Гидроксилированные нафтазарины и их [2,3-B]пиранопроизводные. Синтез и реакционная способность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

АНУФРИЕВ Виктор Филиппович

ГИДРОКСИЛИРОВАННЫЕ НАФТАЗАРИНЫ

И ИХ [2,3-В]ПИРАНОПРОИЗВОДНЫЕ. СИНТЕЗ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Владивосток 2000

Работа выполнена в Тихоокеанском институте биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН

Научный консультант: Официальные оппоненты:

Ведущая организация: •

Академик Еляков Г.Б.

доктор химических наук, профессор Каминский В.А. доктор химических наук, Шаинян Б.А. доктор химических наук,

Макарьева Т.Н. Новосибирский институт органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

Защита состоится Ж июня 2000 г. в 10 часов на заседании Диссертационного Совета Д.003.99.01 по защите диссертаций в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН по адресу: 690022, г. Владивосток, проспект 100-летйя Владивостока,.,159.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке ДВО РАН (Владивосток-22, пр. 100-летия Владивостока, 159, ДВГИ ДВО РАН)

Автореферат разослан 25~ мая 2000 г.. -

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук старший научный сотрудник

Прокопенко Г. И.

Г252с5SH90

t~ •■> /2 О. AJ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гидроксилированные нафтазарины и их [2,3-Ь]пиранопроизводные в течение многих лет оставались малопривлекательными для химиков, биологов, медиков и специалистов иного профиля, что объясняется многими причинами, в том числе и отсутствием информации о полезных свойствах у представителей этого класса соединений. В последние годы, однако, ситуация стала заметно меняться в связи с обнаружением у этих соединений высокой биологической активности. Так, результатом успешных работ в области выделения и изучения биологических свойств ряда природных полигидрокси-нафтазаринов - пигментов иглокожих, проводимых в Тихоокеанском институте биоорганической химии (ТИБОХ) ДВО РАН, явилось создание высокоэффективного кардиологического и офтальмологического препарата - гистохром. На фоне возрастающего интереса к поиску областей практического использования, актуальной становится разработка новых подходов к синтезу полигидроксинафтазаринов, поскольку существующие схемы являются малоэффективными. Необходимо отметить, что химия этого класса соединений разработана недостаточно глубоко, поэтому актуально развитие всего направления, связанного с синтезом и изучением реакционной способности гидроксинафтазаринов и их [2,3-Ь]пирано-производных. Важным в этом контексте является изучение взаимодействия гидроксинафтазаринов с предельными и непредельными альдегидами, поскольку открывает путь к алкилиденбис- и [2,3-Ь]пиранонафтазаринам -пигментам некоторых видов морских ежей и их аналогам.

Из года в год количество публикаций касающихся вновь выделенных природных гидроксинафтохинонов, в том числе и представителей новых структурных классов, обладающих биологической активностью, растет. Так, относительно недавно из почвенных и морских бактерий были выделены биологически активные нафтохиноны, несущие монотерпеноидный фрагмент, строение которого, за исключением стереохимии сочленения колец, аналогично строению соответствующей части тетрагидроканнабинола. В отличие от этих соединений, в плойарихинонах А и В, найденных в те же годы в одном из высших растений, монотерпеноидный фрагмент содержит открытую пренильную цепь. Недавно появилось сообщение о выделении природного биснафтазарина, в котором 1,4-нафтохиноидный и 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохиноидный фрагменты связаны между собой эфирной связью. Разработка подходов к синтезу этих и других представителей новых структурных классов пиранонафтохинонов и 2-оксодигидронафтазаринов также является актуальной как с практической, так и с научной точек зрения. Помимо этого, для изучения взаимосвязи структура - биологическая

активность, несомненный интерес представляет разработка путей модификации структуры и синтез аналогов изучаемых природных соединений.

Одной из проблем структурной химии замещенных гидрокси-нафтазаринов является установление положения заместителей в хиноидном ядре относительно заместителей в бензоидной части молекулы, а пирано-нафтазаринов - положения гидроксигруппы относительно атома кислорода пиранового цикла. В связи с этим предстасляется весьма актуальным разработка надежных методик установления строения этих соединений.

Цель работы. Целью данной работы были химический синтез гидроксилированных нафтазаринов - метаболитов морских ежей и их производных; изучение реакционной способности гидроксинафтазаринов: при их взаимодействии с предельными и непредельными (цитраль) альдегидами, синтез на основе полученных данных ряда природных соединений [этилиден-3,3'-бис- и ангидроэтилиден-3,3'-бис(2,3,7-три-гидроксинафтазаринов), (±)-плойарихинонов А и В, (±)-нафтгеранина А, (±)-метилового эфира нафтерпина]; синтез и изучение химических свойств производных 2-оксодигидронафтазарина; разработка методики установления структуры замещенных гидроксинафтазаринов, их алкокси- и [2,3-Ь]пиранопроизводных.

Научная новизна исследования. Автором впервые проведено систематическое исследование реакций циклоацилирования производных гидрохинона дихлормалеиновым ангидридом, окисления, радикального С-алкилирования производных нафтазарина, с целью выхода к функциональнозамещенным 2,3-дихлорнафтазаринам - ключевым субстратам в синтезе пигментов иглокожих и их аналогов.

Впервые исследована реакция нуклеофильного замещения атомов галогена в хлорированных юглонах, нафтазаринах и антрахинонах на алкоксигруппы действием спиртов, активированных фторид- и гидроксид-анионами, на поверхности металлсодержащих сорбентов. Изучена каталитическая активность ряда металлсодержащих сорбентов и активность моноэфиров (поли)этиленгликоля в этих реакциях.

Впервые синтезированы производные 2-оксодигидронафтазарина, и показано, что в растворах, содержащих воду, они подвергаются обратимой гидратации с образованием 2,2-дигидроксидигидронафтазаринов. Изучено влияние структурных факторов и среды на скорость гидратации и

положение кето - ге.и-днольного равновесия. Синтезирован 7,7'-дидезокси-аналог исландохинона, и показано, что этот биснафтазарин, являяа производным 2-оксодигидронафтазарина, также легко присоединяет вод) по карбонильной группе при С(2), с образованием соответствующего гем-диола. Сравнение спектральных характеристик полученного диола I исландохинона позволило скорректировать структуру последнего

Методами ИК-, ЯМР 'Н и пС-спектроскопии установлено, что моногидрат дегидроэхинохрома, - один из продуктов метаболизма эхинохрома А в организме человека с ИБС, имеет структуру 2;3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-2,3-эпокси-2,3-дигидро-1,4-нафтохинона.

Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия 2-гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами, определено влияние структуры субстрата и реагента, их мольного соотношения на протекание реакции. Установлен обратимый характер реакции. Одним из результатов этого исследования явилась разработка подхода к синтезу этилиден- и ангидроэтилиден-3,3'-бис(2,3,7-тригидроксинафтазарина) - пигментов морских ежей.

Впервые изучено взаимодействие 2(3)-гидроксиюглонов, 2-гидроксинафтазаринов и 2-гидрокси-9,10-антрахинонов с цитралем, и показано, что эта реакция является удобным методом синтеза соответствующих 2-метил-2-(4-метил-3-пентен-1-ил)-2Н-нафто- и 2-метил-2-(4-метил-3-пентен-1-ил)-2Н-антра[2,3-Ь]пирандионов. Одним из результатов этого исследования явился впервые осуществленный синтез (±)-плойарихинонов А и В - метаболитов высшего растения Ploiarium alternifolium. Обнаружена аномальная реакция вицинального гидроксилирования С=С связи боковой цепи 2-метил-2-(4-метилпент-3-ен-1-ил)-пираноантрахинонов действием Hg(OAc)2.

Обнаружено, что 2-метил-2-(4-метил-3-пентен-1-ил)-2Н-нафто[2,3-Ь]пиран-5,10-дионы в кислотных условиях подвергаются рециклизации, при которой образуются 1,4- и 1,2-нафтохиноидные Д5-2а,6а-щс-, Д5-2а,6а-транс-производные тетрагидроканнабинола. Одним из результатов этого исследования явился впервые осуществленный синтез (±)-нафтгеранина А, -одного из микробных метаболитов, и (±)-метилового эфира нафтерпина.

Установлены спектроскопические (УФ- и ИК-) закономерности, позволяющие однозначно решать вопросы структурной химии замещенных 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов, их моноалкокси- и пиранопроизводных. На основании полученных данных, в частности, пересмотрена структура кукулохинона, 7,7'-бис(2,5,6,8-тетрагидрокси-3-этилнафталин-1,4-диона), -лишайникового метаболита, в пользу 6,6'-бис(2,5,7,8-тетрагидрокси-3 -этилнафталин-1,4-диона).

Практическая ценность работы. Разработаны практические подходы к синтезу ряда гидроксинафтазаринов - пигментов иглокожих и их аналогов, обладающих высокой кардиопротекторной активностью in vivo, а также этилиден-3,3'-бис- и ангидроэтилиден-3,3'-бис(2,6,7-тригидрокси-нафтазарина) - природных антиоксидантов. Разработаны препаративные методы защиты /7-гидроксигрупп алкилгидроксинафтазаринов, нуклео-фильного замещения атомов хлора на алкоксигруппы и восстановительного

дегалоидирования хлорированных нафтазаринов. Разработан простой метод синтеза микробного метаболита - момпаина, малодоступного, но важного полупродукта в синтезе природных соединений. Разработана методика спектрального-структурного анализа замещенных дигидроксинафтазаринов, их моноалкиловых эфиров и [2,3-Ь]пиранопроизводных.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на VI Международной конференции по органическому синтезу, Москва, 1986; V-м Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу, Москва, 1988; 1-м Международном симпозиуме по химии функциональных красителей, Осака, Япония, 1989; III Всесоюзной конференции "Биоантиоксидант", Москва, 1989; Конференции по химии физиологически активных соединений, Черноголовка, 1989; Всесоюзной конференции по химии хинонов и хиноидных соединений, Новосибирск, 1991; 9-м Всесоюзном симпозиуме по целенаправленному изысканию лекарственных веществ, Рига, 1991; 19-м Симпозиуме ИЮПАК по химии природных продуктов, Карачи, Пакистан, 1994.

Публикация результатов исследования. Основные результаты настоящего исследования опубликованы в 29 статьях в отечественных и международных журналах, российской и международной патентной литературе, а также 10 тезисах докладов на всесоюзных и международных конференциях.

Структура диссертации. Диссертация включает Введение, Литературный обзор, в котором содержится информация о нахождении в природе, синтезе, химических свойствах, спектральных методах анализа и биологической активности гидроксилированных нафтазаринов и их [2,3-Ь]пиранопроизводных. Основной раздел работы посвящен изложению и обсуждению результатов. В Экспериментальной части приведены неопубликованные на момент написания диссертации основные использованные методики и даны характеристики полученных соединений. Завершают диссертацию Выводы и Список цитированной литературы. Диссертация изложена на 271 странице машинописного текста, содержит 14 таблиц и 7 рисунков. Список литературы включает 314 цитируемых работ.

Используемые в работе специальные термины, сокращения и условные обозначения. ВМВС - внутримолекулярная водородная связь, ММВС - межмолекулярная водородная связь; ЯМР - ядерный магнитный резонанс, ХС - химический сдвиг, КССВ - константа спин-спинового взаимодействия, д.д -дублет дублетов, д.д.к - дублет дублета квартетов, ЯЭО - ядерный эффект Оверхаузера, Decoupling - развязка от спин-спинового взаимодействия, INDOR - межъядерный двойной резонанс; ДХМА - дихлормалеиновый ангидрид, ГГФ - тетрагидрофуран, Ру -пиридин, TsOH - wapa-толуолсульфокислота, ТГК - тетрагидроканнабинол,

- нафтазарин, гем- геминальный; Е=-СН2СН2-; ИБС - ишемическая болезнь сердца.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез гидроксинафтазарннов - пигментов иглокожих и родственных соединений

Основное внимание в этой части работы уделено разработке путей синтеза природных гидроксинафтазарннов и их аналогов, прежде всего с вицинальными гидроксигруппами в ядре, хотя нафтазарины, содержащие гидроксигруппы в разных циклах, также явились объектом нашего исследования. Нами исследованы два подхода, которые, на примере синтеза природных гидроксинафтазаринов 13-16, отражены на схеме 1.

Схема 1. 3 Р11=Ме, Я2=Н; 4 Я1=ОМе, Я2=Ме; 5 (*1=ОМе, К2=Е1; 7 К1=Ме, К2=Н; 8 Н1=ОН, Я'=Ме; 9 Я^ОН, Я^ЕС 13 Р^Ме, Я2=Н; 14 Я^ОН, Я2=Е1; 15 К=Ме; 16 Р=Е1

Эти подходы отличаются способом формирования ключевых интермедиатов 7-9. Первый подход включает последовательную функционализацию нафтазаринового ядра 1. Второй - циклоацилирование замещенных эфиров гидрохинона 3-5 ДХМА (6). Дальнейшие пути конверсии 7-9 зависят от строения целевых продуктов. Нуклеофильное замещение атомов хлора на алкоксигруппы в соединении 7 или 11, полученным О-алкилированием /?-ОН группы 9, с последующим гидролизом образовавшихся диэфира 10 и триэфира 12 приводит, соответственно, к метилспиназарину (13) и эхинохрому А (14). Восстановительное дегалоидирование 8 и 9 приводит к гидроксидрозерону (15) и гидроксиэтилнафтазарину 16.

Поскольку химия производных гидроксинафтазарина развита недостаточно глубоко, для осуществления некоторых химических

он о

13,14

о он 12

о он 11

превращений, изображенных на схеме 1, были разработаны специальные методы. Это относится к конверсии 8,9—>15,16; 7—>10; 9—>11; 11—>12. Стремясь максимально адаптировать схему к промышленному получению эхинохрома А, был разработан специальный подход к синтезу ключевого субстрата 9. Кроме того, представленная схема 1 явилась основой для получения целого ряда аналогов изображенных на ней соединений. Это, с одной стороны, позволило глубже изучить химию гидроксинафтазаринов, а с другой, - расширить базу для биологических испытаний.

1.1. Окисление пафтазарипов

В плане реализации первого подхода к получению ключевых интермедиагов типа 9 в синтезе гидроксинафтазаринов (схема 1), и прежде всего, эхинохрома А, нами были исследованы условия конверсии 1 в гидроксидихлорнафтазарин 2. Окисление 1 конц. Н2804-Н3В03 при 200°С дало 19 с умеренным выходом (54%) (схема 2). Использование в качестве окислителя Мп02 в конц. Н2804 позволило в более мягких условиях (40°С), не затрагивая замещенное ядро, окислить 1 в гидроксинафтазарин 2 (70%). он о он о

он о он о

Схема 2. 1,17,18 2,19-22

1 [*=С1; 17 К=Н; 181Ч=0Н; 2 1*'=Я2=С!; 19 К'=ОН, В2=С1; 20 Р1=Н, Р2=ОН; 21 Я'=ОН, Н2=Н; 22 Я1=К2=ОН.

Реакция окисления нафтазарина (17) Мп02 в конц. Н2Б04 оказалась хорошей альтернативой существующим методам синтеза момпаина (20) -метаболита микроорганизма НеИсоЬазгсИит тотра и морских ежей рода ЕсМпоМт и Лгол^у/ссея/гогил, полезного, но малодоступного продукта. Прямое окисление 17 Мл02 в конц. Н2Б04 протекало региоселективно и дало 20 с выходом 50%, при этом его изомер 21 образовывался лишь в следах (2%). С другой стороны, окисление 17 конц. Н2804 при повышенной температуре протекало нерегиоселективно, с образованием смеси 20 (24%) и 21 (34%). Добавление в реакционную смесь Н3В03 привело к существенному сокращению времени реакции и некоторому увеличению выхода 20 (32%) по отношению к 21 (25%). Несмотря на низкую селективность окисления 17 конц. Н2804, эта реакция, в силу своей простоты, может стать приемлемым методом получения 21 - потенциально важного полупродукта в синтезе природных соединений, содержащих его в виде структурного фрагмента.

Окисление спиназарина (18) Мп02 в конц. Н2Б04, в условиях получения 2 из 1 и 20 из 17 не привело к спинохрому Б (22). Последний

был получен с выходом 30% окислением 18 кислородом воздуха в растворе конц. НВг, что является первым примером прямой конверсии 18-»22.

1.2. Радикальное С-алкшироваиие гидрокспнафтазаринов В ряду нафтазаринов метод свободнорадикального апкилирования под действием ацилпероксидов в условиях термолиза практически не использовался. Вместе с тем, этот путь оказался приемлемым для прямого введения насыщенных алкильных радикалов в ядро гидрокспнафтазаринов, хотя выходы продуктов не превышали 40-45%. Этим методом был получен ряд алкилгидроксидихлорнафтазаринов 8,9 и 23-28 (схема 3), которые были использованы в синтезе природных пигментов 14-16 (схема 1) и их аналогов.

он о он о

он ск ^он

(|;ссю)2, д

СГ ^ Л с| Т 11 К

он о он о

Схема 3. 2 8,9,23-28

8 Я=Ме; 9 R=Et; 23 1*=/1-Рг; 24 R= л-С15Н31; 25 К=-СН2СН2С02Н; 26 Р=-(СН2)2СН2С02Н; 27 -(СН2)6СН2С02Ме; 28 Я= -(СН2)2СН2Вг.

Установлено, что в нафтазаринах /?-гидроксигруппа является эффективным ориентантом алкилирования. Так, после вступления метального радикала в положение 3 субстрата 29, дальнейшее алкилирование образовавшегося продукта 15, в значительной степени протекает в хиноидное ядро с образованием 2-оксо-2,3-дигидро-нафтазарина 30 (схема 4). Последняя реакция становится заметной при накоплении 15 в смеси, тем самым ограничивая его выход.

он о он о он о

I

(МеСООЙ, А | || || (МеСООЙ.Д

-Ме

... .. Ме

он о он о он о

Схема 4. 29 15 30

1.3. Циклоацширование гидрохинонов дихлормалеиновым ангидридом При исследовании второго подхода к синтезу гидроксинафтазаринов (раздел 1, схема 1), были изучены возможности реакции циклоацилирования производных гидрохинона ДХМА (6). Все попытки выхода к соединению 2, - важному полупродукту в синтезе гидроксинафтазаринов, конденсацией 31 с 6 окончились неудачей, так как выход 2 не превышал 2-3% (схема 5). С другой стороны, производные 32-34 реагировали с 6, давая алкилнафтазарины 36-38 (40-68%). В случае трет-бутилгидрохинона (33), кроме 37, реакция сопровождалась образованием небольшого количества 1 (5%). Поскольку /и/)е/м-бутилнафтазарин (37)

устойчив в условиях данной реакции, отщепление /ирем-бутилыюго радикала происходит до формирования нафтазариновой структуры.

Циклоацилирование 34 ангидридом 6 дало 38 (68%), в котором сохраняется /-карбоксипропильпая группа. По-видимому, стабилизация 34 в жестких условиях реакции происходит за счет его обратимого внутримолекулярного ацилирования /-карбоксигруппой, на что указывают некоторые модельные эксперименты.

он о

Схема 5. 31-35 6 2,36-39

31 Я1=Ме, Я!=ОМе; 32 Я1=Ме, Я2=Е1; 33 Я1=Н, яЧ-Ви; 34 Я1=Ме, К2=-(СН2)2СН2С02Н; 35 Я'=Ме, Я2=С1; 2, Я=ОН; 36 К=Е(; 37 Я=Г-Ви; 38 Я=-(СН2)2СН2СОгН; 39 И=С1.

Взаимодействие ДХМА (6) с производным хлоргидрохинона 35 осложнялась частичным дегалоидированием, в результате которого образовалась смесь (~6:1) трихлор-(39) и дихлорнафтазарина (1).

Циклоацилирование 2,3-дизамещенных метиловых эфиров гидрохинона 4, 5, 40-43 ангидридом 6 дало соответствующие замещенные нафтазарины 8, 9,23, 44,45 с выходами 42-73% (схема 6).

он о

»э ^ ХуС

ор!' он о

Схема 6. 4,5,40-43 8,9,23,44,45

4 Я1=ОМе, Я2=Я3=Ме; 5 Я'=ОМе, Я2=Е1, Я3=Ме; 40 Я1=ОМе, Я2=л-Рг, Я3=Ме; 41 Я1=Я2=ОМе, Я3=Ме; 42 Я^ОМе, Я2=Ме, Я3=Н; 43 Я^Я^Ме, Я3=Н; 8 Я!=ОН, Я2=Ме; 9 Я'=ОН, Я2=Е1; 23 Я1=ОН, Я2=л-Рг; 44 Я'=Я2=ОН; 45 Я1=Я2=Ме.

1.4. О-алкилирование гидроксинафтазаринов

Блокирование /?-гидроксигрупп является важным элементом в реализации синтеза гидроксинафтазаринов (схема 1). Найдено, что реакция 2-гидрокси-З-алкил- (8, 9, 15, 23-28, 47, 48), 2-гидрокси-З-хлоро- (46) и 2,3-дигидроксинафтазаринов (44, 49) с триметил- и триэтилортоформиатом является простым и эффективным методом защиты /?-гидроксигрупп нафтазаринов, причем его эффективность практически не зависит от стерических затруднений со стороны заместителей в положении 3 (схема 7). В противоположность 26, в ходе О-алкилирования 25 затрагивается /9-карбоксигруппа (соединение 55). В этих реакциях триметилортоформиат оказался менее реакционноспособным О-алкилирующим агентом, чем триэтилортоформиат.

он о

Схема 7.

8, 9, 15, 23-28,44, 46-50

ОН О 11,51-64

8, 51 РГ=Ме, (Г=С1; 9, 11 (^Е», Я=С1; 15, 52 Р'=Ме, [Г=Н; 23, 53 И=я-Рг, 24, 54

В'=п-С.лоНз.„ Я2=С1, 25 Я1=-СН2СН2С02Н, К2=С1, 55 Я'=-СН2СН2С02Е1, а2=С!; 26, 56 К'=-(СН2ЬСН2С02Н, К2=С1; 27, 57 К'=-(СН2)6СН2С02Ме, 28, 58 Я1=-(СН2)2СН2Вг, Я2=С1; 44

Н'=ОН, Я2=С1, 59 Я1=ОЕ1, И2=С1; 46, 60 ^=01, К2=Н; 47, 61 (Ч^^Ме; 48, 62 К1=СН2Р11, К2=С1; 49 В'=ОН, Я2=Ме, 63 R1=OEt, Р2=Ме; 50,64 К2=Ме.

Взаимодействие гидроксинафтазаринов, не имеющих заместителя в положении 3 (Я 1=Н), с триалкилортоформиатами дает низкие выходы 2-алкоксипроизводных. Например, для 50 выход этоксипроизводного 64 составляет лишь ~5%. В этом случае главным продуктом реакции является этиловый эфир производного монометиноксонола 67 (58%), образование которого можно обосновать схемой 8:

(ЕЮ)зСН . ЕЮ" + +СН(ОЕЧ2

он Схема 8

В спектре ЯМР 'Н продукта 67 наблюдаются сигналы протонов четырех гидроксигрупп (3 12.20, 13.07, 13.21 и 13.45 м.д.), связанных ВМВС, и сигнал метанового протона при £8.36 м.д. В спектре ЯМР 13С 67 наблюдаются сигналы атомов углерода пяти групп С=0 (<5190.6, 188.9, 173.8, 172.5 и 171.1 м.д.) и метанового - при <И27.0 м.д.

1.5. Замещение атомов галогена на алкоксигруппы в хлорированных

нафтазаринах и антрахинонах Поиску условий нуклеофильного замещения атомов хлора на алкоксигруппы в хлорированных нафтазаринах было уделено особое внимание, поскольку эффективных методов осуществления данной конверсии не существовало. От результатов этого поиска зависел успех подходов, базирующихся на использовании дихлормапеинового ангидрида в синтезе 2,3-дигидроксинафтазаринов.

1.5.1. Замещение атомов галогена на ал кокс игру ппы в хлорированных

нафтазаринах

Установлено, что ароматическое нуклеофильное замещение атомов хлора на алкоксигруппы в хлорированных нафтазаринах эффективно протекает при действии таких нуклеофилов, как МеОН, МеОЕОН и ЕЮЕОН, активированных фтор-анионом, в присутствии А1203 (схема 9).

он о он о

1, 7-9, 11, 37, 39,51, 53-55, 57, 59, 62, 68 10, 12, 69-80

Схема 9.1 Р!1=К2=Н, 69 К'=К2=Н, Р3=Ме (25%); 7 К1=Н, Я2=Ме, 10 К'=Н, К2=Я3=Ме (31%); 37 К1=Н, К2=?-Ви, 70 Я1=И, 1Ч2=/-Ви, ^=Ме (78%); 68 Р}1=Н, РГ^ОМе, 71 Р'=Н, К2=ОМе, К3=Ме (80%); 39 К1=Н, Я2=С1, 71 (44%); 51 ^=Ме, И2=ОЕ(, 72 К*=К3=Ме, К2=ОМе (20%); 11 Я1=Е1, Я2=ОЕ1, 12 Н2=ОМе. Я3=Ме (74%); 53 И1=п-Рг, Н2=ОВ, 73 Н1=л-Рг, Я2=0Ме, И3=Ме (69%); 54 К1=Л-С15Н31, Р?2=ОЕ1, 74 К1=/7-С15Нз,. 1Ч2=ОМе, К3=Ме (81%); 55 Р$'=-(СН2)2С02Е1, ГГ=ОЕ1, 75 К1=-(СН2)2С02Ме, Я2=0Ме, К3=Ме (51%); 57 Н1=-(СН2)вСН2С02Ме, В2=ОЕ1, 76 Н1=-(СН2)6СН2С02Ме, [*2=ОМе, Р3=Ме (54%); 59 Р'=К3=ОЕ1, 77 В1=^=ОМе, К3=Ме (44%); 62 Р1=СН2РЬ, К2=ОЕ1, 78 Я^СНгРИ, Яг=ОМе, Я3=Ме (61%); 8, В1=Ме, К2=0Н, 79 ^=Ме. В2=ОН, В3=ЕОЕ1 (68%); 9 Р1=Е(, К2=ОН, 80 К1=Е1, Р2=ОН, Я3=ЕОМе (56%).

Скорость реакции и выходы продуктов нуклеофильного замещения атомов хлора на алкоксигруппы под действием К(С5)Р-1ШН-А12Оз зависят от природы субстрата. Так, взаимодействие 1 и 7 с КР-Ме0Н-А1203 при температуре кипения растворителя дало 69 и 10 с низкими выходами (25 и 31%) из-за конкурирующих реакций в соседнее ядро. Реакция 37, несущего объемный от;?еиг-бутильный заместитель, привела к 70 с высоким выходом (78%). Вследствие таутомерии, реакционная способность хиноидной и бензеноидной частей молекулы выравнивается, поэтому в трихлор-нафтазарине (39) под действием КЕ-Ме0Н-А1203 наблюдалось замещение всех атомов хлора с образованием трикрозарина В (71).

В случае субстратов 11, 51, 53-55, 57, 59, 62 и 68, имеющих электронно-донорные МеО или ЕЮ группы, а также трихлорнафтазарина (39), для замещения всех атомов хлора потребовались более жесткие условия, - использование кипящего МеОЕОН, ЕЮЕОН или МеОН (95 °С) в качестве реагента и среды. Особенно это коснулось субстратов 8 и 9, имеющих /¡'-ОН группы - мощные доноры электронов в основной среде. Во всех случаях реакция сопровождалась переэтерификацией алкоксигрупп субстратов на группу 110 используемого спирта (схема 9).

Эксперименты показали, что амбидентный анион [Я'О'НР]" атакует молекулу субстрата как со стороны Я30", так и Б", в результате этого атом хлора замещается на К.30 или Р. Являясь хорошей уходящей группой, атом фтора легко замещается алкоксигруппой, поэтому в реакционной смеси обнаруживаются только продукты замещения атомов хлора на Я3О (схема 10).

но

.Ой

'Ой

'Ой

р

ро-н-п"

Схема 10.

но

1.5.2. Каталитическая активность металлсодержащих сорбентов и нуклеофшьностъ спиртов, активированных фтор-анионом, в реакции нукпеофилъного замещения 2,3-дихлорнафтазаринов Проведено сравнительное изучение некоторых металлсодержащих сорбентов [А1202, М^БЮз, мол. сита 4А, Са3(Р04Ъ и СаС03], а также спиртов (МеОН, МеОЕОН, МеОЕОЕОН и МеОЕОЕОЕОН), активированных фтор-анионом, в реакциях нуклеофильного замещения атомов хлора на алкоксигруппы в хлорированных нафтазаринах. В качестве Субстратов были использованы 2,3-дихлор-6-этил-7-этоксинафтазарин (11) и 6-от/?еот-бутил-2,3-дихлорнафтазарин (37). Полученные результаты сведены в таблицу 1.

11 И^а, И2=Е1; 81 И1=ОЕОМе, Н2=Е1; 82 [*1=ОЕОМе, К2=ЕОМе; 83 Р11=0(Е0)2Ме, К2=(ЕО)2Ме; 84 (Ч-0(Е0)зМе, Я2=(ЕО)3Ме; 37 Р=С1; 70 Р?=ОМе; 85 И=ОЕОМе.

В таблице 1 представлены, результаты, полученные при изучении реакции нуклеофильного замещения атомов хлора в субстрате 11 под действием кипящего МеОЕОН, активированного СбЕ, в отсутствии металлсодержащего сорбента (реакция 1), а также в присутствии А1203, М§БЮ3, мол. сит 4А, Са3(Р04)2 и СаС03 (реакции 2-6). Во всех случаях реакцию проводили до практического исчезновения продуктов монозамещения, и эффективность катализатора оценивали по времени реакции и выходу продуктов дизамещения. Как следует из данных таблицы 1 (реакции 2-6), А1203 и М§8Ю3 являются наиболее активными катализаторами, использование которых приводит к существенному ускорению реакции и повышению выходов продукта дизамещения 82. Необходимо отметить, что в отличие от некаталитического варианта реакции (1), в результате которой из 11 с низким выходом образовался 81, в случае использования металлсодержащих сорбентов нуклеофильное замещение атомов хлора в 11 сопровождалось замещением этоксигруппы

он о

он о

11,81-84

37,70, 85

на остаток используемого спирта с образованием триэфиров 82-84 (реакции 2-9). Таким образом, в исследуемых реакциях металлсодержащие сорбенты катализируют не только нуклеофильное замещение, но и реакцию переэтерификации.

Таблица 1. Каталитическая активность металлсодержащих сорбентов и спиртов, активированных фтор-анионом, в реакции нуклеофилыюго замещения атомов галогена на алкоксигруппы в хлорированных

т°с 1 Вых.

№ Исх. Сорбент Нуклеофил ч.мин. Пр-т %

1 11 - МеОЕОН1 кип. 8.0 81 16

2 11 А1203 МеОЕОН1 кип. 1.25 82 63

3 11 МеОЕОН1 кип. 1.25 82 65

4 11 Мол. сита МеОЕОН1 кип. 2.10 82 47

4 А

5 11 Са3(Р04)2 МеОЕОН1 кип. 3.0 82 55

6 11 СаСОз МеОЕОН1 кип. 3.0 82 45

7 11 А1203 МеОЕОН2 кип. 3.0 82 58

8 11 А1203 Ме(ОЕ)2ОН2 125 3.0 83 49

9 11 А1203 Ме(ОЕ)3ОН2 125 3.0 84 41

10 37 А1203 МеОН2 кип. 10.30 70 59

11 37 А1203 МеОЕОН2 65 10.30 85 47

12 37 А1203 80%МеОН2 кип. 10.30 70 73

20%МеОЕОМе

Примечания.1 При активации СбБ. 2То же - КГ.

В исследуемых реакциях КР проявил меньшую активность по сравнению с СбБ (реакции 7 и 2). Выходы продуктов нуклеофильного замещения атомов хлора в субстрате 11 снижались при увеличении числа (п) групп ЕО в используемых нуклеофилах. Так, для ряда МеОН (п=0, см. п. 1.5.1.), МеОЕОН (п=1, реакция 7), МеОЕОЕОН (п=2, реакция 8), МеОЕОЕОЕОН (п=3, реакция 9), выходы продуктов 12, 82-84 составили соответственно 68, 58, 49 и 41 %. Этот эффект объясняется нарастанием в указанном ряду нуклеофилов способности к сольватации катиона К+ по мере увеличения числа групп ЕО - доноров электронной пары (ДЭП), при жесткой специфической сольватации Р~-аниона гидроксигруппой. Таким образом, бифункциональный характер моноэфиров (поли)этиленгликоля приводит к понижению льюисовой основности ионной пары М+Р". Та же закономерность наблюдалась на примере дихлорнафтазарина 37 - более реакционноспособного, чем И. Так, нуклеофильное замещение обоих атомов хлора на алкоксигруппы в 37 в МеОН (реакция 10) и МеОЕОН

(реакция 11) дало продукты дизамещения 70, 85 с выходами 59 и 47 %, соответственно. Понижение выхода продукта 85 по сравнению с 70, как и в описанных выше экспериментах, связано с понижением специфической сольватации Р'-аниона в МеОЕОН относительно МеОН. Это подтвердил эксперимент, в котором добавление к МеОН диметилового эфира этиленгликоля (20%),- растворителя-ДЭП, специфично сольватирующего катионы, привело к повышению выхода продукта 70 (реакция 12).

1.5.3. Замещение атомов галогена на алкоксигруппы в хлорированных

антрахинонах

Нами были исследованы возможности системы реагентов К(Сз)Р110Н-А1203 в синтезе а- и /?-алкокси-9,10-антрахинонов.

о

86, 55 Я О 1?

О 87,96 О НО

I?

О НО 92,101

О 88, 97 О НО

О НО 94, 103

И О НО 93,102

86-94 95-102 Я=ОЕОЕ(; 103 Я=ОЕОМе.

Гак, замещение атомов хлора в 1-хлор- (86), 2-хлор- (87), 1,5-дихлор-(88) и 1,8-дихлор-9,10-антрахиноне (89) под действием СзР-ЕЮЕ0Н-А1203 дало соответствующие продукты 95 (76%), 96 (70%), 97 (82%) и 98 (50%). Когда реакция проводилась без А1203, из 86 и 87 продукты 95 и 96 были получены лишь с выходами 13.6% и 11.6%. Поскольку антрахиноны 90-92 содержат а-гидроксигруппы, обладающие сильными электронно-донорными свойствами в основной среде, потребовалось более длительное кипячение реакционной смеси для получения 99-101. В случае 1-гидрокси-4-хлорантрахинона 90, кроме 99, в результате реакции было получено небольшое количество 2,4-диалкоксиантрахинона 100 (~5%). Последний был получен из 2,4-дихлор-1-гидроксиантрахинона 91 с умеренным выходом (34%). Попытки замещения обоих атомов хлора в 5,8-дихлорхинизарине (93) под действием СзР-ЕЮЕ0Н-А1203 приводили к 102 с очень низкими выходами (4%). Вероятно, этот результат объясняется

и

пространственными затруднениями возникающими на поверхности А1203. С другой стороны, 2,3-диалкоксихинизарин 103 был получен из 2,3-дихлорхинизарина 94 с выходом 62%. Поскольку Ме(Е0О группы могут быть легко замещены на другие ЯО группы, эта модификация представляет общий и удобный метод синтеза алкокси-9-10-антрахинонов.

1.6. Дсметширование алкоксинафтазаринов Для гидролиза метиловых эфиров гидроксинафтазаринов 10, 12, 69, 70, 72-76, 77 был использован известный метод - действие раствора А1С13 в РЬИОг (схема 11). Этот реагент обеспечил более высокие выходы соответствующих продуктов 13, 14,18, 104-110, чем использование водных растворов минеральных кислот. Последние оказались неэффективными по отношению к субстратам обладающим высокой гидрофобностью. Например, при обработке триэфира 74 конц. НВг не наблюдалось образования даже следовых количеств продукта 107, тогда как при использовании А1С13 в РЬЫ02 его выход составил 95%.

он о он о

он о он о

СхемаИ. 10,12,69,70,72-76,78 13,14,18,104-110

10, 13 И'=Н, [*2=Ме (94%); 12 К'=Е1, Я2=ОМе, 14 Р!1=Е1, ^=ОН (91%); 69, 18 [^=К2=Н (90%); 70, 104 Р1=Н, К2=(-Ви (94%); 72 1^'=Ме, И2=ОМе, 105 К1=Ме, ^=ОН (90%); 73 Я1=л-Рг, И2=ОМе, 106 К'=Рг, Я2=ОН (93%); 74 Р'=я-С,5Нз,, К2=ОМе, 107 Р1=л-С,5Н3,, Я2=ОН (95%); 75 И1=-СН2СН2С02Ме, Р2=ОМе, 108 РГ=-СН2СН2С02Н, Я2=ОН (85%); 76 Я1=-(СН2)6СН2С02Ме, Я2=ОМе, 109 К1=-(СН2)6СН2С02Н, ^=ОН (82%); 78 Р1=-СН2Р11, ^=ОМе, 110 Н'=-СН2РИ, В2=ОН (88%).

В то же время, использование раствора А1С13 в нитробензоле для гидролиза триэфира 71 привело к смеси 2,6-дигидрокси-З-хлор- (19) и 3,6-дигидрокси-2-хлорнафтазарина. Неоднозначно протекал также гидролиз диэфиров 79 и 80.

1.7. Восстановительное дегалоидирование хлорированных нафтазаринов

Установлено, что железо в кипящей НОАс является эффективным реагентом для восстановительного дегалоидирования хлорированных нафтазаринов. Так, субстраты 1, 7-9, 24, 37, 39, 45, 51, 56, 111-113 при взаимодействии с этим реагентом и последующем окислении продуктов восстановления кислородом воздуха в щелочной среде дают с хорошим выходом соответствующие продукты 15, 16, 17, 52, 114-119 (схема 12). В этих условиях происходит отщепление всех атомов хлора в трихлор- (39) и тетрахлорнафтазарине (112). Для 111, кроме восстановительного дегалоидирования, наблюдается дезаминирование Ы-бутиламиногруппы с образованием нафтазарина (17).

Схема 12.

1. fe, иоас

2.Р2, ОН-

"V' у- -С, "

ОН О

1, 7-9, 24, 37, 39, 45, 51, 56,111-113

15, 16, 17, 52,114-119

1,17 Я1=К2=Н (65%); 7, 114 К1=Ме, К2=Н (91%); 37, 115 ^=(-Ви, И2=Н (41%); 39 К1=С1, Н2=Н, 17 (65%); 111 К1=МНВи-л, Я2=Н, 17 (62%); 45, 116 К1=(*2=Ме (90%); 112 ^=^=01, 17 (71%); 8, 15 И^ОН, И2=Ме (В0%); 9, 16 И1=ОН, К2=Е1 (67%); 24, 117 Н'=ОН, Н2=п-С,5Н3, (60%); 51, 52 К2=Ме (86%); 56, 118 И'ОЕ!, К2=(СН2)3С02Н (71%); 113, 119 ИЦАсО^асО (тетра-О-ацетил-^О-глюкопиранозилокси), 1Ч2=Ме (55%).

Ход реакции зависит от положения и природы заместителей в исходных субстратах. Так, восстановительное дехлорирование 2,3-ди-хлорнафтазаринов 2, 68 дало 29 и 120 с хорошими выходами (схема 13). В то же время попытки получения этих продуктов дегалоидированием 2-гидрокси-З-хлор- (46) и 2-метокси-З-хлорнафтазарина (121) оказались безуспешными. В этих условиях, 2,6,7-триметил-З-хлорнафтазарин (122), дал продукт 123 почти с количественным выходом.

OR

Схема 13.

он 2, 68

OR

1. F«. НОАс

он о 29,120

2, 29, 46 R=H; 68,120, 121 R=Me.

ОН О 46,121

ОН О 122 R=CI; 123 R=H.

Полупродуктами реакции восстановительного дегалоидирования хлорнафтазаринов, во всех случаях, являются соответствующие 2,3-ди-гидронафтазарины (например, дигидропроизводное 124 из субстрата 45).

Реакция восстановительного дегалоидирования 8-аминоюглона 125 останавливается на стадии образования смеси дигидропроизводных 126 и 127, содержащих атомы хлора (схема 14). Окисление этой смеси кислородом воздуха в щелочных условиях приводит к исходному субстрату 125. Возможно, что стабильность а-хлоркетонов 126 и 127 в условиях реакции восстановления связана с электроннодонорным влиянием аминогруппы при С(8). Это предположение подтверждается тем, что субстрат 128, имеющий электронноакцепторную N-трифторацетильную группу легко превращается в соответствующее дигидропроизводное 129.

с

Т. Fe. НОАс 2.Р1

1.8. Получение 2,3-диглутатионильных производных гидроксинафтазарина В поисках путей модификации полезных свойств гидрокси-нафтазаринов нами из 2,3-дихлорнафтазаринов 44, 8 и 9 взаимодействием с восстановленной формой глутатиона были получены соответствующие водорастворимые диглутатионильные производные 130-132, а также при взаимодействии 8 с меркаптоэтанолом, - соединение 133, для которых была изучена биологическая активность т \ivo-

1.9. Биологическая активность гидроксинафтазаринов Для некоторых полученных гидроксинафтазаринов, на кроликах, была изучена кардиопротекторная активность. Исследования показали, что эхинохром (14), его /?-карбоксианалог 108 и диглутатионильные производные 131 и 132 обладают высоким защитным эффектом при ишемии-реперфузии миокарда, снижая зону инфаркта на 50%, причем при использовании их терапевтических доз не наблюдается каких либо побочных эффектов. Существует некоторая связь между структурой и активностью. Так, замена этильного заместителя в эхинохроме А (14) на пропильный (соединение 106) приводит к заметному понижению кардиопротекторной активности. Подобный результат наблюдался при замене метильного радикала в диглутатионильном производном 131 на этильную группу (соединение 132). С другой стороны, при замене

алкильных радикалов в 131 и 132 на гидроксигруппу (соединение 130) происходит резкое снижение кардиопротекторной активности. Все изученные соединения 14, 104, 106, 108, 130-133 обладают умеренной или слабой токсичностью, при этом, гидроксинафтазарины 130-132 хорошо растворимы в воде.

2. Синтез и строение производных 2,3-дигидро-2-оксонафтазарина.

Синтез дидезоксианалога исландохинона. Структура моногидрата дегидроэхинохрома

Исследования по синтезу и изучению химических свойств производных 2-оксо-2,3-дигидронафтазарина становятся актуальными в связи с обнаружением соединений подобного типа в природных объектах, а также необходимостью выяснения механизма действия и путей метаболизма фармакологически активных 2,3-дигидроксинафтазаринов в физиологических условиях. Важным моментом в этих исследованиях является изучение взаимодействия 2-оксо-2,3-дигидронафтазаринов с водой.

2.1. Селективное хлорирование гидроксинафтазаринов дихлормонооксидом Хлорирование гидроксинафтазаринов 2, 29 и 50 С120 в СС14 протекает региоселективно в положение 3 с образованием ге.м-диолов 135-136 с количественным выходом. Несомненно, что 2,3-дигидро-2-оксо-нафтазарины 137-139 являются первоначальными продуктами, которые присоединяют 1 экв. воды, образующийся в ходе реакции, давая 134-136.

он о он о он о

2,29,50 134-136 137-139

2, 134, 137 Р=С1; 29, 135,138 И=Н; 50,136, 139 Р5=Ме.

гам-Диоды 134-136 являются стабильными соединениями. Они не дают оксодигидронафтазарины 137-139 при продолжительном нагревании в вакууме. Стабильность гелг-диольной группы 134-137 объясняется общим электронно-акцепторным влиянием атомов хлора при С(3) и СО-групп.

Хлорирование 2-гидрокси-З-метилнафтазаринов 8, 15 и 47 С120 также протекает региоселективно в положение 3, однако в этом случае образуются смеси 2,3-дигидро-2-оксонафтазаринов 140-142 и гам-диодов 143-145. Выходы 143-145 в этом случае не превышают 50%, поскольку в ходе реакции образуется всего 0.5 экв. Н20. Добавление воды в реакционную смесь приводит к повышению выхода 143-145 (схема 15).

Схема 15.

он О 8, 15, 47

ОН О 143-145

ОН О 140-142

8,140, 143 И=С1; 15,141, 144 47, 142,145 Я=Ме.

Наличие электронно-донорного заместителя (Ме) в «-положении к гсл(-диолыюй группе соединений 143-145 снижает ее стабильность по сравнению с 134-136. Так, гем-ддолы 143-145 в условиях вакуумной сушки легко превращаются в соответствующие оксопроизводные 140-142.

Очевидно, что 1,4-диоксоциклогексеновый фрагмент структуры ггм-диолов 134-136 и 143-145 имеет неплоское строение, вследствие чего ОН-группы при С(2) стерически неэквивалентны (Рис. 1). В ИК-спектрах этих соединений наблюдаются две полосы валентных колебаний О-Н. Сравнение ИК-спектров 136, снятых в разных растворителях, показывает, что одна из двух гем-ОН групп связана ВМВС с группой СО. В спектре ЯМР, 'Н соединения 136 сигнал протона гел<-ОН-группы, связанной ВМВС, наблюдается при ё 5.33, в то время как сигнал протона свободной ОН-группы - при 8 3.70. Другим следствием неплоского строения циклогексенового фрагмента структуры гем-диолов 134-136 и 143-145 является выход групп СО из сопряжения с ароматическим ядром (Рис. 1).

л

5=0

R=CI, Me

2.2. Гидратация производных 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохинона в органических растворителях Было изучено влияние природы заместителей на конверсию 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохинонов 137-142, 146-149, 30, 150 и 151 в соответствующие гел/-диолы 134-136, 143-145, 152-158 в органических растворителях различной основности, в присутствии воды.

он

RJ О

R2

137-142,146-149, 30, 150, 151 134-136,143-145,152-158 137, 134 R1=R2=R4=CI, R3=R5=OH; 138, 135 R1=R2=CI, R3=Rs=OH, R4=H; 139, 136 R^R^CI, R3=R5=OH, R"=Me; 140, 143 R1=R4=CI, R2=Me, R3=Rs=OH; 141, 144 R'=CI, R2=Me, R3=R5=OH, R4=H;

Как уже отмечалось, одним из факторов, стабилизирующим гидратированную форму производных 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохинона, является наличие при С(3) заместителей" - акцепторов электронной плотности. Кроме 137-139, 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохиноны 151-153 в условиях их получения также присоединяют воду, давая стабильные гидраты 152-154.

В ИК-спектрах 152-154, в СНС13, отсутствует характеристичная для 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохинонов полоса С=0 при ~1750 см"1, а гем-ОК-фуппы проявляются в виде двух узких полос в области 3468^-3546 см'1. Сравнение ИК- и ЯМР 'Н спектров 152, 153, 154 и 135 позволило сделать однозначный вывод о нахождении гелг-ОН-групп при С(2) соединений 152 и 153 и отвергнуть для них соответствующие альтернативные структуры 159 и 160:

В отличие от 152 и 153, однозначный вывод о нахождении гем-ОН-групп при С(2) гидрата 154, а также 134-136 и 143-145 вытекает из спектров ЯМР 'Н, в которых в области слабого поля наблюдаются сигналы протонов а-ОН-групп, связанные ВМВС с группами СО.

В ИК-спектрах 141 и 142, снятых сразу после их растворения в сухом СНС13, кроме полос поглощения при 1652 и 1657 см'1, принадлежащих участвующим в ВМВС группам СО дигидронафтазаринового фрагмента, наблюдаются интенсивные полосы при 1745 и 1748 см'1, соответственно, указывающие на наличие в этих соединениях несвязанных ВМВС групп СО. В хлороформе, находящемся в контакте с водной фазой, соединения 140-142, согласно данным ЯМР 'Н, претерпевают медленную конверсию в соответствующие гг.и-диолы 143-145, причем наблюдается некоторое ускорение гидратации в ряду 142, 141, 140, видимо, связанное с нарастанием электронно-акцепторных свойств заместителей при С(6) и С(7). Для соединений 140-142 не была зафиксирована полная конверсия в гем-диолы 143-145, что объясняется возникновением в данных условиях кето - гельдиольного равновесия:

+Н20

140-142 „ * 143-145

-НгО

Было показано, что на скорость установления кето - ге.м-диольного равновесия, а также его положение, оказывают влияние основные растворители (диоксан, ацетон), которые стабилизируют гидратированную форму за счет образования ММВС с геж-ОН-группами.

Введение в положение 3 производных оксодигидронафтазарина двух Ме-групп - доноров электронной плотности приводит к стабилизации их структуры. Так, в органической фазе системы СНС13-Н20, в диоксане и ацетоне, содержащих воду, оксопроизводные 149, 30, 150 не подвергаются гидратации в соответствующие ге.и-диолы 155-157 (ИК, ЯМР 'Н). С другой стороны, оксодигидро-1,4-нафтохинон 151 в тех же условиях существует исключительно в форме гем-диола 158, что позволяет оценить роль а-ОН-групп в процессе гидратации.

Таким образом, производные 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохинона в органических растворителях, содержащих воду, подвергаются гидратации по карбонильной группе при С(2), давая соответствующие гем-диолы, которые в общем случае находятся в равновесии с исходной оксо-формой. Присутствующие при атоме С(3), и в меньшей степени при С(6) и С(7) заместители - акцепторы электронной плотности смещают равновесие в сторону гидратированной формы, которая в ряде случаев полностью доминирует не только в растворе, но и может быть выделена в виде стабильного продукта. Повышение основности растворителя также приводит к стабилизации ге.м-диольной формы. С другой стороны, гидроксигруппы при атомах С(5) и С(8) действуют в противоположном направлении, стабилизируя исходную оксо-форму.

2.3. Синтез дидезоксианалога исландохинона. Установление структуры

исландохинона

Анализ структуры исландохинона (161) - пигмента лишайника Cetraria islandica, показывает, что это соединение является продуктом окислительного сочетания двух молекул 2,7-дигидрокси-З-этилнафтазарина (162). С целью практического обоснования этого подхода к 161 мы осуществили синтез его 7,7'-дидезоксианалога 163, используя 2-гидрокси-З-этилнафтазарин (16) в качестве ключевого соединения.

А

161 Н=ОН; 163 Я=Н. 162 Я=ОН,' 16 Я!=Н.

Выбор бихинона 163 в качестве объекта синтеза имел важное значение для выяснения особенностей структуры самого исландохинона. Так, во фрагменте А бихинона 161 положение этильному заместителю приписано произвольно, поскольку используемые при установлении его структуры спектральные методы не позволяют сделать однозначный выбор между

положением 3' и б'. В то же время, наличие в нафтазарине 16 лишь одной

/?-ОН-группы при С(2) предопределяет положение 3' этильному радикалу во фрагменте А 163, поэтому сравнение спектральных характеристик 161 и 163 позволило бы подтвердить или скорректировать предложенную для исландохинона структуру. Остается также открытым вопрос о таутомерной форме, в которой находится нафтазариновый фрагмент (А) молекулы бихинона161.

Формальное структурное подобие 2-оксо-2,3-дигидронафтазаринов и фрагмента Б биснафтазарина 163 позволяет предположить, что это соединение также будет присоединять воду по карбонильной группе при С(2), давая соответствующий ге.м-диол. Учитывая вероятность такой гидратации, а также имея цель возможно полного отнесения сигналов в спектрах ЯМР 'Н получаемых продуктов, мы синтезировали ряд модельных соединений. Прежде всего, реакцией гидроксинафтазарина 16 с С120 был получен оксодигидронафтазарин 164 (схема 16).

Схема 16. 164 165

Во влажном хлороформном растворе устанавливается равновесие между отео-формой 164 и г&м-диолом 165 (схема 16). В обычном ацетоне, содержащем небольшое количество воды (согласно данным ЯМР 'Н), это равновесие полностью смещено в сторону диола 165, который при удалении растворителя был выделен и охарактеризован. Обезвоживание соединения 165 в вакууме при нагревании дало 2-оксопроизводное 164.

Окислительное сочетание гидроксиэтилнафтазарина 16 дало продукт, который согласно данным спектра ЯМР 'Н в СБСЬ является смесью двух

биснафтазаринов в соотношении « 2.5 : 1. В частности, в ароматической области спектра наблюдаются сигналы протонов, которые по интенсивности распадаются на две группы (Рис. 2).

Сравнение ХС сигналов ароматических протонов преобладающего компонента смеси (5 7.08, 7.24 м.д. и б 7.42, 7.47 м.д.) с ХС аналогичных сигналов модельных соединений 166 (<5 7.20, 7.22 м.д.) и 164 (5 7.40 и 7.47 м.д.) позволило предположить, что основным продуктом смеси является биснафтазарин 163. Анализ сигналов протонов минорного продукта и сравнение их величин ХС с соответствующими значениями ХС сигналов протонов модельных соединений 165 и 166 показали, что вторым компонентом смеси является диол 167 (схема 17).

Рис. 2. Спектр ЯМР 'Н смеси продуктов 163 (*) и 167 (**) в растворе СЭСЬ (область ароматических протонов)

Обезвоживание смеси продуктов в вакууме над Р205 при повышенной температуре дало соединение 163. Спектр ЯМР 1Н 163 в сухом СБС13 полностью совпадает со спектром преобладающего компонента смеси. Кроме особенностей, о которых говорилось выше, в спектре ЯМР *Н 163

сигналы протонов четырех а-ОН-групп (в положении 5, В, 5', 8') наблюдаются при 5 11.48, 11.45, 13.02, 12.03 м.д., соответственно, что исключает альтернативную ор/ио-хиноидную структуру 168. В случае 168,

сигнал протона ОН-группы при С(5') находился бы в области 9.0 м.д. В ИК-спектре 163, снятом в сухом СОСЬ, кроме полосы поглощения С=0 фрагмента А (1594 см"1), имеются полосы при 1642 см"1, 1664 см"1, принадлежащие участвующим в ВМВС карбонильным группам фрагмента Б, и полоса при 1751 см"1, указывающая на наличие в нем несвязанной

ВМВС группы С=0. Наличие полос при 1263 см"' и 1040 см'1 подтверждает эфирный характер связи между указанными фрагментами (А и Б).

Во влажном хлороформном растворе соединение 163 достаточно быстро присоединяет воду с образованием гем-тола 167, однако этот процесс носит обратимый характер, и равновесие наступает, согласно спектру ЯМР 1Н, при соотношении 163 :167 »2.5 : 1 (схема 17). В спектре ЯМР 1Н образовавшейся смеси при 5 5.44 м.д. наблюдается широкий сигнал, принадлежащий двум протонам ге.и-ОН-групп при С(2), а ХС сигналов протонов фрагмента Б соединения с предполагаемой структурой 167 (3 7.36 м.д., 2Н) хорошо согласуются с ХС сигналов ароматических протонов диола 165 (3 7.32 и 7.36 м.д.). С другой стороны, сравнение ХС сигналов протонов при С(6) и С(7) модельного соединения 166 (6 7.20, 7.22 м.д.) и при С(б') и С(7') биснафтазарина 163 {6 7.08, 7.24 м.д.) с ХС сигналов протонов нафтазаринового фрагмента (А) продукта 167 (3 6.66, 6.78 м.д.) позволило сделать вывод о хиноидном характере последних, а следовательно, о различных таутомерных формах, в которых находятся фрагменты А соединений 163 и 167 (схема 17). В ацетоне описываемое кето - гем-диолъиое равновесие практически полностью смещено в сторону диола 167. Спектр ЯМР 'Н в ацетоне-с1б полностью подтвердил выводы о строении 167, сделанные при анализе его в смеси с 163 в растворе СОС13.

В качестве сигналов сравнения в спектрах ЯМР 'Н при сопоставлении структуры исландохинона и бихинонов 163 и 167 были выбраны сигналы протонов этильных групп. Мы исходили из того, что наличие (или

отсутствие) ОН-групп в положениях 7 и 7' оказывает более слабое влияние

на ХС сигналов протонов этильных групп в положениях 3 и 3', чем на ХС других протонов этих соединений. В то же время присутствие в положении 2 соединений 161, 163 и 167 группы СО или ге.м-ОН-групп должно заметно сказаться на ХС сигналов этих протонов. В спектре ЯМР 'Н 2-оксо-2,3-дигидропроизводного 163, снятого в СОС13, сигналы протонов этильных групп наблюдаются при <51.28 (СН3), 2.83 (СН2) (фрагмент А) и 81.08 (СН3), 2.16 (СН2) м.д. (фрагмент Б), а диола 167 - при «51.35 (СН3), 2.93 (СН2) (фрагмент А) и <51.03 (СН3), 1.78 (СНа), 2.33 (СН„) м.д. (фрагмент Б). Соответствующие сигналы исландохинона (в СОС13) наблюдаются при 31.37 (СН3), 2.96 (СН2) и Л.05 (СН3), 1.79 (СНа), 2.36 (СНь)м.д. и практически совпадают с таковыми диола 167, из чего следует, что в хлороформном растворе это соединение имеет структуру 169. Это предположение подтверждается тем, что в спектре ЯМР 'Н исландохинона наблюдается диффузный сигнал при <55.36 м.д., принадлежащий протонам двух гем-ОН-групп при С(2). Образование диола 169 из соединения 161, как и в других подобных случаях, становится возможным из-за присутствия

воды в исходном образце или растворителе. В связи с этим, нам представляется, что вследствие естественного содержания воды в природных объектах, структура диола 169 является наиболее вероятной формой существования исландохинона.

Необходимо отметить, что в отличие от 161, нафтазариновый фрагмент (А) структуры 169 имеет иную таутомерную форму. Это прямо вытекает из сравнения спектров ЯМР 'Н исландохинона и диола 167. Сравнение спектров ЯМР 'Н обсуждаемых соединений позволило однозначно определить положение этильного заместителя (6', структура 169) во фрагменте А исландохинона. Что касается соединения 161, то вероятно, оно образуется при выделении вещества и подготовке его к анализу, и прежде всего, в ходе операций, проводимых при повышенной температуре (упаривании, кристаллизации, сушке).

2.4. Структура моногидрата дегидроэхинохрома В контексте проводимых работ по синтезу и изучению химических свойств гидроксинафтазаринов, в частности их 2-оксо-2,3-дигидро-производных, мы обратились к вопросу о структуре моногидрата дегидроэхинохрома (170) - одного из продуктов метаболизма эхинохрома А (14) в крови человека с ИБС. Учитывая структурное родство 2-оксо-2,3-дигидро-и 2,3-диоксо-2,3-дигидронафтазаринов, можно предположить, что моногидрат 170 существует в форме гем-диола 171 (указан один из его изомеров).

170, 172 171,173 174, 175

170, 171,174 R=Et; 172,173, 175 R=n-Pr.

С целью проверки этого предположения окислением эхинохрома А (14) и его гомолога 106 Ag20 были получены моногидраты 170 и 172. Качественно спектры ЯМР 'Н 170 и 172 не отвергают возможную структуру гелг-диолов 171 и 173. В самом деле, смещение ХС сигналов протонов а-ОН-групп моногидратов 170 и 172 в более сильное поле (<5~11.10, 11.60 м.д.) относительно ХС аналогичных сигналов исходных нафтазаринов 14 и 106 (S 12.10, 12.30 м.д.) указывает на 2,3-дигидро-нафтазариновый характер структуры 170 и 172. Кроме того, в области, в которой проявляются сигналы протонов гем-ОН-групп диолов, наблюдаются два уширенных синглета при S 4.46, 4.53 м.д. и 5 4.35, 4.43 м.д., соответственно, интенсивностью 1Н каждый.

Однако, в ИК-спектрах 170 и 172 отсутствует характеристичная для 2,3-дигидро-2-оксонафтазаринов полоса поглощения 2-С=0 при ~1750 см"1, а в спектрах ЯМР 13С наблюдаются сигналы лишь двух атомов углерода карбонильных групп (5196.6 и 198.5 м.д.). Кроме того, в спектре ЯМР 13С при 8 94.7 и 94.8 м.д. имеются сигналы двух атомов углерода, каждый из которых связан с двумя атомами кислорода. На основании этих данных моногидратам 170 и 172 мы приписали строение 174 и 175.

3. Взаимодействие 2-гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами. Синтез биснафтазаринов - пигментов иглокожих

Ретросинтетический анализ структуры этилиденбис(тригидрокси-нафтазарина) и ангидроэтилиденбис(тригидроксинафтазарина), выделенных из некоторых видов морских ежей, показывает, что формально они являются продуктами взаимодействия тригидроксинафтазарина с ацетальдегидом. В связи с этим при изучении подходов к синтезу указанных биснафтазаринов и их аналогов важное значение приобретает исследование реакции 2-гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами.

3.1. Взаимодействие 2-гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами Взаимодействие гидроксинафтазаринов 29, 50 и 2 с параформом в спирте в присутствии MeNH2'HCl дает биснафтазарины 177, 178 и 179 с количественным выходом. В тех же условиях реакция 2 и 176 с МеСНО приводит к 180 и 181 с выходом 72-74%. При взаимодействии 29, 50 и 2 с EtCHO, BuCHO, /-PrCHO и PhMeCHCHO, помимо биснафтазаринов 182186, были получены соответствующие алкенилнафтазарины 187-191.

29, 50, 2,176 177-186 187-191

29 R=H; 50 R=Me; 2 R=CI; 176 R=OEOEt, 177 R1=R2=H; 178 R1=Me, R2=H; 179 R1=CI, R2=H; 180 R1=C1, R2=Me; 181 R1=OEOEt, R?=Me; 182 R1=CI, RJ=Et, 187 R1=C1, R2=H, R3=Me; 183 R1=H, R2=n-Bu, 188 R'=R2=H, R3=n-Pr; 184 R1=CI, R2=í?-Bu, 189 R1=CI, R2=H, R3=n-Pr; 185 R'=CI, R2=/-Pr, 190 R1=CI, R2=R3=Me; 186 R'=Me, R2=CHMePh, 191 R1=R2=Me, R3=Ph.

Реакция гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами носит обратимый характер, на что указывает несимметричный продукт 192, полученный взаимодействием 178 с 2 в вышеописанных условиях.

192 185 R1=CI, R2=Me; 186 R1=Me, R3=Ph.

По-видимому, в хлороформном растворе соединения 185 и 186 существуют в форме заторможенной синклинальной конформации, на что указывают величины /н'н2 (11.2-12.1 Гц) в спектре ЯМР *Н. Кроме того, сигналы протонов а-ОН-групп и Ме-групп биснафтазарина 186 различаются по ХС, поскольку нафтазариновые фрагменты энантиотопны относительно асимметрического центра при С(2'). В ЯМР 'Н спектрах 187189 значения КССВ винильных протонов лежат в области 15.7-16.1 Гц, что указывает на транс-конфигурацию двойной связи боковой цепи.

Реакция гидроксинафтазаринов с альдегидами, вероятно, протекает по механизму альдольной конденсации, ключевым интермедиатом в которой является полупродукт типа 193. Енон 193 в условиях кислотного катализа перегруппировывается в более стабильный алкенилнафтазарин 187-191 (схема 18).

он о

rj^ J^ А ja

r i i chr1

он о

23.50,2,176

177-186

-29,50,2,176

Схема 18. 193

Другим путем стабилизации 193 является 1,4-присоединение субстратов 29, 50, 2 или 176, что приводит к биснафтазаринам 177-186. При взаимодействии гидроксинафтазаринов 29, 50, 2 с параформом последнее направление является единственно возможным, и в этом случае образуются исключительно биснафтазарины 179, 177 и 178. Интермедиат типа 193 ввиду его высокой реакционной способности выделить не удалось. Однако эксперимент, в котором был получен 195 - продукт циклоприсоединения циклопентадиена к интермедиату 194, является аргументом в пользу указанного механизма (схема 19).

он о

снго

Cl

сн2

Схема 19.

он о 194

о

195

При взаимодействии 2 с избытком МеСНО из реакционной смеси вместо ожидаемого 3-винил-2-гидрокси-6,7-дихлорнафтазарина был выделен пиранонафтазарин 196. Кроме 196 в ходе реакции образуется

н

дигидропиранобиснафтазарин 197. Аналогичное 197 соединение 198 было

198 Я1=Н. Я2=л-Рг, Р3=п-Ви Относительная стереохимия асимметрических центров в молекуле 197 однозначно определена анализом данных его спектров ЯМР 'Н. Сигнал протона при С(2) в ЯМР 'Н спектре 197 проявляется в виде д.д с константой J 2.8 и 12.3 Гц при 5 5.78 м.д. Наличие большой константы указывает на аксиальную ориентацию протона Н(2). Селективное подавление сигнала Н(2) позволяет определить положение в спектре каждого из протонов при С(3). Сигнал Н(3е), при облучении Н(2), проявляется в виде д.д с константой J 1.5 и 14.0 Гц при 81.88 м.д., аН(За) -д.д с константой J 5.2 и 14.0 Гц при 8 2.61 м.д. Проявление последнего в более слабом поле, чем Н(3е), связано, вероятно, с магнитным анизотропным действием гонг-ориентированного по отношению к Н(3а) нафтазаринового фрагмента при С(2). Величины ./Зе4 1.5 и 73а>4 5.2 Гц позволяют однозначно приписать лсев^о-экваториальное положение протону при С(4), сигнал которого проявляется в обычном спектре при 8 3.33 м.д. как д.д.к (./дме 6.7 Гц). 1,3-^ис-Диаксиальное расположение Н(2) и Ме-группы при С(4) подтверждается также наличием ЯЭО между их сигналами в ЯМР 'Н спектре 197. Поскольку спектры ЯМР 'Н соединения 197 получены в СОС13, изложенное выше позволяет сделать вывод о существовании соединения 197 в хлороформном растворе исключительно в конформации А с дигидропирановым циклом в форме полукресла, где протон при С(2) и Ме-группа при С(4) имеют син-диаксиальную ориентацию (Рис. 3).

RJ NAZ

Рис. 3.

Аналогичный вывод можно сделать и об относительной стереохимии и преимущественной конформации 198. Значение ХС сигнала протона при С(2) в ЯМР 'н спектре 198 (8 5.74 м.д.) практически совпадает со значением ХС сигнала Н(2) в спектре 197 (8 5.78 м.д.). Величина J2,} (2.3 Гц) позволяет также приписать в соединении 198 аксиальную ориентацию Н(2) и экваториальную протону при С(3), сигнал которого проявляется в

виде мультиплета при 8 2.30 м.д. Экспериментами ГИБОК были определены величины всех КССВ протона Н(3). Величина 4 (1.5 Гц) однозначно свидетельствует о отраис-диэкваториальном расположении протонов при С(3) и С(4). Существование 198 в хлороформном растворе в конформации А с дигидропирановым циклом в форме полукресла, где углеводородные радикалы при С(3) и С(4) имеют иаранс-диаксиальную ориентацию, определяется, по-видимому, решающим влиянием объемного нафтазаринового заместителя при С(2).

3.2. Синтез биснафтазаринов - метаболитов морских ежей Мы изучили два подхода к синтезу бис- 199 и пиранобиснафтазарина 200 - пигментов морских ежей рода Spatangus и 5хгоп%у1осеЫго1т.

199 200

Эти подходы отличаются способом получения полупродукта 181 из субстрата 2. Первый подход включает в себя конденсацию 2 с МеСНО с последующей конверсией образующегося при этом биснафтазарина 180 в тетраалкоксипроизводное 181. Второй - конверсию исходного 2 в диалкоксипроизводное 176 и конденсацию последнего с МеСНО в 181:

WeCHOH^r 180 ^ROHF-

2 Г" JÍ181 > 199 —-* 200

———

ROH.F' 176 -^МеСНО.Н*

Использование субстратов 2 и 176 в конденсации с МеСНО позволило существенно повысить выходы продуктов на стадии формирования структуры этилиденбиснафтазарина (180 и 181). Ключевой стадией в обоих случаях является нуклеофильное замещение атомов хлора на алкоксигруппы в субстратах 2 и 180. Желаемые конверсии 2—>176 и 180-»181 были осуществлены под действием Et0E0H-CsF-Al203, и их результат зависел от строения исходных субстратов. В случае 2 выход продукта 176 составил 60%, в то время как замещение обоих атомов хлора в 180 протекало с выходом лишь 35%. При этом из сложной смеси был выделен алкоксинафгазарин 176 (27%), образующийся, видимо, в результате ретроальдольного распада 181 в условиях реакции. Конверсия алкоксипроизводного 181 в биснафтазарин 199 была осуществлена с выходом 32% под действием конц. НВг. Использование для этой цели безв. А1С13 в PhN02 дало сложную смесь продуктов. Биснафтазарин 199 под действием конц. H2S04 превращался в пиранобиснафтазарин 200 с выходом 26%. Сравнение физико-химических характеристик полученных продуктов

199 и 200 (ЯМР 'Н, ИК-, масс-спектров и т.пл.) показало их идентичность соответствующим метаболитам, выделенным из морских ежей.

Таким образом, исследование подходов к синтезу природных бис- 199 и пиранобиснафтазарина 200 показало, что наиболее оптимальным из изученных является путь, основанный на нуклеофильном замещении атомов хлора на алкоксигруппы в субстрате 2 с последующей конденсацией образующегося при этом диалкоксипроизводного 176 с МеСНО, дезалкилированием продукта конденсации 181 и дегидратацией образовавшегося биснафтазарина 199.

4. Взаимодействие 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов с непредельными альдегидами. Синтез (±)-нафтгеранииа А, метилового эфира (±)-нафтерпина и (±)-плойарихинонов А и В

Структура нафтгеранина А (201) и метилового эфира нафтерпина

(202) включает в себя монотерпеноидный фрагмент, подобный, за исключением стереохимии сочленения колец А и В (цис-), соответствующей части ТГК. В отличие от 201 и 202, в плойарихиноне А

(203) монотерпеноидный фрагмент содержит открытую пренильную цепь. Плойарихинон В (204) является продуктом присоединения молекулы воды по двойной связи пренильного фрагмента соединения 203.

он о он о но

о «Ч^1* о

201 R=H, 202 R=Me I 203 204

Одним из подходов к синтезу ТГК и его аналогов является катализируемая кислотой или основанием реакция 1,2-присоединения подходящего нуклеофила к цитралю. Реакция протекает через образование производных, содержащих монотерпеноидный фрагмент с открытой пренильной цепью подобный 203, из которого далее формируется тетрагидробензо[сЗ]пирановая система - фрагмент структуры ТГК. Этот подход был взят нами за основу в синтезе (±)-нафтгеранина А - одного из метаболитов микроорганизмов рода Streptomyces, монометилового эфира (±)-нафтерпина, а также плойарихинонов А и В - пигментов высшего растения Ploiarium alternifolium.

4.1. Взаимодействие 2(3)-гидроксиюглонов с цитралем В поисках подходов к синтезу (±)-нафтгеранина А (201) и его аналогов мы исследовали реакцию гидроксиюглонов 205 и 206 с цитралем в различных условиях. Взаимодействие 205 с цитралем в присутствии Ру, а также при катализе Et3N в толуоле приводит к сложным смесям, из которых

кроме исходного 205 был выделен хроменохинон 207 (15%). В ЯМР 'Н спектре 207 характеристичными являются ХС сигналов Н(3) (<55.68 м.д., д, J 10.0) и Н(4) (<56.67 м.д., д, J 10.0), а также ХС сигнала Н(З') (<55.08 м.д., уш.т, J 6.3). Ме-группы при С(4') магнитно неэквивалентны и проявляются в виде уширенных синглетов при <51.56 и 1.63 м.д.

Взаимодействие 205 с цитралем в ЕЮН в условиях кислотного катализа (MeNH2'HCl) дало хроменохинон 207 с выходом 54%. В бензоле в присутствии ацетата /?-аланина та же реакция дала 207 с выходом 65%. Конденсация 206 с цитралем в ЕЮН и бензоле в описанных условиях протекала менее эффективно и дала 208 с выходом 20% и 31% (схема 20).

R* O I R2 О

Схема 20.

205 R1=OH, R2=H 208 R'=H, R2=0H

207 R1=OH, R2=H (65%)

208 R1=H, R2=OH (31%)

Пиранонафтохинон 207 в кипящем ЕЮН и катализе TsOH претерпевает перегруппировку, в результате которой образуются 209 и 210, и хроматографически трудноразделимая смесь 211 и 212 (~2:1).

J 209 2a,6a-t(¡/c, R1=0H, R2=H 4 213 2а,6а-цис, R1=H, R2=OH R1 210 2а,6а-шранс, R1=0H, R2=H 214 2a,6a-транс, R1=H, R2=OH

211 2a.6a-цис, R1=0H, R2=H

215 2a,6a-«uc, R1=H, R2=OH

212 2a,6a-траке. R1=0H, R2=H

216 2а,6а-транс, R'=H, R2=OH

t/мс-Сочленение колец А и В продуктов 209 и 211 вытекает из анализа их спектров ЯМР 'Н, в которых сигнал Н(6а) наблюдается при <53.54 (J^a 5.1) и 3.52 (J2а,ба 5.0), соответственно. В случае /иранс-сочлененных циклов А и В 210 и 212 соответствующие сигналы протонов при С(6а) наблюдаются при 8 3.19 (J2a>6a 10.7) и 3.12 (У2а,ба 10.4). ХС сигналов протонов ОН-групп при С(8) ла/)а-хинонов 209 (S 12.44) и 210 (J12.39) лежат в более слабом поле, чем ХС сигналов протонов ОН-групп при С(12) орто-хинонов 211 (<5 9.56) и 212 (<59.54). Значения ХС сигналов протонов терпеноидных фрагментов 209-212 хорошо согласуются с литературными данными для Д 5-цис- и А5-транс-ТТК. Кроме того, орто- и лора-пиранохиноны легко были идентифицированы по УФ-спектрам.

Как и в случае 207, кипячение раствора пиранонафтохинона 208 в EtOH (TsOH) дало смесь, из которой 213 и 214 были выделены после многократной ее очистки методом ПТСХ, а структура продуктов однозначно установлена на основании спектральных данных. Соединения

о

215 и 216 были выделены в виде смеси, 3:1, что не вызвало трудностей в отнесении сигналов всех протонов в спектре ЯМР *Н. Продукт 213 является 9-дезоксианалогом (±)-нафтгеранина А (201).

Изомеризация пиранохинонов 207 и 208 в соответствующие нафто-хиноидные производные ТГК 209-216, несомненно, протекает через раскрытие хроменового цикла в условиях кислотного катализа. Попытка прямого получения 209-216 реакцией гидроксинафтохинонов 205 и 206 с цитралем в кипящем ЕЮН в присутствии TsOH окончилась неудачей, что, видимо, связано с нестабильностью цитраля в этих условиях.

4.2. Синтез (±)-нафтгеранина А и метилового эфира (±)-нафтерпина Исходными субстратами в синтезе титульных соединений 201 и 202 явились 3,7-дигидрокси- (217) и 3-гидрокси-6-метил-7-метоксиюглон (218), для получения которых, в свою очередь, была использована методология Дильса-Альдера. Общая схема, отражающая этот подход, представлена на схеме 21.

232 2а,6а-транс, Rl=R2=Me 202 2а,6а-цис, R1=R2=Me

230 2а,6а-траис, Rl=R2=Me

Схема 21 223 2а,6а-цис, R1 =Н, R2=Me

Циклоприсоединение винилкетенацеталя 219 к метоксибромбензо-хинону 220 с последующей ароматизацией образующегося при этом аддукта действием НС1 в ТГФ привело к диметоксиюглону 221. Полного дезалкилирования 221 удалось достичь при использовании А1СЬ в CH2CI2, при этом выход 217 составил 54%. Дальнейшая конверсия 217 в пираноюглон 222 (37%) была осуществлена конденсацией его с цитралем в ЕЮН, содержащем MeNH2'HCl. Кипячение раствора 222 в ЕЮН (TsOH) дало смесь, из которой после многократной очистки методом ПТСХ был выделен продукт, во всех отношениях (кроме оптического вращения) идентичный нафтгеранину А (201) (24%). Сравнение спектров ЯМР 'Н

метилового эфира 223 и метилового эфира нафтгеранина А также подтвердило идентичность синтетического и природного продуктов. Кроме (±)-нафтгеранина А (201) из реакционной смеси был выделен его трансизомер 224 (17%), а также сумма цис- и да/><я//с-пирано-1,2-нафтохинонов 225 и 226 в соотношении «2:1 (30%).

Циклоприсоединение диена 227 к бензохинону 220 дало аддукт, после ароматизации которого был получен днметоксиюглон 228. Все попытки полного деметилирования 228 не увенчались успехом и приводили лишь к 7-метоксигоглону 218, выход которого при использовании А1С13 в PhN02 в качестве деметилирующего агента составил 84%. Трансформация 218 в метиловый эфир (±)-нафтерпина 202 через хроменохинон 229 была осуществлена в условиях, аналогичных синтезу 201. Как и в случае синтеза нафтгеранина А и его аналогов, при перегруппировке хроменохинона 229 в 202 (20%) был получен его транс-изомер 230 (22%) и трудноразделимая смесь цис- и иг/>£шс-пирано-1,2-нафтохинонов 231 и 232 в соотношении 2:3 (32%). Структура 202 была подтверждена сравнением его ЯМР 'Н и масс-спектров со спектрами продукта метилирования природного нафтерпина.

Анализ спектров ЯМР 'Н соединений 201, 202, 223-226 и 230-232 позволил выявить некоторые закономерности. Так, сигналы протонов одной из Ме-групп при С(2) нафтохиноидных производных ТГК, имеющих цис-сочлененные циклы А и В, проявляются в более слабом поле (S 1.331.39 м.д.), чем соответствующие сигналы протонов транс-аналогов (J 1.181.23 м.д.). ХС сигнала протона Н(6а) в спектрах ЯМР 'Н i/wc-изомеров также наблюдаются в более слабом поле при <53.43-3.54 м.д. (/ 5.6-7.6 Гц), чем ХС сигнала того же протона транс-аналогов (<5 3.12-3.21 м.д., J 10.411.0 Гц). Сигналы ароматических прогонов при С(8) пирано-1,4-нафтохинонов - производных 3-гидроксиюглона 201, 223, 202,213, 214, 224 и 230 [соответственно С(11) для производных 209 и 210] наблюдаются в более слабом поле по сравнению с соответствующими сигналами пирано-1,2-нафтохинонов. Однако это различие не столь явно и обнаруживается лишь при сопоставлении спектров указанных пирано-1,4-нафтохинонов с соответствующими спектрами пирано-1,2-нафтохинонов 211, 212, 215, 216, 225, 226, 231 и 232. То же самое можно сказать и о ХС сигналов протонов ОН-групп 201, 223, 202, 213, 214, 224 и 230, с одной стороны, и 211, 212, 215, 216, 225, 226, 231 и 232, с другой. Однако в этом случае сигналы соответствующих протонов пара-хинонов наблюдаются в более сильном поле относительно сигналов о/дао-аналогов. В спектрах ЯМР *Н 211 и 212 значения ХС сигналов протонов пери-ОН-групп при С(12) (S 9.56 и 9.54 м.д., соответственно) сильно отличаются от значений ХС сигналов соответствующих протонов для 209 и 210 [при С(8), 5 12.44 и 12.39 м.д.], что может служить диагностическим признаком, позволяющим надежно

относить пиранонафтохиноны - производные 2-гидроксиюглона к ряду 1,2-или 1,4-нафтохинонов.

4.3. Изучение реакции 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов и 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинон- 1-иминов с г^тралем Наличие дополнительной лери-ОН-группы в нафтазаринах, в отличие от юглонов, сообщает им новое свойство - возможность таутомерии. Это обстоятельство, в конечном счете, может определять не только региохимиго реакции, но и саму возможность ее протекания. В этой связи представляет интерес изучение химического поведения 2-гидроксинафтазаринов, а также их азотистых аналогов (2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинон-1-иминов) в реакции 1,2-присоединения к цитралю.

Взаимодействие субстратов 29, 50 и 2 с цитралем в протонной (ЕЮН) в присутствии МеМН2'НС1, или апротонной (бензоле) среде в присутствии

ацетата /?-аланина*, гладко приводит к образованию соответствующих а-хроменов 233-235 с выходами 61-87%:

233 R=H (87,29*) 236 R=Me 238 R1=R2=Me, R3=NH2 (10)

234 R=Me (25,61 •) 237 R=CI 239 R1=R2=CI, R3=NH2 (24)

235 R=CI (67, 35') 240 R1=Me, R2=R3=OH

Понижение нуклеофильности хинониминов 236 и 237 по сравнению с нафтазаринами 29, 50 и 2, вследствие протонирования атома азота в кислой среде, сказывается на выходах продуктов 238 и 239.

Характеристическими в спектрах ЯМР 'Н 233-235 и их азотистых аналогов 238 и 239 являются ХС сигналов протонов двойной связи пиранового цикла Н(3) (S 5.65-5.74 м.д.) и Н(4) (6 6.66-6.77 м.д.) с константой J 9.7-10.5 Гц, а также винильного протона Н(З') (8 «5.10 м.д.). Значения ХС сигналов протонов Н(7) и Н(8) {8 7.17 и 7.23 м.д.) 233 указывают на существование этого соединения в хлороформном растворе в таутомерной форме 6,9-дигидроксинафтопиран-5,10-диона. Сравнение значения ХС сигнала протона Н(4) 233 (8 6.68 м.д.) со значениями ХС соответствующих сигналов протонов пиранохинонов 207 (86.67 м.д.), 208 (£6.68 м.д.), 222 (¿6.62 м.д.) и 229 (86.61 м.д.), а также ряда литературных аналогий, подтверждает этот вывод. Значения ХС сигнала протона Н(4) 234 (<56.70 м.д.) и 235 (¿>6.68 м.д.) также позволяют приписать им таутомерную форму 6,9-дигидроксинафтопиран-5,10-диона.

В случае соединений 238 и 239 вопросы таутомерии решались на основании данных ИК- и УФ-спектров. В ИК-спектре 238 в CD3CN

наблюдаются характерные для первичных ароматических аминогрупп, связанных ВМВС, полосы валентных (к,^ 3419 и 3281 см"1) и деформационных (1564 см'1) колебаний N-11. Аналогичные полосы наблюдаются в ИК-спектре соединения 239 (итах 3391, 3276 и 1586 см"1). Таким образом, данные ИК-спектров указывают, что 238 и 239 в растворе находятся в таутомерной форме 10-амино-5-гидроксинафтопиран-6,9-диона, а не хинонимина 241 и 242. Отсутствие в УФ-спектрах 238 и 239 полосы с /^тах 420-440 нм, характерной для протонированных форм хинониминов, исключает возможность существования этих соединений в растворе в виде биполярных структур 243 и 244.

он о он о

241 Я=Ме; 242 Я=С! 243 Я=Ме; 244

Сравнение значения ХС сигнала протона Н(4) 240 (86.77 м.д.), полученного из 2,7-дигидрокси-З-метилнафтазарина в аналогичных с 233235 условиях, со значениями ХС сигнала Н(4) 238 (5 6.77 м.д.) и 239 (56.77 м.д.) указывает на существование этого пиранохинона в таутомерной форме 5,10 -дигидроксинафтопиран-6,9-диона.

В случае нафтопурпурина (29) исход реакции зависел от соотношения субстрат - реагент. Если при мольном соотношении 29 - цитраль, равном 1:1.5, образовывался пиранонафтохинон 233 (87%), то увеличение количества цитраля до 2,5-3 моль на 1 моль субстрата приводило к смеси пираноантрахинонов 245 и 246. Хроматографически трудноразделимые пираноантрахиноны 245 и 246, согласно спектру ЯМР 'Н, находятся в смеси в соотношении 2.5 :1, что дало возможность однозначного отнесения сигналов всех протонов.

Аналогичный результат дало введение в конденсацию с цитралем пиранонафтохинона 233. С другой стороны, в случае пурпурина (247) наблюдался полный возврат исходного, что указывает на определенную последовательность протекания реакции при избытке цитраля: 29 -233 -245 + 246

Образование продуктов 245 и 246 можно представить как результат взаимодействия енольных форм цитраля А и Б с одной из таутомерных форм пиранохинона 233 по механизму диеновой конденсации (схема 22). При этом из четырех возможных изомерных аддуктов образуются в основном два: 245 и 246. Региохимию циклоприсоединения енольных форм цитраля к таутомеру 233 определяет, по-видимому, карбонильная группа в положении 9, поскольку карбонильная группа в положении 6 дезактивирована донорным влиянием электронной пары атома кислорода хроменового цикла. Следует, однако, заметить, что относительное расположение алкильных заместителей пиранового и бензоидного циклов 251 и 252 нельзя считать окончательно установленным.

■ 245+246

Схема 22.

А, Б Я=СНСМе2

4.4. Взаимодействие 2,3-дизамещенных нафтазаринов с цитралем Образование антрахиноновых структур типа 245 и 246 не связано с наличием в исходном субстрате 233 2,2-диалкилпиранового фрагмента. Метилирование у?-гидроксигруппы 29 блокирует 1,2-присоединение метоксипроизводного 120 к цитралю, в этом случае протекает только реакция циклоприсоединения енольной формы цитраля к 120 с образованием смеси 248 и 249 (6.5:1, 55%):

он о он о

^ .А. Д^ ^ яч

к*

он

248, 250, 252, 254, 257, 259, 261, 263 249, 251, 253, 258, 260, 262, 264

248, 249 К1=Н, К2=ОМе; 250, 251 Я'=С1, Я2=ОМе, 252, 253 Я1=ОМе, Я2=С1; 254 Я1=Я2=Н; 257, 258 К1=К2=С1; 259, 260 Р^И^ОМе; 261, 262 Р?1=Ме, (?2=ОН; 263, 264 Я1=С1, [*2=ОН.

При использовании, вместо ЕЮН, бензола в качестве растворителя наблюдается ускорение этой реакции примерно в два раза, при этом также образуется смесь продуктов 248 и 249 (6:1, 35%). Столь незначительное ускорение циклоприсоединения при смене полярности растворителя косвенно подтверждает механизм протекания данной реакции. Как и при взаимодействии с 233 региохимию циклоприсоединения енольной формы цитраля к метоксихинону 120 определяет карбонильная группа в положении 1, поскольку карбонильная группа в положении 4 дезактивирована донорным влиянием электронной пары атома кислорода метоксигруппы. Введение в ор/ио-положение к метоксигруппе атома хлора

- акцептора электронов компенсирует это влияние, в результате чего при взаимодействии 2-метокси-З-хлоронафтазарина (121) с цитралем образуется смесь всех возможных изомеров 250-253 в соотношении «2.5:1:3:1.5.

Взаимодействие незамещенного нафтазарина (17) с избытком цитраля дало алкенилхинизарин 254 (50%), при этом 255 - продукт присоединения второй молекулы альдегида к 254, в реакционной смеси обнаружен не был. Это может быть объяснено тем, что 254 находится исключительно в таутомерной форме 9,10-антрахинона. В самом деле, при попытке получения аддукта 256 с цитралем наблюдался полный возврат исходного.

255 R=CH2CH2CHCMe2 256

Реакция симметричных 2,3-дизамещенных производных 1 и 69 с цитралем давала трудноразделимые смеси антрахинонов 257, 258 (2:1, 13%) и 259, 260(2.5:1,45%).

Заместители в нафтазариновом ядре оказывают заметное влияние на соотношение образующихся продуктов. Так, если взаимодействие гидроксиметилнафтазарина 15 с цитралем дает смесь 261 и 262 в соотношении 2.5:1 (31%), то реакция с гидроксихлорнафтазарином 46 приводит к смеси антрахинонов 263 и 264 в соотношении 1:3 (59%).

4.5. Изомеризация 6,9-дигидрокси-2-метил-2-(4-метилпент-3-ен-1-ил)-2Н-нафто[2,3-Ь]пиран-5,10-диона в производные нафтгеранина А

Мы исследовали реакцию рециклизации 6,9-дигидрокси-2-метил-2-(4-метилпент-3-ен-1-ил)-2Я-нафто[2,3-Ь]пиран-5,10-диона (233) в изомер (±)-нафтгеранина А по положению ОН-группы при С(8), - (±)-2а,6а-транс-2а,3,4,6а-тетрагидро-8,11-дигидрокси-2,2,5-триметил-2Я-бензо[с1]пирано-[2,3-Ь]нафталин-7,12-дион (265) в протонной и апротонной средах.

Кипячение раствора 233 в этаноле в присутствии TsOH после очистки методом препаративной ТСХ дало две смеси, каждая из которых состояла из двух соединений. Многократное хроматографирование полученных смесей позволило лишь сконцентрировать составляющие ее компоненты, однако выделить их в индивидуальном состоянии не удалось. Использование метода спектроскопии ЯМР 'Н позволило сделать однозначный вывод о строении каждого компонента. Первая смесь: цис- и транс- пирано-1,4-нафтохиноны 265 и 266 в соотношении 2.5:1 (27%); вторая - цис- и транс- пирано-1,2-нафтохиноны 267 и 268 (4:3,12%).

265 2а,6а-цис 267 2а,6а-цис 269 С(2)=С(3)

266 2а,6а-транс 268 2а,ва-транс 270 С(3)=С(4)

Реакция нафтохинона 233 в бензоле в присутствии p-TsOH в основном дала смесь цис- и транс-изомеров 265 и 266 (3:1, 62%), при этом пирано-1,2-нафтохиноны 267 и 268 в реакционной смеси не были обнаружены. Исключительное образование 265 и 266, вероятно, связано с упрочением ВМВС между группами ОН и СО в неполярной апротонной среде, что делает их структуру энергетически более выгодной, чем 267 и 268. Кроме 265 и 266, в результате этой реакции образуются два близких по строению продукта - 269 и 270 (3:4, 30%), которые были выделены в виде одной фракции.

Анализ полученных смесей цис- и транс- изомеров 265, 266 и 267, 268 методом ЯМР 'Н спектроскопии ввиду различного содержания каждого компонента не представляет трудностей. Так, г/ггс-сочленение циклов А и Б тетрагидробензо[с!]пиранового фрагмента 265 и 267 вытекает из значений ХС и КССВ J2a,6a сигналов Н(6а) этих соединений (¿>3.54 м.д., J 5.1 Гц и S 3.49 м.д., /5.5 Гц). В случае транс-сочлененных циклов А и Б 266 и 268 величины S и J2a,6a сигналов Н(6а) наблюдаются при <53.21 м.д., J 10.5 Гц и <5 3.18 м.д., J 10.7 Гц. Значения <5сигналов протонов «е/?и-гидроксигрупп при С(8) пирано-1,4-нафтохинонов 265 и 266 (<5 12.17 и 12.79 м.д.) находятся в более слабом поле, чем величины <5сигналов соответствующих протонов «ерм-гидроксигрупп при С(12) пирано-1,2-нафтохинонов 267 и 268 (<58.96 и 9.03 м.д.), что является надежным диагностическим признаком каждой из рассматриваемых пар соединений.

Ключевое значение в расшифровке спектра ЯМР 'Н смеси 269 и 270 имеют сигналы протонов при двойной связи диметилциклогексенильного цикла - Н(2) (¿5.22 м.д., уш.с) 269 и Н(4) (<55.39 м.д., уш.т) 270. Значения S и КССВ протонов винилнафтохинонового фрагмента 269 и 270 хорошо согласуются с литературными данными.

Механизм изомеризации 233 в продукты 265, 266 и 267, 268 реализуется через раскрытие пиранового цикла под действием кислоты. Возможный механизм образования 269 и 270 представлен на схеме 23.

■н'

4.6. Синтез (±)-плойарихинона А Ретросинтетически плойарихинон А можно представить продуктом 1,2-присоединения эмодина (271) к цитралю с последующей дегидратацией и гетероциклизацией образующегося при этом диенона. Нуклеофильность ароматического ядра эмодина понижена вследствие электронно-акцепторного влияния карбонильных групп в положениях 9 и 10, поэтому нам не удалось успешно провести эту реакцию в условиях кислотного катализа. Однако при катализе пиридином цитраль конденсируется с эмодином, давая желаемый продукт 203. Спектр ЯМР 13С 203 совпадает со спектром природного плойарихинона А. Но в спектре ЯМР 'Н 203 (CDC13) значения ХС сигналов ароматических протонов Н(12) (3 7.25) и Н(10) (S 7.61) отличаются от значений ХС соответствующих сигналов для плойарихинона А (6 7.12 и 7.46). В этой связи потребовались дополнительные доказательства структуры синтетического продукта.

273 203 И1=Я2=Н; 274 Я1=Я2=Ас

275 И1=Ас, Я2=Н, 276 Н1=Н. И2=Ас В спектре ЯМР 'Н 203 имеются сигналы протонов двух хелатно-связанных ОН-групп (<5 12.13 и 12.59), что отвергает возможность образования 4а,12Ь-пирановой структуры 272. Значения ХС сигналов Н(3) и Н(4) хроменового цикла отвергают возможность изомерной 4а, 12а-пирановой структуры 273, поскольку в последнем случае карбонильная группа в положении 5 будет значительно дезэкранировать Н(4) (около

£7.83 ). В спектре 203 сигнал Н(4) наблюдается при <56.80. Структуру 203 также подтвердили данные, полученные при изучении изменений значений ХС сигналов Н(3) и Н(4), наблюдаемых при его ацетилировании, и сравнение их с литературными аналогиями. Кроме того, сравнение ЯМР *Н спектров 203, 275 и 276 позволило однозначно отнести ХС сигналов протонов перы-ОН-групп в положениях 5 и 7 плойарихинона A (<5 12.59 и 12.13).

4.7. Синтез (±)-плойарихинона В

Плойарихинон В (204) формально является продуктом присоединения молекулы воды по двойной связи боковой цепи плойарихинона А (203). Одним из методов гидратации двойной связи по Марковникову является реакция олефина с Hg(OAc)2 с последующим восстановлением образующегося при этом ацетоксимеркурацетата. Плойарихинон А содержит две двойные связи: в боковой цепи и пирановом цикле, которые в принципе могут принимать участие в реакции. Поэтому мы исследовали продукты реакции оксимеркурирования, полученные при соотношении 203 - реагент, 1:1 и 1:2.

Оксимеркурирование 203 Hg(OAc)2 (1:1) в водном ТГФ с последующим восстановлением in situ NaBH4 в щелочном растворе привело к смеси продуктов. Хроматография реакционной смеси на силикагеле дала три фракции. Первая была идентифицирована как непрореагировавший 203. Вторым компонентом оказался циклопентапиранохинон 277 (8%). Структура соединения 277 была определена на основании данных спектра ЯМР 'Н (decoupling, INDOR), ИК- и масс-спектров. В протонном спектре 277 (в C6D6) сигнал Н(13а) проявляется в виде триплета при <52.17 м.д. Из значений КССВ Н(13а)/Н(13) и Н(13а)/Н(1) (8.2 Гц, для каждого сигнала) вытекает транс-ориентация протона при С(13а) по отношению к Н(13) и Н(1). Наличие сильного эффекта Оверхаузера между Ме-группой при С(3а) и протоном при С(13а) однозначно указывает на цис-сочленение циклов D и Е соединения 277. Третья фракция была дополнительно очищена и дала два продукта. Спектр ЯМР !Н менее полярного продукта похож на протонный спектр плойарихинона А (203). Однако среди сигналов протонов боковой цепи наблюдаются важные отличия: а. отсутствие сигнала при <5 5.09 (уш.т, 1Н); б. исчезновение сигнала Ме-группы при S 1.57 (или ô 1.66) и появление резонанса экзометиленовой группы при <55.02 и 5.04 (оба м, 2Н); в. появление сигналов при £4.32 и 3.90 (оба уш.т, J 6.4, 1Н). Эти данные указывают на то, что менее полярный продукт является смесью («1:1) диастереомеров 278а и 2786 (22%). Более полярный продукт во всех отношениях (за исключением оптического вращения) оказался идентичным плойарихинону В (204) (44%).

Образование 277, 278а и 2786 трудно объяснить, исходя из обычных представлений о механизме оксимеркурирования. Дополнительные исследования показали, что в результате реакции 203 с Hg(OAc)2 появляются чувствительные к кислотам диолы 279а и 2796. Поскольку при анализе реакционных смесей использовались ТСХ-пластинки, импрегнированные винной кислотой, а продукты выделялись методом ПТСХ на силикагеле, содержащем следовые количества кислоты, можно предположить, что пираноантрахиноны 277,278а и 2786 образуются из 279 в процессе очистки.

Оксимеркурирование плойарихинона A Hg(OAc)2 при соотношении субстрат-реагент, равном 1:2, дало диолы 279а и 2796 в виде смеси R*,R*- и R*,S*- диастереомеров (87%), при этом плойарихинон В в реакционной смеси обнаружен не был. Строение 279а и 2796 установлено на основании данных ЯМР 'Н, 13С и масс-спектров. В спектре ЯМР 'Н смеси 279а и 2796 ХС сигналов некоторых протонов монотерпеноидных фрагментов, а также Н(12) различаются между собой, однако их интенсивности одинаковы, что не позволяет сделать однозначного отнесения. Среди сигналов боковой цепи наблюдается резонанс при 33.12 (.J 5.5 Гц), принадлежащий протону при С(3), находящемуся в «-положении к ОН-группе. Это подтверждает спектр ЯМР 13С смеси 279а и 2796, в котором имеются сигналы С(3) (¿>73.3, 73.6) и С(4) (572.8), связанных с атомами кислорода.

В отличие от предыдущего эксперимента, продукты 279а и 2796 были выделены в виде смеси кристаллизацией из СНС13. Эксперимент показал, что в процессе хроматографирования диолов 279а и 2796 на силикагеле происходит образование соединений 277, 278а и 2786. Этот результат подтверждает высказанное предположение о том, что пираноантрахиноны 277, 278а и 2786 являются артефактами, хотя для окончательного вывода необходимы дополнительные исследования. Столь необычное поведение Hg(OAc)2 в условиях оксимеркурирования, возможно, связано с модификацией свойств реагента вследствие его хелатирования субстратом 203.

Обнаружено, что небольшое количество плойарихинона В образуется, когда раствор плойарихинона А в ЕЮАс обрабатывают водой или, когда он подвергается хроматографической очистке в условиях, описанных в литературе. Принимая во внимание легкость этой конверсии, можно

предположить, что плойарихинон В, по крайней мере отчасти, является артефактом.

5. Исследование структуры 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов и их моноалкиловых эфиров методом УФ- и ИК-спектроскопии. Пересмотр структуры кукулохинона

Установлено, что полосы поглощения в УФ-спектре щелочных растворов 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов, а также частоты валентных колебаний /?-0-Н в ИК-спектре 2,6(7)-дигидрокси- и 2-гидрокси-6(7)-метоксинафтазаринов имеют характеристичные, не перекрывающиеся области значений. Найденные закономерности позволили пересмотреть или подтвердить строение некоторых выделенных ранее природных продуктов.

5.1. Применение УФ- и ИК-спектроскопии в исследовании структуры замещенных 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов

Что касается 2,6-дигидрокси- (21), 2,7-дигидроксинафтазарина (20) и их производных, имеющих одинаковые заместители при С(3) и С(7,6), то установление их структуры методом ЯМР 'Н не вызывает затруднений. Появление заместителя при С(3) или разных - при С(3) и С(7,6) приводит к полной асимметрии, вследствие чего возникают трудности с определением относительного расположения гидроксигрупп в молекулах этих соединений.

Нами был разработан достаточного простой и надежный метод решения этой задачи. Для этого были синтезированы несколько пар замещенных 2,6-дигидрокси- и 2,7-дигидроксинафтазаринов. Свободнорадикальным этилированием 2,6-дигидроксинафтазарина (21) и момпаина (20) были получены этшшафтазарины 280, 167 и диэтилнафтазарины 281, 282. Хлорэтилнафтазарины 283 и 294 были получены в тех же условиях из соответствующих хлорированных производных 19 и 285. В свою очередь, 285 был получен гидролизом 286 -продукта замещения одного из атомов хлора на МеО-группы в 68.

21, 280, 281,19, 283 20, 167, 282, 285,284 286

21, 20 R1=R2=H; 280,167 R1=Et, R2=H; 281, 282 R'=R2=EV, 19, 285 R1=CI, R2=H; 283,284 R'=CI, R2=Et Структуру 167, 280-285, полученных из 20, 21, 19 с известной структурой, мы исследовали методом УФ- и ИК-спектроскопии. В УФ-спектре 20, 167, 282, 285, 284 наблюдается интенсивная полоса в области 230-240 нм и полоса меньшей интенсивности в области 269-272 нм. В УФ-спектре соответствующих 21, 280, 281, 19, 283 на месте последней полосы

наблюдается лишь малоразрешенное плечо. В УФ-спектрах щелочных спиртовых растворов 20, 167, 282, 285 и 284 указанные выше полосы сдвигаются в длинноволновую часть спектра (296-305 нм), при этом поглощение второй полосы возрастает в 1,3-1,4 раза. Поскольку в спектрах 21, 280, 281, 19 и 283, снятых в нейтральном спиртовом растворе, поглощение при 269-273 нм практически отсутствует, для их щелочных растворов в области 296-305 нм наблюдается провал. Таким образом, наличие интенсивного поглощения в области 296-305 нм в УФ-спектре щелочных растворов 2,7-дигидроксинафтазаринов является простым и надежным критерием, позволяющим отличить их от соответствующих

2.6-дигидроксипроизводных.

В видимой области УФ-спектра полосы, относящиеся к электронным переходам бензоидной части 21, 280, 281, 19, 283 и 20, 167, 282, 285 и 284, менее интенсивны и имеют мультиплетную структуру, при этом 2,6-дигидроксипроизводные поглощают в области 460+529 нм, а

2.7-дигидроксипроизводные - в области 480-556 нм. В видимой части спектра щелочных растворов наблюдаются следующие различия: для 21, 280, 281, 19 и 283 наблюдается гипсохромный сдвиг при значительном (в 1,3-1,4 раза) увеличении поглощения, в то время как для 20, 167, 282, 285 и 284 - только значительный батохромный сдвиг.

В ИК-спектре 20, в высокочастотной области, наблюдается хорошо разрешенный дублет полос поглощения валентных колебаний /?-0-Н при С(2) и С(7), при 3431 и 3524 см"', соответственно. Расщепление полос поглощения /?-0-Н объясняется различной прочностью ВМВС, в которых участвуют /?-ОН-группы в хиноидной и ароматической части 20. Вариация заместителей, являющихся донорами (Et) или акцепторами (С1) электронов, приводит к изменению частот валентных колебаний ¡5- О-Н. Для исследованного ряда производных 20, 167, 282, 285 и 284 значения частот валентных колебаний ¡3-О-Н изменяются в интервалах: при С(2), 3431 см"1 > Vo-н ^ 3417 см'1 и при С(7), 3533 см"1 > Vo-н ^ 3524 см"1.

В 2,6-дигидроксинафтазаринах 21, 280, 281, 19 и 283 /?-ОН-группы пространственно удалены и оказывают меньшее взаимное влияние на образование ими ВМВС. Значения частот валентного колебания /3-О-Н этих соединений лежат в относительно более низкочастотной области ИК-спекгра, чем соответствующие значения для 20, 167, 282, 285 и 284, что указывает на образование в первом случае более прочных ВМВС. Для исследованного ряда 21, 280, 281, 19 и 283 значения частот валентных колебаний /2-О-Н изменяются в интервалах: при С(2), 3394 см"1 > v0_H > 3373 см"1 и при С(6), 3512 см"1 > Vo-H ^ 3508 см"1 (табл. 14).

Сравнение интервалов, в пределах которых изменяются частоты валентного колебания /J-O-Н для 20, 167, 282, 285, 284 и 21, 280, 281, 19, 283, показывает, что они не перекрываются (Рис. 4). Разница между границами интервалов изменения частот для ОН-групп при С(2) указанных рядов составляет AvD-h — 23 см"1, а для ОН-групп при С(6) и С(7) - Av0.h ^ 12 см"1. Таким образом, выявленная закономерность для значений v/3_0_H в ИК-спектрах позволяет надежно идентифицировать замещенные 2,6-дигидрокси- и 2,7-дигидроксинафтазарины.

т!Ц-, п,и,

3550 3500 3450 3400 3350 V,CM

Рис. 4. Области в ИК-спектрах хлороформных растворов 20, 167, 282, 285, 284 (белая) и 21, 280, 281, 19, 283 (черная).

5.2. Пересмотр структуры кукулохинона Найденные особенности УФ- и ИК-спектров замещенных 2,6-дигидрокси- и 2,7-дигидроксинафтазаринов были использованы для исследования структуры гидроксилированного биснафтазарина кукулохинона, выделенного из лишайника Cetraria cvcullata. Необходимо отметить, что предложенная ранее для кукулохинона структура 7,7'-бис-(2,5,6,8-тетрагидрокси-3-этилнафталин-1,4-диона) (287) была недостаточно строго обоснована. Открытым остался вопрос о взаимном расположении ß-ОН-групп в нафтазариновых фрагментах, поэтому структура 6,6'-бис(2,5,7,8-тетрагидрокси-3-этилнафталин-1,4-диона) (288), также может быть предложена в качестве альтернативы 287.

но

287 288

В УФ-спектре кукулохинона наблюдается интенсивная полоса при 239 нм и полоса меньшей интенсивности при 270 нм. В щелочном растворе кукулохинона последняя полоса сдвигается к 305 нм, а ее поглощение увеличивается в 1,4 раза. В видимой области спектра наблюдается сдвиг в длинноволновую часть (571 нм). Эти особенности УФ-спектра кукулохинона совпадают с отмеченными выше характерными признаками спектров 2,7-дигидроксинафтазаринов.

В ИК-спектре кукулохинона в СНСЬ присутствует характерный дублет полос валентного колебания Д-О-Н с частотами 3527 и 3420 см"1. Их

значения укладываются в интервалы, найденные нами для производных 20, 167, 282, 285, 284 (Рис. 4). Кроме того, наблюдаемое соотношение интенсивностей полос валентного колебания ß-O-И в ИК-спектре этого соединения также аналогично таковым для 2,7-дигидроксинафтазаринов.

Таким образом, полученные данные УФ- и ИК-спектров кукулохинона, однозначно указывают на его принадлежность к ряду замещенных 2,7-дигидроксинафтазаринов, что позволяет пересмотреть предложенную для него структуру 7,7'-бис(2,5,6,8-тетрагидрокси-3-этилнафталин-1,4-диона) (287) в пользу б,6'-бис(2,5,7,8-тетрагидрокси-3-этилнафталин-1,4-диона) (288). Кроме кукулохинона, из Cetraria cucullata был выделен его мономер, строение которого (280) вытекало из результатов формального синтеза этого биснафтазарина окислительным сочетанием диметилового эфира мономера. Поскольку для кукулохинона предлагается строение 288, его мономер должен иметь структуру 2,7-дигидрокси-3-этилнафтазарина(167).

5.3. Использование ИК-спектроскопии в исследовании структуры • замещенных 2-гидрокси-6(7)-алкокси- и пиранонафтазаринов

/З-Гидроксигруппа оказывает сильное влияние на таутомерию алкоксигидроксинафтазаринов, ориентируя таутомерное равновесие в пользу изомера, в котором она находится в хиноидном ядре. Это подтверждают данные ИК-спектров, в которых полосы поглощения валентных колебаний /3-0-Н наблюдаются в хиноидной области (до 3431 см"1). Детальное изучение ИК-спектров этих соединений позволило установить зависимость положения полосы ß-O-И от положения алкоксигруппы (б или 7) в ароматическом ядре. В ИК-спектре 2-гидрокси-7-метоксинафтазаринов 289 и 290 полосы поглощения валентных колебаний /?-0-Н наблюдаются при 3429 и 3421 см"", соответственно. Эта часть ИК-спектра хорошо согласуется со спектрами 2,7-дигидрокси-нафтазаринов (3431 см"1 > Vq-h ^ 3417 см"1, для хиноидных /ЮН). С другой стороны, в ИК-спектре 2-гидрокси-6-метоксинафтазаринов 291 и 292 полосы поглощения ß-0-U наблюдаются при 3397 и 3381 см"1, соответственно, что подтверждает их отношение к ряду производных 2,6-дигидроксинафтазарина (3394 см"1 > v0-h ^ 3373 см"1, для хиноидных

Таким образом, выявленная закономерность для значений частот колебаний /7-О-Н в ИК-спектрах позволяет надежно идентифицировать замещенные б-алкокси-2-гидрокси- и 7-алкокси-2-гидроксинафтазарины. Этот метод был продемонстрирован на примере 6-метилкристазарина (293) - пигмента лишайника С1а<1ота сгЫа1е\1а. Значение полосы поглощения /3-О-Н в ИК-спектре 293 в СНС13 наблюдается при 3420 см"1, что прямо указывает на то, что этот пигмент является 2-гидрокси-7-метокси-нафтазарином. В эксперименте был использован синтетический 293, который получен из момпаина (20) - по схеме 24.

294 295 296

Значения частот валентного колебания /3-О-Н в ИК-спектрах гидроксипиранонафтазаринов также хорошо согласуются с интервалами найденными нами для соответствующих значений в ряду 2,7- и 2,6-дигидроксинафтазаринов и их монометиловых эфиров. Так, в ИК-спектре 297, полоса поглощения /3-О-Н наблюдается при 3414 см"1, что надежно указывает на его принадлежность к производным 2,7-дигидрокси-нафтазарииа. С другой стороны, значение частоты поглощения /3-О-Н изомера 298 (3395 см"1) подтверждает его отношение к ряду производных 2,6-дигидроксинафтазарина.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны два подхода к синтезу нафтазаринов (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов) содержащих вицинальные /?-гидроксигруппы, один из которых заключается в последовательной функционализации 2,3-дихлор-нафтазарина, а основой другого является реакция циклоацилирования замещенных производных гидрохинона дихлормалеиновым ангидридом. В рамках реализации указанных подходов синтезирован ряд полигидроксинафтазаринов - пигментов иглокожих, и родственных им соединений.

2. Разработан метод нуклеофильного замещения атомов галогена на алкоксигруппы в 2,3-дихлорюглонах, хлорированных нафтазаринах и антрахинонах действием спиртов, активированных фтор-анионом, на поверхности металлсодержащих сорбентов. Изучена каталитическая активность ряда металлсодержащих сорбентов и активность моноэфиров (поли)этиленгликоля в этих реакциях.

3. Разработан простой метод синтеза момпаина - метаболита микроорганизма Helicobasidium тотра и морских ежей рода Echinothrix и Strongylocentrotus.

4. Синтезированы производные 2-оксо-2,3-дигидронафтазарина, и показано, что в растворах, содержащих воду, они подвергаются обратимой гидратации с образованием 2,2-дигидрокси-2,3-дигидронафтазаринов. Изучено влияние структурных факторов и среды на скорость гидратации и положение кето - ге/и-диольного равновесия. Полученные данные позволили уточнить структуру исландохинона - пигмента лишайника Cetraria islandica, и моногидрата дегидроэхинохрома - одного из продуктов метаболизма эхинохрома А в крови человека с ишемической болезнью сердца.

5. Впервые проведено систематическое изучение реакции 2-гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами. Одним из результатов этого исследования явился синтез этилиден-3,3'-бис- и ангидроэтилиден-3,3 '-бис(2,3,7-тригидроксинафтазарина) - пигментов морских ежей рода Spatangus и Strongylocentrotus.

6. Показано, что реакция 2(3)-гидроксиюглонов [2(3),5-дигидрокси-1,4-нафтохинонов], 2-гидроксинафтазаринов и 2-гидрокси-9,10-антрахинонов с цитралем является удобным препаративным методом синтеза соответствующих 2-метил-2-(4-метил-3-пентен-1-ил)-2Н-нафто[2,3-Ь]-пирандионов и 2-метил-2-(4-метил-3-пентен-1-ил)-2Н-антра[2,3-Ь]пиран-дионов. Одним из результатов этого исследования явился впервые осуществленный синтез (±)-плойарихинонов А и В - метаболитов высшего растения Ploiarium altemifolium.

7. Обнаружено, что 2-метил-2-(4-метил-3-пентен-1-ил)-2Н-нафто[2,3-Ь]-пиран-5,10-дионы в кислотных условиях подвергаются рециклизации, при которой образуются 1,4- и 1,2-нафтохиноидные А5-2а,6а-^мс-, транспроизводные тетрагидроканнабинола. Одним из результатов этого исследования явился впервые осуществленный синтез (±)-нафтгеранина А, -одного из метаболитов микроорганизмов рода Streptomyces, и (±)-метилового эфира нафтерпина.

8. Разработана методика структурного анализа замещенных 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов, их моноалкиловых эфиров и [2,3-Ь]пирано-производных, основанная на выявленных закономерностях УФ- и ИК-спектров этих соединений. Найденные закономерности позволили подтвердить структуру 6-метилкристазарина - пигмента лишайника Cladonia cristatella и пересмотреть структуру кукулохинона - одного из метаболитов лишайника Cetraria cucullata.

Основные публикации по теме диссертации

1. Ануфриев В.Ф., Чижова А.Я., Новиков В.Л., Еляков Г.Б. Взаимодействие хлорзамещенных 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов с аммиаком и его производными. //Деп. ВИНИТИ 7.06.88., № 6273-В-88. РЖХим. 1988. N 23(1). Т. 19. 23Ж180.

2. Ануфриев В.Ф., Новиков B.JL, Чижова А .Я., Еляков Г.Б. Взаимодействие 6,7(2,3)-дихлорзамещенных 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов с первичными алифатическими и ароматическими аминами. // Деп. ВИНИТИ 7.06.88., № 6274-В-88. РЖХим. 1988. N 23(1). Т. 19. 23Ж304.

3. Ануфриев В.Ф., Баланева H.H., Чижова А.Я., Новиков В.Л., Еляков Г.Б. Ацилирование резорцинов, п-замещенных фенолов, гидрохинонов, их ацетатов и метиловых эфиров дихлормалеиновым ангидридом. П Деп. ВИНИТИ 7.06.88., № 6275-В-88. РЖХим. 1988. N 23(1). Т. 19. 23Ж154.

4. Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л., Баланева H.H., Толкач A.M., Кольцова Е.А., Максимов О.Б. Способ получения замещенных 2,3-диметокси-5-гидрокси-1,4-нафтохинонов. Пат. РФ. 1401828 //Б.И. 1988. №21.

5. Levitsky D.O., Lebedev A.V., Sadretdinov S.M., Shvilkin A.V., Afonskaya N.I., Ruda M.Ya., Undrovinas A.I., Rozenshtraukh L.V., Freidervish I.A., Maximov O.B., Mischenko N.P., Koltzova E.A., Artyukov A.A., Glebko L.I., Novikov V.L., Anufriev V.Ph., Elyakov G.B., Serebryakova L.I., Tskitishvili O.V. Cherpachenko N.M. Pharmaceutical preparation as protector of miocardium under ischemia and reperfusion. PCT Int. Appl. WO 9107958, 1991.//C.A. 1991. Vol. 115. N 13. 127023.

6. Novikov V.L., Anufriev V.Ph., Levitsky D.O., Lebedev A.V., Sadretdinov S.M., Shvilkin A.V., Afonskaya N.I., Ruda M.Ya., Cherpachenko N.M., Maximov O.B., Elyakov G.B. Polyhydroxy-l,4-naphthoquinones and pharmaceutical preparation as protector of myocardium under ischemia and reperfusion based on them. PCT Int. Appl. WO 9108189, 1991.//C.A. 1991. Vol. 115.N 17. 182874.

7. Швилкин A.B., Афонская Н.И., Черпаченко H.M., Садретдинов С.М., Новиков В.Л., Ануфриев В.Ф., Кольцова Е.А., Максимов О.Б., Левицкий Д.О., Руда М.Я. Исследование протективного действия полигидрокси-1,4-нафтохинонов на модели экспериментальной окклюзии-реперфузиимиокарда. //Кардиология. 1991. Т. 31. № 10. С. 81-82.

8. Ануфриев В.Ф., Чижова А.Я., Денисенко В.А., Новиков В.Л. Химия производных нафтазарина. I. Реакции 2-гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами. // ЖОрХ. 1993. Т. 29. Вып. 10. С. 2008-2017.

9. Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л., Баланева H.H., Кольцова Е.А., Еляков Г.Б., Максимов О.Б. Способ получения 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона. Пат. РФ. 1821022//Б.И. 1993. №21.

10. Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л., Баланева H.H., Еляков Г.Б., Максимов О.Б. Способ получения 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-эгил-1,4-нафтохинона. Пат. РФ. 1821023 //Б.И. 1993. №21.

11. Новиков В.Л., Ануфриев В.Ф., Левицкий ДО., Лебедев A.B., Садретдинов С.М., Швилкин A.B., Афонская Н.И., Руда М.Я., Черпаченко Н.М., Максимов О.Б. Еляков Г.Б. Полигидрокси-1,4-нафтохиноны, обладающие свойством протектора миокарда при его ишемии и реперфузии. Пат. РФ. 1822549 // Б.И. 1993. №21.

12. Левицкий Д.О., Лебедев А.В., Садретдинов С.М., Швилкин А.В., Афонская

H.И., Руда М.Я., Ундровинас А.И., Розенштраух Л.В., Флейдервиш И.А., Максимов О.Б., Мищенко Н.П., Кольцова Е.А., Арткжов А.А., Глебко Л.И., Новиков В.Л., Ануфриев В.Ф., Еляков Г.Б., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О., Черпаченко Н.М. Вещество, проявляющее кардиопротекторную активность. Пат. РФ 1833544 // Б.И. 1993. №21.

13. Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л. Способ получения замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов. Пат. РФ. 2022959 // Б.И. 1994. №21.

14. Anufriev V.Ph., Novikov V.L. Fluoride salts-alcohols-alumina as reagents for nucleophilic substitution of chlorine atoms for alkoxy groups in 2,3-dichloro-substituted juglones, naphthazarins, and quinizarines. II Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36. N 14. P. 2515-2518.

15. Tchizhova A.Ya., Anufriev V.Ph., Denisenko V.A., Novikov V.L. Synthesis of (±)-Ploiariquinones A and В. II J. Nat. Prod. 1995. Vol. 58. N 11. P. 1772-1775.

16. Чижова A.5L, Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л. Химия производных нафтазарина. Взаимодействие незамещенного и замещенных 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов и производных 2,5,8-григвдрокси-1,4-нафгохинон-1-имина с цитралем. // ЖОрХ. 1995. Т. 30. Вып. 2. С. 237-243.

17. Tchizhova A.Ya., Anufriev V.Ph., Novikov V.L. Interaction of 2-hydroxy-

I,4-naphthoquinones with citral. A facile synthesis of (±)-naphthgeranine A. H Recent discoveries in Natural Product Chemistry. Karachi: Elite Publishers. 1995. P. 101-106.

18. Anufriev V.Ph., Novikov V. L., Malinovskaya G. V., Glazunov V. P. A convenient method for the selective alkylation of fi-OH groups of 2(3)-hydroxyjuglones and hydroxynaphthazarins. // Synth. Commun. 1997. Vol. 27. N 1. P. 119-126.

19. Anufriev V. Ph., Novikov V. L., Maximov О. В., Elyakov G. В., Levitsky D. O., Lebedev A. V., Sadretdinov S. M., Shvilkin A. V., Afonskaya N. I., RudaM. Ya., Cherpachenko N. M. Synthesis of some hydroxynaphthazarins and their cardioprotective effects under ischemia-reperfusion in vivo. H Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. Vol. 8. N 6. P. 587-592.

20. Anufriev V. Ph., Malinovskaya G. V., Novikov V. L., Balanyova N.N., Polonik S.G. The reductive dehalogenation of halo-substituted naphthazarins and quinizarins as a simple route to parent compounds. // Synth. Commun. 1998. Vol. 28. N 12. P. 21492157.

21. Чижова А.Я., Кочергина Т.Ю., Ануфриев В.Ф., Денисенко В.А., Глазунов В.П, Химия производных нафтазарина. Сообщение 3. Синтез дидезоксианалогг исландохинона. // Изв. АН, Сер. хим. 1999. № 5. С. 947-952.

22. Malinovskaya G.V., Anufriev V.Ph. Direct displacement of chlorine atoms bj alkoxydes on chlorinated anthraquinones. // Synth. Commun. 1999. Vol. 29. N 18. P 3117-3124.

23. Малиновская Г.В., Ануфриев В.Ф., Глазунов В.П. Каталитическая активности металл-содержащих сорбентов и нуклеофильность спиртов, активированных фтор-анионом в реакции нуклеофильного замещения 2,3-дихлорнафтазаринов. // ЖОрХ 2000. В печати.

24. Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф. Изомеризация 6,9-дигидрокси-2-метил-2 (4-метилпент-3-ен-1-ил)-2Н-нафто[2,3-Ь]пиран-5,10-диона в производные нафт геранина А. // ЖОрХ. 2000. В печати.

25. Tchizhova A.Ya., Anufriev V.Ph., Glazunov V.P., Denisenko V.A., Moiseeriko O.P. Selective chlorination of hydroxynaphthazarins with dichlorine monoxide. Remarkable stability of some geminal diols derived from 2,3-dihydro-2-oxonaphthazarin. // Synth. Commun. 1999. Vol. 29. N 22. P. 3971-3980.

26. Малиновская Г.В., Чнжова А.Я, Ануфриев В.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщение 4. Простой препаративный синтез момпаина. // Изв. АН, Сер. хим. 1999. № 5. С 1019-1021.

27. Малиновская Г.В., Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф., Глазунов В.П., Денисенко В.А. Химия производных нафтазарина. Сообщение 5. О структуре моногидрата дегидроэхинохрома. // Изв. АН, Сер. хим. 1999. № 8. С. 1607-1609.

28. Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф., Глазунов В.П., Денисенко В.А. Химия производных нафтазарина. Сообщение 6. Гидратация производных 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафгохинона в органических растворителях. // Изв. АН, Сер. хим. 2000. № 3. С. 465-470.

29. Глазунов В.П., Чижова А.Я., Шувалова М.И., Ануфриев В.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщение 7. Установление строения замещенных 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов методами УФ- и ИК-спектроскопии. // Изв. АН, Сер. хим. 2000. В печати.