Drug Discovery Today 2000. V. 5. № l.P. 17-24.

107. Ekins S. In silico approaches to predicting drug metabolism, toxicology and beyond // Biochem. Soc. Trans. 2003. V. 31. P. 611-614.

108. Shen M., Xiao Y., Golbraikh A., Gombar V.K., Tropsha A. Development and validation of k-nearest-neighbor QSPR models of metabolic stability of drug candidates // J. Med. Chem. 2003.V. 46. № 14. P. 3013-3020.

109. Yan Z., Caldwell G.W. Metabolism profiling and cytochrome P450 inhibition&induction in drug discovery // Curr. Topics Med. Chem. 2001. V. 1. № 5. P. 403-425.

110. Ekins S., de Groot M.J., Jones J.P. Pharmacophore and three-dimensional quantitative structure activity relationship methods for modeling cytochrome P450 active sites // Drug Metab. Dispos. 2001. V. 29. № 7. P. 936-944.

111. Lewis D.F.V., Eddershaw P.J., Dickins M., Tarbit M.H., Goldfarb P.S. Structural determinants of cytochrome P450 substrate specificity, binding affinity and catalytic rate // Chem. Bio. Interact. 1998. V. 115. № 3. P. 175-199.

112. Smith D.A., Ackland M.J., Jones B.C. Properties of cytochrome P450 isoenzymes and their substrates Part 1: active site characteristics // Drug Disc. Today. 1997. V. 2. P. 406-414.

113. Smith D.A., Ackland M.J., Jones B.C. Properties of cytochrome P450 isoenzymes and their substrates Part 2: properties of cytochrome P450 substrates // Drug Disc. Today. 1997. V. 2. P. 479-486.

114. Szklarz G.D, Paulsen M.D. Molecular modeling of cytochrome P450 1A1: enzyme-substrate interactions and substrate binding affinities // J. Biomol. Struct. Dyn. 2002. V. 20. P. 155-62.

115. Родуэлл В. Ферменты: кинетика // В книге: Биохимия человека. Под ред. Марри Р., Греннера Д., Мейеса П., Родуэлла В. / Москва: Мир. 1993. Т. 1.С. 76-90.

116. Lewis D.F., Modi S., Dickins M. Structure-activity relationship for human cytochrome P450 substrates and inhibitors // Drug Metab. Rev. 2002. V. 34. P. 69-82.

117. Hansch C. Quantitative relationships between lipophilic character and drug metabolism //Drug Metab. Rev. 1972. V. 1, 1-14.

118. Borodina Y., Sadym A., Filimonov D., Blinova V., Dmitriev A., Poroikov V.J. Predicting biotransformation potential from molecular structure // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. V. 43. № 5. 1636-1646.

119. Talele T.T., Kulkarni V.M. Three-dimensional quantitative structure-activity relationship (QSAR) and receptor mapping of cytochrome P-450 inhibiting azole antifungal agents // J. Chem. Inf. Comput Sci. 1999. V. 39. №2. P. 204210.

120. Jones B.C., Hawksworth G., Home V.A., Newlands A., Morsman J., Tute M.S., Smith D.A. Putative active site template model for cytochrome P4502C9 (tolbutamide hydroxylase) // Drug Metab. Dispos. 1996. V. 24, № 2. 260-266.

121. Ekins S., Bravi G., Wikel J.H., Wrighton S.A. Three-dimensional-quantitative structure activity relationship analysis of cytochrome P-450 3A4 substrates // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. V. 291. № 1. P. 424-433.

122. Buchwald P., Bodor N. Quantitative structure-metabolism relationships: steric and nonsteric effects in the enzymatic hydrolysis of noncongener carboxylic esters //J. Med. Chem. 1999. V. 42. № 25. P. 5160-5168.

123. Balakin K.V., Lang S.A., Tkachenko S.E., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. # Pre-synthetic combinatorial design: trends toward intelligent computationaltechnologies // Chem. Today. 2003. V. 21. № 3-4. P. 33-36.

124. Darvas F., Dormán G., Papp A. Diversity measures for enhancing ADME admissibility of combinatorial libraries. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. №2. P. 314-322.

125. Ekins S., Ring B.J., Binkley S.N., Hall S.D., Wrighton S.A. Autoactivation and activation of the cytochrome P450s // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998. V. 36. P. 642-51.

126. Thummel K.E., Wilkinson G.R. In vitro and in vivo drug interactions involving CYP3A // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. V. 38. P. 389-430.

127. Moody T.W., Jensen R.T. CI-988 inhibits growth of small cell lung cancer cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. V. 299. № 3. P. 1154-1160.

128. Marquis R.W., Ru Y., Veber D.F., LoCastro S.M. Protease inhibitors // US Pat. 6369077. 2002. / Chem. Abstr. 2002. V. 130. № 2. P. 014263c.

129. Hudlicky M. Oxidations in organic chemistry // Washington DC: ACS • Monograph 186, Am. Chem. Soc. 1990. P. 106.

130. Weissermel К., Агре H.-J. Industrial organic chemistry, 2nd edn. // ф Weinheim, New York: Verlag Chemie. 1993.

131. Тменов Д.Н., Лисухо T.B., Щербина Ф.Ф. Способ получения изофталевой кислоты // Пат. СССР 614090. 1978.

132. Kharlampovich, G. L.; Borovkova, G. G.; Khaybullin, U. G. Liquid-phase catalytic oxidation of some mono- and polysubstituted aromatic hydrocarbons // Petrochemistry. 1978. V. 18. P. 641-646.

133. Vora B.V. Process for producing dicarboxylic acids by the oxidation of xylene // US Pat. 4172209. 1979. Chem. Abstr. 1979. V. 92. № 11. P. 09407 ly.

134. Бетнев А.Ф., Обухова Т.А., Клюев И.В., Красников С.В. Жидкофазное каталитическое окисление адамантилтолуола молекулярным кислородом // Изв. ВУЗов. Химия и Хим. Техн. 2000. Т. 43. С. 73-75.

135. Steiger R. Benzoylation of amino acids // J. Org. Chem. 1944. V. 92. № 5.w1. P. 396.

136. Bazurin A.A., Krasnikov S.V., Obuchova T.A., Danilova A.S., Balakin K.V. Synthesis of stereomerically pure amino acid derivatives containing the N-terminal trans-4-alkylcyclohexanoyl fragment. // Tetrahedron Lett. 2004. V. 45. №35. P. 6669-6672.

137. Phillips L.S., Dunning B.E. Nateglinide (Starlix): update on a new antidiabetic agent // Int. J. Clin. Pract. 2003. V. 57. № 6. P. 535-541.

138. Smith H.A., Stanfield J.A. The catalytic hydrogenation of the benzene nucleus. IV. The hydrogenation of methyl-substituted benzoic acids // J. Am. Chem. Soc. 1949. V. 71. № 1. P. 81-83.

139. Gavrilovic D.M. Liquid crystal compounds and electro-optic devices incorporating them // US Pat. 4013582. 1977 / Chem. Abstr. 1977. V. 86. P. 198026e.

140. Longone D.T. Derivatives of pyromellitic acid. 1,2,4,5-Tetrasubstituted # cyclohexanes // J. Org. Chem. 1963. V. 28. № 7. P. 1770-1773.

141. Levin R.H., Pendergrase I.H. The hydrogénation of m- and p-# hydroxybenzoic acid // J. Am. Chem. Soc. 1947. V. 69. № 10. P. 2336-2438.

142. Shubert H., Uhlig V., Behne R. Kristallin-fluessige trans-4-n-alkylcyclohexan-l-carbosàure // Zeitschr. Chem. 1972. V. 12. P. 219-220.

143. Ковшов Е.И., Карамышева JI.A., Гейвандова T.A. Гидрогенизация 4-алкилбензойных кислот в среде алкоголята натрия // Журн. Прикл. Хим. 1983. Т. 56. С. 2550-2555.

144. Гурский Р.Н., Истратова Р.В., Кирова А.В., Котляр С.А., Иванов О.В., Лукьяненко Н.Г. // Журн. Орг. Хим. 1988. Т. 24. С. 543-547.

145. Литвин Е.Ф., Фрейдлин Л.Х., Опарина Г.К. Исследование реакции каталитического гидрирования 4-аминобензойной кислоты на катализаторах платиновой группы // Журн. Орг. Хим. 1974. Т. 10. С. 14751478.

146. Обухова Т.А., Бетнев А.Ф., Буданов Н.А., Данилова А.С., Обухов М.В.

147. Синтез производных w-этилбензойной и 4-этилциклогексанкарбоновой кислот // Журн. Орг. Хим. 1998. Т. 34. С. 99-102.

148. Обухова Т.А., Бетнев А.Ф., Буданов Н.А., Колпащикова И.С., Бетнев С.А. Синтез поликарбоновых кислот циклогексанового ряда и их производных // Журн. Орг. Хим. 1999. Т. 35. С. 546-548.

149. Обухова Т.А., Бетнев А.Ф., Кузнецов М.М., Базурин А.А., Ясинский О.А. Конформационное равновесие изомеров 4-алкилциклогексанкарбо-новых кислот // Изв. ВУЗов Химия и Хим. Техн. 2002. Т. 45. С. 47-49.

150. Блюмина М.В., Балакин К.В., Ватлина Л.П., Дорогов М.В. Комбинаторная библиотека структурных аналогов амидов, содержащих бициклооктеновый и имидный фрагменты. // Изв. ВУЗов. Химия и Хим. Техн. 2003. Т. 46. № 3. С. 57-61.

151. Kobayashi S., Tsuchiya Т., Komoto I., Matsuo J.-I. Scandium ф perfluoroalkanesulfonate-catalyzed Diels-Alder reactions in an organic solvent

152. J. Organomet. Chem. 2001. V. 624. № 1-2. P. 392-394.

153. Carman R.M., Smith S.S. Derivatives of bicyclo(2,2,2)octane-2,6:3,5-dicarbolactone // Austral. J. Chem. 1981. V. 34. № 6. P. 1285-1294.

154. Кязимов A.C., Петрова H.B., Сафарова З.А. Синтез и бромирование дибутилового эфира бицикло-(2,2,2)-2-октен-5,6-дикарбоновой кислоты. // Азерб. Хим. Журн. 1982. № 4. Р. 110-112.

155. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии. Издание 4-е // Москва: Химия. 1991. 448 С.

156. Клетцель М.С. Органические реакции // Москва: ИЛ. 1951. Т. 4.

157. Alder К. Newer methods of preparative organic chemistry / New York: Interscience. 1948. P. 381.

158. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. // Adv. Drug Delivery Rev. 2001. V. 46. № 1-3. P. 3-26.

159. Ajay, Walters W.P., Murcko M.A. Can we learn to distinguish between "drug-like" and "nondrug-like" molecules? // J. Med. Chem. 1998. V. 41. № 18. P. 3314-3324.

160. Sadowski J., Kubinyi H. A scoring scheme for discriminating between drugs and nondrugs. // J. Med. Chem. 1998. V. 41. № 18. P. 3325-3329.

161. Соловьев М.Ю., Филимонов С.И., Скоренко A.B., Иваненков Я.А., • Балакин К.В., Дорогое М.В. Синтез, строение и свойства ряда 3сульфамидных производных пиридина // Изв. ВУЗов. Химия и Хим. Техн. 2004. Т. 47. №2. С. 28-36.

162. Balakin K.V., Konarkowski Н.А.Е., Skorenko A.V., Stepanov V.A., Lang S.A., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Blood-brain barrier permeability modeling using machine learning technologies // LaborWelt. 2002. № 4. P. 2425.

163. Nikolsky Y., Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Intelligent machine learning technologies in pre-synthetic combinatorial design // PharmaChem. 2003. № 4. P. 68-72.

164. Balakin K., Savchuk N. Advanced data mining techniques // Manufact. Chem. 2004. V. 75. № 7. P. 31-33.

165. Balakin K.V., Savchuk N.P., Lang S.A., Stepanov V.A. Computational approaches to early ADME&T optimization // IBC's Drug Discovery Technology Conference. Boston, USA. August 4-9, 2002.

166. Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Modeling blood-brain barrier partitioning using unsupervised learning approach // Drug Science & Technology Summit. New York, USA. March 30 April 01,2003.

167. Malkia A., Murtomaki L., Urtti A., Kontturi K. Drug permeation in biomembranes: in vitro and in silico prediction and influence of physicochemical properties // Eur. J. Pharm. Sci. 2004. V. 23. № 1. P. 13-47.

168. Harrison A.P., Erlwanger K.H., Elbrond V.S., Andersen N.K., Unmack M.A. Gastrointestinal-tract models and techniques for use in safety pharmacology // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2004. V. 49. № 3. P. 187-199.

169. Avdeef A. Physicochemical profiling (solubility, permeability and charge state) // Curr. Top. Med. Chem. 2001. V. 1. № 4. P. 277-351.

170. Clark D.E., Grootenhuis P.D. Progress in computational methods for the prediction of ADMET properties I I Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2002. V. 5. № 3. P. 382-390.

171. Norinder U., Haeberlein M. Computational approaches to the prediction of the blood-brain distribution // Adv. Drug. Del. Rev. 2002. V. 54. № 3. P. 291313.

172. Yoshida F., Topliss J. G. QSAR model for drug human oral bioavailability // J. Med. Chem. 2000. V. 43. № 13. P. 2575-2585.

173. Clark D.E. Rapid calculation of polar molecular surface area and its application to the prediction of transport phenomena. 1. Prediction of intestinal absorption // J. Pharm. Sci. 1999. V. 88. № 8. P. 807-814.

174. Norinder U., Osterberg T., Artursson P. Theoretical calculation and prediction of intestinal absorption of drugs in humans using MolSurf parameterization and PLS statistics // Eur. J. Pharm. Sci. 1999. V. 8. № 1. P. 49-56.

175. Palm K., Stenberg P., Luthman K., Artursson P. Polar molecular surface properties predict the intestinal absorption of drugs in humans // Pharm. Res. 1997. V. 14. №5. P. 568-571.

176. Wessel M.D., Jurs P.C., Tolan J.W., Muskal S.M. Prediction of human intestinal absorption of drug compounds from molecular structure // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. V. 38. № 4. P. 726-735.

177. Chiou W.L., Buehler P.W. Comparison of oral absorption and bioavailability of drug between monkey and human // Pharm. Res. 2002. V. 19. № 6. P. 868-874.

178. Chiou W.L., Jeong H.Y., Chung S.M., Wu T.C. Evaluation of using dog as an animal model to study the fraction oral dose absorbed of 43 drugs in humans // Pharm. Res. 2000. V. 17. № 2. P. 135-140.

179. Raevsky O.A., Schaper K.-J., Artursson P., McFarland J.W. A novel approach for prediction of intestinal absorption of drugs in humans based onhydrogen bond descriptors and structural similarity 11 Quant. Struct. Act. Relat. 2001. V. 20. P. 402-413.

180. Niwa T. Using general regression and probalistic neural networks to predict human intestinal absorption with topological descriptors derived from two-dimensional chemical structures // J. Chem. Inf. Comp. Sci. 2003. V. 43. P. 113-119.

181. Kelder J., Grootenhuis P.D.J., Bayada D.M., Delbressine L.P.C., Ploeman J.-P. Polar molecular surface as a dominating determinant for oral absorption and brain penetration of drugs //Pharm. Res. 1999. V. 16. № 10. P. 1514-1519.

182. Luco J.M. Prediction of brain-blood distribution of a large set of drugs from structurally derived descriptors using partial least squares (PLS) modeling // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. V. 39. № 2. P. 396-404.

183. Clark D.E. Rapid calculation of polar molecular surface area and its application to the prediction of transport phenomena. 2. Prediction of blood-brain barrier penetration // J. Pharm. Sci. 1999. V. 88. № 8. P. 815-821.

184. Lombardo F., Blake J.F., Curatolo W.J. Computation of brain-blood partitioning of organic solutes via free energy calculations // J. Med. Chem. 1996. V. 39. № 24. P. 4750-4755.

185. Norinder U., Sjoberg P., Osterberg T. Theoretical calculation and prediction of brain-blood partitioning of organic solutes using molsurf parameterization and PLS statistics // J. Pharm. Sci. 1998. V. 87. № 8. P. 952-959.

186. Crivori P., Cruciani G., Carrupt P.A., Testa B. Predicting blood-brain barrier permeation from three-dimensional molecular structure // J. Med. Chem. 2000. V. 43. № 11. P. 2204-2216.

187. Brewster M.E., Pop E., Huang M.-J., Bodor N. AMI-based model system 4 for estimation of brain / blood concentration ratios // Int. J. Quant. Chem.:

188. Quant. Biol. Symp. 1996. V. 23. P. 1775-1787.

189. Тюнёва И.В., Филимонов С.И., Соловьёв М.Ю., Кравченко Д.В., Балакин К.В., Скоренко А.В., Дорогов М.В. Синтез, строение и свойства ряда тиофенсодержащих сульфамидокислот // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. № 1. С. 141.

190. Sone Т., Abe Y., Sato N., Ebina M. The use of N,N-dimethylformamide-^ sulfonyl chloride complex for the preparation of thiophenesulfonyl chlorides //

191. Bull. Chem. Soc. Jap. 1985. V. 58. № 3. P. 1063-1064.

192. Obafemi C.A. Studies in the heterocyclic compounds. V. Some reactions of 5-chloro-2-thiophenesulfonyl derivatives // Phosph. and Sulfur. 1982. V. 13. № l.P. 119-131.

193. Shepard K.L., Graham S.L., Hudcosky R.J., Michelson S.R., Scholz Т.Н., Schwam H., Smith A.M., Sondey J.M., Strohmaier K.M., Smith R.L., Surgue M.F. Topically active carbonic anhydrase inhibitors // J. Med. Chem. 1991. V. 34. № 10. P. 3098-3105.

194. Brown R.W. A convenient method for the preparation of (alkylsulfonyl)benzoic acids //J. Org. Chem. 1991. V. 56. P. 4974-4976.• 232. Wunderlich K., Harms W., Herd K. J., Jager H. Triphendioxazine dyestuffs

195. US Pat. 4665179. 1986 / Chem. Abstr. 1986. V. 106. № 4. P. 019995g.

196. Соловьев М.Ю., Балакин К.В., Кобылинский Д.Б., Дорогов М.В. Синтез и свойства 8-этокси-5-хинолинсульфамидов // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2003. Т. 46. № 5. С. 20-23.

197. Соловьев М.Ю. Синтез, строение и предсказание мишень-специфичной активности ряда новых производных пиридина и хинолина. // Диссертация на соискание степени кандидата химических наук. Ярославский Государственный Педагогический Университет. 2004.

198. Соловьев М.Ю., Кобылинский Д.Б., Балакин К.В., Дорогов М.В., Савельева Т.В. Дескрипторный анализ и синтез ряда 8-сульфамидных производных хинолина // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. № 3. С. 141-147.

199. Общая органическая химия / Под ред. Н. К. Кочеткова Пер. с англ./ Под ред. JL И. Беленького. //Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы. / Под ред. О. Мет-Кон. - Москва: Мир. - 1985. 752 С.

200. Ghosh T.N., Roy А.С. Quinoline derivatives IX // J. Indian Chem. Soc. 1945. V. 22. P. 39-40.

201. Manimaran Т., Ramakrishnan V.T. Synthesis of coumarins, thiacoumarins and carbostyrils // Ind. J. Chem. 1979. V. 18B. P. 324-330.

202. Johnson C.D. Pyridines and their benzo derivatives: structure. // In book: Advances in Heterocyclic Chemistry. Katrizky A.R. New York: Academic Press. 1963. V. 2.04. P. 66.

203. Bajorat J. Integration of virtual and high-throughput screening // Nature Rev. Drug Discov. 2002. V. 1. № 11. P. 882-894.

204. Балакин K.B., Иваненков Я.А., Скоренко A.B., Коваленко С.Н., Журавель И.А., Черных В.П. Построение классификационных моделей для виртуального скрининга // Укр. Журн. Орг. Хим. 2004. Т. 2. № 3. С. 47-53.

205. Merlot С., Domine D., Cleva С., Church D.J. Chemical substructures in drug discovery // Drug Discov. Today. 2003. V. 8. № 13. 594-602.

206. Willett P. Chemical Similarity searching // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998.1. V. 38. № 6. P. 983-996.

207. Sheridan R.P., Kearsley S.K. Why do we need so many chemical similarity search methods? // Drug Discov. Today 2002. V. 7. № 17. P. 903-911.

208. Patani G.A., LaVoie E.J. Bioisosterism: a rational approach in drug design // Chem. Rev. 1996. V. 96. P. 3147-3176.

209. Krumrine J., Raubacher F., Brooijmans N., Kuntz I. Principles and methods of docking and ligand design // Methods Biochem. Anal. 2003. V. 44. P. 443476.

210. Balakin K.V., Tkachenko S.E., Okun I., Skorenko A.V., Ivanenkov Y.A., Savchuk N.P., Ivashchenko A.A., Nikolsky Y. Bioisosteric morphing in primary hit optimization // Chem. Today. 2004. V. 22. № 1-2. P. 15-18.

211. Savchuk N.P., Balakin K.V. Efficient primary hit optimization strategy based on concept of bioisosterism // Curr. Drug Disc. 2004. № 5. P. 23-27.

212. Anzali S., Barnickel G., Cezanne B., Krug M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminating between drugs and nondrugs by prediction of activity spectra for substances (PASS) // J. Med. Chem. 2001. V. 44. № 15. P. 2432-2437.

213. Kitchen D.B., Decornez H., Furr J.R., Bajorath J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications // Nat. Rev.

214. Drug Discov. 2004. V. 3. № 11. P. 935-949.

215. Taylor R.D., Jewsbury P J., Essex J.W. A review of protein-small molecule » docking methods // J. Comp.-Aid. Mol. Des. 2002. V. 16. № 3. P. 151-166.

216. Gane P.G., Dean P.M. Recent advances in structure-based rational drug design // Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2000. V. 10. № 4. P. 401-404.

217. Brown R.D., Martin Y.C. Use of structure-activity data to compare structure-based clustering methods and descriptors for use in compound selection // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. V. 36. № 3. P. 572-584.

218. Good A. C., Mason J. S., Pickett S. D. Pharmacophore pattern application in virtual screening, library design and QSAR // In book: Virtual screening for bioactive molecules. Bohm H.-J., Schneider G., eds. Weinheim: Wiley-VCH. -2000. Ch. 7. P. 131-160.

219. Labute P., Nilar S., Williams C. A probabilistic approach to high throughput drug discovery // Comb. Chem. & High Throughput Scr. 2002. № 5. P. 135145.

220. Gao H., Williams C., Labute P., Bajorath J. Binary quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis of estrogen receptor ligands // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. V. 39. № 1. P. 164-168.

221. Shoichet B.K. Virtual screening of chemical libraries // Nature. 2004. V. » 432. № 7019. P. 862-865.

222. Lengauer T, Lemmen C, Rarey M, Zimmermann M. Novel technologies for virtual screening // Drug Discov. Today 2004. V. 9. № 1. P. 27-34.

223. Oprea T.I. Virtual screening in lead discovery: a viewpoint // Molecules. 2002. V. 7. P. 51-62.

224. Green D.V. Virtual screening of virtual libraries // Prog. Med. Chem. 2003. V. 41. P. 61-97.

225. Balakin K.V., Tkachenko S.E., Lang S.A., Okun I., Ivashchenko A.I., Savchuk N.P. Property-based design of GPCR-targeted library // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. V. 42. № 6. P. 1332-1342.

226. Skorenko A.V., Balakin K.V, Lang S, Ivashchenko A.A. Structure-based versus property-based approaches for enhancement of target-specific content ofф diverse small molecule libraries // LaborWelt 2002. № 2. P. 33-34.

227. Lang S.A., Kozyukov A.V., Balakin K.V., Skorenko A.V., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Classification scheme for the design of serine protease targeted compound libraries // J. Comput. Aided Mol. Des. 2002. V. 16. № 11. P. 803-807.

228. Balakin K.V., Kravchenko D., Tkachenko S.E., Tyrnova I., Dorogov M.V. Design of lead-like libraries of potential GPCR ligands // Drugs Fut. 2002. V. 27 (Suppl. A). P. 526.

229. Balakin K.V., Lang S.A. Focused library of potential serine protease inhibitors // Drugs Fut. 2002. V. 27 (Suppl. A). P. 30.

230. Balakin K.V., Lang S.A., Tkachenko S.E., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Pre-synthetic combinatorial design: Trends toward intelligent computational technologies // Chem. Today. 2003. V. 21. № 3-4. P. 33-36.

231. Балакин K.B., Иваненков Я.А., Скоренко A.B., Коваленко С.Н., Журавель И.А., Черных В.П. Построение классификационной модели длявиртуального скрининга ингибиторов тирозиновых киназ // Укр. Журн.

232. Орг. Хим. 2004. Т. 2. № 4. С. 48-53.

233. Tkachenko S.E., Okun I., Balakin K.V., Petersen C.E., Ivanenkov Y.A., ф Savchuk N.P., Ivashchenko A.A. Efficient optimization strategy for marginalhits active against abl tyrosine kinases // Curr. Drug. Disc. Techn. 2004. V. 1. № 3. P. 201-210.

234. Балакин К. В. Интеграция высокопроизводительного скрининга с новыми технологиями исследований в биофармацевтической индустрии // Материалы 2-го съезда Общества Биотехнологов России. Москва, 13-15 октября, 2004. С. 29.

235. Okun I., Savchuk N., Balakin К. Focused versus random screening for ablkinase inhibitors. Current Drug Disc. 2004. № 9. P. 15-18.

236. Cohen P. The development and therapeutic potential of protein kinase inhibitors // Curr. Opin. Chem. Biol. 1999. V. 3. № 4. P. 459-465.

237. Joachims T. // In book: Advances in kernel methods support vector learning. Scholkopf В., Burges C., Smola A., eds. / MIT Press. - 1999.

238. Zhuravel I.O., Kovalenko S.M., Ivachtchenko A.V., Chernykh V.P., Shinkarenko P.E. Synthesis of substituted 3-(5-amino-l,3,4.thiadiazol-2-yl)-2//-pyrano[2,3-c]pyridin-2-ones // J. Heterocyclic Chem. 2004. V. 41. P. 517524.

239. Balakin K.V. Pharma ex Machina // Modern Drug Disc. 2003. № 9. p. 4547.

240. Ivanenkov Y.A., Balakin K.V., Skorenko A.V., Tkachenko S.E., Savchuk N.P., Ivashchenko A.A., Nikolsky Y. Application of advanced machine learning algorithm for profiling specific GPCR-active compounds // Chem.• Today. 2003. V. 21. № 6. P. 72-75.

241. Savchuk N.P., Tkachenko S.E., Balakin K.V. Rational design of GPCR-specific combinatorial libraries based on the concept of privileged substructures // In book: Cheminformatics in Drug Discovery. T Oprea, ed. Weinheim: Wiley VCH.-2004. P. 287-313.

242. Polanski J., Gieleciak R. Comparative molecular surface analysis: a novel tool for drug design and molecular diversity studies // Mol. Divers. 2003. V. 7. № l.P. 45-59.

243. Bogan A.A., Cohen F.E., Scanlan T.S. Natural ligands of nuclear receptors have conserved volumes //Nat. Struct. Biol. 1998. V. 5. № 8. P. 679-681.

244. Ivachtchenko A., Khvat A., Kysil V., Maliartchuk S., Tkachenko S., Okun I. New potent heterocyclic caspase-3 and apoptosis inhibitor // Drugs Fut. 2004. V. 29 (Suppl. A). P. 191.

245. Тюнева И.В. Синтез, строение и свойства ряда новых производных тиофена // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Ярославль. — 2004.

246. Wilson A.G., White А.С., Mueller R.A. Role of predictive metabolism and toxicity modeling in drug discovery a summary of some recent advancements // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2003. V. 6. № 1. p. 123-128.

247. Cronin M.T. Computer-aided prediction of drug toxicity and metabolism // Exp. Suppl. 2003. V. 93. P. 259-278.

248. Cronin M.T. The current status and future applicability of quantitative structure-activity relationships (QSARs) in predicting toxicity // Altern. Lab. Anim. Suppl. 2002. V. 2. P. 81-84.

249. McKinney J.D., Richard A., Waller C., Newman M.C., Gerberick F. The practice of structure activity relationships (SAR) in toxicology // Toxic. Sei. 2000. V. 56. P. 8-17.

250. King A.V., Jones P.A. In-house assessment of a modified in vitro cytotoxicity assay for higher throughput estimation of acute toxicity // Toxicol. In Vitro. 2003. V. 17. № 5-6. P. 717-722.

251. Tkachenko S.E., Oprea T., Bologa C., Balakin K., Savchuk N. Fragment-based lead discovery: an analysis of bioactivity // Abstract book of SBS 10th Ann. Conference and Exhibition. Orlando, USA. 2004. Abstr. 404. P. 106.

252. Gillet V.J., Willett P., Bradshaw J. The effectiveness of reactant pools for generating structurally-diverse combinatorial libraries // J. Chem. Inf. Comp. Sei. 1997. V. 37. № 4. p. 731-740.

253. Ferguson A.M., Patterson D.E., Garr C.D., Underiner T.L. Designing chemical libraries for lead discovery // J. Biomol. Scr. 1996. V. 1. P. 65-73.

254. Gudermann T., Nürnberg B., Schultz G. Receptors and G proteins as primary components of transmembrane signal transduction. Part 1. G-protein-coupled receptors: structure and function // J. Mol. Med. 1995. V. 73. P. 51-63.

255. Hamm H. The many faces of G protein signaling // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. №2. P. 669-672.

256. Drews J. Drug discovery: a historical perspective // Science. 2000. № 287. P. 1960-1964.

257. Warren S. Organic synthesis: the disconnection approach / Chichester: Wiley. 1983.

258. Smith M. B. Organic synthesis / New York: McGrow-Hill. 1994.

259. Corey E. J., Cheng X. The logic of organic synthesis / New York: Wiley. -m 1989.

260. Gasteiger J., Marsili M., Hutchings M.G., Sailer H., Loew P., Roese P., Rafeiner K. Models for the representation of knowledge about chemical reactions // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1990. V. 30. № 4. P. 467-476.

261. Schneider G., Clement-Chomienne O., Hilfiger L., Schneider P., Kirsch S.,w

262. Bohm H., Neidhart W. Virtual screening for bioactive molecules by evolutionary de novo design // Angew. Chem. Int. Ed. 2000. V. 39. P. 41304133.

263. Singh U., Strieter E., Blackmond D., Buchwald S. Mechanistic insights into the Pd(BINAP)-catalyzed amination of aryl bromides: kinetic studies under synthetically relevant conditions // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. № 47. P. 14104-14114.

264. Wolfe J., Buchwald S. Palladium-catalyzed amination of aryl triflates // J. Org. Chem. 1997. V. 62. № 5. P. 1264-1267.

265. J. Med. Chem. 2002. V. 45. № 18. P. 3972-3983.

266. Orru, R.V.A., de Greef M. Recent advances in solution-phase 4ft multicomponent methodology for the synthesis of heterocyclic compounds //

267. Synthesis 2003. V. 10. P. 1471-1499.

268. Applications: Past, Present and Future // In book: The porphyrin handbook. Kadish K.M., Smith K.M., Guilard R., eds. / Academic Press. 2002. V. 6.

269. Paoli M., Maries-Wright J., Smith A. Structure-function relationships in heme-proteins // DNA Cell Biol. 2002. V. 21. № 4. P. 271-280.

270. Toyama H., Mathews F.S., Adachi O., Matsushita K. Quinohemoprotein alcohol dehydrogenases: structure, function, and physiology // Arch. Biochem. Biophys. 2004. V. 428. № 1. P. 10-21.

271. Wijayanti N., Katz N., Immenschuh S. Biology of heme in health and disease // Curr. Med. Chem. 2004. V. 11. № 8. P. 981-986.

272. Makris T.M., Davydov R., Denisov I.G., Hoffman B.M., Sligar S.G. Mechanistic enzymology of oxygen activation by the cytochromes P450 // Drug Metab. Rev. 2002. V. 34. № 4. P. 691-708.

273. Zuber H., Brunisholz R.A. // In book: Chlorophylls. Scheer H., ed. / Boca Raton CRC Press. 1991. P. 627-703.

274. Detty M.R., Gibson S.L., Wagner S.J. Current clinical and preclinical photosensitizers for use in photodynamic therapy // J. Med. Chem. 2004. V. 47. № 16. P. 3897-915.

275. Vicente M.G. Porphyrin-based sensitizers in the detection and treatment of cancer: recent progress // Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents. 2001. V. 1. № 2. P. 175-194.

276. Stojiljkovic I., Evavold B.D., Kumar V. Antimicrobial properties of porphyrins // Expert Opin. Investig. Drugs. 2001. V. 10. № 2. P. 309-320.

277. Casini S., Fossi M.C., Leonzio C., Renzoni A. Review: porphyrins as (t biomarkers for hazard assessment of bird populations: destructive and nondestructive use // Ecotoxicology. 2003. V. 12. № 1-4. P. 297-305.

278. Soini A.E., Seveus L., Meltola N.J., Papkovsky D.B., Soini E. Phosphorescent metalloporphyrins as labels in time-resolved fluorescence microscopy : effect of mounting on emission intensity // Microsc. Res. Tech. 2002. V. 58. P. 125-131.

279. Gauuan P.J.F., Trova M.P., Gregor-Boros L., Bocckino S.B., Crapo J.D., Day B.J. Superoxide dismutase mimetics: synthesis and structure-activity relationship study of MnTBAP analogues // Bioorg. Med. Chem. 2002. V. 10. №9. P. 3013-3021.

280. Han H., Langley D.R., Rangan A., Hurley L.H. Selective interactions of cationic porphyrins with G-quadruplex structures // J. Am. Chem. Soc. 2001. V. 123. №37. P. 8902-8913.

281. Izbicka E., Sommer E., Skopinska-Rozewska E., Davidson K., Wu R.S., Orlowski T., Pastewka K. Tetracationic porphyrins inhibit angiogenesis induced by human tumor cells in vivo // Anticancer Res. 2000. V. 20. № 5A. P. 3205-3210.

282. Siddiqui-Jain A., Grand C.L., Bearss D.J., Hurley L.H. Direct evidence for a G-quadruplex in a promoter region and its targeting with a small molecule to repress c-MYC transcription // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. № 18. P. 11593-11598.

283. Estevez A.G., Crow J.P. Metalloporphyrin treatment of neurologic disease // US Pat. 6372727. 2002 / Chem. Abstr. 2002. V. 134. № 22. P. 305315g.

284. Maier F.K., Ebert W., Lee-Vaupel M., Gries H., Conrad J. Meso-^ tetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production andpharmaceutical agents containing the latter // US Pat. 5674467. 1997 / Chem.

285. Abstr. 1997. V. 122. № 13. P. 160040d.

286. Michael-Titus A.T. Tissue distribution in tumour bearing mice of a new agent (5,10,15,20-tetram-hydroxyphenyl.chlorin) for photodynamic therapy of cancer // Proc. Brit. Pharmacol. Soc. (July, Cambridge) 1993. Abst P90.

287. Moon S.C., Shin J.-H., Jeong B.H., Kim H.-S., Yu B.S., Lee J.-S., Lee B.S., Namgoong S.K. Synthesis of tetrakis(multifluoro-4-pyridyl)porphin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. V. 10. № 13. P. 1435-1438.

288. Семейкин A.C., Койфман A.M., Березин Б.Д. Улучшенный метод синтеза тетрафенилпорфинов // Хим. Гетероцикл. Соед. 1986. №6. С. 798-801.

289. Zupan К., Herenyi L., Toth К., Majer Z., Csik G. Binding of cationic porphyrin to isolated and encapsidated viral DNA analyzed by comprehensivespectroscopic methods // Biochemistry. 2004. V. 43. № 28. P. 9151-9159.

290. You Y., Gibson S.L., Hilf R., Ohulchanskyy T.Y., Detty M.R. Core-modified porphyrins. Part 4: Steric effects on photophysical and biological properties in vitro // Bioorg. Med. Chem. 2005. V. 13. № 6. P. 2235-2251.Ф