Гидроксилированные нафтазарины в синтезе природных хиноидных соединений и их аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

005047842

На пшвах рукописи

Борисова Ксения Леонидовна

Гидроксилированные нафтазарины в синтезе природных хиноидных соединений и их аналогов

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 О ДЕК 2012

Владивосток - 2012

005047842

Рабога выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Тихоокеанском институте биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН

Научный руководитель: доктор химических наук, старший научный

сотрудник

Ануфриев Виктор Филиппович

Официальные оппоненты: Каминский Владимир Абрамович

доктор химических наук, профессор, Дальневосточный федеральный университет, профессор Школы естественных наук

Агеенко Наталья Викторовна

кандидат химических наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии моря им. A.B. Жирмунского ДВО РАН, научный сотрудник

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворождова СО РАН, г. Новосибирск

Защита состоится 26 декабря 2012 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 005.005.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Тихоокеанском институте биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН по адресу: 690022, г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН. Факс: (423)231-40-50, e-mail: dissovet@piboc.dvo.ru '

С диссертацией можно ознакомиться в филиале Центральной научной библиотеки ДВО РАН (г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН).

Текст автореферата размещен на сайте www.piboc.dvo.ru

Автореферат разослан «24» ноября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.б.н.

Черников О.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ ДВО РАН им. Г.Б. Елякова на протяжении многих лет проводятся работы по синтезу и изучению химических свойств производных нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона),* многие из которых известны как биологически активные соединения и лекарственные средства. (Поли)гидрокси- и аминопроизводные нафтазарина представляют особый интерес, поскольку многие из них встречаются в природе, а также являются ключевыми фрагментами, входящими в структуры природных соединений, и поэтому могут использоваться как стартовые вещества в синтезе последних.

Одним из таких веществ является кристазарин (2-гидрокси-7-метокси-3-этилнафтазарин), метаболит лишайника Cladonia cristatella. Кристазарин, в принципе, может служить исходным субстратом в синтезе целого ряда природных продуктов, в том числе исландохинона, одного из метаболитов лишайника Cetraria islandica. Этот продукт является представителем бихинонов нового структурного типа, в котором 1,4-нафтохиноидный и 2,3-дигидро-1,4-нафтохиноидный фрагменты связаны между собой эфирной связью. Интерес к исландохинону вызван тем, что структура его до настоящего исследования окончательно не установлена, хотя и вызывала споры. Корректировка, равно как и установление, строения вновь выделенных природных продуктов, является важной задачей биоорганической химии и химии природных соединений. Знание точной структуры вещества имеет ключевое значение в корреляционном анализе структура - активность, поэтому такие исследования актуальны как с научной, так и с практической точек зрения.

Определенный научный и практический интерес представляет также исследование химических свойств гидроксинафтазаринов, в частности реакций аминирования. Этот интерес стимулируется тем, что в последние годы в морских ежах обнаружены аминогидроксинафтазарины, проявляющие высокую антиоксидантную активность.

, Создание водорастворимых форм биоактивных хиноидных соединений является одним из направлений, развиваемых в ТИБОХ ДВО РАН. Широко используемым методом модификации структуры, придающей веществу растворимость, является О-гликозилирование. Однако, в отличие от О-гликозидов антрахинонов, гликозиды нафтазаринов являются относительно нестабильными соединениями, поэтому синтез структурно новых нафтохинон-углеводных конъюгатов негликозидной природы, растворимых в воде, является актуальной задачей.

* Структуры производных нафтазарина в данной диссертационной работе приводятся лишь в одной из всех возможных таутомерных форм.

Цель работы. Целью диссертационной работы явилась ревизия структуры исландохинона, одного из метаболитов лишайника С. islándico, изучение реакций производных спиназарина с водным аммиаком и синтез нафтохинон-углеводных конъюгатов негликозидной природы. Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи: синтезировать и изучить структуры продуктов окислительной димеризации ряда 2-гидрокси-З-этилнафтазарина; синтезировать модельный диоксабензо[а]тетрацентетраон, характеристичные спектральные параметры которого хорошо согласовывались бы с таковыми для исландохинона; методом РСА установить структуру полученного продукта; синтезировать ряд моно- и дизамещенных производных спиназарина; установить строение продуктов, образующихся при взаимодействии полученных производных с водным аммиаком; разработать препаративный синтез спинохрома Е; изучить реакцию переэтерификации эфиров гидроксинафтазаринов с модельным моносахаридом, содержащим первичную гидроксигруппу.

Научная новизна. Установлено, что конечными продуктами окислительной димеризации замещенных 2-гидрокси-З-этилнафтазаринов под действием диоксида свинца являются гидроксиэтилдиоксабензо-[а]тетрацентетраоны, изомерные по взаимному расположению гидрокси-группы и этильного радикала при С-7а и С-13 а.

Впервые синтезирован (7 aS *, 13 aS *)- 5,9,12,13а-тетрагидрокси-7,14-ди-окса-2,3,1 0,11 -тетрахлоро-6,7а-диэтилбензо[я]тетрацен-1,4,8,13 (7а//, 1 ЗаН)-тетраон, структура которого определена методом РСА. Пересмотрена структура исландохинона, метаболита лишайника С. islándico, в пользу (7а5*, 13aS*)-2,5,9,l 1,12,1 За-гексагидрокси-7,14-диокса-6,7а-диэтилбензо-[я]тетрацен-1,4,8,13(7аЯ, 13а//)-тстраона.

Впервые синтезирован (7а5'*,13а5*)-5,9,12,13а-гексагидрокси-2,11-диметокси-7,14-диокса-6,7а-диэтилбензо[я]тетрацен-1,4,8,12(1 аН, 1 ЗаЯ)-тетраон, диметиловый эфир исландохинона.

Установлено, что 6(7)-(ди)алкильные и 6(7)-(ди)алкоксильные производные 2,3-дигидроксинафтазарина в условиях реакции аминиро-вания превращаются в производные 5,8-дигидроксиизохиполино-1,3,4(2//)-триона. Выявлено влияние гидроксигруппы при С-6(7) спиназаринов на направление реакции.

Разработан препаративный синтез спинохрома Е, метаболита морских ежей рода Echinothrix.

Впервые синтезированы представители неизвестного ранее типа водорастворимых нафтохинон-углеводных конъюгатов негликозидной природы, в которых нафтазариновый и моносахаридный фрагменты связаны между собой простой эфирной связью с участием первичной гидроксигруппы углевода.

Практическая ценность работы. Практически важным результатом, полученным при изучении реакции окислительной димеризации замещенных 2-гидрокси-З-этилнафтазаринов под действием диоксида свинца, является уточнение структуры исландохинона, потенциального антиоксиданта, метаболита лишайника С. ЫапсИса. Кроме научного интереса, эта работа важна при поиске зависимости структура - активность в ряду производных этого бихинона. Выявленная конверсия 2,3-дигидроксинафтазаринов в производные 5,8-дигидроксиизохинолино-1,3,4(2//)-триона в условиях реакции аминирования открывает относительно простой путь к синтезу представителей этого класса соединений. Разработан препаративный синтез спинохрома Е (гексагидрокси-1,4-нафтохинона), который является одним из компонентов природного комплекса, обладающего высокой антиоксидантной активностью. Синтез представителей неизвестного ранее типа нафтохинон-углеводных конъюгатов негликозидной природы открывает путь к новым относительно стабильным водорастворимым препаратам с потенциальной биологической активностью.

Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации были представлены в виде устного доклада на Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 9-14 июля 2012 года), а также стендовых сообщений на XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 10-14 мая 2011 года) и Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 9-14 июля 2012 года).

Публикация результатов исследования. Основные результаты исследования опубликованы в 2 статьях в рекомендованных ВАК журналах и 3 тезисах в сборниках материалов научных конференций.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 106 стр. машинописного текста, содержит 30 схем, 4 таблицы, 1 рисунок и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы (169 ссылок) и приложения. Во введении приводится обоснование актуальности исследования, сформулированы его цель и конечные результаты. Литературный обзор посвящен нахождению в природе производных нафтазарина и их биологической активности, синтезам (поли)гидроксинафтазаринов путем: функционализации производных нафталина, использования ацилирования по Фриделю-Крафтсу, функционализации ог-тетралонов, конротаторного раскрытия цикла замещенных циклобутенонов, бромирования алкилгидроксинафтазаринов в бензильное положение.

Сокращения и условные обозначения. ВМВС - внутримолекулярная водородная связь; ДМСО - диметилсульфоксид; ИК - инфракрасный; м.д. -миллионные доли; ММВС - межмолекулярная водородная связь; РСА —

рентгеноструктурный анализ; УФ - ультрафиолетовый ХС - химический сдвиг; ЯМР - ядерный магнитный резонанс; НМВС - ЯМР эксперимент гетероядерной корреляции через несколько связей; 1С5о - концентрация полумаксимального ингибирования.

Благодарность за научное сотрудничество и помощь в работе. Автор выражает искреннюю признательность и благодарность научному руководителю, д.х.н. Ануфриеву В.Ф., сотруднику группы ЯМР спектроскопии, к.х.н. Денисенко В.А, сотруднику группы оптической спектроскопии, к.ф-м.н. Глазунову В.П., сотруднице группы масс-спектрометрии н.с. Моисеенко О.П. и сотруднику лаборатории химии морских природных соединений ТИБОХ ДВО РАН м.н.с. Дышловому С.А. за оказанную помощь в работе.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Одной из задач настоящего диссертационного исследования явилась ревизия структуры исландохинона, метаболита лишайника С. islandica. Необходимо отметить, что рентгеноструктурный анализ исландохинона не был выполнен, и в распоряжении автора имелись только спектральные данные, которые в равной мере обосновывали четыре возможные для него структуры. Для того чтобы «привязаться» к структуре исландохинона, необходимо было синтезировать модельный диоксабензо[д]-тетрацен-тетраон, характеристичные спектральные данные которого хорошо согласовывались бы с таковыми для исландохинона. РСА анализ структуры этого соединения, при условии хорошего совпадения характеристичных спектральных данных его и природного продукта, позволил бы установить строение последнего.

Ранее на примере эхинохрома было показано, что взаимодействие тригидроксинафтазаринов с водным аммиаком приводит к образованию производных 2-аминонафтазарина, в данном случае эхинаминам А и В, -биоактивным метаболитам, недавно выделенным из морского ежа Scaphechinus mirabilis. В связи с этим, представлялось интересным и практически важным изучить реакции спиназаринов с водным раствором аммиака, в том числе влияние природы заместителей в положении 6 и 7 на направление её протекания. Неожиданным в этом исследовании явилось наблюдение, что 6(7)-(ди)алкил- и 6(7)-(ди)алкоксипроизводные спиназа-рина в условиях реакции аминирования превращаются в производные 5,8-дигидроксиизохинолино-1,3,4(2//)-триона.

В ходе выполнения исследований был предложен препаративный синтез спинохрома Е, который является одним из компонентов природного комплекса, обладающего высокой антиоксидантной активностью. Он и полупродукты его синтеза были также исследованы в условиях реакции аминирования.

Определенный интерес представляют также исследования по синтезу представителей неизвестного ранее типа водорастворимых нафтохинон-углеводных конъюгатов негликозидной природы, в которых нафтазариновый и моносахаридный фрагменты связаны между собой простой эфирной связью с участием первичной гидроксигруппы углевода.

2.1. Ревизия структуры исландохииоиа, метаболита лишайника

Cetraria islandica

Относительно недавно появилось сообщение о выделении из лишайника С. islandica гидроксилированного бихинона, названного исландохиноном. Для этого соединения была предложена структура 3 -этил-3 -(1,4-дигидро-5,7,8-тригидрокси-1,4-диоксо-З -этилнафтален-2-ил-окси)-5,7,8-тригидроксинафталсн-1,2,4(3//)-триона (1). Определенное влияние на это исследование оказала опубликованная ранее работа по установлению структуры пероксида лапахола (2а) и его амильного производного 2Ь.

О

Огн

2 R= -СН2СН=СМе2 (а); R= п-СэНц (Ь)

В то же время опубликованные спектральные данные не во всем согласовывались с предложенной структурой 1. В связи с этим, 2,3-дигидро-2-оксо-1,4-нафтохиноидная структура (СЬн) фрагмента бихинона 1 была подвергнута ревизии. Отправным пунктом в этой работе явилась серия работ, посвященных синтезу и изучению спектральных свойств 2,3-дигидро-2-оксо-1,4-нафтохинонов и продуктов их гидратации. В результате, для исландохинона вместо структуры 1 была предложена структура 3-этил-3-(1,4-дигидро-5,7,8-тригидрокси-1,4-диоксо-З-этилнаф-тален-2-илокси)-2,3-дигидро-2,2,5,7,8-пентагидроксинафтален-1,4-диона (3), то есть для субгруппы СЬн была предложена структура 2,3-дигидро-2,2-дигидрокси-1,4-нафтохинона.

Структура 3 не полностью отвечает полученным для нее спектральным данным. В частности, в ЯМР 'Н спектре, полученном в СБСЬ, имеются

лишь три из четырех сигналов протонов а-гидроксигрупп, в тоже время в спектрах, снятых в ацетоне-с^, наблюдаются четыре сигнала. Кроме того, все соединения, содержащие нафтазариновый хромофор (<2М), имеют цвет от красного до темно-бордового, в то время как исландохинон оранжевый. Для ответа на эти вопросы, нами были синтезированы продукты окислительного сочетания гидроксинафтазаринов 4, 5 и 6, и изучены их структуры.

ОН О ОН О ОН О

он о он о он о

4 5 6

Окислительная димеризация гидроксинафтазарина 4 под действием диоксида свинца в уксусной кислоте дала после хроматографической очистки продукт, который согласно спектральным данным является несимметричным бихиноном. Спектр 'н ЯМР этого соединения, снятого в CDC13, содержит три слабопольных сигнала (<5 11.43, 11.75 и 12.73 м.д.), принадлежащих а-гидроксигруппам, вовлеченным в ВМВС. В области, в которой проявляются сигналы протонов г&к-диольных групп имеется уширенный сигнал гидроксигруппы (5 5.24 м.д., 1Н). В ЯМР !Н спектре, полученном в ацетоне-с^, положение этого сигнала смещается в более слабое поле (8 7.79 м.д.). Протоны метиленовой группы одного из этильных радикалов полученного продукта магнитно-неэквивалентны (5 1.79 и 2.37 м.д.), что указывает на наличие при ней асимметрического центра. Спектр ЯМР 13С этого продукта содержит двадцать четыре сигнала атомов углерода, четыре из которых наблюдаются в области слабого (8 172.9, 180.0, 190.8 и 195.4 м.д., С=0) и четыре в области сильного поля (5 6.8, 12.3, 16.8 и 27.5 м.д., Et-радикалы). Примечательным в этом спектре является сигнал при 8 92.3 м.д., указывающий на присутствие в структуре продукта атома углерода, связанного с двумя атомами кислорода. ИК-спектр полученного продукта содержит полосы при 1629 см"1 и 1672 см"1. Первая из них является хиноидной, а вторая, вероятно, результатом перекрывания полос поглощения хиноидной и двух дигидрохиноидных групп С=0, связанных ВМВС с соответствующими а-гидроксигруппами. Масс-спектр полученного соединения содержит малоинтенсивный сигнал молекулярного иона с m/z 602/604/606 (2%) [М]+. Наиболее интенсивными являются пики с m/z 302/304/306, соответствующие молекулярному иону соединения 4. Основываясь на этих данных и данных представленных в Экспериментальной части, можно сделать вывод, что полученный продукт является одним из четырех диоксабензо[а]тетрацентетраонов, составляющих две пары диастереомеров 7а, 7а' и 8а, 8а', соответственно.

Анализ корреляций 'Н-13С в двумерном эксперименте НМВС (Таблица 1) позволил сузить число возможных структур до двух - 7а и 7а'.

Таблица 1. Наблюдаемые корреляции 'Н-|3С в 20 экспериментах НМВС, Н8<ЗС и химические сдвиги 'Н, 13С продукта окислительного сочетания _соединения 4_

Атом Н б^Н) (м.д.) 5(13С) (м.д.), НБОС 8(13С) (м.д.),атом С, НМВС

5-ОН 12.73 180.0 (С4), 108.9(С4а), 153.4(С5), 129.3(С6), 147.2(Сба)

9-ОН 11.76 108.0(С8а), 158.7(С9), 136.9(С10), 141.5(СП)

12-ОН 11.43 158.7(СУ), 136.9(С1и), 153.0(С12), 109.9(С12а)

13а-ОН 5.24 83.7(С7а), 190.8(С13), 92.3(С13а)

15-СШ 2.95 16.8 153.4^), 129.3(С6), 147.2(Сба), 12.3(С16)

16-СНз 1.35 12.3 129.3(С6), 16.8(С15)

17а 1.79 147.2(С6а), 195.4(С8), 92.3(С13а), 6.8(С18)

17Ь 2.37 83.7(С7а), 195.4(С8), 92.3(С13а), 6.8(С18)

18-СНз 1.05 6.8 83.7(С7а), 27.5(С17)

Окончательное установление структуры в пользу 7а было сделано методом РСА. Квантово-химические расчеты хорошо согласуются со структурой 7а (Рис. 1).

а в

Рис. 1. Пространственная структура бихинона 7а, определенная методом РСА (А), и согласно квантово-химическими расчетам ВЗЬУР/6-31Ш(с1) (В).

По данным спектра ЯМР 'Н, полученного в СОС1з, окислительная димеризация гидроксинафтазарина 5 дает смесь двух бихинонов в соотношении ~3.4 : 1.0. Главный из них, на основании сравнения его спектральных данных с соответствующими данными продукта7а, является диоксабензо[йг]тетрацентетраоном 7Ь. Характеристичными в спектрах этих соединений явились сигналы протонов этильных радикалов (Таблица 2).

Таблица 2. ЯМР спектры соединений 7а-е, 8Ь,с и 9а,Ь в СОС13 (область _сильного поля)_

Соединение СН2 (15) СН3 (16) На(17) Нь(17) СН3(18)

7а 2.95 1.35 1.79 2.37 1.05

7Ь 2.91 1.35 1.79 2.31 1.02

7с 2.92 1.37 1.75 2.36 1.04

7(1 2.91 1.37 1.75 2.38 1.02

7е 2.93 1.35 1.78 2.33 1.03

8Ь 2.55 0.97 1.69 2.34 1.17

8с 2.58 0.99 1.73 2.37 1.17

9а 2.84 1.27 2.15 1.08

9Ь 2.83 1.28 2.16 1.08

Структура второго продукта, в пользу 9а, устанавливается сравнением спектральных данных его и продукта 9Ь, описанного в литературе. Как и для структур 7а,Ь, характеристичными в спектрах этих соединений являются сигналы протонов этильных радикалов (Таблица 2).

16 Ме

9 Р?=ОМе (а); Н (Ь)

В общем случае, в растворах продукты 7Ь и 9а находятся в состоянии кольчато-цепного таутомерного равновесия (Схема 1). На состояние этого равновесия оказывает влияние полярность растворителя и, например, в ацетоне, согласно данным ЯМР 'Н, оно полностью смещено в сторону кольчатой формы 7Ь.

Схема 1

Окислительная димеризация кристазарина (6), согласно данным ЯМР 'Н спектроскопии, полученным в СОСЬ, привела к образованию смеси двух диоксабензо[а]тетрацентетраонов в соотношении 1 : 1.8, причем, спектры их аналогичны. В частности, в спектре смеси, как и в спектре бихинона 7а, наблюдаются лишь три сигнала протонов ог-гидроксигрупп для каждого соединения. В области спектра, в которой проявляются сигналы протонов полуацетальных гидроксигрупп (5 5.24 м.д., для 7а), также имеются уширенные сигналы (8 5.45 и 5.20 м.д.). Их интенсивность для каждого соединения соответствует 1Н. В ЯМР 'Н спектре смеси, снятом в ацетоне-с16, эти сигналы смещаются в более слабое поле (5 7.79 и 7.89 м.д.), вследствие участия гидроксигрупп в ММВС с карбонильными группами растворителя.

В карбонильной области ИК-спектра изучаемых соединений наблюдаются три полосы поглощения. Две из них (1632 и 1645 см"1) принадлежат карбонильным группам, участвующим в ВМВС, в то время как одна (1673 см"1) указывает на присутствие несвязанной группы С=0.

Сравнение ХС сильнопольных сигналов протонов продуктов 7а,Ь и ХС соответствующих сигналов протонов продуктов изучаемой смеси позволило минорному компоненту приписать строение 7с (Таблица 2).

Основываясь на результатах квантово-химических расчетов, выполненых методом В31ЛТ/6-ЗЮ(с1), можно заключить, что второй полученный продукт имеет структуру 8Ь. В самом деле, согласно расчетам, 7а5*, 1 За5*-диастереомсры 7с и 8Ь более предпочтительны, чем соответствующие 7аЯ *, 1 За£*-диастереомеры 7с' и 8Ь' (А07с'.7с = 7.1 ккал/моль и AG8c-.sc = 7.9 ккал/моль). С другой стороны, разность энергий Гиббса соединений 7с и 8Ь составляет лишь 0.39 ккал/моль.

В спектре ЯМР 'Н соединения 8Ь ХС сигналов протонов этильных радикалов (при С-15, С-16 и С-18) не совпадают с соответствующими ХС сигналов протонов соединений 7а-с (Таблица 2). Это укрепляет предположение о характеристичности и, следовательно, важности этих сигналов для установления структур обсуждаемых продуктов.

ОМе ОМе

ОМе ОМе

8Ь 8Ь*

По-видимому, процесс окислительной димеризации кристазарина, как и других рассмотренных гидроксинафтазаринов, протекает по механизму, включающему одноэлектронный перенос электрона от субстрата 6 к окислителю (Схема 2). Субстрат 6 существует в виде двух 1,4-нафто-хиноидных таутомерных форм, поэтому перенос электрона может осуществляться как от таутомера 6А, так и от таутомера 6В с образованием, соответственно, катион-радикалов 6А' и 6В'. Катион-радикал 6А' перегруппировывается в С-центрированный радикал 6А" с выбросом протона, а относительная стабильность 6В' достигается за счет резонанса (6В'<->6В"). Рекомбинация радикала 6А" с катион-радикалом субстрата 6А' дает 2,3-дигидро-2-оксопроизводное 9с в виде промежуточного катиона (9с'), который после выброса протона и циклизации превращается в конечный продукт 7с. В свою очередь, рекомбинация катион-радикала 6В" с радикалом 6А" через последующую аналогичную цепь превращений (6В"+6А"—>9(1'—>9(1) приводит к диоксабснзо[а]тстрацснтстраону 8Ь.

-13-Схема 2

Химические сдвиги сигналов протонов этильных радикалов соединений 7а-с (при С-15, С-16 и С-18) находятся в очень хорошем согласии с соответствующими ХС сигналов протонов в спектре исландохинона. Из этого следует, что предложенная ранее для исландохинона структура маловероятна и должна быть пересмотрена в пользу (7а5*,13а5*)-2,5,9,11,12,13а-гексагидрокси-7,14-диокса-6,7а-диэтилбензо[я]тетрацен-1,4,8,13(7а//, 1 За//)-тстраопа (7с1, Таблица 2). Поскольку структура исландохинона ревизована, структура его дидезоксианалога также должна быть пересмотрена, соответственно, в пользу (7а5*,13а5*)-5,9,12,13а-тетра-гидрокси-7,14-диокса-6,7а-диэтилбензо[а]тетрацен-1,4,8,13(7а#,13а#)-тетраона (7е).

Попытка гидролиза диметилового эфира 7с под действием безв. А1С13 в РИИОг привела к сложной смеси продуктов, в которой исландохинон надежно идентифицирован не был. В то же время, деметилирование

субстрата 8Ь под действием того же реагента привело к монометиловому эфиру 8с с низким выходом. О положении метоксигруппы в структуре продукта 8с можно говорить с достаточной долей уверенности. Хиноидная метоксигруппа (при С-2) исходного субстрата 8Ь является, по сути, винилоговой сложноэфирной и, поэтому более лабильной в условиях гидролиза, чем ароматическая (при С-11). В 'НЯМР спектре продукта 8с значения ХС сигналов протонов при С-6 и С-13а практически совпадают с соответствующими значениями ХС сигналов протонов исходного субстрата 8Ь, что еще раз подтверждает их значение для анализа структур соединений данной группы (Таблица 2).

ОН

7(1 ОН 7е

8с 10

Кроме исландохинона (7с1), из лишайника С. "ЫапсИса был выделен его мономер, этилмомпаин (10). Попытки конвертировать этилмомпаин в исландохинон под действием кислорода воздуха, в том числе под действием УФ-облучения, не привели к желаемому результату. Это укрепляет предположение о том, что исландохинон является не артефактом, а продуктом биосинтеза.

2.2. Конверсия 2,3-дигидроксинафтазаринов в производные изохинолино-1,3,4(2/7)-триона

Среди гидроксинафтазаринов производные, содержащие две и более /З-гидроксигрупп, до недавнего времени оставались труднодоступными, поэтому их химические свойства изучены слабо. К этой группе соединений относятся и спиназарины (2,3-дигидроксинафтазарины), большая часть из которых выделена из морских ежей.

Ранее было установлено, что взаимодействие гидроксинафтазаринов типа 11 с водным раствором аммиака протекает региоспецифично по карбонильной группе при С-1 с образованием производных 8-аминоюглона 12 (Схема 3).

11,12 R1,R2,R3=H, Alk, Hal, OMe;

В то же время на примере эхинохрома (13) было показано, что взаимодействие тригидроксинафтазаринов с тем же реагентом приводит к образованию производных 2-аминонафтазарина, в данном случае эхинаминам А (14) и В (15), - метаболитам, недавно выделенным из морского ежа Scaphechinus mirabilis.

он о ' он о он о

H0^7^k J^2^0H жх J^ JL ^NH2 НО^ J^ ^он

ЕГ6^Г "Г^ОН ЕГ -Г "ОН ЕГ ^Г "гдн2

ОН О ОН О

14 15

Столь разное поведение моно- и дигидроксинафтазаринов в условиях аминирования побудило нас к изучению влияния природы заместителей в положении 6 и 7 на направление реакции спиназаринов с водным раствором аммиака. В результате проведенных исследований было установлено, что на направление реакции замещенных спиназаринов с водным раствором аммиака ключевое влияние оказывает гидроксигруппа при С-6(7). Так, в отличие от эхинохрома (13), взаимодействие его алкоксипроизводного 16а с указанным реагентом при комнатной температуре неожиданно привело к смеси изомерных изохинолинотрионов 17а и 17Ь (~1:2,8). Дезоксианалог эхинохрома 16Ь и метилспиназарин (16с) в тех же условиях дали, соответственно, смеси продуктов той же природы 17с, 17с1 и 17е, («1:1,5, ЯМР 'Н).

ОН О

16 R1,R2: Et,EtO(a);

Et,H(b);Me,H(c);Me,Me(d);

EtO,EtO(e);OH,OH(f).

ОН О

17 R1,R2: Et,EtO(a);EtO,Et(b); Et,H(c);H,Et(d);Me,H(e); H,Me (f);Me,Me(g);EtO,EtO(h).

В силу симметричности структур, из спиназаринов 16d,e при взаимодействии с водным аммиаком были получены индивидуальные изохинолинотрионы 17g.ll. С другой стороны, спинохром Е (160, при

взаимодействии с водным раствором аммиака, дал сложную смесь продуктов ненафтазариновой природы. При анализе структуры соединений, входящих в состав смесей, 17а,Ь, 17с,ё и 17е,Г ключевую роль сыграло установление структуры индивидуальных продуктов 17g и 1711.

Так, в ИК-спектрах соединений 17g,h кроме полос поглощения в области 1601 - 1671 см"1, принадлежащих участвующим в ВМВС карбонильным группам при С(1) и С(4), наблюдаются интенсивные полосы в области 1742 - 1744 см"1, указывающие на наличие в этих соединениях несвязанных ВМВС групп С=0. Кроме того, в указанных спектрах отчетливо проявляются полосы поглощения валентных колебаний N-11 (соответственно 3359 и 3358 см"1). В спектрах ЯМР 13С продуктов 17g,h в области ароматических сигналов имеются лишь девять сигналов атомов углерода вместо десяти, наблюдаемых в общем случае в спектрах исходных субстратов 16а-е. В дополнение к ним в спектрах ЯМР 15К в области слабого поля наблюдаются сигналы имидного атома азота. В масс-спектрах соединений 17g и 17Ь пики молекулярного иона имеют нечетные значения, что подтверждает наличие атома азота в их структурах (см. Экспериментальную часть). Окончательный вывод о строении продуктов 17g.li был сделан на основе результатов двумерного эксперимента НМВС (Таблица 3). Сравнение спектральных характеристик изохинолинотрионов 17g.li со спектрами смесей продуктов 17а-Г позволило сделать однозначный вывод о строении последних.

Таблица 3. Корреляции 'Н-^С в эксперименте НМВС и химические сдвиги !Н изохинолинотрионов 17g,h (700 МГц, ДМСО-(1б)

Соединение 17g

Соединение 1711

Группа 5(1Н) (м.д.) НМВС, С: Группа 8('Н) (м.д.) НМВС, С:

-С6СН1 2.24 С5, С6, С7, С9 -С7ОСШСН, 1.33 -С'ОСНгСНз, -С7ОСН2СН3

-С7СНз 2.26 С6, С7, С8, с10 -СбОСН,СН, 1.33 -С6ОСН2СН3, -С6ОСН2СН3

-С5ОН 11.92 с4а, с5, с6, с4, с7 -С7ОСЩСНз 4.21 -С7ОСН2СН3, -с7осн2сн3, С7

-С8ОН 12.12 с7, с8, с8а, с6, с1 -С6ОСН2СН, 4.29 -С6ОСН2СНз, -С6ОСН2СН3, С6

-МН 12.26 с8а, с1, с3, с4 -С5ОН -С8ОН ->ш 11.67 12.03 12.26 с4а, с5, с6 с7, с8, с8а

Наблюдаемая реакция протекает через раскрытие хиноидного цикла субстратов 16а-е. Однако первым актом взаимодействия указанных 2,3-дигидроксинафтазаринов с аммиаком, по-видимому, как и в случае

реакции с эхинохромом (13), является формальное замещение одной из гидроксигрупп аминогруппой. На это указывает то, что в условиях реакции полупродукт 18 легко превращается в производное изохинолинохинона Аминогидроксинафтазарин 18, подобно 2,3-дигидроксинафтазаринам, под действием кислорода воздуха окисляется, в данном случае, до 2-амино-3-гидрокси-2,3-эпоксинафтазарина 19 (Схема 4). Дальнейшее превращение спиназаринов 16а-е в соответствующие производные изохинолинохинона 17а-Ь под действием водного раствора аммиака на примере субстрата 16(1 протекает через окислительное расщепление гликоля 20, образовавшегося при раскрытии эпоксидного цикла полупродукта 19, циклизацию моноамида фениленбис(оксоуксусной кислоты) 21 и окислительное декарбоксилирование а-гидроксикислоты 22.

Схема 4

Квантово-химические расчеты показывают, что структура 5,8-дигидроксиизохинолино-1,3,4(2#)-триона на 17.1 ккал/моль

выгоднее структуры таутомера 23, несущего пиридиндионовый фрагмент, и на 19.5 ккал/моль - таутомера 24 с бензохиноновым фрагментом (Схема 5). Таким образом, кето-енольное равновесие практически целиком смещено в пользу изохинолино-1,3,4(2//)-триона 17g.

Схема 5 о но

Ме^

(Ав= 19.52 ккал/моль)/^ О НО (Ав= 2-44 ккал/моль) ОН О ^ «

Ме у у ^о (Ав= 0.00 ккал/моль^^і уд

ОН

ОН О

2з (ДЄ= 17.08 ккал/моль)

- 18В реакционных смесях, которые образуются при обработке спиназаринов 16а-е водным раствором аммиака, всегда обнаруживаются лабильные продукты, которые при подкислении растворов или попытке их очистки на силикагеле (Н+-форма) легко превращаются в соответствующие изохинолино-1,3,4-трионы 17а-Ь. Анализ реакционной смеси, полученной при взаимодействии спиназарина 16(1 с водным аммиаком, показывает, что соответствующий лабильный продукт может образовываться непосредственно при взаимодействии изохинолинотриона 17g с реагентом. В ЯМР 'Н спектре этого продукта* кроме сигналов протонов гидроксигрупп при С-5,8 (5 12.93 и 10.93 м.д.) и имидного протона (5 8.44 м.д.) наблюдается уширенный сигнал протона иминогруппы (5 7.21 м.д.), что позволяет предложить для него структуру 25 (Схема 6).

Схема 6

Доводом в пользу строения иминопроизводного 25 являются результаты изучения структуры продукта его метилирования под действием СН2К2, который оказался более стабильным соединением. Особенностью ЯМР 'Н спектра этого продукта является наличие протонов ^метальной (5 3.45 м.д.) и иминогруппы (8 7.09 м.д.). Отличительной особенностью ИК-спектра Ы-метильного производного является наличие полосы поглощения валентного колебания N-11 при 3438 см"1, указывающие на присутствие группы N11 в его структуре. В масс-спектре продукта наблюдается пик молекулярного иона, подтверждающий брутго-формулу продукта 26. Окончательный вывод о строении ^метального производного 26 был сделан на основе результатов двумерного эксперимента НМВС (Таблица 4).

Таблица 4. Корреляции 1Н-13С в эксперименте НМВС и химические сдвиги _'Н соединения 26_

Группа 5('Н)(м.д.) НМВС, С:

-С6СН3 2.21 С5, С6, С'

-С7СН3 2.24 С6, с7, с8

-ЫСН3 3.45 с1, с3

-ЫН 7.09

-С5ОН 10.90

-С8ОН 13.35 с7, с8, с8а

* В образце всегда присутствует 17§ вследствие обратной конверсии.

Необходимо отметить, что производные изохинолинохинона найдены в природных объектах и обладают широким спектром биологической активности.

2.3. Синтез спинохрома Е - пигмента морских ежей рода ЕсМпогіггіх

Ш

Ранее спинохром Е был синтезирован по схеме 7, ключевой стадией в которой явилась реакция нуклеофильного замещения атомов хлора на метоксигруппы в 2,3-дихлор-6,7-диметоксинафтазарине (27) под действием раствора МеСЖа в МеОН. Ионизация гидроксигрупп при С-5,8 субстрата 27 оказывает ингибирующее действие на протекание реакции нуклеофильного замещения, и для её осуществления понадобился огромный избыток реагента. Так, для замещения атомов хлора на метоксигруппы в 80 мг (0.25 ммоль) дихлорнафтазарина 27 потребовалось кипячение субстрата в 800 мл насыщенного раствора МеСШа (3125 ммоль!) в МеОН в течение двух дней, и все попытки улучшить это соотношение не дали существенных результатов. Результатом этой реакции явился триметиловый эфир 28 (34%), который был гидролизован в спинохром Е (161) под действием конц. НВг.

Вследствие чрезвычайно невыгодного соотношения субстрат - реагент на стадии конверсии 27—>28 описанная методика мало подходит для получения необходимых для биологического тестирования количеств спинохрома Е. Более продуктивным к синтезу препаративных количеств спинохрома Е оказался подход описанный ранее для последовательной конверсии 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов в 2-гидрокси-З-нитро- и далее 3-амино-2-гидрокси-1,4-нафтохиноны, и позднее адаптированный для синтеза соответственно 2-гидрокси-З-нитро- и З-амино-2-гидроксинафтазаринов (Схема 8).

-20-Схема 8

ОН О ОН О ОН о

29 30 31

Согласно схеме 8, исходным субстратом в синтезе спинохрома Е (160 явился дихлордиэтоксинафтазарин 29, который в водно-спиртовом растворе №N02 легко превращается в гидроксинитропроизводное 30 с хорошим выходом. Восстановление полупродукта 30 под действием N328204 дает аминогидроксинафтазарин 31. Однако попытки прямой конверсии аминоэтоксинафтазарина 31 в спинохром Е (160 П°Д действием конц. НВг или НВг-НОАс приводили к сложным смесям продуктов, в том числе ненафтазариновой природы. Наиболее подходящим реагентом для этой цели оказался раствор безв. А1С13 в нитробензоле. Полученный в результате гидролиза аминоэтоксипроизводного 31 под действием этого реагента продукт 16Г оказался во всех отношениях идентичным пигменту, выделенному ранее из морских ежей рода ЕсЫпо^пх.

2.4. Синтез нафтохинон-углеводных конъюгатов негликозидной

природы

При изучении реакции переэтерификации эфиров гидроксинафтазаринов в основной среде, было обнаружено, что в нее вступают лишь первичные спирты. Это побудило исследовать поведение в этой реакции, в качестве модели, метилглюкозида 32, производного глюкозы, содержащего первичный (при С-1) и вторичные (при С-2, С-3 и С-4) гидроксигруппы. Было установлено, что монометиловый эфир нафтопурпурина 33а при взаимодействии с метилглюкозидом 32 дает конъюгат 34а с выходом 66% (Схема 9).

В спектре 'Н ЯМР полученного продукта наблюдаются сигналы протонов хиноидной, в том числе протонов а-гидроксигрупп (5 12.19 и 12.62 м.д.) и протона при-С-3 (5 6.25 м.д.), и углеводной части молекулы.

Схема 9

В масс-спектре соединения 34а пик молекулярного иона с m/z 382 [М]+ имеет среднюю интенсивность (22%), а самым интенсивным сигналом, является пик с m/z 206 (100%) соответствующий молекулярному иону соединения (35). Третьим, по интенсивности, является пик углеводного фрагмента (без атома кислорода при С-6) с m/z 178 (15%). Наличие этих пиков в масс-спектре указывает на главное направление фрагментации соединения 34а под действием электронного удара.

35 33 Ме(Ь); ОМе(с1)

Алкильный заместитель при С-3 препятствует протеканию указанной реакции, поэтому метиловый эфир гидроксидрозерона ЗЗЬ не реагировал с метилглюкозидом 32 в указанных условиях. В случае диметилового эфира момпаина 33с реакция протекала по незатрудненной метоксигруппе при С-2, с образованием продукта 34с. В то же время, диметиловый эфир спиназарина 34(1 легко взаимодействовал с метилглюкозидом 32, давая сложные смеси продуктов. Полученные продукты 34а,с растворялись в воде (рН 7), давая стабильные окрашенные растворы.

Описываемая переэтерификация протекает в относительно узком интервале температур (65-70°С). При температуре около 100°С наблюдается образование трудноразделимой смеси двух продуктов («1 : 2, Н ЯМР). В спектре ЯМР 'Н прежде всего обращают на себя внимание очень близкие значения ХС сигналов протонов а-гидроксигрупп одного из соединений, входящих в состав смеси (5 12.26, 12.27 м.д.). ХС сигналов протонов а-гидроксигрупп нафтазаринов чрезвычайно чувствительны к структурным изменениям происходящим в ядре и на переферии и, поэтому, такая близость их значений однозначно указывает на появление в положении 3 кислородсодержащего заместителя той же природы, что и при С-2. Сравнение ЯМР 'Н спектров метилглюкозида 32, углеводной части конъюгата 34а и соединений полученной смеси позволило заключить, что главным её компонентом является триоксабициклоундекан 36. Он образуются в результате внутримолекулярного присоединения к хиноидному фрагменту образовавшегося продукта 34а спиртовой группы при С-3 углеводного фрагмента. Этой реакции, несомненно, способствует сближенность двойной связи хиноидного фрагмента и гидроксигруппы углеводного остатка соединения 34, поскольку известно, что в общем случае, в отличие от 1,4-нафтохинонов, их 5,8-дигидроксипроизводные (нафтазарины) не присоединяют спирты и воду.

36

Для соединений 34а,с была измерена цитотоксическая активность по отношению к опухолевым клеткам моноцитарной лейкемии человека линии ТНР-1 (MTS-метод). В этом эксперименте соединения 34а,с показали умеренную цитотоксическую активность (1С50 = 9.2 и 26.3 ¡лМ соответственно).

Выводы

1. Установлено, что конечными продуктами окислительной димеризации замещенных 2-гидрокси-З-этилнафтазаринов под действием диоксида свинца являются гидроксиэтилдиоксабензо[а]тетрацентетраоны, изомерные по взаимному расположению гидроксигруппы и этильного радикала при С-7а и С-13 а.

2. Впервые синтезирован (7aS*, 13aS*)-5,9,12,1 За-тетрагидрокси-7,14-диокса-2,3,10,11 -тетрахлоро-6,7а-диэтилбензо [а]тетрацен-1,4,8,13 -(7аЯ, 1 ЗаЯ)-тетраон, структура которого определена методом РСА. Сравнение спектральных характеристик полученного соединения и исландохинона, метаболита лишайника Cetraria islandica, позволило пересмотреть его структуру в пользу (7а£*,13&!>*)-2,5,9,11,12,13а-гексагидрокси-7,14-диокса-6,7а-диэтилбензо[я]тетрацен-1,4,8,13-

(7аН, 1 ЗаЛ)-тетраона.

3. Впервые синтезирован (7а*?*,13а£*)-5,9,12,13а-гексагидрокси-2,11- . диметокси-7,14-диокса-6,7а-диэтилбензо[а]тетрацен-1,4,8,13(7аН, 13 а//)-тетраон, диметиловый эфир исландохинона.

4. Установлено, что 6(7)-(ди)алкильные и 6(7)-(ди)алкоксильные производные 2,3-дигидроксинафтазарина в условиях реакции аминиро-вания превращаются в производные 5,8-дигидроксиизохинолино-1,3,4(2//)-триона. Выявлено влияние гидроксигруппы при С-6(7) спиназаринов на направление реакции.

5. Разработан препаративный синтез спинохрома Е, метаболита морских ежей рода Echinothrix.

6. Впервые синтезированы представители неизвестного ранее типа водорастворимых нафтохинон-углеводных конъюгатов негликозидной природы 1 -0-метил-6-0-( 1,4-дигидро-5,8-дигидрокси-1,4-диоксонафта-лен-2-ил)-глюкопиранозид и 1-0-метил-6-0-(1,4-дигидро-5,8-дигид-рокси-7-метокси-1,4-диоксо-6-этилнафтален-2-1ш)-глюкопиранозид, в которых нафтазариновый и моносахаридный фрагменты связаны между

собой простой эфирной связью с участием первичной гидроксигруппы углевода.

7. Показано, что полученные нафтохинон-углеводные конъюгаты негликозидной природы проявляют умеренную цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам монодитарной лейкемии человека линии ТНР-1.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Борисова К. Л., Мельман Г. И., Денисенко В. А., Глазунов В. П., Ануфриев В. Ф. Конверсия 2,3-дигидроксинафтазаринов в производные изохинолин-1,3,4(2Н)-триона // Изв. АН. Сер. хим. 2012. № 3. С. 613-619.

2. Борисова К. Л., Ануфриев В. Ф. Простой препаративный синтез спинохрома Е — пигмента морских ежей рода ЕсЫпогЪпх II Химия природ, соедин. 2012. № 2. С. 187-189.

3. Борисова К. Л., Мельман Г. И., Ануфриев В. Ф. Конверсия 2,3-дигидроксинафтазаринов в производные изохинолинохинона // Тезисы докладов XIV Молодежной конференции по органической химии. Екатеринбург. 10-14 мая 2011 г. С. 316-317.

4. Борисова К. Л., Пелагеев Д. Н., Ануфриев В. Ф. Ревизия структуры исландохинона // Сборник тезисов Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 9-14 июля 2012 г. С. 14.

5. Пелагеев Д. Н., Борисова К. Л., Драган С. В., Похило Н. Д. Нафтохинон-углеводные конъюгаты негликозидной природы - новый тип водорастворимых производных нафтохинона // Сборник тезисов Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 9-14 июля 2012 г. С. 28.

Борисова Ксения Леонидовна

Гидроксилированные нафтазарины в синтезе природных хиноидных соединений и их аналогов

Автореферат

Подписано в печать_

Формат 60x84/16 Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1.0 Заказ №_

Отпечатано в типографии «__»

690_, г. Владивосток,__, тел.:_

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Нахождение в природе производных нафтазарина и их биологическая активность.

1.2. Синтез (поли)гидроксинафтазаринов путем функционализации производных нафталина.

1.3. Использование ацилирования по Фриделю-Крафтсу в синтезе гидроксинафтазаринов.

1.4. Синтез гидроксинафтазаринов из функциональнозамещенных а-тетралонов.

1.5. Синтез гидроксинафтазаринов путем конротаторного раскрытия цикла замещенных циклобутенонов.

1.6. Галоидирование 2-гидрокси-З-алкилнафтазаринов.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Ревизия структуры исландохинона, метаболита лишайника

Cetraria islandica.

2.2. Конверсия 2,3-дигидроксинафтазаринов в производные изохинолино-1,3,4(2Н)-триона.

2.3. 2.3. Синтез спинохрома Е - пигмента морских ежей рода Echinothrix.

2.4. Синтез нафтохинон-углеводных конъюгатов негликозидной природы.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Настоящая диссертационная работа посвящена синтезу и изучению химических свойств (поли)гидроксилированных нафтазаринов (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов). Эти соединения достаточно широко распространены в природе [1-3], однако в силу ряда причин синтез и изучение свойств представителей этого интересного класса природных продуктов не привлекал особого внимания специалистов [4].

В лаборатории органического синтеза природных соединений Тихоокеанского института биоорганической химии им Г.Б. Елякова (ТИБОХ) ДВО РАН на протяжении многих лет проводятся работы по синтезу соединений указанного класса и, в частности, изучению химических свойств гидроксилированных производных нафтазарина. В ходе этих исследований были разработаны простые и эффективные подходы к синтезу природных (поли)гидроксинафтазаринов - пигментов иглокожих и их неприродных аналогов, а также некоторые пути модификации структуры этих соединений [5-8].

Результатом этих исследований явился синтез целого ряда метаболитов указанного класса [9-20]. Кроме того, была разработана технология синтеза одного из перспективных для промышленного внедрения соединений -эхинохрома [21], который является субстанцией лекарственных препаратов серии Гистохром, используемых для лечения кардиологических [22] и офтальмологических [23] заболеваний. Некоторые продукты и полупродукты синтеза рассматриваемых соединений явились моделями для разработки методик структурного анализа замещенных 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов [24], их моноалкиловых эфиров и [2,3-6]пиранопроизводных [14], а также удобными объектами для изучения явления прототропной таутомерии, основанного на выявленных закономерностях их УФ- и ИК-спектров [2528].

До сравнительно недавнего времени полигидроксилированные производные нафтазарина были малодоступны [29-33], что ограничивало их использование в качестве исходных субстратов в синтезе как природных соединений, так и их аналогов. Введение в практику химического синтеза комплексного реагента K(Cs)F-Me0H-Al203, с помощью которого была решена проблема замещения атомов галогена на метоксигруппы в хлорированных нафтазаринах, антрахинонах и хинизаринах [34,35], и последующее деметилирование [9,36] сделало соответствующие (поли)гидроксилированные производные доступными, в том числе в препаративных количествах [21,37]. Эти производные могут являться исходными субстратами в синтезе целого ряда природных продуктов, таких как, например, спинохром Е (2,3,5,6,7,8-гексагидрокси-1,4-нафтохинон), метаболит морских ежей рода Echinothrix [38], 2-амино-3,5,6,7,8-пентагидрокси-1,4-нафтохинон, метаболит морского ежа Strongylocentrotus nudus [39], а также димерных продуктов, выделенных недавно из лишайника Cetraria islandica [40]. Опираясь на доступные литературные источники [41,42], можно предположить, что указанные соединения должны обладать биологической активностью, и поэтому их синтез является актуальным как с научной, так и с практической точек зрения. В данной работе этому вопросу уделено значительное внимание.

Определенный интерес представляет также изучение химических свойств (поли)гидроксинафтазаринов, синтез природных аналогов и их конъюгатов с другими соединениями.

Используемые в работе специальные термины, сокращения и условные обозначения:

ВМВС - внутримолекулярная водородная связь; д - дублет; д.д - дублет дублетов; д.к - дублет квартетов; ДМСО - диметилсульфоксид; ДМС -диметилсульфат; ДХМА - дихлормалеиновый ангидрид; ИК - инфракрасный; к - квартет; КД - круговой дихроизм; КССВ - константа спин-спинового взаимодействия; КХ - колоночная хроматография; м - мультиплет; м.д. -миллионные доли; ПТСХ - препаративная тонкослойная хроматография; РСА - рентгеноструктурный анализ; т - триплет; т.д - триплет дублетов; ТГФ - тетрагидрофуран; ТМС - тетраметилсилан; ТСХ - тонкослойная хроматография; ТФУ - трифторуксусная кислота; ПФК - полифосфорная кислота; УФ - ультрафиолетовый; уш.с. - уширенный синглет; ХС -химический сдвиг; шир.с - широкий сигнал; ЭПР - электронный парамагнитный резонанс; ЭУ - электронный удар; ЯМР - ядерный магнитный резонанс; APPI - фотоионизация при атмосферном давлении; CAN - церий аммоний нитрат; COSY - корреляционная спектроскопия; DMF -диметилформамид; НМВС - ЯМР эксперимент гетероядерной корреляции через несколько связей; HSQC - ЯМР эксперимент гетероядерной корреляции через одну связь; 1С50 - концентрация полумаксимального ингибирования.

выводы

1. Установлено, что конечными продуктами окислительной димеризации замещенных 2-гидрокси-З-этилнафтазаринов под действием диоксида свинца являются гидроксиэтилдиоксабензо[а]тетрацентетраоны, изомерные по взаимному расположению гидроксигруппы и этильного радикала при С-7а и С-13а.

2. Впервые синтезирован (7а£*,13а£*)-5,9,12,13а-тетрагидрокси-7,14-диокса-2,3,10,11-тетрахлоро-6,7а-диэтилбензо[я]тетрацен-1,4,8,13(7аЯ, 13аН)-тетраон, структура которого определена методом РСА. Сравнение спектральных характеристик полученного соединения и исландохинона, метаболита лишайника Cetraria islandica, позволило пересмотреть его структуру в пользу (7aS*, 13 aS*)-2,5,9,11,12,13 а-гексагидрокси-7,14-диокса-6,7а-диэтилбензо[а]тетрацен-1,4,8,13-(7аН, 1 ЗаЯ)-тетраона.

3. Впервые синтезирован (7а^*,13а5*)-5,9,12,13а-гексагидрокси-2,11-диметокси-7,14-диокса-6,7а-диэтилбензо [(з]тетрацен-1,4,8,13 (7аЯ, 13 аЯ)-тетраон, диметиловый эфир исландохинона.

4. Установлено, что 6(7)-(ди)алкильные и 6(7)-(ди)алкоксильные производные 2,3-дигидроксинафтазарина в условиях реакции аминирования превращаются в производные 5,8-дигидроксиизохинолино-1,3,4(2#)-триона. Выявлено влияние гидроксигруппы при С-6(7) спиназаринов на направление реакции.

5. Разработан препаративный синтез спинохрома Е, метаболита морских ежей рода Echinothrix.

6. Впервые синтезированы представители неизвестного ранее типа водорастворимых нафтохинон-углеводных конъюгатов негликозидной природы 1 -0-метил-6-0-(1,4-дигидро-5,8-дигидрокси-1,4-диоксонафтален-2-ил)-глюкопиранозид и 1 -0-метил-6-0-(1,4-дигидро-5,8-дигидрокси-7-метокси-1,4-диоксо-6-этилнафтален-2-ил)-глюкопиранозид, в которых нафтазариновый и моносахаридный фрагменты связаны между собой простой эфирной связью с участием первичной гидроксигруппы углевода.

7. Показано, что полученные нафтохинон-углеводные конъюгаты негликозидной природы проявляют умеренную цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам моноцитарной лейкемии человека линии ТНР-1.

1. Thomson R.H. Naturally occurring quinones // London; New York: Academic Press, 1971. - Second ed. - 734 p.

2. Thomson R.H. Naturally occurring quinones // London; New York: Chapman and Hall, 1987. Third ed. - 732 p.

3. Thomson R.H. Naturally occurring quinones // London; New York: Blackie Academic and Professional, 1997. Fourth ed. - 746 p.

4. Okuda R.K., Klein D., Kinnel R.B., Li M., Scheuer P.J. Marine natural products: the past twenty years and beyonds // Pure Appl. Chem. 1982. -Vol. 54.-№ 10.-P. 1907-1914.

5. Ануфриев В.Ф. Гидроксилированные нафтазарины и их 2,3-й. пиранопроизводные. Синтез и реакционная способность: Дис. доктора хим. наук. Владивосток, 2000. - 271 с.

6. Чижова А.Я. Синтез природных нафто2,3-Ь.пиран-5,10-дионов и их аналогов реакцией замещенных 2-гидроксинафтохинонов с альдегидами: Дис. канд. хим. наук. Владивосток, 1996. - 155 с.

7. Кочергина Т.Ю. Синтез и изучение строения продуктов окислительного сочетания 3-алкил-2-гидрокси-1,4-нафтохинонов: Дис. канд. хим. наук. Владивосток, 2009. - 120 с.

8. Пелагеев Д.Н. Использование полиметоксилированных нафтазаринов в синтезе природных хиноидных соединений и их аналогов: Дис. канд. хим. наук. Владивосток, 2010. -116 с.

9. Малиновская Г.В., Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщение 4. Простой препаративный синтез момпаина

10. Изв. АН. Сер. хим. 1999. - № 5. - С. 1019-1020.

11. Якубовская А.Я., Похило Н.Д., Мищенко Н.П., Ануфриев В.Ф. Спиназарин и этилспиназарин пигменты морского ежа Scaphechinus mirabilis II Изв. АН. Сер. хим. - 2007. - № 4. - С. 788-791.

12. Tchizhova A.Ya., Anufriev V.Ph., Denisenko V.A., Novikov V.L. Synthesis of (±)-ploiariquinones A and В // J. Nat. Prod. 1995. - Vol. 58. -№11.-P. 1772-1775.

13. Новиков В.Д., Баланёва Н.Н., Моисеенков A.M., Еляков Г.Б. Синтез шикалкина и некоторых родственных ему соединений // Изв. АН. Сер. хим. 1992. - № 8. - С. 1901-1910.

14. Tchizhova A.Ya., Anufriev V.Ph., Novikov V.L. Interaction of 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones with citral. A facile synthesis of (±)-naphthgeranine A // Recent discoveries in Natural product chemistry. Karachi: Elite Publishers, 1995. - P. 101-106.

15. Пелагеев Д.Н., Панченко M.H., Похило Н.Д., Денисенко В.А.,

16. Ануфриев В.Ф. Синтез ломазарина и норломазарина пигментов растения Lomandra hastilis//Xимия природ, соедин. - 2008. - № 6. - С. 581-584.

17. Пелагеев Д.Н., Ануфриев В.Ф. Синтез бикаверина и его аналогов // Тезисы докладов XII Молодежной конференции по органической химии, г. Иваново (г. Суздаль). -7-11 декабря 2009. -С. 139.

18. Глазунов В.П., Чижова А.Я., Шувалова М.И., Ануфриев В.Ф. Химияпроизводных нафтазарина. Сообщение 7. Установление строения замещенных 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов методами УФ- и ИК-спектроскопии // Изв. АН. Сер. хим. 2001. - № 1. - С. 91-97.

19. Glazunov V.P., Tchizhova A.Ya., Pokhilo N.D., Anufriev V.Ph., Elyakov G.B. First Direct Observation of Tautomerism of Monohydroxynaphthazarins by IR-Spectroscopy // Tetrahedron. 2002. -Vol. 58.-№9.-P. 1751-1757.

20. Глазунов В.П., Бердышев Д.В., Якубовская А.Я., Похило Н.Д. Химия производных нафтазарина. Сообщение 13. Конформационный анализ 3-алк-1'-енил-2-гидроксинафтохинонов методами квантовой химии // Изв. АН. Сер. хим. 2006. - № 10. - С. 1667-1673.

21. Baillie А.С., Thomson R.H. Quinones. Part VII. New routes to 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones // J. Chem. Soc. (C). 1966. - № 23. - P. 2184-2186.

22. Bekaert A., Andrieux J., Plat M., Brion J.D. A convenient synthesis of mompain trimethyl ether // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - № 24. - P. 4219-4220.

23. Huot R., Brassard P. Friedel-Crafts condensation with maleic anhydrides. III. The synthesis of polyhydroxylated naphthoquinones // Canad. J. Chemistry. 1974. - Vol. 54.-№5.-P. 838-842.

24. Singh I., Moore R.E., Chang C.W.J., Ogata R.T., Scheuer P.J.

25. Spinochrome synthesis // Tetrahedron. 1968. - Vol. 24. - № 7. - P. 29692978.

26. Singh I., Moore R.E., Chang C.W.J., Scheuer P.J. The synthesis of spinochromes A, C, D, and E // J. Am. Chem. Soc. 1965. - Vol. 87. - № 17. - P. 4023-4024.

27. Malinovskaya G.V., Anufriev V.Ph. Direct displacement of chlorine atoms by alkoxydes on chlorinated anthraquinones // Synth. Commun. 1999. -Vol. 29. - № 18. - P. 3117-3124.

28. Полоник С.Г., Похило Н.Д., Маханьков B.B., Ануфриев В.Ф. Сравнительное кислотно-катализируемое деметилирование триметилового эфира эхинохрома // Химия природ, соедин. 2008. -№ 1.-С. 73.

29. Ануфриев В.Ф., Новиков B.jl, Баланева Н.Н., Толкач A.M., Кольцова Е.А., Максимов О.Б. Способ получения замещенных 2,3-диметокси-5-гидрокси-1,4-нафтохинонов. Пат. РФ. 1401828 // Б.И. 1988. - № 21.

30. Moore R.E., Singh I., Scheuer P.J. Isolation of eleven new spinochromes from echinoids of the genus Echinothrix II J. Org. Chem. 1966. - Vol. 31. -№11.-P. 3645-3650.

31. Stepanenko L.S., Krivoshchekova O.E., Dmitrenok P.S., Maximov O.B. Quinones of Cetraria islandica II Phytochemistry. 1997. - Vol. 46. - № 3. - P. 565-568.

32. Богуславская JI.B., Храпова Н.Г., Максимов О.Б. Полигидроксинафтохиноны новый класс природных антиоксидантов // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1985. - № 7. - С. 14711476.

33. Mischenko N.P., Fedoreyev S.A., Pokhilo N.D., Anufriev V.Ph., Denisenko V.A., Glazunov V.P. Echinamines A and B, first aminated hydroxynaphthazarins from the sea urchin Scaphechinus mirabilis II J. Nat. Prod. 2005. - Vol. 68. - № 9. - P. 1390-1393.

34. Chakraborthy G.S., Sharma G., Kaushik K.N. Sesamum indicum: A review // J. Herb. Med. Toxicol. 2008. - Vol. 2. - № 2. - P. 15-19.

35. Bedigian D., Seigler D.S., Harlan J.R. Sesamin, sesamolin and the origin of sesame II Biochem. Syst. Ecol. 1985. - Vol. 13. - № 2. - P. 133-139.

36. Osawa Т., Nagata M., Namiki M., Fukuda Y. Sesamolinol, a novel antioxidant isolated from sesame seeds // Agric. Biol. Chem. 1985. - № 49. -P. 3351-3352.

37. Das V.S.R., Rao K.N., Rao J.V.S. Phenolic acids in some members of Pedaliaceae II Curr. Sci. 1966. - Vol. 35. - № 6. - P. 160.

38. Dabrowski K.J., Sosulski F.W. Composition of free and hydrolyzable phenolic acids in defatted flours of ten oilseeds // J. Agric. Food Chem.1984. Vol. 32. - № 1. - P. 128-130.

39. Krishnaswamy N.R., Seshadri T.R., Tahir P.J. Flavone glucosides of Nepeta hindustana and Sesamum indicum: nepitrin and pedaliin and their aglucones //Indian J. Chem. -1970. Vol. 8. - P. 1074-1078.

40. Sinha S.K.P., Dogra J.V.V. A survey of the plants of Bhagalpur and Santhal Pargana for saponin, flavonoids and alkaloids // Int. J. Crude Drug Res.1985. Vol. 23.-№2.-P. 77-86.

41. Fenwick D.E., Oakenfull D. Saponin content of food plants and some prepared foods//J. Sci. Food Agr. 1983.-Vol. 34.-№2.-P. 186-191.

42. Hasan A.F.M.F., Begum S., Furumoto Т., Fukui H. A new chlorinated red naphthoquinone from roots of Sesamum indicum II Biosci. Biotechnol.

43. Biochem. 2000. - Vol. 64. - № 4. - P. 873-874.

44. Hasan A.F.M.F., Furumoto T., Begum S., Fukui H. Hydroxysesamone and 2,3-epoxysesamone from roots of Sesamum indicum II Phytochemistry. -2001. Vol. 58. - P. 1225-1228.

45. Naoe A., Ishibashia M., Yamamoto Y. Cribrarione A, a new antimicrobial naphthoquinone pigment from a myxomycete Cribraria purpurea II Tetrahedron. 2003. - Vol. 59. - P. 3433-3435.

46. Iwata D., Ishibashi M., Yamamoto Y. Cribrarione B, a new naphthoquinone pigment from the myxomycete Cribraria cancellata II J. Nat. Prod. 2003. - Vol. 66. - P. 1611-1612.

47. Li X., Xu J., Zhang P., Li N., Meng D.-I. A new naphthalene glycoside from the roots of Smilax bockii II Fitoterapia. 2008. - Vol. 79. - № 6. - P. 479-480.

48. Min B.S., Lee H.K., Lee S.M., Kim Y.H., Bae K.H., Otake T., Nakamura N., Hattori M. Anti-human immunodeficiency virus-type 1 activity of constituents from Juglans mandshurica II Arch. Pharm. Res. 2002. - Vol. 25.-№4.-P. 441-445.

49. Joe Y.-K., Son J.-K. New naphthalenyl glucosides from the roots of Juglans mandshurica II J. Nat. Prod. 1996. - Vol. 59. - P. 159-160.

50. Kim S.-H., Lee K.-S., Son J.-K., Je G.-H., Lee J.-S., Lee C.-H., Cheong C.-J. Cytotoxic compounds from the roots of Juglans mandshurica II J. Nat. Prod. 1998. - Vol. 61. - P. 643-645.

51. Ozgen U., Kazaz C., Secen H., Qalis I., Cozkun M., Houghton P.J. A novel naphthoquinone glycoside from Rubia peregrina L. // Turk. J. Chem. -2009.-Vol. 33.-P. 561-568.

52. Budzianowski J. Naphthoquinone glucosides of Drosera gigantea from in vitro cultures // Planta Med. 2000. - Vol. 66. - №7. - P. 667-669.

53. Budzianowski J. 2-methylnaphthazarin 5-O-glucoside from the methanol extracts of in vitro cultures of Drosera species I I Phytochemystry. 1997. -Vol. 44. - № 1. - P. 75-77.

54. Berg A., Gorls H., Dorfelt Y., Walther G., Schlegel В., Grafe U. Aureoquinone, a new protease inhibitor from Aureobasidium sp. // J. Antibiot. 2000. - Vol. 53. - № 11. - P. 1293-1295.

55. Elove G.A., Schauble J.H. NMR-Studies of intramolecular protonexchange in alkylated naphthazarins // Magn. Reson. Chem. 1987. -Vol. 25. - P. 194-200.

56. Service M., Wardlaw A.C. Echinochrome-A as a bactericidal substance in the coelomic fluid of Echinus esculentus (L.) // Сотр. Biochem. Phys. B. -1984,-Vol. 79.-P. 161-165.

57. Sime A.A.T. Biocidal compositions comprising polyhydroxynaphthoquinones. Pat. GBR 2159056 // Chem. Abstrs. 1986. -Vol. 104. -№ 11. -C. 83795.

58. Мищенко Н.П., Федореев C.A., Багирова B.JI. Новый оригинальный отечественный препарат «Гистохром» // Хим.-фарм. журн. 2003. - Т. 37.-С. 49-53.

59. Blunt J.W., Сорр B.R., Munro M.H.G., Northcote Р.Т., Prinsep M.R. Marine natural products //Nat. Prod. Rep. 2004. - Vol. 21. - P. 1-49.

60. Ануфриев В.Ф., Полоник С.Г., Похило Н.Д., Баланева Н.Н. Химия производных нафтазарина. Сообщение 11. Использование тризамещенных производных гидрохинона в препаративном синтезе нафтазаринов //Изв. АН, Сер. хим. 2003. -№ 10. - С. 2128-2131.

61. Ануфриев В.Ф., Баланева Н.Н., Малиновская Г.В., Похило Н.Д., Чижова T.JL Способ получения 2,5,8-тригидрокси-6,7-дихлор-3-этил-1,4-нафтохинона. Пат. РФ. № 2193550 // Бюл. изобрет. 2002. - 33с.

62. Bentley R., Campbell I.M. Biological reactions of quinones, in the chemistry of the quinonoid compounds // London: Wiley-Interscience, -1974.-Ed. S. Patai. 1284p.

63. Torssell K.B.G. Natural product chemistry // Chichester-New York-Brisbane-Toronto-Singapore: J. Wiley and Sons Limited. 1983. - 401 p.

64. Yamamoto Y., Matsubara H., Kinoshita Y., Kinoshita K., Koyama K., Takahashi K., Ahmadjiam V., Kurokawa Т., Yoshimura I. Naphthazarin derivatives from cultures of the lichen Cladonia cristatella II Phytochemistry. 1996. - Vol. 43. - № 6. - P. 1239-1242.

65. Utkina N.K., Denisenko V.A., Scholokova O.V., Virovaya M.V., Prokofeva N.G. Cyclosmenospongine, a new sesquiterpenoid aminoquinone from an australian marine sponge Spongia sp. // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 101-102.

66. Spiteller P., Steglich W. Blennione, a green aminobenzoquinone derivative from Lactarius blennius II J. Nat. Prod. 2002. - Vol. 65. - P. 725-727.

67. Soonthornchareonnon N., Suwanborirux K., Bavovada R., Patarapanich C., Cassady J.M. New cytotoxic 1-azaanthraquinones and 3-aminonaphthoquinone from the stem bark of Goniothalamus marcanii II J.

68. Nat. Prod. 1999. - Vol. 62. - P. 1390-1394.

69. Kitagawa R.R., Raddi M.S.G., dos Santos L.C., Vilegas W. A newcytotoxic naphthoquinone from Paepalanthus latipes II Chem. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52. - № 12. - P. 1487-1488.

70. Ernst-Russell M.A., Elix J.A., Chai C.L.L., Rive M.J., Wardlaw J.H. The structure and stereochemistry of coronataquinone, a new pyranonaphthazarin from the lichen Pseudocyphellaria coronata II Aust. J. Chem. 2000. - Vol. 53. - № 4. - P. 303-306.

71. Shukla Y.N., Srivastava A., Singh S.C., Kumar S. New naphthoquinones from Arnebia hispidissima roots // Planta Med. 2001. - Vol. 67. - № 6. -P. 575-577.

72. Largis E.E., Wang C.H., DeVries V.G., Schaffer S.A. CL 277,082: A novel inhibitor of ACAT-catalyzed cholesterol esterification and cholesterol absorption // J. Lipid Res. 1989. - Vol. 30. - № 5. - P. 681690.

73. An S., Park Y-D., Paik Y-K., Jeong T-S., Lee W.S. Human ACAT inhibitory effects of shikonin derivatives from Lithospermum erythrorhizon II Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17. - № 4. - P. 1112-1116.

74. Rajbhandari M., Schoepke Th., Mentel R., Lindequist U. Antibacterial and antiviral naphthazarins from Maharanga bicolor II Pharmazie. 2007. -Vol. 62. - № 8. - P. 633-635.

75. Bezabih M., Abegaz B.M., Dufall K., Croft K., Skinner-Adams T., Davis T.M.E. Three new antiplasmodial and antioxidant isofuranonaphthoquinones from the roots of Bulbine capitata II Planta Med. 2001. - Vol. 67. - № 4. - P. 340-344.

76. Lebedev A.V., Ivanova M.V., Levitsky D.O. Iron chelators and free radical scavengers in naturally occurring polyhydroxylated 1,4-naphthoquinones // Hemoglobin. 2008. - Vol. 32. - № 1-2. - P. 165-179.

77. Доналдсон H. Химия и технология соединений нафталинового ряда // М.: Госхимиздат, 1963. С. 444-447.

78. Горелик М.В., Эфрос JI.C. Основы химии и технологии ароматических соединений // М.: Химия, 1992. 640 с.

79. Chai C.L.L., Elix J.A., Moore F.K.E. An expedient and efficient synthetic route to some naturally occurring polyfunctional naphthazarins // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - № 50. - P. 8915-8917.

80. Chai C.L.L., Elix J.A., Moore F.K.E. Concise formal total synthesis of hybocarpone and related naturally occurring naphthazarins // J. Org. Chem. -2006. -Vol. 71. -№ 3. -P. 992-1001.

81. Savard J., Brassard P. Reactions of ketene acetals 14. The use of simple mixed vinylketene acetals in the annulation of quinones // Tetrahedron. -1984. -Vol. 40. - № 18. - P. 3455-3464.

82. Nicolaou K.C., Gray D.L.F. Total synthesis of hybocarpone and analogues there of. A facile dimerization of naphthazarins to pentacyclic systems // J. Amer. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126. - № 2. - P. 607-612.

83. Moore R.E., Singh H., Chang C.W.J., Scheuer P.J. Polyhydroxy naphthoquinones. Preparation and hydrolysis of methoxyl derivatives // Tetrahedron. 1967. - Vol. 23. - № 8. - P. 3271-3306.

84. Kuroda C., Ohshima H. The pigments from the sea urchins and the synthesis of the related compounds // Proc. Imp. Acad. 1940. - Vol. 16. -№6. -P. 214-217.

85. Bekaert A., Andrieux Т., Plat M. New methods of synthesizing naphthopurpurin (2,5,8-trihydroxy-l,4-naphthoquinone) // Bull. Soc.

86. Chim. France. 1986. - № 2. - P. 314-316.

87. Lowell A.N., Fennie M.W., Kozlowski M. A concise synthesis of the naphthalene portion of purpuromycin // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. -№5.-P. 1911-1918.

88. Bingham S.J., Tyman J.H.P. The synthesis of kermesic acid by acetylation-aided tautomerism of 6-chloro-2,5,8-trihydroxynaphtho-l,4-quinone // Tetrahedron. 2008. - Vol. 64. - № 16. - P. 3471-3476.

89. Kitahara Y., Nakahara S., Numata R., Kubo A. Synthesis of 4,7-indolequinones. The oxidative demethylation of 4,7-dimethoxyindoles with eerie ammonium nitrate // Chem. Pharm. Bull. 1985. - Vol. 33. - № 5. - P. 2122-2128.

90. Zahn K., Ochwat P. Zur konstitution und reaktion-sweise mehrker-niger polyoxy-chinone. Über naphthazarin und chinizarin // Liebigs Ann. Chem. -1928. Bd. 462. - № 1. - S. 72-97.

91. Burns C.J., Gill M., Saubern S. Pigments of fungi. XXI. Synthesis of (±)-6-demethoxyaustrocortirubin // Aust. J. Chem. 1991. - Vol. 44. - № 10. - P. 1427-1445.

92. Burns C.J., Gill M. Pigments of Fungi. XXII. Synthesis of (±> austrocortirubin and related tetrahydroanthraquinones // Aust. J. Chem. -1991. Vol. 44. - № 10. - P. 1447-1458.

93. Larsen D.S., Stoodley R.T. An enantioselective synthesis of (+)-bostrycin leading to a revision of the absolute configuration of its natural antipode // Tetrahedron. 1990. - Vol. 46. - № 13. - P. 4711-4732.

94. Чижова А.Я., Кочергина Т.Ю., Ануфриев В.Ф., Денисенко В.А., Глазунов В.П. Химия производных нафтазарина. Сообщение 3. Синтез дидезоксианалога исландохинона // Изв. АН, Сер. хим. 1999. - №5. - С. 947-952.

95. Godfrey М., Sargent M.V. Preparation of methoxyphenols by Baeyer-Villiger oxidation of methoxybenzaldehydes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. -1974. -№11. -P. 1353-1354.

96. Matsumoto M., Kobayashi K., Hotta Y. Acid-catalyzed oxidation of benzaldehydes to phenols by hydrogen peroxide // J. Org. Chem. -1984. -Vol. 49. № 24. - P. 4740-4741.

97. Ануфриев В.Ф., Баланева H.H., Чижова А.Я., Новиков B.JL, Еляков Г.Б. Ацилирование резорцинов, паразамещенных фенолов, гидрохинонов, их ацетатов и метиловых эфиров дихлормалеиновым ангидридом, Владивосток, 1988,23 е.; деп. в ВИНИТИ 7.06.88, 6275-В-88.

98. Olah G.A. Friedel-Crafts and Related Reactions. III. Acylation and Related Reactions //New York; London, Sydney: Interscience Publishers. 1964. -Part I.-910 p.

99. Ануфриев В.Ф., Новиков B.Jl., Баланева H.H., Кольцова Е.А., Еляков Г.Б., Максимов О.Б. Способ получения 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона. Пат. РФ. 1821022 // Б.И. 1993. №21.

100. Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л., Баланева Н.Н., Еляков Г.Б., Максимов О.Б. Способ получения 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона. Пат. РФ. 1821023 //Б.И. 1993. №21.

101. Ulrich H., Richter R. Die para-Chinone der Benzol- und Naphthalin-Reihe. In Houben I., Weyl T. Methoden der Organischen Chemie // Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1977. -Bd. 7/3a.

102. Полоник H.C., Полоник С.Г., Ануфриев В.Ф. Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) и промежуточные соединения, используемые в этом способе. Пат. РФ. 2437870//Б.И. 2011. №36.

103. Anderson Н.А., Smith J., Thomson R.H. Naturally occurring quinones. Part VI. Spinochrome D // J. Chem. Soc. -1965. № 3. - P. 2141-2144.

104. Huneck S., Ahti T. Lichen substances. Part 130. The chemistry of Cladonia boryi II Pharmazie. 1982. -Vol. 37. - P. 302.

105. Carreno M.C., Ruano J.G., Toledo M.A., Urbano A. ortho-Directed metallation in the regiocontrolled synthesis of enantiopure 2- and/or 3-substituted (S)S-(p-tolylsulfinyl)-l,4-benzoquinones // Tetrahedron assymetr. 1997. - Vol. 8. - № 6. - P. 913-921.

106. Perri S.T., Foland L.D., Decker O.H.W., Moore H.W. Synthesis of benzoquinones and annulated derivatives from conjugated ketenes // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. - № 15. - P. 3067-3068.

107. Decker O.H.W., Moore H.W. A brief, convergent, regioselective synthesis of naphthoquinones. A formal synthesis of nanaomycin A and deoxyfrenolicin // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - № 6. - P. 1174-1175.

108. Moore H.W., Perri S.T. General regiospecific synthesis of annulated quinones // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53. - № 5. - P. 996-1003.

109. Pena-Cabrera E., Liebeskind L.S. Squaric acid ester-based total synthesis of echinochrome A // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - № 12. - P. 16891691.

110. Liebeskind L.S. Cyclobutenediones as precursors to quinones and cyclopentenones // Tetrahedron. 1989. - Vol. 45. - № 10. - P. 3053-3060.

111. Liebeskind L.S., Fengl R.W., Wirtz K.R., Shawe T.T. An improved method for the synthesis of substituted cyclobutenediones // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53. - № 11. - P. 2482-2488.

112. Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф., Глазунов В.П., Денисенко В.А. Химия производных нафтазарина. Сообщение 6. Гидратация производных 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохинона в органических растворителях // Изв. АН, Сер. хим. 2000. - № 3. - С. 465-470.

113. Похило Н.Д., Якубовская А.Я., Ануфриев В.Ф., Бердышев Д.В. Химия производных нафтазарина XIV. Препаративный метод синтеза 1-бромалкилнафтазаринов // Журн. орган, химии. 2007. - Т. 43. -Вып. 8.-С. 1177-1181.

114. Moore R.E., Singh Н., Chang C.W.J., Scheuer P.J. Sodium borohydride reduction of spinochrome A. Removal of phenolic hydroxyls in the naphthazarin system // J. Org. Chem. 1966. - Vol. 31. - № 11. - P. 36383645.

115. Farina F., Martinez-Utrilla R., Paredes M.C. Polycyclic hydroxyquinones -VIII: Preparation of acetylhydroxynaphthazarins by photo-fries rearrangement. A convenient synthesis of spinochrome A // Tetrahedron. -1982. Vol. 38. - № 10. - P. 1531-1537.

116. Hooker S.C. The constitution of lapachol and its derivatives. Part IV. Oxidation with potassium permanganate // J. Am. Chem. Soc. 1936. -Vol. 58.-№7.-P. 1168-1173.

117. Ettlinger M.J. Hydroxynaphthoquinones. III. The structure of lapachol peroxide // J. Am. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72. - № 8. - P. 3472-3474.

118. Якубовская А.Я., Кочергина Т.Ю., Денисенко B.A., Бердышев Д.В., Глазунов В.П., Ануфриев В.Ф. Изучение строения продуктов окислительного сочетания 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов // Изв. АН, Сер. хим. 2006. - № 2. - С. 294-298.

119. Da Silva E.N.Jr., Pinto M.C.F.R., Moura K.C.G., Simone C.A., Nascimento C.J., Andrade C.K.Z., Pinto A.V. Hooker's iapachol peroxide' revisited // Tetrahedron Lett. 2009. - Vol. 50. - № 14. - P. 1575-1577.

120. Малиновская Г.В., Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф., Глазунов В.П., Денисенко В.А. Химия производных нафтазарина. Сообщение 5. О структуре моногидрата дегидроэхинохрома // Изв. АН, Сер. хим. -1999.-№8.-С. 1607-1609.

121. Борисова К. Л., Пелагеев Д. Н., Ануфриев В. Ф. Ревизия структуры исландохинона // Сборник тезисов Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 9-14 июля 2012 г. С. 14.

122. Piskorz P., Komaromi I., Martin R.L., Fox D.J., Keith Т., Al-Laham M.A., Peng C.Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P.M.W., Johnson В., Chen W., Wong M.W., Gonzalez C., Pople J.A. Gaussian 03, Revision D.01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.

123. Борисова К. Д., Мельман Г. И., Ануфриев В. Ф. Конверсия 2,3-дигидроксинафтазаринов в производные изохинолинохинона // Тезисы докладов XIV Молодежной конференции по органической химии. Екатеринбург. 10-14 мая 2011 г. С. 316-317.

124. Борисова К.Л., Мельман Г.И., Денисенко В.А., Глазунов В.П., Ануфриев В.Ф. Конверсия 2,3-дигидроксинафтазаринов в производные изохинолин-1,3,4(2Н)-триона // Изв. АН. Сер. хим. -2012.-№3.-С. 613-619.

125. Mclntyre D.E., Faulkner D.J. Renierone, an antimicrobial metabolite from a marine sponge // Tetrahedron Lett. 1979. - Vol. 20. - № 43. - P. 41634166.

126. Milanowski D.J., Gustafson K.R., Kelley J.A., McMahon J.B. Caulibugulones A-F, novel cytotoxic isoquinoline quinones and iminoquinones from the marine bryozoan Caulibugula intermis II J. Nat. Prod. 2004. - Vol. 67. - № 1. - P. 70-73.

127. Sandoval I.T., Davis R.A., Bugni T.S., Concepción G.P., Harper M.K., Ireland C.M. Cytotoxic isoquinoline quinones from sponges of the genus Petrosia II Nat. Prod. Res. 2004. - Vol. 18. - № 1. - P. 89-93.

128. Polonik N.S., Anufriev V.Ph., Polonik S.G. Short and regiospeciflc synthesis of echinamine A the pigment of sea urchin Scaphechinus mirabilis//Nat. Prod. Commun. - 2011. - Vol. 6. - № 2. - P. 217-222.

129. Борисова К. JI., Ануфриев В. Ф. Простой препаративный синтез спинохрома Е пигмента морских ежей рода Echinothrix // Химия природ, соедин. - 2012. - № 2. - С. 187-189.

130. Smith J., Thomson R.H. Spinochrome E // Tetrahedron Lett. 1960. - Vol. 1. - № 22. - P. 10-12.

131. Полоник С.Г., Толкач A.M., Уварова Н.И. Гликозилирование эхинохрома и родственных гидроксинафтазаринов ортоэфирным методом // Журн. орг. химии. 1994. - Т. 30. - Вып. 2. - С. 248-253.

132. Bowie J.H., Cameron D.W., Williams D.H. Studies in mass spectrometry. I. Mass spectra of substituted naphthoquinones. // J. Am. Chem. Soc. -1965. Vol. 87. - № 22. - P. 5094-5099.

133. Moore R.E., Scheuer P.J. Nuclear magnetic resonance spectra of substituted naphthoquinones. Influence of substituents on tautomerism, anisotropy, and stereochemistry in the naphthazarin system // J. Org. Chem. -1966. -Vol. 31. № 10. - P. 3272-3283.

134. Ануфриев В.Ф. Синтез полигидроксинафтазаринов пигментов иглокожих и родственных соединений: Дис. канд. хим. наук.1. Владивосток, 1988.-204 с.

135. Stephens P.J., Devlin F.J., Chabalowski C.F., Frisch M.J. Ab initio calculation of vibrational absorption and circular dichroism spectra using density functional force fields // J. Phys. Chem. 1994. - Vol. 98. - № 45. -P. 11623-11627.

136. Bruker. APEX2. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA. 2005.

137. Sheldrick G.M. A short history of SHELX // Acta Crystallogr. Sect. A. -2008. Vol. 64. - № 1. - P. 112-122.

138. Харборн Д.Б. Фенольные соединения // Хроматография. Практическое приложение метода. Под ред. Э. Хефтмана / Пер. с англ. М.: Мир, 1986. -Ч. 2. -С. 263.

139. Физер JI., Физер M. Реагенты для органического синтеза // Пер. с англ.; под ред. И.Л. Кнунянца. М.: Мир, - 1970. - Т.З. - С. 202.

140. Anufriev V.Ph., Novikov V.L., Malinovskaya G.V., Glazunov V.P. A convenient method for the selective alkylation of P-OH groups of 2(3)-hydroxyjuglones and hydroxynaphthazarines // Synth. Commun. 1997. -Vol. 27.-№ i.-p. 119-126.

141. Бахман В., Струве В. Органические реакции // М.: Иностранная литература, 1948. - № 1. - С. 53.