Синтез природных нафто[2,3-В]пиран-5,10-дионов и их аналогов реакцией замещенных 2-гидроксинафтохинонов с альдегидами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Чижова Алла Ярославовна

СИНТЕЗ ПРИРОДНЫХ НАФТО|2,3-В]ПИРАН-5,Ю-ДИОНОВ И ИХ АНАЛОГОВ РЕАКЦИЕЙ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ГИДРОКСИНАФТОХИНОНОВ С АЛЬДЕГИДАМИ

02.00.03-0ргамнческая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Владивосток - 1996

Диссертация выполнена в Тихоокеанском пнепную блооргаянческой химии Дальневосточного отделения Российском акалемпи наук (ТНЬОХ ДВО РАН), г. Владивосток.

Научный руководитель: Ануфриев В.Ф , кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Официальные оппоненты: Каминский В А , доктор химических наук,

профессор; Макарьева Т.Н., кандидат химических наук, старший научный сотрудник-Ведущая организации Иркутский институт органической химии Сибирского

отделения РАН.

Защита состоится_3 _____ 1996 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 003 99 01 в Тихоокеанском ннстнтугс биоорганнческон химии ДВО РАН по адресу

690022, г. Владивосток-22, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ДВО РАН (Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ДВГИ)

Автореферат разослан апреля 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, ^^

старший научный сотрудник 1 Прокопенко Г И

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Пирано-1,4-нафтохиноны и их 3,4-дигндро-производные достаточно широко распространены и природе Они продуцируются некоторыми »идами растений, гриСчш и иамфим Морские ежи являются единственным!' животными, в которых обнаружены эти соединения Природные ппрано- и дишдро-пирано-1,4-нафтохиноны обладают широким спектром физиологическою действия Они проявляют антиокендантиую, антивирусную, антимикробную, гштпфунгальную, противоопухолевую и антипаразитарную активность Сложности, связанные с выделением и очисткой природных пирано- и дигидропиранохиномов, на фоне ограниченных ресурсов их продуцентов, делают весьма актуальной проблему разработки методов синтеза данных соединений В последние годы из почвенных и морских бактерий были выделены биологически активные нафтохиноны, несущие моио- и сесквитерпеноидные фрагменты. Разработка подходов к синтезу этого нового структурного класса пиранонафгохинонов также является актуальной как с практической, так и с научной точки зрения. Помимо этого для изучения взаимосвязи структура - активность определенный интерес представляет разработка путей модификации структуры и синтез аналогов изучаемых природных соединений.

Цель паботы. Основной задачей настоящего исследования явилась разработка подходов к синтезу следующего ряда природных нафтохинонов: этилнден-3,3'-бис(2,6,7-тригидроксинафтазарина), ангидроэтплпден-3,3'-бис(2,6,7-тригидроксинафтазарина), 2а,6а-1/»с'-2а,3,4,6а-тетрагпдро-9,11-дигидрокси-2,2,5-триметил-2Н-бензо[с1]пирано[2,3-Ь]нафт-7,12-диона [(±)-нафтгеранина А], 5.7-дигидрокси-2,9-диметил-2-(4'-метилпент-3'-ен-1'-ил)-2Н-ангра[2,3-Ь]пнра11-6,1 1-днопл [(±>-плонарихинона А], 5.7-дигндроксп-2-(4'-гпдрокси-4'-метилпенг-1 '-ил)-2,9-диметнл-2П-а1пра[2,3-Ь]ппрап-6,11 -диона [(^)-плоиа-рнхинона В], а также 2а,6а-(/нс-2а,3,4,6а-тетрагидро-1 I-гидрокси-2,2,5,10-тетраметил-9-метокси-2Н-бензо[с1]пирано[2,3-Ь]нафт-7,12-диона [метилового эфира природного метаболита - (±)-нафтерпина].

Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия 2-гидроксинафтазаринов (2,5,8-тритидроксп-1,4-нафтохинонов) с предельными альдегидами, и определено влияние структуры субстрата п реагента, их мольного соотношения на протекание реакции. Установлен обратимый характер этой реакции. Впервые изучено взаимодействие 2(3)-гидрокснюглонов (2(3),5-днгпдрокси-1,4-нафтохинонов) и 2-гидро-ксинафтазаринов с цитралем. Обнаружена кислотно-катализируемая перегруппировка 23

метил-2-(4'-мегилпент-3'-ен-1'-нл)-2Н-нафто[2,3-Ь]пиран-5,10-дионов в 1,4-нафго-хиноидные Д5-2а,6а-1111с-, транс- и 1,2- нафтохиноидные Л5-2а,6а-цш:-, транс-производные тетрагидроканнабннола Обнаружена аномальная реакция 2-метил-2-(4'-метилпс|п-3'-ен-Г-ил)-ш1раноантрахиноноа с Н§(ОАс)? в условиях оксимеркурирования.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза алкилиден-3,3'-биснафтазаринов и 2-метил-2-(4'-метилпент-3'-ен-Г-ил)-пирано-1,4-нафтохинонов Разработан метод получения этилиден-3,3'-бис(2,6,7-тригидроксинафтазарина) и ангидро-этилнден-3,3'-бис(2,6,7-тришдроксинафтазарина) - природных антиоксидантов.

Публикации и апробация работы Результаты исследований по теме диссертации докладывались на Всесоюзной конференции по химии хинонов и хиноидных соединений (Новосибирск, 1991г.), 19-ом Международном симпозиуме ШОПАК по химии природных соединений (Карачи, Пакистан, 1994г.). Основное содержание диссертации изложено в 6 статьях.

Структура диссертации. Диссертация изложена на/5^стр машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного нахождению в природе, методам синтеза; химическим свойствам, методам физико-химического исследования и биологической активности 3,4-дигидропирано- и пираноно-1,4-нафтохинонов, главы обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы (165 ссылок).

Ретросинтетический анализ структуры таких природных соединений, как ангидро-этилиденбис(тригидроксинафтазарин) (1), этилиденбис(тригидроксинафтазарин) (2), (±)-нафтгеранина А (3), метиловый эфир (±)-нафтерпина (4), (±)-плойарихиноны А (5) и В (6), показывает, что они являются продуктами взаимодействия функционализированных 2-гидроксинафтазарннов, 3-гидроксиюглонов к 2-гидроксиантрахинонов, соответственно, с альдегидами. Эта реакция положена в основу нашего подхода к синтезу целевых соединений и их аналогов.

СОДЕРЖАПНЕ РА БОТЫ

1.

2

он о

о

я

он о но

5. Р=СН2СН=СМе2 6 Н=(СЯ2)2С(ОН)гае2

1. Изучение реакций 2-гндроксинафтпзаринов с предельным» альдегидами.

Единственный описанным в литературе метод синтеза бис- (2) и ангидробиснафта-зарина (1) включает взаимодействие спипохрома О (7) с ацетальдепщом Учитывая низкую эффективность этой реакции, мы изучили взаимодействие с предельными альдегидами других 2-гидроксинафтазаринов При выборе субстратов мы руководствовались не только возможностью дальнейшей конверсии продуктов их взаимодействия с альдегидами в бис- 2 и гшранобиснафтазарнн 1, по и синтеза аналогов соединений 1 н 2.

Кипячение спиртовых растворов 2-пщроксннафтазаринов 8-10 с параформом в присутствии МеМНг'НО независимо от характера заместителя Я дает соответствующие биснафтазарины 12-14 практически с количественным выходом. Аналогично, нафтаза-рины 10 и 11 с уксусным альдегидом в тех же условиях с высоким выходом дают биснафтазарины 15 и 16. При взаимодействии 2-гидроксинафтазаринов 8-10 с пропионовым, валериановым, изомасляным и гидратроповым альдегидами помимо соответствующих биснафтазаринов 17-21 наблюдается образование алкенилнафтазаринов 23-27 (таблица 1) В ПМР-спектрах соединений 23-25 значения констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) винильных прогонов лежат в области 15 7-16 1 Гц, что однозначно указывает на /н/лтес-конфигурацию двойной связи в боковой цепи В случае использования гидратро-пового альдегида в реакции с субстратами 9 и 10 соединение 21 является основным, а 22-единственным продуктом, что свидетельствует о большем пространственном затруднении, возникающим в боковой цепи алкенилнафтазарина 27 по сравнению с биснафтаза-рннами 21 и 22. В тех же условиях спинохром О с ацетальдегидом дает сложные смеси продуктов. Полученные нами данные представлены в таблице 1.

г

7-11. 12-22. 23-27.

Таблица 1. Взаимодействие 2-гидроксниафтазаринов с предельными альдегидами.

Субстрат Альдегид Биснафтазарин (выход, %) Алкенилнафтазарин (выход, %)

7. Я=ОН МеСНО - -

8. Я=Н сн:о 12.Я=Я'=Н (У7) -

!). Я=Мс СН:0 13.Я=Мс. Я'=Н (98) -

1«. Я=С1 СН20 14.к-с1. К'=Н (1)4) -

10 МеСНО 15 Я=С1. Я'=Мс (75) -

11. Я=ОСН2СН2ОЕ1 МеСНО 1б.Я=-0(СН2);0Е1, Я'=Ме (72) _

10. МеСН;СНО 17,Я=С1, Я'=Е1 (29) 23.Я=С1, Я'=Н, Я2=Мс (15)

8. Ме(СН2),СНО 18.Я=Н, Я'=Ви (20) 24.Я=Я'=Н, Я:=Рг (36)

10. Ме(СН2)3СНО 1».Я=С1, Я'=Ви(22) 25.Я=С1,Я'=Н. Я:=Рг (36)

10. Ме2СНСНО 20.Я=С1, Я'=-СНМе2 (27) 2б.Я=С1, К'=Я3=Мс (12)

9. РШсСНСНО 21.Я=Ме, К'=-СНМеЙ1 (40) 27.Я=К'=Мс. Я:=Р1) (8)

10. РШеСНСНО 22.Я=С1. я'=-СНМсР11 (67) -

Молекулы 12-20 симметричны, поэтому химические сдвиги (ХС) сигналов ирочо-нов нафтазариновых фрагментов в спектрах ПМР попарно совпадают, а их интегральные интенсивности удваиваются. В ПМР-спектре монометилового эфира 28, полученного осторожной обработкой соединения 17 раствором СНгЫг в эфире, сигналы протонов четырех а-гидроксигрупп различаются между собой.

28. 20. Я=С1,Я'=Ме:

21.Я=Мс, Я'=Ри;

22. Я=С1, Я'=Р11.

В результате метилирования в молекуле соединения 28 возникает асимметрия при С1', вследствие чего Нь и № становятся магнитно неэквивалентными. Соединения 20-22 в растворе хлороформа, по-видимому, существуют в форме заторможенной синклинальной

конформации, на что указывают величины Ун1 и3 (11.2-12.1 Гц) в ПМР-спектре Кроме того, сигналы протонов всех метильных групп ароматических ядер и а-гидроксигрупп биснафтазарина 21, а также а-гидроксигрупп соединения 22 различаются между собой, поскольку нафтазариновые фрагменты энантиотопны относительно асимметрического центра при С2.

В реакционной смеси между исходным субстратом и алкенилнафтазарином, с одной стороны, и биснафтазарином, с другой, устанавливается динамическое равновесие Так, при кипячении раствора нафтазаринов 10 и 23 в ЕЮН в присутствии МеМЬНС! в смеси было обнаружено соединение 17. В тех же условиях из биснафтазарина 17 образуются соединения 10 и 23.

Взаимодействие 2-гидроксинафтазаринов с альдегидами протекает, вероятнее всего, по механизму альдольной конденсации, ключевым интермедиатом в которой является полупродукт типа 29, Енон 29 в условиях кислотного катализа перегруппировывается в более стабильные алкенилнафтазарины 23-27.

он

23-27

СН!^

12-22

он

Другим путем стабилизации интермедиата 29 является реакция 1,4-присоединения исходного субстрата 8-11, что приводит к соответствующим биснафтазаринам 12-22. В случае взаимодействия 2-пщрокс>шафтазарннов 8-10 с параформом последнее направление является единственным из возможных, поэтому образуются исключительно бис-нафтазарины 12-14. Интермедиат 29 ввиду его высокой реакционной способности выделить не удалось. Однако модельный эксперимент, в котором было получено соединение 30 - продукт циклоприсоединения к интермедиату 29 (Я=С1, К'=Н;) циклопентадиена, является аргументом в пользу указанного механизма, он о

О ск

сн2о

а

сн^

он о

29. я=с1, к1=н.

он о 30.

н

При взаимодействии субстрата 10 с избытком ацетальдегида из реакционной смеси вместо ожидаемого 2-гидрокси-З-винил -6,7-дихлорнафтазарина были выделены пирано-нафтазаран 31 и дигидропиранобиснафтазарин 32. Аналогичное продукту 32 соединение 33 было выделено из реакционной смеси при взаимодействии гидроксинафтазарина 8 с пентаналем.

ОН О О НО

В. X А ¿1/к Л.

ГТ 1 I

Ч, Мг' ^

К , [V НО

ОН о я1 о но

Л 32. К=С(. IV =И,

зз а-н.к'-Р|, а--ич.

Относительная стереохимия асимметрических центров в молекуле 32 однозначно определена анализом данных его спектров ЯМР 'Н. Сигнал Н2 в ПМР-спектре соединения 32 проявляется в виде д.д при <55.78 м.д. с константами /2.8 и 12.3 Гц. Наличие большой константы указывает на аксиальную ориентацию Н2. Селективное подавление сигнала Н2 позволяет определить положение в спектре каждого из протонов при С3. Сигнал Н3 при облучении Н2 проявляется в виде д.д при 3 1.88 м.д. с константами 3 1.5 и 14.0 Гц, а Н3, -д.д при ¿>2.61 м.д. с константами У 5.2 и 14.0 Гц. Проявление последнего в более слабом поле, чем Н), связано, вероятно, с магнитным анизотропным действием гош-ориентиро-ванного по отношению к Н^ нафтазаринового фрагмента при С2. Величины 1.5 иУз,,4 5.2 Гц позволяют однозначно приписать псевдо-экваториальное положение протону при С4, сигнал которого проявляется в обычном спектре при 5 3.33 м.д. как дублет дублета квартетов (Л,ме 6.7 Гц). 1,3-?/нс-Диаксиальное расположение Н2 и Ме-группы при С4 подтверждается также наличием ЯЭО между их сигналами в спектре ПМР соединения 32 Поскольку спектры ПМР соединения 32 получены в СОСЬ, изложенное выше позволяет сделать вывод о существовании соединения 32 в хлороформном растворе исключительно в конформации с дигидропирановым циклом в форме полукресла, где протон при атоме С2 и Ме-группа при С1 имеют син-диаксиальиую ориентацию.

Аналогичный вывод можно сделать и об относительной стереохимии и преимущественной конформации соединения 33. Химический сдвиг сигнала Н2 в спектре ПМР соединения 33 (<5 5.74 м.д.) практически совпадает с ХС сигнала Н2 в спектре соединения 32 (<5 5.78 м.д,). Величина Дз (2.3 Гц) позволяет также приписать в соединении 33 аксиальную ориентацию Н2 и экваториальную протону при С3, сигнал которого проявляется в виде мультиплета при <У 2 30 мд Экспериментами [ЫООК. были определены величины

всех констант спин-спиновых связей протона Н3. Величина -/3,4 (1.5 Гц) однозначно свидетельствует о жранс-диэкваториальном расположении протонов при С3 и С4. Существование соединения 33 в хлороформном растворе в конформации с дигидропирановым циклом в форме полукресла, где углеводородные радикалы при атомах С3 и CJ имеют «;/>ш/с-диаксиальную ориентацию, определяется, по-видимому, решающим влиянием объемного нафтазаринового заместителя при С2

Блокирование 2-гндроксигруппы в соединениях 8-11 метилированием подавляет способность соответствующих метиловых эфиров реагировать с предельными альдегидами в изученных условиях.

Во всех случаях в качестве кислого катализатора использовался MeNH2'HCl, который оказался наиболее эффективным среди HONHjHCl, MeONHfHCl, NH4CI, Me2NH'HCI, EtjNHCI, HO Ас, TsOH, HCl и HOAc/HCl.

Применение основного катализа приводит к усложнению реакционных смесей. Так, взаимодействие нафтазарина 10 с ВиСНО в MeCN в присутствии EtiN дает соединение 19 с выходом 8%, а производное 25 при этом не было обнаружено. Кроме того, из реакционной смеси был выделен бинафтазарин 34 (13%), который образуется, видимо, в результате реакции нуклеофильного замещения атома хлора в исходном соединении 10 другой молекулой субстрата, активированной основанием. Не исключается также свобод-норадикальный механизм образования продукта 34. В масс-спектре соединения 34 наблюдается мультиплет [М]* с m/z 512/514/516/518, указывающий на присутствие в молекуле трех атомов хлора. Характеристичными для него являются также фрагменты с m/z 477/479/481 [M-Clf (100%), nVz 449/451/453 [M-Cl-COf и пара с m/z 273/275/277 и m/z 239/241, подтверждающая расщепление структуры 34 по связи С'1-С7(б1 Строение соединению 34 приписано произвольно, хотя замещение при С7 представляется более предпочтительным, поскольку положение 6 дезактивировано находящейся к нему в амфи-положении гидроксигруппой при С2.

2. Синтез этилиденбнснафтазарина (2) и ангидробиснафтазарина (1).

Используя результаты исследования, изложенные выше, мы изучили два (из нескольких возможных) подхода к синтезу бис- 2 и пиранобиснафтазарина 1. Оба подхода имеют много общего и отличаются между собой лишь способом получения полупродукта 16 из доступного субстрата 10. Первый подход включает в себя конденсацию гидрокси-нафтазарина 10 с ацетальдегидом с последующей конверсией образующегося при этом биснафтазарина 15 в теграалкоксипроизводное 16. Второй - конверсию исходного субстрата 10 в диалкоксипроиз водное 11 и конденсацию последнего с ацетальдегидом (полупродукт 16). Дезалкилирование полупродукта 16 приводит к биснафтазарину 2, циклизация которого в пиранобиснафтазарин 1 описана в литературе.

Использование субстратов 10 и 11, вместо спинохрома Э (7) в конденсации с ацетальдегидом позволило существенно повысить выходы продуктов на стадии формирования структуры этилиденбнснафтазарина (соединения 15 и 16, соответственно) (см. таблицу 1). Ключевой стадией в обоих случаях явилась реакция нуклеофильного замещения атомов хлора на алкоксигруппы в субстратах 10 и 15. Она была осуществлена под действием системы реагентов ЕЮСНгСНоОН-СзР-АЬОз, и ее результат сильно зависел от строения исходных нафтазаринов. Так, в случае дихлорнафтазарина 10 выход продукта дизамещения 11 составил 60%, в то время как полное замещение атомов хлора в субстрате 15 протекало с выходом всего лишь 35%. При этом из сложной смеси был выделен алкоксинафтазарин 11 (27%), образующийся, видимо, в результате ретроальдольного распада продукта 16 в условиях реакции. Конверсия алкоксипроизводного 16 в биснафтаза-рин 2 была осуществлена под действием конц. НВг. Использование для этой цели безводного А!С!з в нитробензоле дало сложную смесь продуктов. Биснафтазарин 2 под действием конц НгБОа превращался в пиранобиснафтазарин 1 с умеренным выходом.

Исследование подходов к синтезу природных бис- 2 и пиранобиснафтазарина 1 показало, что наиболее эффективным из изученных является путь, основанный на нуклеофильном замещении атомов хлора на алкоксигруппы в субстрате 10 с последующей конденсацией образующегося при этом диалкоксипроизводного 11 с ацетальдегидом, дезалкилированием продукта конденсации 16 и дегидратацией образовавшегося биснафтазарина 2. Данный подход позволяет получить бис- 2 и пиранобиснафтазарин 1 с суммарными выходами 14 и 3,5%, соответственно. Кроме того, он открывает возможность

1

синтеза, как алкилиденовых аналогов природных продуктов 2 и 1, так и не имеющих природных аналогов полигидроксиалкенилнафтазаринов- потенциальных антиоксидантов.

3. Взаимодействие 2(3)-гндроксиюглонов с цитралем.

Одним из методов синтеза производных тетрагидроканнабинола (ТГК) является катализируемая основанием или кислотой реакция 1,2-присоединения подходящего нуклеофила к цитралю. Реакция сопровождается перегруппировкой терпенового типа, в результате которой формируется тетрагидробензВДпирановый фрагмент ТГК. Представлялось вероятным, что обладающие достаточной нуклеофильностью 2- (35) и 3- (36) гидроксиюглоны будут конденсироваться с цитралем, давая продукты аналогичной структуры. В поисках подходов к синтезу (±)-нафтгеранина А и его аналогов мы исследовали реакцию юглонов 35 и 36, в качестве модельных соединений, с цитралем в условиях основного и кислотного катализа.

Использование в качестве катализатора пиридина не было успешным и приводило к сложным смесям продуктов. С другой стороны, взаимодействие субстратов 35 и 36 с цитралем в ЕЮН в присутствии МеМН2НС1 при комнатной температуре приводит к образованию соответствующих хроменохинонов 37 и 38. Структура пиранохинонов 37 и 38 была установлена на основании анализа спектров ЛМР 'Н и сравнением их с протонными спектрами соединений подобного типа.

35. Л=ОН, Я'=Н 37. К=ОН, Я'=Н (54%)

36. Я-Н, Я'=ОН 38. Л=Н, я'=ОН (20%)

Кипячение спиртового раствора пиранонафтохинона 37 в присутствии р-ТбОН дало смесь, из которой многократной очисткой методом ПТСХ были выделены продукты 39 и 40. Структура последних однозначно установлена на основании спектральных данных. Кроме того, анализ фракции с 11г 0.29 методом ЯМР 'Н показал, что она состоит из двух соединений 41 и 42. Хроматографически трудноразделимые пиранохиноны 41 и 42, согласно спектру ПМР, находятся в смеси в соотношении 2:1, соответственно, что дает возможность однозначного отнесения сигналов всех протонов.

г/;/с-Сочленение колец А и В продуктов 39 и 41 вытекает из анализа их протонных спектров, в которых сигнал Н6а наблюдается при 5 3.54 (J 5.1) и 5 3.52 (J 5.0), соответственно. В случае трш/с-сочленения циклов А и В в соединениях 40 и 42 соответствующие сигналы протонов при С6' наблюдаются при 5 3.20 (J 10.5) и 3.12 (.) 10.4). ХС сигналов протонов гидроксигрупп при С8 «ора-хинонов 39 (5 12.44) и 40 (5 12.39) лежат в более слабом поле, чем ХС сигналов протонов гидроксигрупп при С12 орто-хинонов 41 (5 9.56) и 42 (5 9.54). Значения ХС протонов терпеноидных фрагментов соединений 39-42 хорошо согласуются с литературными данными для Д'-»///с- и Д'-тряис-ТГК. Литературные аналогии были использованы также для анализа данных спектров ЯМР 'Н хиноидной части полученных соединении. Кроме того, opino- и ш/л/-пиранохиноны были легко идентифицированы по их УФ-спектрам (красный сдвиг в видимой области для орпю-хинонов) ИК- и масс-спектрометрическая информация в данном случае не позволили сделать однозначного отнесения.

39. R=OH, R'=H 43. R=H, R'=OH

40. R=OH, R'=H 44, R=H, R'=OH

41 R=OH,R'=H 45. R=H, R'=OH

42. R=OH. R'=H 46. R=H, R'=OH

Как и в случае субстрата 37, хроменочинон 38 в описанных выше условиях подвергается рециклизации, давая пиранонафтохиноны 43-4С. Продукт 43 является 9-дезокси-аналогом (±)-нафтгеранина А. Интересно отметить, что попытка прямого получения соединений 39-42 реакцией гидроксинафтохинона 37 с цитралем в кипящем этаноле в присутствии рЛЧОН окончилась неудачей, что, видимо, связано с нестабильностью цитраля в этих условиях.

4. Синтез (±)-нафтгерпнина А (3) и метилового эфира (+)-нафтерпина (4).

Для осуществления синтеза титульных соединений 3 и 4 был использован изученный нами подход, основанный на конденсации 2(3)-гидроксиюглона с цитралем с последующей изомеризацией соответствующих хроменохинонов в целевые продукты Исходными субстратами в этом случае явились 3,7-дигидрокси- (50) и 3-гидрокси-6-метил-7-метоксиюглон (57), в синтезе которых, в свою очередь, мы использовали методологию Дильса-Альдера Общая схема, отражающая этот подход, представлена ниже.

Циклоприсоединение винилкетенацеталя 47 к 2-метокси-6-бром-бензохинону (48) с последующей ароматизацией образующегося при этом аддукта привело к диметокси-хинону 49, демегилирование которого действием А1СЬ в СН2С12 дало 3,7-дигидрокси-юглон 50. Дальнейшая конверсия дигидроксиюглона 50 в пираноюглон 51 была осуществлена описанным в предыдущем разделе способом Кипячение спиртового pací пора пиранонафтохинона 51 в присутствии p-TsOH, как и ожидалось, дало смесь, из которой после очистки методом ПТСХ был выделен продукт, во всех отношениях (кроме оптического вращения) идентичный нафтгеранину А (3) (8.9% в расчете на исходный юглон 50). Кроме (±)-нафтгеранина А из реакционной смеси был выделен его транс-изомер 52, а также сумма цис- и тлра;/с-1,2-пиранонафтохннонов 53 и 54.

Циклоприсоединение диена 55 к 2-метокси-6-бром-бензохинону дало аддукт, после ароматизации которого действием НС1 в ТГФ был получен триметоксихинон 56. Все попытки полного деметилирования продукта 56 не увенчались успехом и приводили лишь к 7-метокси-юглону 57 Трансформация метоксиюглона 57 в метиловый эфир (±)-нафтерпина 4 через хроменохинон 58 была осуществлена в условиях, аналогичных используемым в синтезе (+)-нафтгеранина А. Как и в случае синтеза нафтгеранина А и его

13

аналогов, при перегруппировке хроменохинона 58 в продукт 4 (10.8% в расчете на 57) был получен его /я/яи/с-изомер 59 и трудноразделимая смесь цис- и транс-\,2-т\ушо-нафтохинонов 60 и 61, Структура соединения 4 была подтверждена сравнением его Г1МР-и масс-спектров со спектрами продукта метилирования природного нафтерпина диазометаном.

5. Изучение реакции 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов и 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинон-1-иминов с цитралем.

Наличие дополнительной пери-гидроксигрулпы в нафтазаринах, в отличие от юглонов, сообщает им новое свойство- возможность существования в таутомерных формах. Это обстоятельство в конечном счете может определять не только региохимию реакции, но и возможность ее протекания Полому предеивлялось интересным изучить химическое поведение 2-гидроксннафтазаринов, а также их азотистых аналогов (2,5,8-три-гидрокси-1,4-нафтохинон-1-иминов) в условиях реакции 1,2-присоединения к цитралю

Взаимодействие субстратов 8-10 с цитралем в растворе ЕЮН в присутствии МеКН2'НС1 при комнатной температуре или в бензоле в присутствии Р-аланина и уксусной кислоты при температуре кипения' гладко приводит к образованию соответствующих а-хроменов 62-64 с выходами 61-87% ОН О

„он

к

он о 8-10.

сИга!, Н

62-64.

8,62. Я= Я'=Н; 9, (,3. Я=Я'=Ме; 10, 64. К=Я'=С1

Понижение нуклеофильности хинониминов 65 и 66 по сравнению с нафтазари-нами 8-10 из-за протонирования атома азота в кислой среде сказывается на выходах продуктов 67 и 68 (10 и 24%, соответственно).

он nn

№

ОН

он о 65,66

67,68

65. 67. К=К'=Мс; 66, 68. К=Я'=С1,

Характеристическими в ПМР-спектрах хроменохинонов 62-64 и их азотистых аналогов 67 и 68 являются сигналы протонов двойной связи лиранового цикла Н3 (S 5.655.74 м.д.) и Н4 (5 6 66-6.77 м д.) с константой J 9.7-10.5 Гц, а также винильного протона Н3 (5«=5.10 м.д.). Значения ХС сигналов протонов Н7 и Н8 (5 7.17 и 7.23 м.д.) пирано-нафтазарина 62 указывают на существование этого соединения в растворе хлороформа в таутомерной форме 6,9-дигидроксинафтопиран-5,10-диона. Сравнение значения ХС сигнала протона Н4 соединения 62 (5 6 68 мд) со значениями ХС соответствующих сигналов протонов пиранохинонов 37 (8 6 67 м.д ), 38 (5 6.68 м.д.), 51 (6 6 62 м.д.) н 58 (5 6 67 м.д.) подтверждает правильность этого вывода. Значения ХС сигналов протонов П4 соединений 63 (5 6.70 м.д.) и 64 (5 6.68 м.д.) также позволяет приписать им таутомерную форму 6,9-дигидроксинафтопиран-5,10-диона.

В случае соединений 67 и 68 вопросы таутомерии решались на основании данных ИК- и УФ-спеетров. В ИК-спектре соединения 67, полученном в растворе CDjCN, наблюдаются характерные для первичных ароматических аминогрупп, связанных внутримолекулярной водородной связью, полосы валентных (vm„ 3419 и 3281 см"*) и деформационных (vm„ 1564 см"') колебаний NH. Аналогичные полосы наблюдаются в ИК-спектре соединения 68 (vm„ 3391, 3276 и 1586 см"', соответственно). Таким образом, данные ИК-спектров указывают, что соединения 67 и 68 в растворе находятся в таутомерной форме 10-амино-5-гидроксинафтопиран-6,9-диона, а не хинонимина 69 и 70, соответственно. Отсутствие в УФ-спекграх соединений 67 и 68 полосы с X420-440 нм, характерной для протежированных форм хинониминов, исключает возможность существования этих соединений в растворе в виде биполярных структур 71 и 72, соответственно.

ОН NH

67,68

ОН о

о' +nh2 он о

69. R=Mc

70. R=CI

71.R=Me

72. R=C1

Сравнение значения ХС сигнала Н4 соединения 74 (5 6.77 м д.), полученного из 73 в аналогичных с 62-64 условиях, со значениями ХС сигналов Н4 соединений 67 (5 6.77 м.д.) и 68 (5 6.77 м.д.) позволяет говорить о возможности существовании этого пнрано-хинона в таутомерной форме 5,10-дигидроксинафтопиран-6,9-диона.

73. 74.

Ужесточение условий реакции (повышение температуры при проведении реакции в ЕЮН, применение более сильных кислот) приводит к усложнению реакционных смесей и снижению выходов продуктов 62-64. Например, кипячение раствора субстрата 10 с цит-ралем в ЕЮН в присутствии МеМНг НС! приводит к осмолению реакционной смеси, а реакция в кипящем бензоле в присутствии р-ТэОН дает сложную смесь продуктов, из которой выделены нафтазарнны 75 и 76 и дигидронафтазарин 77 с низкими выходами Выбор между альтернативными структурами дигидронафтазаринов в пользу 77 сделан на основании величин ХС протонов (3 02 мд) и Н^Ь (3 58 ил), а также наличия геминальной КССВ (18.0 Гц) между ними.

Учитывая легкую циклизацию цитраля в условиях кислотного катализа, появление продуктов 75-77 можно представить как результат взаимодействия возникающего при циклизации цитраля цимола (4-изопропилтолуола) с субстратом 10 по свободнорадикаль-ному механизму. Это подтверждает модельный эксперимент, в котором при кипячении бензольного раствора 10 и изопропилбензола наблюдалось образование нафтазарина 78 В обоих случаях инициатором реакции может служить атмосферный кислород. Использование основных условий не способствует образованию хроменохинонов 62-64.

75. Я=Ме 76. 77.

78. Я=Н

В случае нафтопурпурина (8), не содержащего заместителей в положениях 6 и 7, исход реакции с цитралем зависит от соотношения субстрат - реагент. Если при мольном соотношении 8 : цитраль, равном 1.1.5, образуется исключительно пиранонафтохинон 62, то увеличение количества цитраля до 2,5-3 моль на 1 моль субстрата приводит к образованию смеси пираноактрахинонов, которым приписано строение 78 и 79. Хроматографи-чески трудноразделимые пираноантрахиноны 78 и 79, согласно спектру ПМР, находятся в

16

смеси в соотношении 2 5:1, соответственно, что дает возможность однозначного отнесения сигналов всех протонов

О но

о но

он о

1Н 79 8(1

Аналогичный резулькп дало введение в конденсацию пиранонафтхинона 62 С другой стороны, в случае пурпурина (80) наблюдался полный возврат исходного субстрата Аналнз этих данных указывает на совершенно определенную последовательность протекания реакции при избытке цитраля

8 " 62 * 78 + 79

Образование продуктов 78 и 79 можно представить как результат взаимодействия енольных форм цитраля А и Б с одной из таутомерных форм пиранохинона 62 по механизму диеновой конденсации При этом т четырех возможных изомерных аддуктов образуются лишь два' 78 и 79 Региохнмию циклоприсоединения енольной формы цитраля к таутомеру 62 определяет, по-видимому, карбонильная группа в положении 9, поскольку карбонильная группа в положении 6 дезактивирована донорным влиянием электронной пары атома кислорода хроменового цикла. Следует, однако, заметить, что взаимное расположение алкильных цепей пиранового и бензоидного циклов продуктов 78 и 79 нельзя считать окончательно установленным.

оС ОН

* [

а. в.

а. б а=сн1сн=смст

он о

79

6. Взаимодействие 2,3-днзамешенных нафтазарииов с цитрллем.

Образование антрахиноновых структур тппа 78 и 79 не связано с наличием в исходном субстрате 62 2,2-диалк|1лппрано»ого фра1мс-!па Метилирование Р-гидроксн-группы нафтопурпурина (8) блокирует 1,2-присоединение его метилового эфира к цит-ралю В этом случае протекает только реакция циклоприсоединения енольной формы

я

a.ß-непредельного альдегида к метоксипропзводному 81 с образованием смеси продуктов 82 и 83(6 5 1, 55%).

ОН о

он о

R1-

ОН О

81. R=OMe, R'=H; 84. R=OMe, R'=C1; 89. R=R'=H; 91. R=R'=C1; 94. R=R'=OMe; 97. R=OH, R'=Mc; 11)0 R=OH. R'=C1.

он о

82. R=OMe, R'=H; 85. R=OMe. R'=C1; 90. R=R'=H, 92.R=R'=C1; 95. R=R'=OMe: 98. R=0H, Rl=Mc, 101. R=OH. R'=C1.

83. R=OMc, R-H; 86. R=OMe, R-Cl, 93. R=R'=C1; 96. R=R'=OMe; 99. R=OH, R'=Mc; 102. ROH, Rl=Cl,

Как п при взаимодейс i ипп с пираномшоном 62 региохимпю цпклопрпсоедннеппн енолыюй формы шгграля к мегокспхннопу XI определяет карбонильная группа в положении 4, поскольку карбонильная группа в положении 1 дезактивирована донорным влиянием электронной пары атома кислорода метоксигруппы. Введение в opino-положение к метоксигруппе атома хлора- акцептора электронов, компенсирует это влияние, в результате чего при взаимодействии 2-метокси-З-хлоронафтазарина (84) с цитралем образуется смесь всех возможных изомеров 85-88 в соотношении «2.5:1:3:1.5 (71%).

МеО.

ОН г,

"УУт

он о

87.

Взаимодействие незамещенного нафтазарина (89) с избытком цитраля в этаноле в присутствии МеЫН2'НС1 дает алкенилхиннзарин 90 (50%). При использовании симметричных 2,3-дизамещенных производных нафтазарина 91 и 94 образуются трудноразделимые смеси соответствующих антрахинонов 92 и 93 (2:1, 13%) и 95 и 96 (2 5 1, 15%)

Заместители в нафтазарнновом ядре могут оказывать сильное влияние на соотношение образующихся продуктов Так, если взаимодействие 2-гидрокси-З-метилнафтаза-рина (97) с цитралем дает смесь 98 и 99 и соотношении 2 5 1 (31%), то та же реакция с 2-гидрокси-3-хлоронафтазарином (100) приводит к смеси соответствующих антрахинонов

101 и 102 в соотношении 13 (59%). Состав полученных смесей и строение каждою ее компонента были определены методом ЛМР 'Н

7. Изомеризация пираионафтазарннов в нафтохпношшые производные ТГК.

Мы исследовали химическое поведение пиранонафтазаринов 62 и 64 в условиях, найденных нами для изомеризации пираноюглонов в нафтохиноидные аналоги ТГК Рециклнзация пиранонафшаршш 62 и ншхшсм ЬЮН и присутсшпи p-1'.sUll, киь п и случае пираноюглонов 37, 38, 51 и 58, протекает с образованием смеси цис- (103), гнриис-(104) пирано-1,4-нафтохинонов и цис- (105), транс- (106) пирано-1,2-нафтохинонов Методом ПТСХ сумма продуктов 103-106 была разделена на две основные фракции, содержащие пара- (103 и 104) (2:1, 27%) и ирто- (105 и 106) пиранохиноны (4 3. )2%) Анализ их методом ЯМР 'Н, ввиду различного содержания каждого компонента, не представлял трудностей. Продукт 103 является структурным изомером (±)-нафтгеранина А (30) по положению гидроксигруппы.

В отличие от 62 рецнклизация пиранонафтазарина 64 в описанных выше условиях кроме трудноразделимой смеси цис- (108) и гп/юис- (109) пирано-1,2-нафтохинонов (3 i 10%) дала только г/ж>пирано-1,4-нафтохинон 107 (36%) Причины селективного образования изомера 107 пока остаются невыясненными.

103 2а.йя-щ(С R-Н 105. 2л.Ья-цис R.=H

104 2a6:w«/wi.( u-п IDf. 2:i Ш-тр.тс R-JI ИП. 2;t.(>;)-ifiu R-Cl IOS. 2и.ы-цис R'CI

8. Синтез (±)-млойпрнхин011а A (5).

Плойарихиноны A (5) и В (6) являются первыми антра[2,3-Ь]пиран-6,11-дионами, выделенными из природного источника

Ретросинтетически пдойарихинон А можно представить как продукт 1,2-

присоединения эмодина (110) к цитралю с последующей дегидратацией и гетероцнклиза-

19

цией образующегося при этом диенона Ранее этот подход был использован для синтеза некоторых природных продуктов Нуклеофпльность ароматического ядра эмодина понижена вследствие электроноакцепторного влияния карбонильных групп в положениях 9 и 10, поэтому нам не удалось успешно провести эту реакцию в условиях кислотного катализа Однако шгтраль конденсируется с эмодином в условиях катализа пиридином д.тая желаемый продукт 5. Спектр ЯМР |!С продукта 5 совпадает со спектром природного плойарихинона А. С другой стороны, в ПМР-слектре соединения 5 (СБСЬ) значения ХС сигналов ароматических протонов Н12 (5 7.25) и Н10 (6 7 61) отличаются от значений ХС соответствующих сигналов для плойарихинона А (6 7.12 и 7.46). В этой связи потребовались дополнительные доказательства структуры синтетического продукта.

он оно

Н2. Ш. R'=R--AL'

114. R'=Ac, R:=H

115. R'=H, R:=Ac

В ПМР-спектре продукта 5 имеются сигналы протонов двух хелатно-связанных гидроксигрупп (6 12.13 и 12.59), что отвергает возможность образования 4а, 12Ь-пирано-вой структуры 111.(таблица 2). Значения ХС сигналов протонов Н! и Н4 хроменового цикла отвергают возможность изомерной 4а, 12а-пирановой структуры 112, потому что в этом случае карбонильная группа в положении 5 будет значительно дезэкранировать Нч (около 5 7 83 ). В спектре 5 сигнал Н4 наблюдается при 5 6.80 Структуру 5 также подтверждают данные, полученные при изучении изменений значений ХС сигналов прогонов Н3 и Н4, наблюдаемых при его ацетилировании. Из литературных источников известно, что если Н4 хроменового цикла находится в пери-положении к гидроксигруппе,

то ацетилирование сдвигает сигнал этого протона в область более высоких полей (Д<5=0 3-0 4), в то время как сигнал Н"' изменяется на icfcO 1 Данные для соответствующих ди- и моноацетатов 113-115 приведены в таблице 2 Они согласуются только со структурой 5. Кроме того, сравнение данных спектров ЯМР 'Н соединений 5, 114 и 115 позволяет однозначно отнести ХС сигналов протонов пери-гпдроксигрупп в положениях 5 и 7 плойарихинона А 12 59 и 12.13, соответственно)

Таблица 2. ПМР-спектры соединении 5, 113-115, 117а и 1176 вСПС1„ ft (./, Гц)".

Положение Соединение

5, 113. 114. 115. 117а, 1176

3 5 ,69 д (10 1) 5.80 д (10.1) 5 82 д (10.1) 5.68 я (10.1) 5 67 д (10 0)

4 6.80 уш.д 6 52 уш.д 6 54 уш д 6.80 уш.д 681 уш д (10.0)

(10 1) (Ю.1) (10.1) (10.1)

5 12.59 с (ОН) 2 48 с (ОАс) 2 49 с (ОАс) 13.25 с (ОН) 12.60 с (ОН)

7 12.13 с (ОН) 2.47 с (ОАс) 12 76 с 2.45 с (ОАс) 12.12 с (ОН)

(ОН)

8 7 06 д(1 5) 7 98 д (1 5) 7 06 д(1 5) 8.0.) д (1 5) 7 06 д(15)

10 761 д (1.5) 7.17 д (1.5) 7 5S д (1 5) 7.19 д(|.5) 7 61 д (1 5)

12 7 25 уш.с 7 53 уш с 7.59 уш.с 7 20 уш.с 7.22 уш с

3' 5 09 уш.т 5.07 уш.т 5.08 уш.т 5.08 уш.т (7.0) 4.32 т (6.4)

(7.0) (7.0) (7.0) [3.90 т (6.4)]°

4' 1.57 уш.с 1.56 уш.с 1.57 уш.с 1.57 уш.с 1,72 уш.с

5' 1 66 уш.с 1 65 уш с 1.66 уш.с 1.66 уш.с 5.03 м

"Химические сдвиги протонов метальных групп в положениях 2 и 9 для всех соединений наблюдаются при 5 1 45-1 49 и 8 2 42-2 45, соответственно "Для соединения 1176

9. Синтез (±)-нлонярихннона В (6).

Оксимеркурирование соединения 5 ацетатом ртути в водном ТГФ с последующим восстановлением т silu NaBHj в щелочном растворе привели к смеси продуктов. Хроматография реакционной смеси на силикагеле дала три фракции. Первая была идентифицирована как непрореагировавший плойарихиион А Вторым компонентом оказался иикло-пентапиранохинон 116 (8%) Структура соединения 116 была определена на основании данных спектра ЯМР 'Н (decoupling, 1NDOR), ИК- и масс-спектров. В протонном спектре

21

хинона 116 (в С«06) сигнал Н11' проявляется в виде триплета при 6 2.17. Из значений констант спин-спинового взаимодействия протонов Н13'/Н13 и Н|37Н' (8.2 Гц, для каждого сигнала) вытекает транс-ориентация протона при С15* по отношению к протонам Н13 и Н1. Наличие сильного эффекта Оверхаузера между метальной группой при С" и протоном при С13' однозначно указывает па г/мс-сочленение циклов и и Е соединения 116. Третья фракция была дополнительно очищена и дала два продукта. Спектр ЯМ1-" 'Н менее полярного продукта похож на протонный спектр плойарихинона А. Однако среди сигналов протонов боковой цепи наблюдаются важные отличия: а. отсутствие сигнала при 6 5.09 (уш.т, 1Н); б. исчезновение сигнала метальной группы при б 1.57 (или 5 1.66) и появление резонанса экзометиленовой группы при 5 5.02 и 5.04 (оба м, 2Н); в. появление сигналов при 5 4.32 и 3.90 (оба уш.т, У 6.4, 1Н) (таблица 2). Эти данные указывают на то, что менее полярный продукт является смесью (~1:1) диастереомеров 117а и 1176 (22%). Более полярный продукт во всех отношениях (за исключением оптического вращения) оказался идентичным плойарихинону В (6) (44%).

И6. 117л 2(Н»).1№*>

1176. гдачз'^*)

Было обнаружено, что небольшое количество плойарихинона В образуется, когда раствор плойарихинона А в ЕЮАс обрабатывают водой или когда его подвергают хрома-тографической очистке. Принимая во внимание легкость этой конверсии, можно предположить, что плойарихинон В, по крайней мере отчасти, является артефактом.

Образование продуктов 116, 117а и 1176 труднообъяснимо, если исходить из обычных представлений о механизме оксимеркурирования. Дальнейшие исследования показали, что в результате реакции 5 с Нц(ОАс)2 появляются чувствительные к кислотам диолы 118а и 1186. Оксимеркурирование плойарихинона А ацетатом ртути при соотношении субстрат-реагент, равном 1:2, дало продукты 118а и 1186 в виде смеси Я*,Я*- и Я*,Б*- диастереомеров (87%), при этом плойарихинон В в реакционной смеси обнаружен не был. Строение соединений 118а,б установлено на основании данных 'Н и 13С ЯМР-спекггроскошм. Эксперимент показал, что в процессе хроматографирования диолов

22

118.1,6 на снликагеле происходит образование соединений 116, 117а и 1176. Этот результат подтверждает высказанное выше предположение, что пираноантрахиноны 116 и 117а,б являются артефактами, хотя для окончательного вывода необходимы дополнительные исследования. Столь необычное поведение Н£(ОАс)2 в условиях оксимеркуриро-вания, вероятно, связано с модификацией свойств реагента вследствие хелатирования его субстратом 5.

1. Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия 2-гидроксинафтазаринов (2,5,8-тригидрокси-! ,4-нафтохинонов) с предельными альдегидами и установлено, что реакция носит обратимый характер

2. Разработан подход к синтезу этилиден-3,3'-бис(2,6,7-тригидроксинафтазарина) и анп1дроэтилиден-3,3'-бис(2,6,7-тригидроксинафтазарина) - природных пигментов некоторых видов морских ежей. В качестве исходного субстрата в этом подходе используется 2-гидрокси-6,7-дихлорнафтазарин.

3. Показано, что реакция 2(3)-гидроксиюглонов [2(3),5-дигиярокси-1,4-нафтохинонов], 2-гидроксинафтазаринов и 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинон-1-иминов с цитралем является удобным методом синтеза соответствующих 2-метил-2-(4'-метилпент-3'-ен-1'-ил)-2Н-нафто[2,3-Ь]пиран-5,10-дионов

4. Обнаружено, что 2-метил-2-(4'-метилпент-3'-ек-Г-1щ)-2Н-нафто[2,3-Ь]ш!ра>1-5,10-дионы в кислотных условиях подвергаются рециклизации, при которой образуются 1,4-нафтохиноидные Д'-2а,6а-цис-, транс- и 1,2- нафтохиноидные Д5-2а,ба-1 /не-, транс- производные тетрагидроканнабинола.

5. Впервые осуществлен синтез (±)-нафтгеранина А - одного из метаболитов микроорганизмов рода $1гер1отусе.у ер, и метилового эфира природного метаболита (±)-нафтерпина.

ОН О но

.он

118а 2|Н*).3'(а*) 1180 2(К*).3'(5*)

ВЫВОДЫ

6. Впервые осуществлен синтез (±)-плойарихинонов А и В- метаболитов высших растений.

7. Обнаружено, что ацетат ртути в условиях реакции оксимеркурирования аномально реагирует с 5,7-дип1дрокси-2,9-диметил-2-(4'-метилпент-3'-ен-Г-ил)-2Н-антра[2,3-Ь]пиран-6,11 -дионом, давая 3,,4'5,7-тетрагидрокси-2,9-диметил-2-(4'-метилпент-1 '-ил)-2Н-ашра[2,3-Ь]пиран-6,11 -дион в виде смеси R*,R*- и R*.S*- диасгереомеров

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ

РАБОТАХ

1. Ануфриев В.Ф., Чижова А.Я., Новиков В.Л., Еляков Г.Б. Взаимодействие хлорзаме-щенных 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов с аммиаком и его производными. Сообщение [.Владивосток, 1988. 27 с. Деп. ВИНИТИ 7.06.88., № 6273-В-88.

2. Ануфриев В.Ф., Баланева Н.Н., Чижова А.Я., Новиков В.Л., Еляков Г.Б. Ацилирование резорцинов, п-замещенных фенолов, гидрохинонов, их ацетатов и метиловых эфиров дихлормалеиновым ангидридом. Владивосток, 1988. 23 с. Деп. ВИНИТИ 7.06.88., № 6275-В-88.

3. Ануфриев В.Ф., Чижова А.Я., Новиков В.Л. Синтез и реакции 1-хинониминов на основе 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов. II Тезисы докладов Всесоюзной конференции по химии канонов и хнноидных соединений. Новосибирск. 1991. С. 121.

4. Новиков В.Л., Ануфриев В.Ф., Полоник С.Г., Баланева Н.Н., Чижова А.Я., Шестах О.П., Толкач A.M. Синтез, трансформации и некоторые направления практического использования функциональнозамещенных 5-гидрокси- и 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов, // Тезисы докладов Всесоюзной конференции по химии хннонов и хиноидных соединений. Новосибирск. 1991. С. 160.

5. Ануфриев В.Ф., Чижова А.Я., Денисенко В.А., Новиков В.Л. Химия производных нафтазарина. I. Реакции 2-гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами. // ЖОрХ. 1993. Т. 29. вып. 10. С. 2008-2017.

6. Tchizhova A.Ya., Anufriev V.Ph., Novikov V.L. Interaction of 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones with citral. A facile synthesis of (±)-naphthgeranine A. // Recent discoveries in Natural Product Chemistry. Proceedings of 19th IUPAC Sympos. on Chem. Nat. Prod. Karachi, Pakistan. 1994. / Eds. Rahman A.U., Choudhary M.I., Shekhani M.S. Karachi. Elite Publishers, 1995. p. 101-106.

7. Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л. Химия производных нафтазарина.

Взаимодействие незамещенного и замещенных 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов и

24

производных 2,5,8-трнгндрокси-1,4-н.афтохинон-]-имнна с цитралем /У ЖОрХ 1945 Т. 30. вып. 2. С. 237-243. В. Tchizhova A.Ya., Anufriev V.Ph., Denisenko V A., Novikov V.L. Synthesis of ploiariquinones A and B. // J. Nat. Prod. 1995. Vol. 58. № 11. P. 1772-1775.