Синтез 6,7-замещенных 3-амино-2-гидроксинафтазаринов и их трансформация в природные пигменты морских ежей и их аналоги тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Полоник, Никита Сергеевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Владивосток
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2012
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Полоник Никита Сергеевич
Синтез 6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов и их трансформация в природные пигменты морских ежей и их аналоги
02.00.03 - органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
1 П ^г-^л I и ¿¡¿^
Владивосток - 2012
005016931
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Тихоокеанском институте биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
кандидат химических наук, старшии научный сотрудник
Полоиик Сергей Георгиевич
Каминский Владимир Абрамович,
доктор химических наук, профессор, Дальневосточный федеральный университет, профессор кафедры органической химии Школы естественных наук.
Горностаев Леонид Михайлович,
доктор химических наук, профессор, Красноярский педагогический университет им. В.П. Астафьева, заведующий кафедрой
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН
Защита состоится «1» июня 2012 г. в 1200 часов на заседании диссертационного совета Д 005.005.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Тихоокеанском институте биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН по адресу 690022, г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН. Факс: (423) 231-40-50, e-mail: dissovet@piboc.dvo.ru
С диссертацией можно ознакомиться в филиале Центральной научной библиотеки ДВО РАН (г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН).
Текст автореферата размещен на сайте совета http://www.piboc.dvo.ru Автореферат разослан и&Хапреля 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, к.б.н.
Черников О.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Морские ежи Scaphechinus mirabilis, Strongylocentrotus nudus являются богатыми источниками гидроксилированных нафтохинонов, в основном ряда нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона). На основе одного из них - эхинохрома в ТИБОХ им. Г.Б. Елякова ДВО РАН создан лекарственный препарат Гистохром* для лечения инфаркта миокарда, травм и ожогов глаз. Однако, широкое применение Гистохрома* затруднено вследствие ограниченности запасов сырья, трудностей его добычи и больших экономических затрат, связанных с получением фармакопейного эхинохрома. Единственным вариантом удовлетворения потребностей медицины в эхинохроме является его полный органический синтез. В ТИБОХ ДВО РАН разработаны методы синтеза полигидроксилированных нафтазаринов, в основе которых лежит формирование нафтазаринового ядра путем циклоацилирования замещенных л-гидрохинонов дихлормалеиновым ангидридом с последующим замещением атомов хлора на метоксилы системой реагентов CsF/МеОН/АЬОз, с использованием дефицитного фторида цезия в абсолютном метаноле.
Помимо гидроксилированных нафтазаринов из морского ежа Scaphechinus mirabilis недавно были выделены первые природные аминогндроксинафтазарины -эхинамины А и В. Встречный синтез эхинаминов позволил установить их структуру, получить образцы этих соединений и обнаружить наличие у них выраженных антиоксидантных свойств. Поэтому, особый интерес представляет разработка новых эффективных методов синтеза как эхинаминов А и В, так и других 6,7-замещенных 3-амино-2-гидроксинафтазаринов. Последующая конверсия аминогидрокси-нафтазаринов в 6,7-замещенные 2,3-дигидроксинафтазарины с использованием дешевых и доступных реагентов позволяет получать природные соединения с полезными свойствами (метилспиназарин, эхинохром) и родственные соединения на их основе для углубленного изучения биологической активности.
Цель работы. Основной целью диссертационной работы являлась разработка нового подхода к синтезу природных эхинаминов А и В, и их аналогов -6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов из доступных 2,3-дихлор-нафтазаринов, а также эффективного метода кислотно-катализируемой трансформации 6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов в природные 6,7-замещенные 2,3-дигидроксинафтазарины и родственные им соединения. Для достижения поставленных целей необходимо было решить следующие задачи: изучить взаимодействие 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов с нитритом натрия, синтезировать серию 6,7-замещенных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов, установить строение вновь полученных соединений и оптимизировать условия их синтеза. Исследовать восстановление нитрогруппы 6,7-замещенных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов, разработать удобные методы получения эхинаминов А и В, и их аналогов. Разработать эффективный метод конверсии 6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов в 6,7-замещенные 2,3-дигидроксинафтазарины и синтезировать этим методом природные спиназарины, эхинохром и их аналоги.
Научная новизна работы. Впервые систематически изучено взаимодействие 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов с нитритом натрия в различных условиях и показано, что эта реакция приводит к образованию 6,7-замещенных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов. Синтезирована группа ранее неизвестных 6,7-замещенных 2-гидрокси-3-нитронафтазаринов. Исследовано восстановление нитрогруппы 6,7-
замещенных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов различными реагентами и синтезирован представительный ряд З-амино-2-гидроксинафтазаринов. Разработан четырехстадийный способ синтеза эхинаминов А и В, в котором исходят из доступного 6-гидрокси-2,3-дихлор-7-этилнафтазарина.
Установлено, что взаимодействие 7-алкил-6-гидрокси-2,3-дихлорнафтазаринов с нитритом натрия в диметилформамиде протекает региоселективно и приводит к 7-алкил-2,6-дигидрокси-3-нитронафтазаринам. На основе этой реакции осуществлен двухстадийный препаративный способ синтеза эхинамина А и его метального гомолога.
Разработан удобный способ конверсии 6,7-замещенных З-амино-2-гидрокси-нафтазаринов в природные 6,7-замещенные 2,3-дигидроксинафтазарины и их аналоги.
Практическая ценность работы. В ходе проведения исследования был разработан четырехстадийный способ синтеза эхинаминов А и В - природных пигментов морского ежа Scaphechinus mirabilis, обладающих высокой антиоксидантной активностью. Разработан двухстадийный препаративный метод синтеза эхинамина А. Получены две новые ранее неизвестные группы соединений: 2-гидрокси-3-нитронафтазарины и З-амино-2-гидроксинафтазарины, структурные аналоги эхинаминов А и В. Предложен и разработан общий эффективный способ синтеза 6,7-замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов из 2,3-дихлорнафтазаринов, использующий доступные и дешевые реагенты. На основе данного способа осуществлен синтез спиназарина, этилспиназарина и эхинохрома - пигментов морского ежа Scaphechinus mirabilis, а также метилспиназарина — пигмента бактерий рода Streptomyces. Синтезированы 2,3-дигидрокси-6-метокси-7-этилнафтазарин и 2,3-дигидрокси-6-хлор-7-этилнафтазарин - вещества, необходимые в качестве стандартов для контроля качества в производстве синтетического фармакопейного эхинохрома.
Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации были представлены в виде устных докладов на XII Всероссийской школе-конференции по актуальным проблемам химии и биологии, 7-14 сентября 2009 г, г. Владивосток, ХП Молодежной конференции по органической химии, 7-11 декабря 2009 г, г. Суздаль.
Публикация результатов исследования. Содержание диссертации изложено в трех статьях, одном патенте и в четырех тезисах докладов в сборниках трудов научных конференций.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, содержит 48 схем, 5 таблиц и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка использованных источников (152 ссылки). Во введении приводится обоснование актуальности исследования, сформулирована его цель и полученные результаты. Литературный обзор посвящен описанию основных подходов получения 6,7-замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов на примере эхинохрома, нахождению в природе производных аминобензо- и аминонафтохинонов, методам синтеза аминонафтазаринов и родственных аминонафтохинонов.
Благодарности. Автор выражает благодарность своему научному руководителю к.х.н. Полонику С.Г. за помощь в работе; сотрудникам ТИБОХ им. Г.Б. Елякова ДВО РАН к.х.н. Денисенко В.А., к.ф.-м.н. Глазунову В.П., к.х.н. Дмитренку П.С., Моисеенко О.П. за запись ЯМР-, ИК-, и масс-спектров. Автор выражает благодарность организациям, оказавшим финансовую поддержку данной работы:
Фонду содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (программа У.М.Н.И.К. проект № 10240) и Международному научно-техническому центру, проект № 4009.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Полигидроксилированные нафтохиноны ряда нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) 1 - широко распространенная в природе группа соединений, представители которой выделены из растений, грибов, микроорганизмов и животных. К таким веществам относятся природные пигменты спиназарины 2-4, эхинохром 5 и спинохромы 6, 7. Нафтазарины 2, 4-7 были выделены ранее из морских ежей и являются хорошо изученной группой природных соединений. Бактерии рода Streptomyces продуцируют метилспиназарин 3. Эхинохром 5 является действующим началом препарата Гистохром", использующегося в медицине для лечения инфаркта миокарда, травм и ожогов глаз. Уникальными представителями природных аминонафтазаринов являются эхинамины А и В 8, 9, недавно выделенные сотрудниками ТИБОХ ДВО РАН из плоского морского ежа Scaphechinus mirabilis (Рис. 1).
Рисунок 1
ОН О
2 Я1=Р2=Н (спиназарин) 8 И1=ОН; (эхинамин А)
3 Р1=Ме; Я2=Н (метилспиназарин) 2 1*1=Е1; Я2=ОН (эхинамин В)
4 Я1=Е1; Р2=Н (этилспиназарин)
5 Я1=ОН; Я2=Е1 (эхинохром)
6 Я1=ОН; К2=Н (спинохром Р)
7 Я1=Р2=ОН (спинохром Е)
Для синтеза эхинаминов и структурно родственных аминогидрокси-нафтазаринов нами была предложена схема получения З-амино-2-гидрокси-нафтазаринов, основанная на реакции нуклеофильного замещения атомов хлора в доступных 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринах нитритом натрия (Схема 1).
Схема 1
ОН О
ОН О
ОН О
ОН О
Эта схема позволяет уже на первой стадии ввести в нафтазариновое ядро одновременно, как гидроксильную, так и нитро функции. Дальнейшее восстановление нитрогруппы в 2-гидрокси-З-нитронафтазаринах открывает путь к
З-амино-2-гидроксинафтазаринам, которые, в свою очередь, могут быть конвертированы в практически полезные 2,3-дигидроксинафтазарины.
Хотя о взаимодействии 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона с нитритом натрия впервые сообщалось еще в XIX веке, мы не нашли в литературе работ, описывающих подобное взаимодействие в ряду хлорзамещенных нафтазаринов. Ввиду отсутствия других методов получения 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов сведения о свойствах этой группы веществ также были неизвестны.
1. Взаимодействие 2,3-дихлорнафтазарина с нитритом натрия.
Синтез 2,3-дигидроксинафтазарнна (спиназарина)
Первым этапом наших исследований стало изучение взаимодействия модельного 2,3-дихлорнафтазарина 10 с нитритом натрия в различных условиях и оптимизация синтеза целевого 2-гидрокси-З-нитронафтазарина 11.. Кроме того, на этом субстрате мы хотели проверить принципиальную осуществимость предложенной нами схемы получения З-амино-2-гидроксинафтазаринов и их трансформации в 2,3-дигидроксинафтазарины на примере синтеза природного пигмента спиназарина 2.
Специфической особенностью нитрит аниона "N02, который применяется для введения нитрогруппы в хиноидное ядро, является его амбидентность, то есть способность участвовать в реакции замещения как в качестве М-нуклеофила, так и в качестве О-нуклеофила. При атаке реакционного центра атомом азота образуется нитросоединение, а при атаке атомом кислорода происходит образование неустойчивого нитрозоэфира, который в дальнейшем превращается в гидроксипроизводное. Взаимодействие модельного 2,3-дихлорнафтазарина 10 с нитритом натрия представлено на схеме 2. Взаимодействие 2,3-дихлорнафтазарина 10 с нитритом натрия, как и ожидалось, привело к образованию смеси двух продуктов реакции: 2-гидрокси-З-нитронафтазарина 11. (80%) и 2-гидрокси-З-хлорнафтазарина 12 (3%).
Путь образования обоих продуктов реакции показан на схеме 2. В результате атаки нитрит-аниона на 2,3-дихлорнафтазарин происходит замещение атома хлора на нитрогруппу, и образуется интермедиат А. На следующей стадии нитрит анион выступает в роли О-нуклеофила и замещает атом хлора в интермедиате А, что в результате дает нитрозоэфир В.
Схема 2
№N0
Под действием избытка нитрита натрия нестабильный нитрозоэфир В распадается, и образуется натриевая соль гидроксинитронафтазарина С. Последующая обработка промежуточного соединения С соляной кислотой дает целевой 2-гидрокси-З-нитронафтазарин П.. В том случае, когда нитрит анион взаимодействует на первой стадии с 2,3-дихлорнафтазарином, как О-нуклеофил, образуется нитрозоэфир Б, который, распадаясь, превращается в гидроксихлорнафтазарин 12.
Схема 2 показывает, что при введении в нафтазариновое ядро нитрогруппы (интермедиат А), соседний атом хлора становится активным к нуклеофильному замещению и легко взаимодействует с нитрит анионом, как с О-нуклеофилом, а в случае образования нитрозоэфира Б атом хлора остается неактивным к дальнейшему замещению. Полученные нами экспериментальные данные и наблюдения за ходом реакции хорошо согласуются с приведенной выше схемой 2. Для эффективной конверсии 2,3-дихлорнафтазарина ТО в 2-гидрокси-З-нитронафтазарин П_ необходимо было использовать как минимум трехкратный молярный избыток нитрита натрия. Мы нашли, что оптимальным является соотношение 5-6 моль нитрита натрия на 1 моль дихлорнафтазарина. После удаления растворителей остаток обрабатывали концентрированной соляной кислой для превращения соли гидроксинитронафтазарина С в целевой 2-гидрокси-З-нитронафтазарин П.. В продуктах реакции помимо 2-гидрокси-З-нитронафтазарина Ц был найден также 2-гидрокси-3-хлорнафтазарин 12 (3%). Строение 2-гидрокси-З-нитронафтазарина Ц было установлено методами ЯМР-, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.
В спектре ЯМР 'Н 2 -гидрокси-3-нитронафтазарина П., записанном в СОС13, в области слабого поля при 11.60 и 12.30 м.д. наблюдали сигналы протонов а-ОН групп, при 7.33 и 7.40 м.д. - дублеты сигналов ароматических протонов. Сигнал Р-ОН группы в спектре ЯМР 'Н проявлялся в области слабого поля в виде широкой диффузной полосы и перекрывался сингалами а-ОН групп. В ИК-спектре при 3373 см наблюдалась характеристическая полоса поглощения р-гидроксильной группы. Карбонильные группы нафтазаринового ядра поглощали при 1620 см'1. Наличие нитрогруппы подтверждено присутствием в ИК-спектре полос колебаний нитрогруппы при 1546 и 1321 см'1. Масс-спектр и масс-спектр высокого разрешения подтверждали брутто-формулу СюН5>Ю7, предложенную для 2-гидрокси-З-нитронафтазарина. Побочный продукт реакции - 2-гидрокси-З-хлорнафтазарин 12 был выделен, его структура была установлена методами ЯМР- и ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии и сравнением с заведомым образцом.
К началу наших исследований было известно, что 2,3-дихлор-1,4-нафтохинон реагирует с нитритом натрия при кипячении в водном растворе этанола. Успешно применив эти условия для конверсии 2,3-дихлорнафтазарина 10 в 2-гидрокси-З-нитронафтазарин 11., мы обнаружили, что 2-гидрокси-З-нитронафтазарин 11_ очень хорошо растворим в воде и его выделение из реакционной массы связано с большими трудностями (Табл. 1., Опыт 1). Он удовлетворительно экстрагировался этилацетатом из водного раствора лишь при подкислении до рН=1 и высаливании хлоридом натрия. В связи с этим, мы провели поиск оптимальных условий замещения атомов хлора на модельном 2,3-дихлорнафтазарине 10. Результаты наших опытов представлены в таблице 1.
Как видно из данных табл. 1, 2,3-дихлорнафтазарин 10 не реагировал с нитритом натрия в ацетоне при кипячении в течение 3 часов (Опыт 2). В диметилформамиде реакция полностью завершалась при комнатной температуре за 1 час, но выход
нитронафтазарина Ц после упаривания ДМФА составил всего 45% (Опыт 3). В этом опыте было отмечено появление полярных продуктов разложения нитронафтазарина после подкисления реакционной смеси. При проведении реакции в ацетонитриле в течение 2 часов конверсия исходного 2,3-дихлорнафтазарина в 2-гидрокси-З-нитронафтазарин не превышала 20%, а выход 2-гидрокси-З-нитронафтазарина Ц составил 15% (Опыт 4). По-видимому, этот результат можно объяснить плохой растворимостью нитрита натрия в ацетонитриле.
Таблица 1. Условия и результаты реакции 2,3-дихлорнафтазарина 10 (1.0 ммоль) с нитритом натрия (5.0 ммоль) в протонных и аиротонных растворителях
Выход(%)
Опыт № Растворитель, (объем, мл) Время реакции, ч Нитрохинон П Гидроксихлор хинон 12 Возврат исходного хинона10
1 Этанол-вода1
(1:1 v/v, 20мл) 1 80 3 0
2 Ацетон1 (20 мл) 3 н/р2 0 95
3 ДМФА3 (10 мл) 1 45 - 0
4 Ацетонитрил' (20мл) 2 15 - 80
5 Этанол1 (20 мл) 1 75 3 3
6 МеОН1 (20 мл) 1 80 3 3
7 Ацетон-МеОН1 (1:1 v/v, 30мл) 1 87 3 3
'Кипячение с обратным холодильником. 2Исходный хинон не реагировал. 'Реакцию проводили при 25°С.
Взаимодействие 2,3-дихлорнафтазарина 10 с нитритом натрия при кипячении в этаноле и метаноле приводило к 2-гидрокси-З-нитронафтазарину 11 с выходами 75 и 80%, соответственно (Опыты 5,6). Наилучшие результаты были получены при использовании в качестве реакционной среды метанола, этанола и бинарной системы ацетон-метанол. Применение бинарной системы ацетон-метанол (1:1 v/v), в которой хорошо растворялся как исходный дихлорнафтазарин, так и нитрит натрия, позволило поднять выход нитрохинона до 87% (Опыт 7). Подобрав оптимальные условия для синтеза гидроксинитронафтазарина, мы приступили к восстановлению нитрогруппы в 2-гидрокси-З-нитронафтазарине П..
Наша первоначальная идея состояла в том, чтобы восстановить нитрохинон с помощью классического метода восстановления, основанного на кипячении нитросоединений в минеральных кислотах в присутствии порошка железа. Мы рассчитывали, что образовавшийся З-амино-2-гидроксинафтазарин 13 в условиях кислотного катализа будет легко превращаться в спиназарин 2. Успешное осуществление сочетанного восстановления/кислотно-катализируемой
трансформации позволило бы синтезировать спиназарин 2 непосредственно из 2-гидрокси-3-нитронафтазарина 11 без выделения промежуточного З-амино-2-гидроксинафтазарина 13 (Схема 3).
Схема 3
И 13 2
С этой целью раствор 2-гидрокси-З-нитронафтазарина Ц в 30% водной H2S04 перемешивали с порошком железа при 100°С в течение 4 часов, контролируя ход процесса путем отбора проб и их анализа ТСХ с заведомым образцом спиназарина 2. К сожалению, мы наблюдали образование объемного осадка солей железа, который содержал непрореагировавший исходный нитрохинон Ц, аминогидроксинафтазарин 13, следовые количества спиназарина 2 и полярные продукты их разложения. Разделение реакционной массы методом препаративной ТСХ (ПТСХ) было крайне затруднено вследствие наличия в ней солей и оксидов железа, образующих комплексы с нафтазаринами. В результате нам удалось выделить из продуктов реакции аминогидроксинафтазарин 13 (-50%) и следовые количества спиназарина 2 (-2%).
Потерпев неудачу при сочетанном восстановлении/кислотно-катализируемой трансформации нитронафтазарина в кислой среде, мы применили для восстановления нитрогруппы дитионит натрия. Учитывая хорошую растворимость исходного нитрохинона и дитионита натрия в воде, восстановление проводили путем постепенного прибавления Na2S204 к водному раствору нитронафтазарина. Нерастворимый в воде аминонафтазарин 13 выпадал в осадок по мере образования и был выделен фильтрованием. Мы обнаружили, что взаимодействие 2-гидрокси-З-нитронафтазарина П. с 4.5 моль дитионита натрия в течение часа дает не только целевой З-амино-2-гидроксинафтазарин 13 с выходом 78%, но и продукт восстановления двойной связи аминохинона - дигидроамин 14 (10%) (Схема 4). Наши попытки получить исключительно аминохинон 13 путем уменьшения количества добавляемого дитионита натрия привели к смеси исходного нитрохинона Ц (11 %), аминонафтохинона 13 (52 %) и дигидроамина 14 (5%).
Строение З-амино-2-гидроксинафтазарина 13 было установлено методами ЯМР-, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии. В ИК-спектре соединения 13 в области 3512-3399 см"1 наблюдали полосы поглощения валентных колебаний амино- и ß-гидроксильной групп нафтазарина. Деформационные колебания аминогруппы проявлялись в виде интенсивной полосы поглощения при 1563 см'1. Карбонильные группы нафтазаринового ядра имели максимум поглощения при 1600 см" . В спектре ЯМР 'Н, записанном в CDC13, при 12.03 и 11.92 м.д. наблюдали сигналы протонов CLOU групп, два дублета ароматических протонов при 7.14 и 7.10 м.д. с КССВ 9.4 Гц. Сигнал ß-гидроксильной группы наблюдался в виде уширенного однопротонного синглета при 6.40 м.д., а сигнал аминогруппы - как уширенный двухпротонный синглет при 4.78 м.д. Масс-спектр и масс-спектр высокого разрешения также подтверждают брутто-формулу CioH7N05, соответствующую З-амино-2-гидроксинафтазарину 13.
Схема 4
ОН О
ОН О
О ОН
ОН №2Э204
-ОН
ЫН2
+
.ОН
ш2
ОН О
и
он о
13 (78%)
О ОН 14 (10%)
При кипячении З-амино-2-гидроксинафтазарина 13 в 30% растворе серной кислоты в течение 1.5-2 часов с выходом 80% был получен спиназарин 2, полностью идентичный природному образцу. Таким образом, мы показали, что предложенная нами схема может быть использована как для получения З-амино-2-гидроксинафтазаринов, так и для синтеза природных 2,3-дигидроксинафтазаринов и их аналогов.
2. Взаимодействие 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов с нитритом натрия
В ходе работ по синтезу эхинохрома и других природных нафтазариновых пигментов в лаборатории органического синтеза ТИБОХ ДВО РАН были разработаны методы получения, и синтезирована большая коллекция 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов 15-29. Недавно было установлено, что 6-гидрокси- и 6-алкоксидихлорнафтазарины способны региоселективно взаимодействовать с азидом натрия. Полученные в результате этой реакции азидонафтазарины были в дальнейшем использованы для синтеза эхинамина А. Мы предполагали, что 6-гидрокси и 6-алкоксидихлорнафтазарины также селективно будут реагировать и с нитритом натрия, что позволит нам получить соответствующие гидроксинитронафтазарины - полупродукты в синтезе эхинаминов.
При кипячении 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов 15-27 в течение 2.5 часов с пятикратным мольным избытком нитрита натрия в смеси метанол-ацетон (1:1у/у) с выходами 65-92% были получены 6,7-замещенные 2-гидрокси-З-нитронафтазарины 30а.Ь-42а.Ь (Табл. 2). Для дихлорнафтазаринов 18, 20, с Я1=К2, получили индивидуальные 2-гидрокси-З-нитронафтазарины 33, 35, а для остальных хинонов, имеющих разные заместители в бензоидном ядре (Я'^Я2), были получены трудноразделимые смеси изомеров 30а,Ь-32а,Ь. 34а,Ь. 36а.Ь-42а,Ь. Соотношение региоизомеров для нитрохинонов с алкоксильными заместителями в бензоидном ядре варьирует в пределах от ~3:2 до 4:1. Для остальных нитрохинонов соотношение региоизомеров составляет ~4:5. Мы также нашли, что в этих условиях 7-алкил-6-гидрокси-2,3-дихлорнафтазарины 28, 29, имеющие в нафтазариновом ядре р-гидроксильные группы, не реагировали с нитритом натрия даже при кипячении в течение 5 часов и увеличении избытка нитрита натрия до 10 ммоль на 1 ммоль дихлорнафтаз арина.
Полученные 6,7-замещенные 2-гидрокси-З-нитронафтазарины были охарактеризованы методами ЯМР-, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии. В ИК-спектрах этих соединений при 3377-3359 см"1 наблюдали полосы поглощения 0-гидроксильных групп, а при 1627-1612 см"1 - характеристические полосы поглощения карбонильных групп нафтазаринового ядра. Наличие нитрогруппы подтверждено присутствием в ИК-спектрах полос валентных колебаний нитрогруппы при 1549-1545 и 1332-1264 см"1.
В ЯМР *Н спектрах всех 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов в области слабого поля при 11.5-12.5 м.д. находятся синглеты протонов а-гидроксильных групп. Для хинонов 33 и 35 (R'=R2) наблюдали два синглета протонов а-гидроксильных групп интенсивностью 1Н, в то время как для остальных нитрохинонов с (RVR2) наблюдали две пары сигналов а-гидроксильных групп различной интенсивности, что указывало
он о он о он о
Rl^YyCI NaNQ2 R2(R')jyyOH + ^^¡уМу0"
R1 111 Cl R1(RZ)/Tll n°2 R1(R2)/Vl Cl
он о он о он о
Таблица 2 Результаты реакции 6,7-замещснных 2,3-днхлорнафтазарннов с нитрнтом натрия в смеси ацетон-метанол
№ опыта Дихлор-нафтазарин R1 R2 Выход (%)
Гидрокси-нитрохинон Гидрокси-хлорхинон
1 15 Me H 30a,b (83) (5)
2 16 Et H 31a,b (85" (3)
3 17 t-Bu H 32a,b (85)' (4)
4 18 Me Me 33 (78) (5)
5 19 Cl H 34a,b (84)' (4)
6 20 Cl Cl 35 (82) (3)
7 21 Me Cl 36a,b (84)' (3)
8 22 Et Cl 37a,b f75J1 (5)
9 23 OMe H 38a,b (83)' (3)
10 24 OMe Me 39a,b (92)1 (2,6)
11 25 OMe Et 40a,b (91)1 (1.6)
12 26 OEt Me 41 a,b (81)' (3)
13 27 OEt Et 42a,b (65)' (4)
14 28 OH Me н/р2
15 29 OH Et н/р2 -
'Смеси региоизомеров.
2Не реагировал в данных условиях.
на образование двух региоизомерных гидроксинитронафтазаринов. Для хинонов 30а,Ь-32а,Ь, 34а,Ь, 38а,Ь также наблюдали по два сигнала ароматических протонов, проявляющихся в области 7.1-7.4 м.д. Сходная картина «сдвоенных» сигналов алкильных (алкоксильных) групп наблюдалась для соединений, несущих алкильный (алкоксильный) радикал. Масс-спектры и масс-спектры высокого разрешения соответствуют предложенным структурам.
Таким образом, мы установили, что реакция протекает нерегиоселективно, химическая природа заместителя оказывает слабое влияние на региоизбирательность нуклеофильного замещения нитрит-ионом в исследованных нами 2,3-дихлорнафтазаринах 15-27. Помимо 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов из реакционной
смеси были выделены побочные продукты реакции - гидроксихлорхиноны (выходы 1,6-5%) (Табл. 2).
3. Сравнительное изучение восстановления 6,7-замещенных 2-гидрокси-3-нитронафтазаринов дитионитом натрия и сульфидом натрия. Синтез 6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов
В разделе 2 было показано, что восстановление 2-гидрокси-З-нитронафтазарина 11 дитионитом натрия протекает с образованием дигидроамина 14 - продукта восстановления двойной связи хиноидного ядра. Было обнаружено, что нитрохиноны, несущие заместители в бензоидном кольце, не дают таких побочных продуктов восстановления, и для них с выходами 63-83% образуются исключительно З-амино-2-гидроксинафтазарины 43а.Ь-55а,Ь (Табл. 3). При взаимодействии 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов 34а,Ь-38а,Ь, 41а.Ь. 42а,Ь с дитионитом натрия получали вязкие
Р2(К1)
[Н]
он о
К1^) X X МН2 он о
Таблица 3 Результаты сравнительного изучения восстановления 6,7-замещенных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов под действием
N828204 И N828
№ Нитрохинон Я1 Аминохинон Выход (%)
N328204 №28
1 11 н Н 13 78 91
2 ЗОа.Ь1 Ме н 43а,Ь' 79 94
3 31а,Ь1 Е1 н 44а,Ь' 76 91
4 32а,Ь* ЬВи н 45а,Ь' 83 89
5 33 Ме Ме 46 80 85
6 34а,Ь' С1 Н 47а,Ь' 65 н/р1
7 35 С1 С1 48 63 н/р2
8 Зба.Ь1 Ме С1 49а,Ь* 74 86
9 37а,Ь* Е1 С1 50а,Ь' 77 92
10 Зва.Ь1 ОМе н 51а,Ь' 80 90
11 39а,Ь* ОМе Ме 52а,Ь1 н/и3 73
12 40а.Ь' ОМе Е1 53а,Ь1 н/и3 84
13 41а,Ь' ОЕ1 Ме 54а,Ь' 79 84
14 42а,Ь' ОЕ1 Е1 55а,Ь' 75 85
'Смеси региоизомеров.
2Были выделены только нерастворимые продукты. 3Восстановление в этих условиях не изучалось.
осадки аминонафтазаринов, а выходы хлорзамещенных З-амино-2-гидрокси-нафтазаринов 47а.Ь. 48 были умеренными (63-65%). С целью поиска более эффективной методики восстановления нитрогруппы в ряду гидрокси-
нитронафтазаринов и упрощения процедуры выделения аминогидроксихинонов, мы использовали другой, более селективный восстановитель - сульфид натрия. Результаты восстановления 6,7-замещенных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов обоими реагентами представлены в таблице 3.
Процедуру восстановления нитрогруппы сульфидом натрия вначале опробовали на модельном 2-гидрокси-З-нитронафтазарине П.. Сульфид натрия восстанавливал 2-гидрокси-3-нитронафтазарин П с высоким выходом (91%) без образования дигидроамина 14. Реакция протекала в водном растворе при рН=11-12 в течение 8 часов, но для полного восстановления нитрогруппы потребовался большой избыток сульфида натрия (10 ммоль на 1 ммоль хинона). В этих условиях амино-гидроксинафтазарин 13 хорошо растворялся и по завершении процесса после осторожного подкисления реакционной смеси 5% HCl до рН=7,5-8,0 выпадал в осадок в виде крупных, хорошо фильтрующихся хлопьев. Применив новый метод для восстановления других 6,7-замещенных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов, мы нашли, что использование сульфида натрия позволяет поднять выход аминонафтазаринов на 5-15% и значительно упростить их выделение. К нашему сожалению, восстановление хлорированных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов 34я,Ь. 35 сульфидом натрия дало только нерастворимые продукты.
Вновь синтезированные З-амино-2-гидроксинафтазарины 13, 43a.b-55a.b представляют собой черно-коричневые порошкообразные вещества, растворимые в спирте, этилацетате, уксусной кислоте, диметилсульфоксиде и нерастворимые в воде.
З-Амино-2-гидроксинафтазарины были охарактеризованы методами ямр-, ИК-спектроскопии и масс-спекгрометрии. в ИК-спектрах этих соединений в области 3512-3343 см"1 наблюдали полосы поглощения валентных колебаний амино- и ß-гидроксигрупп с перекрыванием полос поглощения гидроксилов. Поглощение а-ОН групп нафтазаринового ядра проявлялось в виде очень широкой диффузной полосы в области от 3400 до 2200 см'1. Полосы поглощения карбонилов нафтазаринового ядра наблюдали в области 1630-1596 см . в спектрах ямр ■н аминохинонов 43a,b-45a,b. 47a,b. 51a,b. наблюдали следующие характеристические сигналы: синглеты а-гидроксильных групп при 11.88-13.48 м.д., синглеты ароматических протонов при 6.40-7.47 м.д. Область проявления сигналов протонов ß-гидроксила и аминогруппы сильно зависит от растворителя, используемого при записи спектров. в растворе cdc13 синглеты ß-гидроксильной группы наблюдали при 6.35-6.53 м.д., а сигналы аминогруппы - в виде уширенных синглетов при 4.70-4.78 м.д. в спектрах этих соединений, записанных в ДМСО-с16, сигналы ß-гидроксильной группы наблюдали при 9.60-9.95 м.д., а сигналы аминогруппы в виде уширенных синглетов при 6.21-6.62 м.д. в масс-спектрах всех аминогидроксинафтазаринов наблюдались пики соответствующих молекулярных ионов высокой интенсивности. Масс-спектры высокого разрешения также соответствуют предложенным структурам.
4. Синтез эхинаминов А и В
Логическим продолжением наших работ по синтезу З-амино-2-гидроксинафтазаринов стала разработка удобного метода получения эхинаминов А 8 и В 9. Очевидно, что проблема синтеза эхинаминов легко разрешается при наличии соответствующих изомерных нитрохинонов. Для получения этих полупродуктов в синтезе эхинаминов мы использовали трудноразделимую смесь региоизомерных 2-гидрокси-3-нитро-7-этил-6-этоксинафтазарина 42а и 2-гидрокси-3-нитро-6-этил-7-
этоксинафтазарина 42Ь. полученных нами ранее, с соотношением изомеров -3:2 (Схема 5).
Схема 5
ОН О он 6
42а НВг/НСООН 56(62%)
ЕЮ.
Ме ОН О 42 Ь
НО.
Ме ОН О 57 (32%)
ОН О
Ж
Ме ОН О 9
Наши первоначальные попытки применить известный метод деалкоксилирования нафтазаринов путем кипячения этоксинафтазаринов 42а,Ь в смеси бромоводородной и уксусной кислот, оказались безуспешными. После кипячения нитрохинонов 42а.Ь в НВг/АсОН в течение 6 часов из реакционной смеси были выделены только исходные соединения. Лучшие результаты были получены при замене уксусной кислоты на муравьиную кислоту (Табл. 4).
Таблица 4 Условия и результаты гидролиза этоксинитронафтазаринов 42а и 42Ь смесью бромоводородной и муравьиной кислот
Опыт Соотношение Время Выход (%)
№ НВг/НСООН (у/у, мл) реакции, ч Нитрохинон 56 Нитрохинон 57
1 2/10 5.0 35 5
2 2/10 4.0 35 16
3 2/10 3.5 48 22
4 2/8 3.5 62 32
Мы обнаружили, что образующиеся в ходе реакции нитрохиноны 56, 57, особенно нитрохинон 57, были нестабильны, и их выходы сильно зависели от температурного режима, соотношения реагентов и времени проведения реакции. Оптимальная температура для проведения реакции составляла 112-117°С. Уже при температуре 120-125°С наблюдалось резкое падение выходов нитрохинонов 56, 57. В конечном итоге, тщательный подбор условий позволил нам получить нитронафтазарины 56, 57 с почти количественными выходами (62% для 56 и 32% для 57, соответственно). Разделение региоизомерных нитрохинонов 56, 57 методом ПТСХ не представляло труда, поскольку они сильно отличались друг от друга по хроматографической подвижности.
Полученные соединения были охарактеризованы методами ЯМР-, ИК-спекгроскопии и масс-спектрометрии. В ЯМР Н и ИК-спектрах нитронафтазаринов
56. 57 наблюдаются те же характеристические полосы и сигналы, которые были отмечены и обсуждены нами ранее для более простых 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов. Для окончательного установления структуры нитронафтазаринов 56 и 57 мы провели восстановление нитрогруппы в этих соединениях и сравнили характеристики полученных З-амино-2-гидроксинафтазаринов с природными эхинаминами.
Мы обнаружили, что нитрогруппа в нитронафтазаринах 56 и 57 не восстанавливается под действием сульфида натрия (Схема 6). Восстановление нитрогруппы не происходило даже при использовании 25 ммоль сульфида натрия на 1 ммоль исходного хинона и увеличении времени реакции до 20 часов. При использовании дитионита натрия получили трудноразделимые смеси продуктов реакции - эхинаминов А и В, и исходных нитрохинонов 56 и 57. Выходы эхинаминов в этом случае не превышали 50%. Эти результаты объясняются низкой конверсией исходного нитрохинона, вызванной соосаждением нитрохинона на поверхности образующегося осадка аминохинона. Для повышения выхода эхинаминов мы применили специальную методику восстановления нитронафтазаринов в бинарной
Схема 6
он о он о он о
Me ОН О Me ОН О Me ОН О
â 57 g (86%)
системе растворителей этилацетат-вода (1:1 v/v). Эта смесь хорошо растворяла как исходные нитрохиноны 56, 57, так и образующиеся эхинамины А и В, что позволило вести восстановление в растворе и избежать проблем, связанных с соосаждением эхинамина и исходного нитрохинона. В результате восстановление протекало гладко и приводило к эхинамину А 8 с выходом 82% или к эхинамину В 9 с выходом 86%.
Сравнение синтезированных нами эхинаминов с образцами, выделенными из морского ежа Scaphechinus mirabilis, позволило приписать нитрохинону 56 формулу 2,5,6,8-тетрагидрокси-3-нитро-7-этил-1,4-нафтохинона, а нитрохинону 57 — формулу 2,5,7,8-тетрагидрокси-3-нитро-6-этил-1,4-нафтохинона.
5. Региоселективный синтез эхинамина А и его метилыюго гомолога
В разделе 2 мы показали, что 7-алкил-6-гидрокси-2,3-дихлорнафтазарины 28, 29 не реагируют с нитритом натрия даже при длительном кипячении в системе метанол-ацетон (l:lv/v). Из литературы известно, что хлорированные антрахиноны вступают
во взаимодействие с нитритом натрия при нагревании в диметилформамиде. Применив для получения нитронафтазаринов в качестве растворителя ДМФА, мы обнаружили, что 6-гидрокси-2,3-дихлор-7-этилнафтазарин 29 полностью реагировал с пятикратным избытком нитрита натрия при комнэтной температуре уже за 2 часа. В результате из реакционной смеси с выходом 40% нами был выделен единственный продукт этой реакции - 2,5,6,8-тетрагидрокси-3-нитро-7-этил-1,4-нафтохинон 56 (Схема 7). Взаимодействие метилдихлорнафтазарина 28 с нитритом натрия протекало схожим образом и также приводило к единственному нитрохинону 58 с выходом 39%.
Схема 7
он о он Р
--он 1) №N02
—Х- 1.6
С1 к
ТОГ 2|Г"" 1»г,амиг Т' Т 21Г 1>МаМ°2 „^уМ^мо, ^ но^Ут™2'НС' но^Т^Г "о, но он О он о он о
он о
•ОН и
N828204
он о
ОН О
52Р( = Ме
2аЯ = Е1
28И = Ме
££1? = Е1(40%) §2 Я = Мв (39%)
2 К=Е1 (82%) 60Я=Ме (89%)
Полученные нитронафтазарины 56 и 58 были очень близки друг к другу по хроматографической подвижности и спектральным характеристикам.
Мы полагаем, что наблюдаемая ре гиоселе ктив I гость реакции алкилгидроксинафтазаринов 28, 29 связана с тем, что хиноидные р-ОН группы, проявляющие свойства кислот, вступают в реакцию обмена с нитритом натрия. В результате этого образуется натриевая соль р-гидроксигруппы (анион А, Схема 8), которая через систему сопряженных связей передает заряд в соседнее кольцо (анион О, Схема 8), что и препятствует замещению атома хлора в положении 2, а наблюдаемые умеренные выходы нитронафтазаринов 56, 58 связаны с их малой устойчивостью при выделении.
Схема 8
Последующее восстановление гидроксинитронафтазарина 58 дало метальный гомолог эхинамина А - аминонафтазарин 60 с выходом 89%. Полученный этим методом эхинамин А полностью соответствовал природному эхинамину А, а его метальный гомолог 60 имел спектральные характеристики близкие к эхинамину А, что позволило приписать ему структуру 3-амино-2,5,6,8-тегграгидрокси-7-метил-1,4-нафтохинона.
6. Кислотно-катализируемая конверсия 6,7-замещенных 3-амино-2-гидроксинафтазаршюв в 2,3-дигидроксинафтазарины. Синтез спиназаринов и эхинохрома
Полученные 6,7-замещенные З-амино-2-гидроксинафтазарины стали удобными субстратами для синтеза 2,3-дигидроксинафтазаринов, в том числе спиназаринов 2-4 и эхинохрома 5. При проведении конверсии аминонафтазаринов 43а.Ь. 44а.Ь в спиназарины 3, 4 путем кипячения в 30% Н280,(, в условиях успешно использованных нами ранее для хинона 13, мы обнаружили, что аминонафтазарины 43а,Ь. 44а,Ь плохо растворяются в водных растворах серной кислоты. После кипячения аминохинонов 43а.Ь. 44а,Ь в 30% серной кислоте в течение 4 часов были получены спиназарины 2, 3, но выходы не превышали 10%. Кроме того, мы наблюдали образование большого количества продуктов разложения (сажи). Применение соляной кислоты также не привело к образованию спиназаринов с приемлемыми выходами. В фосфорной, уксусной и трифторуксусной кислотах конверсия не происходила вовсе.
Проанализировав полученные результаты, мы пришли к выводу, что низкие выходы спиназаринов 3 и 4 могут быть объяснены двумя причинами: 1) плохой растворимостью исходных аминохинонов в минеральных кислотах и их растворах; 2) отсутствием в реакционной среде достаточно сильного О-нуклеофила, который необходим для замещения аминогруппы в аминогидроксинафтазаринах. Решением проблемы стало использование в качестве сорастворителя диметилсульфоксида, который хорошо растворял аминонафтазарины. Чтобы избежать образования продуктов разложения (сажи), реакцию проводили в среде органических кислот. При кипячении аминонафтазаринов 43а,Ь. 44а,Ь в смеси ДМСО-трифторуксусная кислота или ДМСО-уксусная кислота в течение 4.5 часов реакция не происходила Однако в смеси ДМСО-муравьиная кислота-вода за ~1.5 часа кипячения аминонафтазарины 43а,Ь. 44а,Ь превращались, по данным ЯМР 'Н в смесь спиназарина 3, 4 и нового окрашенного соединения. Изменяя время проведения конверсии аминохинона 44а,Ь. нам удалось получить образец продуктов реакции, который состоял главным образом из нового неизвестного соединения.
В 'Н ЯМР спектре этого соединения, записанном в ДМСО-с16, наблюдали триплет и квартет этильной группы при 1.21 и 2.69 м.д. с КССВ 7.5 Гц, синглет ароматического протона при 7.24 м.д., два сигнала протонов а-ОН групп при 11.52 и 11.59 м.д., а также, уширенный синглет протонов при 6.86 м.д интенсивностью ~4Н. В ИК-спектре, записанном в СНС13, наблюдали интенсивные характеристические полосы поглощения гидроксильных и карбонильных групп при 3502 и 1658 см"1, и полосы поглощения слабой интенсивности при 1602 и 1581 см'1. Масс-спектр нового вещества имел интенсивный пик с массой 250.15 (100), соответствующий молекулярной формуле С^НюОб, а общий вид масс-спектра был аналогичен фрагментации известного этилспиназарина 4, что свидетельствовало о близости его строения с этилспиназарином 4. Положение полосы поглощения карбонильной группы, которая наблюдалась при 1658 см"1, указывало на исчезновение сопряжения карбонила с двойной С2=С3 связью, что в совокупности позволило приписать выделенному веществу строение 2,3-дигидро-2,2,3,3,5,8-гексагидрокси-6-этилнафталин-1,4-диона Е (К=Е() (Схема 9).
Отсутствие в масс-спектре этого соединения пика молекулярного иона, соответствующего 2,3-дигидро-2,2,3,3,5,8-гексагидроксинафталин-1,4-диону Е (Л=Е1) свидетельствует о его нестабильности в условиях ионизации вещества методом электронного удара. По-видимому, для обнаружения молекулярных пиков данной группы соединений необходимо использовать более мягкие методы ионизации. Вследствие плохой растворимости и близкой хроматографической подвижности продуктов реакции нам не удалось выделить в чистом виде и охарактеризовать 2,3-дигидро-2,2,3,3,5,8-гексагидрокси-6-метилнафталин-1,4-дион Е (Я=Ме). При увеличении времени реакции до 4.5 часов аминохиноны 43а,Ь. 44а,Ь конвертировали в спиназарины 3, 4 с выходами 60 и 68%, соответственно.
Образование в ходе реакции соединений типа Е указывает на то, что кислотно-катализируемая конверсия аминогидроксинафтазаринов в спиназарины, по-видимому, протекает через тетраоны типа Б. Предполагаемый маршрут реакции показан на схеме 9. Мы полагаем, что на первой стадии происходит атака диметилсульфоксида по двойной связи хиноидного ядра А, приводящая к интермедиату В с тетраэдрическим атомом углерода, и последующее протонирование аминогруппы. После ухода аминогруппы интермедиат С теряет диметилсульфид и превращается в нестабильный тетраон Б. Тетраон Б в условиях реакции способен либо восстанавливаться в спиназарин 3, 4, либо гидратироваться с образованием 2,3-дигидро-2,2,3,3,5,8-гексагидроксинафталин-1,4-дионов типа Е. Мы полагаем, что в данном случае имеет место равновесие между тетраоном Б и его гидратированной
Н+
.ОН
С г@
6 5®~
нсоон
восстановление
3 И=Ме;
4 К=Е1
.2Нг0 „-уУй" / 0НЕ°
разложение
формой Е, причем равновесие смещено в сторону образования гидратированной формы Е. Гидрат Е нестабилен в условиях реакции и частично разлагается, что и приводит к умеренным выходам некоторых спиназаринов. В пользу предложенного маршрута говорит тот факт, что для полной конверсии необходимо длительное кипячение (-4.5 ч) аминонафтазаринов в смеси ДМС0-НС00Н-Н20. Появление в
ходе реакции диметилсульфида было подтверждено методом ЯМР 1II и 13С, однако установить происхождение диметилсульфида не представилось возможным, поскольку он выделялся и в холостом опыте, который проводили без внесения аминогидроксинафтазарина.
Применив найденные условия к другим 6,7-замещенным аминонафтазаринам 45а.Ь-55а.Ь. мы синтезировали ряд 2,3-дигидроксинафтазаринов 61-71 (Таблица 5, метод А). Выходы 2,3-дигидроксинафтазаринов колебались от 34 до 80%, что, по-видимому, связано с различной стабильностью образующихся в ходе реакции интермедиатов. Конверсия эхинамина А 8 и его метального гомолога 60 в эхинохром 5 и гидроксихинон 72 была особенно легкой и протекала полностью всего за 10 минут.
/ОН кипячение: 4.5 ч ^ОН
. н Метод Б: ДМС0-НС00Н-Н2804-Н20; 2 кипячение; 30 мин
ОН
Таблица 5. Результаты кислотно-каталнзируемой конверсии
6,7-замещенных 3-ами|1о-2-гидроксинафтазаринов в
6,7-замещеиные 2,3-дигидрокс1шафтазарины
№ Аминохинон Я1 Я2 2,3-Дигидрокси-нафтазарин Выход(%)
Метод А Метод Б2
1 13 Н н 2 80 89
2 43а,Ь' Ме н 3 60 88
3 44а,Ь' Е1 н 4 68 80
4 45а,Ь1 ЬВи н 61 76 80
5 46 Ме Ме 62 80 88
6 47а,Ь' С1 н 63 68 76
7 48 С1 С1 64 34 87
8 9 49а,Ь' Ме С1 65 74 86
50а,Ь' Е1 С1 66 63 82
10 51а,Ь' ОМе н 67 50 84
11 52а,Ь' ОМе Ме 68 57 82
12 53а,Ь' ОМе Ш 69 60 84
13 54а,Ь' ОЕ1 Ме 70 80 82
14 55а,Ь' ОЕ1 Et 71 44 86
15 60 ОН Ме 22 633 803
16 8 ОН Ег 5 75' 813
'Смеси региоизомеров. 2Реакция завершалась за 30 минут.
3Реакция завершалась за 10 минут.
Хотя найденная нами система ДМС0-НС00Н-Н20 и позволяет получать 2,3-дигидроксинафтазарины, мы посчитали, что её применение для препаративных целей ограничено ввиду следующих недостатков: 1) использование больших объемов ДМСО усложняет выделение дигидроксинафтазаринов из реакционной смеси; 2) для
завершения реакции необходимо длительное время (-4.5 ч); 3) выходы некоторых 2,3-дигидроксинафтазаринов (64. И) являются низкими. Мы продолжили поиск более эффективных условий кислотно-катализируемой трансформации. Чтобы упростить выделение 2,3-дигидроксинафтазаринов из реакционной смеси, мы снизили в десять раз объем используемого в реакции ДМСО. Для облегчения отрыва аминогруппы от интермедиата В реакционную среду подкислили добавлением 30% серной кислоты.
Было установлено, что добавление серной кислоты существенно ускоряло реакцию, и в новых условиях конверсия З-амино-2-гидроксинафтазаринов в 2,3-дигидроксинафтазарины завершалась за 30 минут. В этом варианте конверсии мы не наблюдали образования 2,3-дигидро-2,2,3,3,5,8-гексагидроксинафталин-1,4-дионов типа Е для всех исследованных аминонафтохинонов. По-видимому, закисление реакционной среды серной кислотой не только облегчает уход аминогруппы, но и ускоряет восстановление тетраона D в 2,3-дигидроксинафтазарины, препятствуя тем самым его превращению в дигидрат Е, что и приводит в итоге к существенному повышению выходов 2,3-дигидроксинафтазаринов.
Найденная нами система реагентов flMC0-HC00H-H2S04-H20 позволила не только поднять выходы 2,3-дигидроксинафтазаринов до 76-89%, но и сократить время реакции с 4.5 часов до 30 минут (Таблица 5, метод Б). Для эхинамина А 8 и его метального гомолога 60 конверсия полностью протекала за 10 минут. Используя найденный метод, мы впервые осуществили региоселективные синтезы монометилового эфира эхинохрома 69, спинохрома D 67 и получили хлорхинон 66 -стандартный образец, необходимый для контроля качества продукции при производстве синтетического эхинохрома. Хотя описанная методика выделения 2,3-дигидроксинафтазаринов предусматривает их экстракцию этилацетатом, в большинстве случаев 2,3-дигидроксинафтазарины после разбавления водой выпадали из реакционной смеси в виде кристаллов высокой степени чистоты.
В целом, конверсию З-амино-2-гидроксинафтазаринов в 2,3-дигидроксинафтазарины можно представить как каскад окислительно-восстановительных реакций, в которых диметилсульфоксид выступает в роли окислителя, а муравьиная кислота - в качестве восстановителя.
ВЫВОДЫ
1. Впервые систематически исследовано взаимодействие 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов с нитритом натрия в протонных и апротонных растворителях. Установлены оптимальные условия проведения реакции, синтезирован ряд новых соединений - 6,7-замещенных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов.
2. Изучено восстановление нитрогруппы в 6,7-замещенных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринах в различных условиях. Разработаны методы восстановления нитрогруппы дитионитом натрия и сульфидом натрия. Синтезирована представительная группа З-амино-2-гидроксинафтазаринов - структурных аналогов эхинаминов А и В.
3. Исходя из доступного 6-гидрокси-2,3-дихлор-7-этилнафтазарина осуществлен четырехстадийный синтез эхинаминов А и В - природных пигментов морского ежа Scaphechinus mirabilis.
Разработан двухстадийный препаративный синтез эхинамнна А и его метального гомолога.
Разработан новый эффективный способ конверсии 6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов в 6,7-замещенные 2,3-дигидроксинафтазарины в системе реагентов: муравьиная кислота-вода-серная кислота-диметилсульфоксид.
Синтезированы 2,3-дигидрокси-6-метокси-7-этилнафтазарин и 2,3-дигидрокси-6-хлор-7-этилнафтазарин - вещества, необходимые в качестве стандартов для контроля качества в производстве фармакопейного синтетического эхинохрома.
Разработан новый путь синтеза 6,7-замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов и 6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов - природных биологически активных пигментов морских ежей и их аналогов, исходя из доступных 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ
1. Полоник С.Г., Поло ник Н.С., Денисенко В. А. Моисеенко О.П., Ануфриев В.Ф. Синтез и трансформация 2-гидрокси-З-аминонафтазарина // Журн. орган, химии. 2009. Т. 45, № 9. С. 1423-1424.
2. Полоник Н.С, Полоник С.Г., Ануфриев В.Ф. Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) и промежуточные соединения, используемые в этом способе. Пат. РФ. 2437870 // Опубликовано 27.12.2011. Б.И.№ 36.
3. Polonik N.S., Anufriev V.Ph., Polonik S.G. Short and regiospecific synthesis of echinamine A - the pigment of sea urchin Scaphechinus mirabilis II Natur. Prod. Commua 2011. Vol. 6, № 2. P. 217-222.
4. Polonik N.S., Polonik S.G., Denisenko V.A., Moiseenko O.P. Reaction of dichloronaphthazarins with sodium nitrite as a route to natural pigments echinamines A and В and related aminonaphthazarins // Synthesis. 2011. № 20. P. 3350-3358.
5. Полоник Н.С. Новый путь синтеза полигидрокси-1,4-нафтохинонов -биологически активных пигментов морских ежей // XII Всероссийская молодежная школа-конференция по актуальным проблемам химии и биологии. МЭС ТИБОХ, Владивосток 7-14 сентября 2009 г.: сборник трудов. Владивосток: ДВО РАН. С. 58.
6. Полоник Н.С. Новый эффективный синтез 6,7-замещенных З-амино-2-гидрокси нафтазаринов и их кислотно-катализируемое превращение в биологически активные пигменты морских ежей // XII Молодежная конференция по органической химии, г. Суздаль. 7-11 декабря 2009 г. Материалы конференции, г. Иваново. С. 149-150.
7. Полоник Н.С. Синтез эхинаминов А и Б - пигментов морского ежа Scaphechinus mirabilis II XIV Молодежная конференция по органической химии. Екатеринбург, 10-14 мая 2011 г. С. 212-215.
8. Agafonova I.G., Yurchenko E.A., Polonik N.S., Polonik S.G. Hydroxynitronaphthazarins - the novel group of bio-active compounds structurally related to echinamines and echinochrome - natural pigments of sea urchin // 9' Asia Pacific Meeting of Animal and Plant Toxins. Vladivostok, Russia, September 4-8, 2011. P. 27.
Полоник Никита Сергеевич
Синтез 6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов и их трансформация в природные пигменты морских ежей и их аналоги
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Подписано в печать 20.04.2012 Формат 60x84/16 Усл. печ.л. 1,27 Уч-изд. 1,18 Тираж 100 экз. Заказ 296 Отпечатано в Типографии ИД ДВФУ 690990, г. Владивосток, ул. Пушкинская, 10
61 12-2/497
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук
На правах рукописи
Полоник Никита Сергеевич
Синтез 6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов и их трансформация в природные пигменты морских ежей и их аналоги
02.00.03 - органическая химия
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук
Научный руководитель: к.х.н., с.н.с. Полоник С. Г.
Владивосток - 2012
СОДЕРЖАНИЕ Стр
ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................................................................3
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР........................................................................................................6
I ] Распространение в природе и биологическая активность 6,7-
замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов..........................................................................6
1.2. Методы синтеза 6,7-замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов......................8
1.3. Синтез и биологическая активность нитронафтохинонов....................................13
1.4. Аминонафтохиноны: распространение в природе и биологическая активность..........................................................................................................................................................16
1.5. Синтез и биологическая активность аминонафтохинонов....................................20
Глава 2, ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ......................................................................................35
2.1. Взаимодействие 2,3-дихлорнафтазарина с нитритом натрия. Синтез 2,3-дигидроксинафтазарина (спиназарина)..........................................................................37
2.2. Взаимодействие 6,7-замещенных 2,3-Дихлорнафтазаринов с нитритом натрия....................................................................................................................................................................44
2.3. Сравнительное изучение восстановления 6,7-замещенных 2-гидрокси-3-нитронафтазаринов дитионитом натрия и сульфидом натрия. Синтез
6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов....................................................47
2.4. Синтез эхинаминов А и В..................................................................................................................49
2.5. Региоселективный синтез эхинамина А и его метального гомолога............52
2.6. Кислотно-катализируемая конверсия 6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов в 2,3-дигидроксинафтазарины. Синтез спиназаринов и эхинохрома..............................................................................................................54
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................................................61
ВЫВОДЫ......,..............................................................................................................................................................87
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ................................................................88
БЛАГОДАРНОСТИ................................................................................................................................................104
ВВЕДЕНИЕ
Морские ежи Scaphechinus mirabilis, Strongylocentrotus nudus являются богатыми источниками гидроксилированных нафтохинонов, в основном ряда нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) [1-3]. На основе одного из пигментов морских ежей -эхинохрома в ТИБОХ им. Г.Б.Елякова ДВО РАН создан лекарственный препарат Гистохромк [4], который применяется для лечения инфаркта миокарда [5]г травм и ожогов глаз [6], геморрагического инсульта [7]. Однако, широкое применение Гистохромак затруднено вследствие малой доступности исходного сырья, сложностей, связанных с его добычей, транспортировкой, обработкой и высоких экономических затрат, связанных с выделением эхинохрома фармакопейной чистоты. Единственным вариантом удовлетворения растущих потребностей медицины в эхинохроме, составляющих по первичным оценкам около 2 кг в год, является его полный органический синтез. Кроме того, синтез позволяет получать и другие пигменты группы нафтазарина [810] для последующего поиска среди них веществ с высокой биологической активностью.
Недавно из морского ежа Scaphechinus mirabilis были выделены первые представители аминонафтазаринов - эхинамины А и В [11]. Эти структурно родственные эхинохрому соединения обладают высокой антиоксидантной активностью, сопоставимой с активностью самого эхинохрома. Структуры эхинаминов были установлены путем проведения встречного органического синтеза [12]. Предложенный метод синтеза является многостадийным и не позволяет получать эхинамины в количествах, необходимых для проведения биологических испытаний. Таким образом, разработка новых удобных методов получения эхинаминов А и В, а также родственных З-амино-2-гидроксинафтазаринов представляет большой практический интерес.
В лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ уже свыше 20 лет ведутся работы по синтезу полигидроксилированных нафтазаринов, в основе которых лежит формирование нафтазаринового ядра путем циклоацилирования замещенных гидрохинонов дихлормалеиновым ангидридом [13,14] с последующим замещением атомов хлора CsF/Me0H/Al203 [15]. В ходе проведения этих исследований были получены различные 6,7-замещенные 2,3-
дихлорнафтазарины, представляющие самостоятельный интерес в качестве исходных субстратов для синтеза природных нафтазаринов и их аналогов [16].
Основной целью данной работы стала разработка удобных способов синтеза эхинаминов А и В - природных пигментов морского ежа Scaphechinus mirabilis, а также родственных З-амино-2-гидрокеинафтазаринов из доступных 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов. Ключевой реакцией, использованной нами для реализации синтеза эхинаминов, стала реакция 2,3-дихлорнафтазаринов с нитритом натрия, которая позволяет ввести в нафтазариновое ядро гидрокси- и нитрогруппу одновременно. В ходе выполнения работы было впервые систематически изучено взаимодействие дихлорнафтазаринов с нитритом натрия и синтезирована новая группа соединений - 6,7-замещенных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов. Было установлено, что 7-алкил-6-гидрокси-2,3-дихлорнафтазарины региоселективно реагируют с нитритом натрия, что стало основой разработанного нами короткого препаративного синтеза эхинамина А и его метильного гомолога. Проведено сравнительное изучение восстановления нитрогруппы 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов под действием различных восстановителей и получена группа З-амино-2-гидроксинафтазаринов, родственных эхинаминам. Были разработаны оригинальные методы для проведения кислотно-катализируемой трансформации З-амино-2-гидроксинафтазаринов в 2,3-дигидроксинафтазарины и синтезированы природные гидроксилированные нафтазарины (спиназарин, метилспиназарин, этилспиназарин и эхинохром), а также их аналоги. В целом, результатом нашего исследования стало создание нового гибкого метода синтеза как эхинаминов А и В и родственных З-амино-2-гидроксинафтазаринов, так и 6,7-замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов.
Используемые в работе термины, сокращения и условные обозначения:
ДМСО - диметилсульфоксид; ДМФА - диметилформамид; ДХМА - дихлормалеиновый ангидрид; д. - дублет;
ИКС - инфракрасный спектр; к. - квартет;
КССВ - константа спин-спинового взаимодействия;
м. - мультиплет;
м.д - миллионные доли;
пл. - плечо;
т. - триплет;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТМС - тетраметилсилан;
ТСХ - тонкослойная хроматоргафия,
ПТСХ - препаративная ТСХ;
уш. с. — уширенный синглет;
ХС - химический сдвиг;
ЭУ - электронный удар;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
Вп - бензил СбН5СН2-;
Вг - бензоил С6Н5С(-0)-;
Аг - арил;
Ас - ацетил;
Вое - бутилоксикарбонил.
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
В настоящем литературном обзоре приведена краткая информация о природных 2,3-дигидроксинафтазаринах и родственных соединениях, а также об их биологической активности. На примере эхинохрома показано развитие эффективных методов получения полигидроксилированных нафтазаринов, в основе которых лежит реакция циклоацилирования и-гидрохинонов замещенными малеиновыми ангидридами.
Кроме того, в литературном обзоре приведены методы синтеза нитрохинонов и данные об их биологической активности. Поскольку основным предметом нашего исследования являются аминонафтохиноны, мы сочли нужным более детально обсудить методы синтеза аминонафтохинонов, и дать информацию об известных на настоящее время природных аминонафтохинонах и их биологической активности.
1.1. Распространение в природе и биологическая активность 6,7-замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов
Полигидроксилированные нафтохиноны ряда нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) 1 - широко распространенная в природе группа соединений, представители которой выделены из растений, грибов, микроорганизмов и животных [1-3]. К таким веществам относятся природные пигменты спиназарины 2-4 и спинохромы 5-8.
6 R1=R2=OH
7 R1=OH; R2=Et
8 R1=OH; R2=Ac
Спинохромы 5-8 были выделены из морских ежей и являются хорошо изученной группой природных соединений. Исчерпывающая информация о распространении в природе, выделении и установлении структуры спинохромов представлена в статье [17] и монографиях [1-3]. Относительно недавно из морского ежа Scaphechinus mirabilis были выделены два новых природных пигмента -спиназарин 2 и этилспиназарин 4 [18]. Интересно, что спиназарин 2 был
ОН О
2 R'=R2=H
3 R=Me; R2=H
4 R=Et; R2=H
5 Rl=OH; R2=H
синтезирован ранее в ходе работ по установлению структуры спинохромов [14], но о его выделении из природных источников не -сообщалось. Бактерии рода 81ггр1отусеа продуцируют метилспиназарин 3, являющийся ингибитором катехол О-метил трансферазы [19].
он о
ОМе
ОН О
ОН О
ОН О II
ОН О
R1
МеО
Me ОН О
10 RJ=OH; R2=OMc
ОН о
12 R1=R3=Oii: R2=R4=OMe
он о
14
И R'= ОМе; Rz= ОН 13 R^R^OH; Rz=RJ=OMe
Помимо полигидроксинафтазаринов 2-8 из различных природных источников были также выделены и их метиловые эфиры. Так, растение Nepenthes vafflesiana продуцирует непентон D 9, представляющий собой монометиловый эфир метилспиназарина 3 [20]. В морском еже Diadema antillarum были найдены монометиловые эфиры эхинохрома - соединения 10, 11 [21], а в офиурах и морских звездах - диметиловые эфиры спинохрома Е 12, 13 [1]. Голотурия Policheira rufescens продуцирует намакохром 14, являющийся монометиловым эфиром спинохрома Е [1].
На основе наиболее доступного пигмента морских ежей эхинохрома 7 в ТИБОХ ДВО РАН создан лекарственный препарат Гистохром11, применяющийся для лечения распространенных заболеваний: ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда [5], травм и ожогов глаз [6] и геморрагического инсульта [7]. Установлено, что высокая биологическая активность эхинохрома связана с его антиоксидантными свойствами [22-25]. В настоящее время активно изучаются как различные аспекты медицинского применения Гистохрома [26,27], так и механизмы его действия [28-30]. Метилспиназарин 3 запатентован как средство для снижения кровяного давления и лечения нервных расстройств [31]. Помимо применения в качестве лекарственных средств, сообщалось об использовании полигидроксинафтазаринов в косметике для крашения человеческих волос [32].
> 2—г» ъ.
2
R
1.2. Методы синтеза 6,7-замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов
Специфическим свойством, выделяющим нафтазарины в отдельную группу производных 1,4-нафтохинона, является легкость таутомерных переходов между хиноидной и бензоидной частями молекулы нафтазарина. Положение равновесия и реакционная способность обеих частей молекулы нафтазарина зависит от различных факторов, таких как характер заместителя, рН реакционной среды и температуры (Схема 1) [33-37].
Схема 1
Для формирования нафтазаринового ядра применяют различные методы, которые исчерпывающе представлены в диссертации Ануфриева [38]. По мнению автора диссертации [38], наилучшим подходом к синтезу замещенных нафтазаринов является циклоацилирование соответствующих гидрохинонов 15, 16, 17 производными малеинового ангидрида 18, 19, впервые предложенное Цаном и Охватом для получения нафтазаринов 1, 20-24 (Схема 2) [13].
Схема 2
ОМе
ОМё
15 14=1-1;
16 Р=Ме;
17 Р=С1
18 Х=Н
19 Х=С1
N801 / А1С13
190-210 °С
ОН О
ОН О
1 Х=И=Н; 22 Х=К=С1;
20 Х=С1; Я=Н ; 23 И=Ме; Х=Н;
21 Х=С1; (Ч=Ме; 24 |*=С1; Х=Н;
В 1974 г. Хуо и Брассар [14], используя подход Цана и Охвата, осуществили синтез спиназарина 2, исходя из 2,3-дихлорнафтазарина 20 (Схема 3). Однако, замещение обоих атомов хлора им удалось осуществить только после
Схема 3
ОН о
ОСН3 О
ОСНз О 25
МеОЫа| МеОН ОСН, О
ОСН
3 А1С13
ОСН
ОСН, О
О ОСН3
ОН О
предварительного метилирования а-гидроксильных групп дихлорнафтазарина 20 и последующего разделения изомерных метиловых эфиров 25 и 26. Образование смеси изомерных метиловых эфиров 25 и 26 в результате метилирования дихлорнафтазарина 20 является наглядным подтверждением наличия таутомерного равновесия в нафтазариновом ядре. Выход спиназарина 2 на три стадии составил 48%.
Немецкие химики впервые осуществили синтез эхинохрома 7 в 1943 г, использовав в качестве исходных соединений триметоксиэтилбензол 27 и замещенный малеиновый ангидрид 28 (Схема 4) [39]. Тем самым была
Схема 4
ОМе
МеО.
О.
+ О
О
ОН О
ОСОРИ
ОСОРЬ
ЫаС1/А1Ск НО.
28
окончательно подтверждена правильность предложенной структуры эхинохрома. На настоящий момент этот синтез представляет исключительно исторический интерес, поскольку выход реакции составляет всего -1%.
На основе описанного выше подхода Цана и Охвата с использованием дихлормалеинового ангидрида (ДХМА), в ТИБОХ были разработаны несколько
схем синтеза эхинохрома. Первой была разработана линейная схема (Схема 5), в которой дихлорнафтазарин 20 окисляли в гидроксидихлорнафтазарин 29 под действием Мп02 в конц. Н28С>4 [38]. Этилирование хинона 29 надпропионовой кислотой приводило к гидроксиэтилдихлорнафтазарину 30, |3-гидроксильную
Схема 5
ОН О
Ме ОН О
ОН О 7(91%)
С( .. ~ С1 Мп02
с: с,
он о
он о
он о
29 (70%) Ме ОН О
ОН О 32 (74%)
ОН 01
ЕЮОООН
-а»-
ИЗиОН С1
ОМе С1
СзР/А12Оз
ОМе Ме0Н С1
ОН
ОН О Ме
30 (40%)
|(ЕЮ)3СН
ОН О
ОЕ1
ОН О Ме 31 (81%)
группу которого защищали с помощью превращения в этиловый эфир 31 [40]. Дальнейшая конверсия дихлорнафтазарина 31 в хинон 32 под действием С8р/Ме0Н/А1203 [15] и деметилирование триметилового эфира эхинохрома 32 в А1С13/РЫ\Ю2 дало эхинохром 7. Полный выход эхинохрома 7 на пять стадий, исходя из дихлорнафтазарина 20, составляет всего 15%. Недостатками этой схемы являются необходимость утилизации токсичных отходов марганца, больших объемов сточных вод, содержащих серную кислоту и использование в синтезе пожароопасного и дорогостоящего пропионилпероксида.
Позднее, был разработан более рациональный блочный метод, в котором исходным соединением для синтеза эхинохрома 7 является 2-гидрокси-3-этил-6,7-дихлорнафтазарин 30 [41], получаемый путем циклоацилирования производных триметоксибензола 27 и 33 дихлормалеиновым ангидридом 19 (Схема 6). Полный выход эхинохрома 7 по этой схеме, исходя из триметоксибензолов 27, 33 и ангидрида 19, составляет 32% на четыре стадии.
Схема 6 ОН О
С1 С1
ЫаС1/А!С13
С1
27 14=Н 33
19
ОН О
Ме ОН О 7(91%)
ОН О
ОН С|
(ЕЮ)зСН
ОЕ1
ОН О Ме 30 (59%)
ОН О Ме 31 (81%)
МеОН
ОН МеО. А1С13
ОН рьмо*
Ме ОН О 32 (74%)
Реализация блочной схемы стала возможной только благодаря разработке синтеза триметоксибензолов 27, 33, которые получаются в несколько стадий (Схема 7) [12,42]. Недостатками блочной схемы являются её многостадийность, высокая стоимость применяемых реагентов, использование пожароопасного раствора бутиллития и канцерогенного диэтилсульфата, а также применение для восстановления карбонильных групп метода Клемменсена, дающего токсичные ртутные отходы.
Схема 7
В итоге, в основу технологической схемы получения эхинохрома, разработанной в ТИБОХ, был положен линейный метод синтеза с некоторыми
изменениями (Схема 8) [43]. На первой стадии в качестве исходного субстрата для циклоацилирования товарного 1,4-диметоксиэтилбензола 34 применяют ДХМА 19, затем полученный 2,3 - дихл ор-6 -этил и афтазарин 35 хлорируют под действием Мп02/НС1 в растворе уксусной кислоты в трихлорнафтазарин 36 и замещают три атома хлора на метоксильные группы под действием СзГ/МеОН/А^Оз. Триметиловый эфир эхинохрома 32 очищают от примесей и деметилируют под действием НВг/АсОН [44]. Выход эхинохрома 7 на четыре стадии составляет 34%.
Схема 8
ОМе
ОН О
+ О
Ме ОМе 34
19
Ме ОН О 35 (88%)
ОН О
НО^ X А ЛН
Ме ОН О 36 (72%)
Ме ОН О 7 (80%)
ОМе
ОМе
Ме ОН О 32 (68%)
Аналогично были получены и другие 6,7-замещенные 2,3-дигидроксинафтазарины, в том числе природные пигменты морских ежей -спиназарин 2 и этилспиназарин 4 [18].
В заключение, можно отметить три общие стадии во всех приведенных методах синтеза эхинохрома: 1) циклоацилирование замещенных диметиловых эфиров и-гидрохинонов дихлормапеиновым ангидридом в плаве №С1/А1С13, 2) нуклеофильное замещение атомов хлора на метоксигруппы, 3) деметилирование триметилового эфира эхинохрома.
Исходные субстраты - 6,7-замещенные 2,3-дихлорнафтазарины, используемые в синтезе эхинохрома (спиназаринов), получают циклоацилированием различных замещенных и-гидрохинонов. Этот подход к синтезу нафтазариновой системы является наиболее рациональным и позволяет получать 2,3-дихлорнафтазарины с высокими выходами.
Замещение атомов хлора на метоксильные группы требует применения абсолютных растворителей и тщательного высушивания фторидов щелочных металлов и их носителей. Характерной особенностью стадии замещения галогенов в нафтазариновом ядре является то, что каждая входящая в ядро метоксильная групп
