Синтез производных пурина из 3-метилксантина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. МЕТОДЫ СИНТЕЗА АДЕНИНА, ГИПОКСАНТИНА, ГУАНИНА, МЕДИЦИНСКИХ И АГРОХИМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ИХ ОСНОВЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Методы синтеза аденина.

1.2. Методы синтеза гипоксантина.

1.3. Методы синтеза гуанина.

1.4. Методы синтеза медицинских и агрохимических препаратов из аденина, гипоксантина и гуанина.

1.4.1.Препараты на основе аденина.

1.4.2.Препараты на основе гипоксантина.

1.4.3.Препараты на основе гуанина.

ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез исходных веществ.

2.2. Совмещенная схема получения из 3-метилксантина аденина, гипоксантина, гуанина, медицинских и агрохимических препаратов на их основе.

2.3. Новый синтез К2-алкил(арил,диалкил,циклоалкил)гуанинов.

2.4. Новый синтез N2- гуанилкарбоновых кислот.

2.5. Новый синтез 9-алкилгуанинов и их 1Ч2-замещенных.

2.6. Синтез производных 6-амино- и 2,6-диаминопуринов.

2.7. Синтез 2,6,8-трихлор-7-бензилпурина и продуктов его превращений.

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез исходных веществ.

3.2. Совмещенная схема получения из 3-метилксантина аденина, гипоксантина, гуанина, медицинских и агрохимических препаратов на их основе.

3.2.1.Оптимизация методов получения аденина и гипоксантина из

3-метилксантина.

3.2.2.Синтез гуанина.

3.2.3.Контроль качества аденина, гипоксантина и гуанина.

3.3. Медицинские и агрохимические препараты на основе аденина, гипоксантина и гуанина.

3.4. М2-Алкил(арил,диалкил,циклоалкил)-7-бензилгуанины.

3.5. 1чГ2-Замещенные гуанины.

3.6. 7-Бензил-К -гуанилкарбоновые кислоты.

3.7. N -Гуанилкарбоновые кислоты.

3.8. Четвертичные соли 7-бензилгуанина и его N -замещенных

3.9. 2-Амино(ариламино,диалкиламино,циклоалкиламино)-6-гидрокси-7-бензил-9-алкил(карбамидометил)пуриний-бетаины.

3.10. 9-Алкилгуанины и их Ы2-замещенные.

3.11. Производные 6-амино- и 2,6-диаминопуринов.

3.12. 2,6,8-Трихлор-7-бензилпурин и продукты его превращений.

НОВЫЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ КОНСЕРВИРУЮЩИЕ РАСТВОРЫ ДЛЯ ДОНОРСКОЙ КРОВИ И ЭРИТРОЦИТНОЙ МАССЫ НА ОСНОВЕ АДЕНИНА.

ВЫВОДЫ.

Актуальность темы. Производные пурина содержатся в продуктах природного происхождения и выполняют важную роль в биохимических процессах, протекающих в живых и растительных организмах [1—5]. К ним относятся аде-нин и гуанин, которые, наряду с производными пиримидина (урацил, тимин и ци-тозин), являются необходимыми основаниями в составе нуклеиновых кислот — важнейших природных соединений, отвечающих за передачу наследственных признаков, биосинтез белков и другие функции живых клеток [6, 7], аденозинтри-фосфат (АТФ) — естественный компонент клеток человека и животных [3], кине-тин — гормон роста растений [8], алкалоиды — кофеин, теобромин, теофиллин и др. [9—11].

Большой ряд природных и синтетических производных пурина (кофеин, теобромин, теофиллин, пентоксифиллин, АТФ, рибоксин, ациклозир, ганцикло-вир, фопурин и др.) вошел в медицинскую практику в качестве эффективных лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний [12—15], средств подавления иммунитета при пересадке органов и тканей (азатиоприн) [16—21], а также важнейшего компонента (аденин) в составе современных консервантов донорской крови и эритроцитной массы с удлиненными сроками их хранения [22].

Ценными реактивами и полупродуктами тонкого органического синтеза являются аденин, гипоксантин, гуанин и пурин, которые широко применяются в производстве ряда лекарственных и агрохимических препаратов (аденин для инъекций — компонент консервантов крови, этаден, меркаптопурин, азатиоприн, тиогуанин, ацикловир, ганцикловир, кинетин, бензиладенин и др.) и синтезе новых физиологически активных веществ. Несмотря на более чем 100-летнюю давность открытия этих соединений они до сих пор привлекают внимание химиков в различных странах мира с целью разработки новых или совершенствования известных методов их синтеза.

Этой задаче посвящено и наше исследование, направленное на синтез ряда известных и новых производных пурина из 3-метилксантина.

Цель и задачи исследования. Основной целью исследования явилось применение доступного 3-метилксантина (3-МК) (полупродукт производства теобромина, кофеина и пентоксифиллина) для синтеза аденина, гипоксантина, гуанина, д/и, этаден, кинетин, бензиладенин, меркаптопурин, тиогуанин, азатиоприн, ацикловир и др.).

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи: совершенствование известного (Е.С. Головчинская с сотр.) метода синтеза аде-нина и гипоксантина из 3-МК через 2,6-дихлор-7-бензилпурин (ДХБП); применение 3-МК для синтеза пурина, гуанина и новых N2- и №-замещенных гуанина; синтез ]\[б-замещенных аденина (кинетин, бензиладенин и др.) из 3-МК; синтез 2,6,8-трихлор-7-бензилпурина и изучение реакций его нуклеофильного замещения.

Научная новизна: разработан новый метод получения гуанина из 3-МК через ДХБП; впервые исследованы реакции нуклеофильного замещения 2-хлор-6-гидрокси- и 2,6-дихлор-7-бензилпуринов с аминами и аминокислотами и последующее

9 (\ гидрирование промежуточных N -замещенных 6-гидрокси- и N -замещенных 2-хлор-7-бензилпуринов, позволившие разработать новые методы синтеза N2-замещенных гуанина и ^-замещенных аденина, в том числе гормонов роста растений — кинетина и бензиладенина; впервые исследована реакция кватернизации 7-бензилгуанина и его N -замещенных галоидными алкилами, диалкилсульфатами и эфирами арилсуль-фокислот, при этом получены неизвестные ранее четвертичные соли 2-амино-6-гидрокси-7-бензил-9-алкилпуриния, а из них — пуриний-бетаины. Каталитическим дебензилированием этих соединений разработан новый способ получения 9-алкилгуанинов и их 1Ч2-замещенных, исключающих наличие примесей 7-алкил-изомеров; впервые изучено хлорирование 2,6-дихлор-7-бензилпурина хлором и сульфу-рилхлоридом и реакция З-метил-7-бензилксантина с пятихлористым фосфором и хлором, при этом получен 2,6,8-трихлор-7-бензилпурин. Установлено, что в молекуле этого соединения, в отличие от 2,6,8-трихлорпурина, наиболее реак-ционноспособным является атом хлора в положении 8, на втором месте — в положении 6 пуринового кольца. Выявление этой закономерности позволило использовать указанный трихлорид в препаративных целях для синтеза мед6 препарата этадена, минуя применение более дорогих видов сырья — аденина и брома; гидрированием 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлор-7-бензилпуринов разработан новый метод синтеза пурина — ценного химического реактива.

Практическая значимость работы: на основе 3-МК разработано три лабораторных технологических регламента: получение аденина, гипоксантина и гуанина, получение аденина, пригодного для биосинтеза системы АТФ—АМФ и получение медицинского препарата этадена — 6-амино-8-(3-гидроксиэтиламинопурина гидробромида; разработана и экспериментально апробирована комплексная схема совмещенного получения из 3-МК ряда химических реактивов и полупродуктов тонкого органического синтеза — аденина, гипоксантина, гуанина и пурина, медицинских препаратов — этадена, меркаптопурина и тиогуанина, гормонов роста растений — кинетина и бензиладенина; предоставление образцов аденина д/и сотрудникам Гематологического научного центра и Государственного института кровезаменителей и медицинских препаратов позволило разработать ВФС на этот препарат и создать три отечественных аденинсодержащих консервирующих раствора — циглюфада для консервирования донорской крови (срок хранения 35—50 дней вместо 21 дня по старым технологиям), эритронафа — для эритроцитной массы (срок хранения 28—35 дней вместо 21 дня с применением старого консерванта) и эритропифа-дена — для восстановления («омоложения») эритроцитной массы, утратившей свою полноценность в процессе хранения; коплексная схема позволяет резко сократить общее количество химических стадий и унифицировать аппаратурную схему технологических процессов совмещенного получения указанных выше препаратов по сравнению с описанными для каждого из них методами.

На защиту выносятся следующие положения: разработанные методы синтеза производных пурина из 3-МК; химические превращения 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлор-7-бензилпуринов; пути практического использования результатов исследования. 7

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на II Московской конференции по органической химии и технологии (1979 г.), Украинской конференции «Химия азотсодержащих гетероциклов» (Харьков, 1997 г.) и XVIII Украинской конференции по органической химии (Днепропетровск, 1998 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 2 авторских свидетельствах СССР, 10 научных статьях и тезисах 4 докладов на конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы по методам синтеза аденина, гипоксантина, гуанина, медицинских и агрохимических препаратов на их основе, обсуждения экспериментальных результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы (172 источника) и приложения. Работа содержит 14 таблиц и 5 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Впервые разработан препаративный метод синтеза гуанина и его N2-замещенных из 3-метилксантина через промежуточные 7-бензилпроизводные 3-метил ксантина, 2,6-дихлорпурина и 2-хлоргипоксантина реакцией последнего с аммиаком, первичными и вторичными аминами, а-, (3-, у- и о> аминокислотами с последующим снятием бензильной защиты путем гидрирования промежуточных 2-амино-7-бензилгуанинов в присутствии палладиевого катализатора.

2. Показано, что разработанный новый препаративный метод получения 9-алкилгуанинов и их Т^-замещенных исключает образование 7-алкил-изомеров. Метод основан на реакции кватернизации 7-бензилгуанина и его N2-замещенных галоидными алкилами, диалкилсульфатами или эфирами арилсульфокислот с последующим гидрированием четвертичных солей 2-амино(алкиламино)-7-бензил-9-алкилпуринов или полученных из них пуриний-бетаинов в присутствии палладия на угле.

3. Разработан новый препаративный метод синтеза ^-замещенных аденина, в том числе гормонов роста растений — кинетина (1Ч6-а-фурфуриладенина) и N6-бензиладенина, избирательной реакцией нуклеофильного замещения 2,6-дихлор-7-бензилпурина с аминами и аминокислотами с последующим одновременнм дебензилированием и дехлорированием промежуточных 2-хлор-6-аминозамещенных-7-бензилпуринов путем гидрирования в присутствии палладиевого катализатора.

4. Впервые разработаны три метода синтеза 2,6,8-трихлор-7-бензилпурина — реакцией З-метил-7-бензилксантина с хлором и пятихлористым фосфором, 3-метил-7-бензил-8-хлорпурина с пятихлористым фосфором и 2,6-дихлор-7-бензилпурина с хлором или сульфурилхлоридом. Изучены некоторые свойства и превращения этого вещества. Установлено, что у этого соединения, в отличие от 2,6,8-трихлорпурина, наиболее реакционноспособным является атом хлора не в положении 6, а в положении 8 пуринового ядра.

5. Из 2,6,8-трихлор-7-бензилпурина осуществлен новый синтез медицинского препарата этадена — 6-амино-8-Р-гидроксиэтиламинопурина гидробромида, исключающий применение более дорогих и дефицитных видов сырья —

91 аденина и брома. Метод основан на реакции трихлорида с аминоэтанолом, а затем с аммиаком и последующим гидрированием промежуточного 2-хлор-6-амино-7-бензил-8-|3-гидроксиэтиламинопурина в присутствии палладия на угле.

6. Впервые гидрированием 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлор-7-бензилпуринов в присутствии палладиевого катализатора осуществлен новый препаративный синтез пурина — ценного химического реактива.

7. На основе 3-метилксантина разработан лабораторный технологический регламент совместного получения аденина, гипоксантина и гуанина. Показана возможность применения полученных соединений для синтеза ряда медицинских и агрохимических препаратов — аденина д/и, этадена, кинетина, бензиладенина, меркаптопурина и тиогуанина.

Совмещенная схема получения указанных химических реактивов и препаратов на их основе позволила резко сократить общее количество стадий по сравнению с известными в литературе методами синтеза этих соединений.

8. Разработанный метод получения аденина д/и лег в основу исследований по созданию ВФС на этот препарат и новых отечественных консервантов для донорской крови и эритроцитной массы с удлиненными сроками их хранения.

92

1. Робине Р.К., Пурины и родственные циклические системы, в кн. Гетероциклические соединения под ред. Р. Эльдерфильда. — Москва: Мир. — 1969.1. Т. 8, —С. 130—361.

2. Lister J.H., в кн. Fused pyrimidines. Part II. Purines. — Edited by D.J. Brown.

3. Wiley-Interscience-New-York-London-Sidney-Toronto. — 1971.

4. Bendich A., Chemistry and Biology of Purines. — J. and A. Churchill. — London. — 1957.

5. Кост A.A., Иванов M.B., Этенопроизводные аденина и гуанина (обзор) // Химия гетероцикл. соедин. — 1980. — № 3. — С. 291—305.

6. Халиуллин Ф.А., Кочергин П.М., Строкин Ю.В., Катаев В.А., Конденсированные пурины (обзор) // Хим.-фарм. журн. — 1992. — № 3. — С. 75—84.

7. Шабарова 3.JL, Богданов А.А., Химия нуклеиновых кислот и их компонентов. — Москва: Химия — 1978.

8. Зенгер В., Принципы структурной организации нуклеиновых кислот. — Москва: Мир. — 1987.

9. Кулаева О.Н., Цитокинины, их структура и функции. — Москва: Наука. — 1973.

10. Орехов А.П., Химия алкалоидов. — Москва: Изд. АН СССР. — 1955.

11. Manske R.H.F., Holmes H.L., The Alkaloids chemistry and physiology. — Vol. 1—5, —N.-Y. — 1955.

12. Преображенский H.A., Генкин Э.И., Химия органических лекарственных веществ. —Москва: Госхимиздат. — 1953.

13. Машковский М.Д., Лекарственные средства. — 14 изд. — Москва: Новое время. — 2000. — Т. 1 и 2.

14. Справочник Видаль, Лекарственные препараты в России. — Москва: Аст-раФармСервис. — 2000.

15. Negwer М., Organic-Chemical Drugs and Their Synonims. — Academie Verlag.

16. Edition. — 1999. — Vol. 1—4.

17. Klemann A. und Engel J., Pharmazeutishe Wirkstoffe. Synthezen-Patente-An-wendungen, 2 neubearbeite und erweiterte Auflage. — G. Thieme Verlag. — Stuttgart-New-York. — 1982. — Bd. 1—5.

18. Hitchings, Elion G.B., Heterocyclic 6-purinesulfides. Пат. Великобр. 878646 // Chem. Abstr. — 1962. — Vol. 56. — 15523a.

19. Кочергин П.М., Шмидт И.С., Синтез азатиоприна // Мед. пром. СССР. — 1965. —№8.—С.

20. Першин Г.Н., Иммунодепрессивные вещества // Журн. ВХО им. Менделеева. — 1970, — Т. 15(2). — С. 216—222.

21. Петров Р.В., Манько В.М., Иммунодепрессоры. — Москва: Медицина. — 1971.

22. Hughes S.E., Gruber S.A., New immunosuppressive drugs in organ transplantation // J. Clinical pharmacology. — 1996. — Vol. 36 (12). — P. 1081—1092.

23. Кровезаменители, консерванты крови и костного мозга. — Справочник под ред. Т.Н. Хлябича. — Москва: Медицина. — 1997.

24. Ого J., Mechanism of sythesis of adenine from HCN under possible primitive earth conditions. // Nature. — 1961. — Vol. 191. — P. 1193—1194; Chem. Abst.1962. — Vol. 56. — 2450d.

25. Oro J., Kimball A.P., Synthesis of purines under possible primitive earth conditions. I. Adenine from hydrogen cyanide // Arch. Biochim. Biophys. — 1962. — Vol. 94. — P. 217—227; Chem. Abstr. — 1962. — Vol. 56. — 686e.

26. Oro J., Kimball A.P., Synthesis of purines under possible primitive earth conditions. II. Purine intermediates from hydrogen cyanide // Arch. Biochim. Biophys.1962. — Vol. 96. — P. 293—313; Chem. Abstr. — 1962. — Vol. 56. — 15509b.

27. Oro J., Kimball A.P., Synthesis of purines under possible primitive earth conditions. I. Adenine from hydrogen cyanide // Nat. Acad. Sci. Natr. Res. Council Publ- 1966. — № 1296A. — P. 207—225 (engl); Chem. Abstr. — 1966. — Vol. 65. — 13705c.

28. Morita Katsura, Marumoto Kynji, Пат. США 3398149 (1981). Process for preparation adenine // Chem.Abstr. — 198.

29. Микстайс У.Я., Апене И.Б., А.с. СССР 412196. Способ получения аденина // Бюлл. изобр. — 1974. — № 3.

30. Микстайс У.Я. Микстайс, Апене И.Б., А.с. СССР 455959. Способ получения аденина // Бюлл. изобр. — 1975. — № 1.

31. Апене И.Б., Микстайс У .Я., Одностадийный синтез аденина из формамида и хлорокиси фосфора. Новые методы выделения. // Хим.-фарм. журн. — 1978. — № 10. —С. 84—87.

32. Traube W., Der Aufbau der Xanthinbasen aus der Cyanessigsaure. Synthese des Hypoxanthins und Adenins // Lieb. Ann. — 1904. — Bd. 331. — S. 64—88.

33. Березовский B.M., Юркевич A.M., Усовершенствованный синтез аденина // Журн. общей хим. — 1962. — Т. 32 (5). — С. 1655—1659.

34. Cavalieri L.F., Tinker J.F., Bendich A., A Synthesis of Adenine. The Incorporation of Isotopes of Nitrogen and Carbon // J. Am. Chem. Soc. — 1949. — Vol. 71. —P. 533—536.

35. Minori S., Suzuki G., Terao V., One Step Synthesis of Adenine, Xanthine and Guanine from Phenylazomalonic Acid Derivatives // Chem. Pharm. Bult. — 1976. —Vol.24 (6). —P. 1331—1335.

36. Давиденков JI.P., Синтез аденина // Мед. пром. СССР. — 1962. — № 1. — С. 25—28.

37. Yasuo Fujimoto, Noriko Ono, Synthesis of Adenine from Malonic Ester (1) // J. Pharm. Soc. Japan. — 1965. — Vol. 85 (4). — P. 364—367.

38. Yasuo Fujimoto, Noriko Ono, Synthesis of Adenine from Malonic Ester (2) // J. Pharm. Soc. Japan. — 1965. — Vol. 85 (4). — P. 367—370.

39. Shaw E., A new Sunthesis of the purines, adenine, hypoxanthine, xanthine and isoguanine // J. Biol. Chem. — 1950. — Vol. 185. — P. 439—447.

40. Ferris J.P., Kuder J.E., The Photochemical Conversion of Eneminonitriles to Imidazoles // J. Am. Chem. Soc. — 1970. — Vol. 92 (8). — P. 2527—2533.

41. Norio Assai, Пат. ФРГ 2160674 (он же пат. США 3857842), Purines and aminoimidazolecarboxamides // Chem. Abstr. — 1972. — Vol. 77. — 88544d.

42. Пат ФРГ 2160674, Purines and aminoimidazolecarboxamides // Chem. Abstr. — 1972. —Vol. 77. —88544d.

43. Richter E., Loeffer J.E., Taylor E.C., Studies in Purine Chemistry. A Convenient Synthesis of Hypoxanthines and Adenins // J. Am. Chem. Soc. — 1960. — Vol. 82,—P. 3144—3146.

44. Fischer E., Ueber das Trichlorpurin // Ber. — 1897. — Bd. 30 (2). — S. 2220—2225.

45. Fischer E., Synthese des Hypoxanthins, Xanthins, Adenins und Guanins // Ber.1897. — Bd. 30 (2). — S. 2226—2254.

46. Bredereck H., Herlinger H., Grandums J., Uber die Katalytische Reduktion von Chlorpurinen: Darstellung von Purin und Adenin // Chem. Ber. — 1962. — Bd. 95, —S. 54—57 322.

47. Davoll J., Lowy B.A., An Improved Preparation of 2,6,8-Tricholrpurine // J. Am. Chem. Soc. — 1951. — Vol. 73. — P. 2936.

48. Elion G., Hitchings G.H., Some Halogenopurines // J. Am. Chem. Soc. — 1956.1. Vol. 78. — P. 3508—3510.

49. Bendich A., Russel P.J., Fox J.J., The Synthesis and Properties of 6-Chloropurine and Purine // J. A. Chem. Soc. — 1954. — Vol. 76. — P. 6073—6077.

50. Пат. Японии 3632, Aminopurine derivatives // Chem. Abstr. — 1967. — Vol. 67. —P. 64443n.

51. Fischer E., Uber di Constitution des Coffeine, Xanthine, Hyroxanthine und Ver-wandter Basen // Ber. — 1898. — Bd. 30(1). — S. 549—559.

52. Bredereck H., Schuh H.G., Martini A., Sinthesis of xantine, caffeine and theobromine // Ber. — 1950. — Bd. 83. — S. 201—204.

53. Пат. ФРГ 804210, Preparation of di- and monohydroxypurines from trihydroxy-purines // Chem. Abstr. — 1951. — Vol. 45. — 8037f.

54. Пат. ФРГ 806670, Monohydroxypurines from dihydroxypurines // Chem. Abstr.1952. — Vol. 46. — 3035e.

55. Головчинская E.C., Успехи в области синтеза производных пурина из мочевой кислоты // Успехи химии. — 1973. — Т. 42. — Вып. 5. — С. 941—967.

56. Elion G.B., Burgi Е., Hitchings G.H., The Synthesis of Some 6-Substituted Purines // J. Am. Chem. Soc. — 1952. — Vol. 74. — P. 411—414.

57. Mizuno Y., Ueda Т., Kobayashi M., Shimizu Y., Murakami Т., Изучение синтеза пуринов нуклеиновых кислот и родственных соединений. I. Синтез ги-поксантина // J. Pharm. Soc. Jap. — 1957. — Vol! 77 (6). — P. 686—688; РЖХимия. — 1958.—№ 11, —36251.

58. Richter E., Taylor E.C., Eine neue Synthese Von Purines // Angew. Chem. — 1955. —Bd. 67. —S. 303.

59. Chun-Eng Lian, Kyohei Yamashita, Masanao Matsui., A new Synthetic method of 6-hyroxantines // Agr. Chem. Tokyo. — 1962. — Vol. 26. — P. 624—629; Chem. Abstr. — 1963. — Vol. 59. — 3921c.

60. Shaw E., Woolley D.W., A new and convenient synthesis of 4-amino-5-imidazolecarboxamide // J. Biol. Chem. — 1949. — Vol. 181, — P. 89—93; Chem. Abstr. — 1950. — Vol. 44. — 298lh.

61. Taylor E.C., Cheng C.C., An Improved Synthesis of Hypoxanthine // J. Org. Chem. — 1960. — Vol. 25. — P. 148—149.

62. Matsui M., A new synthetic method of 6-hydroxypurines // Arg. Biol. Chem. (Tokyo). — 1962. — Vol. 26. — P. 624—629; Chem. Abstr. — 1963. — Vol. 59 (4). —P. 3921c.

63. Рубцов M.B., Байчиков А.Г., Синтетические химико-фармацевтические препараты. — Москва: Медицина. — 1971. — С. 280—283.

64. Taylor. Е.С., Cheng S.S., Econvenient one step sinthesis of hypoxantine // Tetrahedron Lett. — 1959. — № 12. — P. 9—11.

65. Пат. Японии 20067, Purine derivatives // Chem. Abstr. — 1968. — Vol. 69. — P10477z.

66. Montgomery J.A., Chlorpurines // J. Am. Chem. So,c. — 1956. — Vol. 78 (9). — P. 1928—1930.

67. Montgomery J.A., Holum L.B., Hydrazino Analogs of Biologically Active Purines // J. Am. Chem. Soc. — 1957. — Vol. 79 (9). — P. 2185—2188.

68. Пат. Франции 1500662, 9H-Purin-6-ol 3-oxide // Chem. Abstr. — 1968. — Vol. 69.—P77279e.

69. Cook A.H., Thomas G.H., New Syntheses of 2- and 8-Aminopurines // J. Chem. Soc. — 1950. —P. 1888—1891.

70. Fischer E., Neue Synthese der Harnsaure, des Hydroxycaffeins und des Amino-dioxypurins // Ber. — 1897. — Bd. 30 (1). — S. 559—573.

71. Traube W., Ueber eine neue Synthese des Guanins und Xanthins // Ber. — 1900. — Bd. 33 (1). — S. 1371—1383.

72. Robins R.K., Dille K.J., Willits C.H., Christensen B.E., Purines. II. The Synthesis of Certain Purine and the Cyclization of Several Substituted 4,5-Diaminopyrimidines //J. Am. Chem. Soc. — 1953. — Vol. 75. — P. 263—266.

73. Goldman L., Marsico I.W., Gazzola A.L., A New Synthesis of Purine // J. Org. Chem.— 1956.—Vol.21. —P. 599—600.

74. Acker D.S., Castle I.E., A Convenient Laboratory Synthesis of Certain 6-Hydroxypurines and 7-Hydroxy-v-triazolod.pyrimidines // J. Org. Chem. — 1958. — Vol. 23. — P. 2010—2012.

75. Pfleiderer W., Purine. IV. Uber die Methylirung des 9-Methyl-guanins und die Structur des Herbipolins // Lieb. Ann. — 1961. — Bd. 647. — S. 167—173.

76. Caldwell W.T., Chao-Shing Cheng, Preparation of p-(2-Amino-6-hydroxy-8-purinemethyl)-amino.-benzoic Acid // J. Am. Chem. Soc. — 1955. — Vol. 77. — P. 6631—6632.

77. Yamazaki A., Kumashiro I., Takenishi Т., Synthesis of Guanosine and its Derivatives from 5-amino-l-P-D-ribofuranozil-4-imidazolecarboxamide. I. Ring Closure With Benzoyl isothiocyanate // J. Org. Chem. — 1967. — Vol. 32. — P. 1825—1828.

78. Пат. Франции 1537384, Guanine derivatives // Chem. Abstr. — 1969. — Vol.71. —P81425h.

79. Мицуп Тоацу Когаку K.K., Заявка Японии 58-5904 от 05.04.1977. — Опубл. 02.02.1983. — Кл. СО 7С 129/00. Способ получения гуанина.

80. Русанов A.M., Новоселова Г.С., Смирнова Г.А., Ельцов О.В., Александр Х.А., Стимулятор репаративных процессов организма — 8-оксиэтиламиноаденин (этаден) //А.с. СССР 1359938; Бюлл. изобр. — 1988.24. —С. 271.

81. Минина С.А., Громова Л.И., Лукашевичене Л.П., Этаден — инъекционный раствор производного пурина // Хим.-фарм. журн. — 1984. — Т. 18. — № 4.1. С. 504—506.

82. Найдис Ф.Б., Колесова М.Б., Александр Х.Л., Смирнова Н.В., Перникоза В.Г., Способ получения 8-бромаденина // А.с. СССР 896875; Бюлл. изобр.1995.—№ 1.

83. Shih-Hsi Chu, Mautner H.G., Potential Antiradiation Agents. (3-Thioethylamino Derivatives of Nucleic Acid Constituents // J. Org. Chem. — 1961. — Vol. 26. P. 4498—4501.

84. Daves G.D., Noell C.W., Robins R.K., Koppel H.C., Beaman A.G., The Preparation and Reactions of Certain Derivatives of 2-Amino-6-purinetiol // J. Am. Chem. Soc. — 1960. — Vol. 82. — P. 2633—2640.

85. Кочергин П.М., Александрова E.B., Корсунский B.C., Шлихунова B.C., Синтез 2-амино-6-(нитроимидазолил)тиопуринов // Химия гетероцикл. соедин. — 2000. — № 2. — С. 221—224.

86. Castaner J., Hiller К., Acycloguanosine // Drugs of the Future. — 1978. — Vol. 3. — № 11. — P. 788—791.

87. Мадре M.A., Жук P.A., Лидак М.Ю., Аналоги пуриннулеозидов. I. Исследование методов синтеза 9-(2-оксиэтоксиметил)-гуанина // Хим.-фарм. журн. — 1985.—№ 11. —С. 1371—1375.

88. Жук Р.А., Калнберга Р.Ю., Клявиня В.А., Старкова О.И., Вотяков В.И., Андреева О.Т., А.с. СССР 1705296. Способ получения 9-(2-оксоэтокси-метил)гуанина // Бюлл. изобр. — 1992. — № 2.

89. Pento J.T., 9-(l,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine // Drugs of the Future. — 1985. — Vol. 10. — № 5. — P. 365—368.

90. Верхейден Д.П., Мартин Д.С., А.с. СССР 1176841. Способ получения 9-(1,3-диокси-2-пропоксиметил)гуанина // Бюлл. изобр. — 1985. —№ 32.

91. Hanson J.Ch., РСТ Int. Appl. WO 9407892. Synthesis of 2-amino-6-chloropurine // Chem. Abstr. — 1994. — Vol. 121. —№ 3. — 35199r.

92. Hopkins S.J., Buciclovir // Drugs of the Future. — 1985. — Vol. 10. — № 11. — P. 894—896.

93. Beecham S., Penciclovir // Drugs of the Future. — 1990. — Vol. 15. — № 4. — P. 394—395.

94. Harnden M.R., Development of 9-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)bat-l-Yl.purines as potential therapeutic agents for treatment of human herpesvirus infections // Drugs of the Future. — 1989. — Vol. 14. — № 4. — P. 347—358.

95. Пат. ФРГ 1140581. 1,3,8-Trisubstituted 9-methylisoxantines // Chem. Abstr. — 1963. —Vol. 58. — 10217g.

96. Alexander E.P., Cope A.C., A Simultaneous Condensation — Redaction Method for the Preparation of Ethyl Monoalkylcyanoacetates // J. Am. Chem. Soc. — 1944. Vol. 66. — P. 886—888.

97. Гуторов J1.A., Персанова Л.В., Корсунский B.C., Кочергин П.М., Способ получения гуанина // А.с. 615078 (СССР). — Бюлл. изобр. — 1978. — № 26.

98. Кочергин П.М., Персанова Л.В., Гуторов Л.А., Синтез гуанина и его N2-замещенных // Тезисы докл. II Московской конф. по органич. химии и технологии. — Москва. — 1979. — С. 56.

99. Кочергин П.М., Персанова Л.В., Александрова Е.В., Гуторов Л.А., Корсунский B.C., Синтез гуанина из 3-метилксантина // Химия гетероциклич. соедин. — 1995. — № 3. — С. 388—390.

100. Головчинская Е.С., Гуторов Л.А., Николаева Л.А., Овчарова И.М., А.с. СССР 463672. Способ получения гипоксантина или аденина // Бюлл. изобр. — 1975, —№10.

101. Гуторов Л.А., Николаева Л.А., Овчарова И.М., Головчинская Е.С., Синтез аденина и гипоксантина из 3-метилксантина // Хим.-фарм. журн. — 1978. — Т. 12, —№5, —С. 103—105.

102. Чхиквадзе К.А., Синтезы метилированных производных ксантина и их тиа-золовых аналогов // В кн. Основные направления работ ВНИХФИ. — Москва. — 1959. — С. 213—230.

103. Brookes P., Dipple A., Lawley P.D., Preparation and Properties of Some Benzi-lated Nucleosides // J. Chem. Soc.(C) — 1968. — № 16. — P. 2026—2028.

104. Whitehead C.W., Traverso J.J., Exange amination. Alkil- and Arilamino-pyrimidines and Purines // J. Am. Chem. Soc. — 1960. — Vol. 82. — P. 3971—3974.

105. Miller C.O., Sroog F., Okimura F.S., Von Salta M.H., Strong F.M., Isolation, Structure and Synthesis of Kinetin, a Substance Promoting Cell Division // J. Am. Chem. Soc. — 1956. — Vol. 78. — P. 1375—1380.100

106. Wittwer S.H., Dedolph R., Effects of kinetin on the growth and flowering of inytact green plants // Amer. J. Botang. — 1963. — Vol. 50. — P. 330—336; Chem. Abstr. — 1963.—Vol. 59, —2109h.

107. Eyk J., Veldstra H., A comparative investigation of kinetin (6-furfurylamino-purine) and some similarly sybstituted purines and pyrimidines with hemna minor // Phytochemistry. — 1966. — Vol. 5(3). — P. 457—462; Chem. Abstr. — 1966, —Vol. 65. —6210f.

108. Giorgobiani K., Kikvidze M., Chanishv Sh., Influence benzilaminopurine (BAP) on Content of P и N-compoundin in Grapevine Leaves // Bull. Giorgian. Acad. Sci. — 1977. — Vol. 155 (3). — P. 422—424.

109. Гуторов Л.А., Персанова Л.В., Корсунский B.C., Кочергин П.М., Способ получения аминопуринов // А.с. 653260 (СССР). — Бюлл. изобр. — 1979. — № 11.

110. Кочергин П.М., Персанова Л.В., Александрова Е.В., Гуторов Л.А., Корсун-ский B.C., Синтез N -алкил(арил,диалкил,циклоалкил)гуанинов // Химия гетероцикл. соедин. — 1996. — № 3. — С. 391—394.

111. Elion G.B., Zange W.H., Hitchings G.H., Studies on condensid Pynimidine Systems. XIII. Some Amino-Substituted Derivatives of Guanine and 6-Thioguanine // J. Amer. Chem. Soc. — 1956. — Vol. 78. — P. 217—220.

112. Hitchings G.H., Elion G.B., Mercapto heterocycles, Pat. 2697709 (USA) // Chem. Abstr. — 1956. — Vol. 50. — 1933g.

113. Hitchings G.H., Elion G.B., 6-Mercaptopurines, Pat. 2800473 (USA) // Chem. Abstr. — 1958. — Vol. 52. — 163385i.

114. Hitchings G.H., Elion G.B., 2-Amino-6-mercaptopurine, Pat. 2884667 (USA) // Chem. Abstr. — 1959. — Vol. 53. — 17155f.

115. Almirante L., Analoghi della kinetina(6-furfiirilaminopurina) come potenziali antimitotici // Ann. Chem. (Rome.). — 1959. — Vol. 49. — P. 333—344.

116. Третьякова Г.С., Неделькина H.H., Черкасов B.M., Гуаниновые аналоги ки-нетина // В сб. Физиологически активные вещества. — Киев: Наукова думка. — 1975. — № 7. — С. 88—90.

117. Bellweg Н., Purinoderivate des Histamins // Lieb. Ann. — 1961. — Bd. 649. — S. 114—124.101

118. Weissmann В., Bromberg P.A., Chromatographic investigation of Purines in normal human urine // Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. — 1954. — Vol. 87. — P. 257—260; Chem. Abstr. — 1955. — Vol. 49. — 2552h.

119. Weissmann В., Bromberg P.A., Gutman A.B., The purine bases of human urine i separation and identificaton // J. Biol. Chem. — 1957. — Vol. 224. — P. 407—422.

120. Adler M., Weissmann В., Gutman A.B., Occurrence of Methylated Purine Bases in Yeast Ribonucletc Acid. // J. Biol. Chem. — 1958. — Vol. 230 (2). — P. 717—723.

121. Smith J.D., Dunn D.B., Occurrence of methylated guanines in ribonucleic from several sourees // Biochim J. — 1959. — Vol. 72. — P. 294—301; Chem. Abstr. — 1959. — Vol. 53. — 15132f.

122. Jones J.W., Robins R.K., Potential purine Antagonists. The Preparation and Reactions of Some 8-Diazopurines // J. Am. Chem. Soc. — 1960. — Vol. 82. — P. 3773—3779.

123. Yamada S., Chibata I., 2-Substituted-6-hydroxypurines, Pat. 6339 (Jap.) // Chem. Abstr. — 1960. — Vol. 54. — 2376b.

124. Bergmann F., Levin G., Kalmus A., Kwietny H., Synthesis and properties of 3-methylpurines // J. Org. Chem. — 1962. — Vol. 56. — 4762b.

125. Gerster I.S., Robins R.K., Synthesis of Certain Naturally Occurring 2-Substituted Amino-9-p-D-ribofuranosylpurina-6(lH)-ones // J. Am. Chem. Soc. — 1965. — Vol. 87. —P. 3752—3759.

126. Bredereck H., Haas H., Martini A., Uber methylierte Nucleoside und Purine und ihre pharmakologischen Wirkungen, II. Mitteil.; Methylierung von Nucleosiden durch Dimethylsulfat // Chem. Ber. — 1948. — Bd. 81. — S. 307—313.

127. Dolman H., Joot J.V., Mos J.H., Mocd H.D., 8-Sulfamoyltheophylline and 7-Substituted derivatives // Rec. trav. Chem. — 1964. — Vol. 83. — P. 1215—1217.

128. Satoda I., Fukui Т., Matsuo Y., Okumura H., Synthesis of derivatives of Xantine series // Yakugaku Kenkyu — 1956. — Vol. 28. — P. 621—632; Chem. Abstr.1957. —Vol. 51. — 16494g.

129. Beaman A.G., Tantz W., Duschinsky R., Purine Sulfonamides // J. Med. Chem.1966. — Vol. 9. — P. 373—378.

130. Кочергин П.М., Персанова JI.B., Александрова E.B., Синтез N2-ryaHHH-карбоновых кислот // Химия гетероциклич. соедин. — 1996. — № 3. — С. 395—398.

131. Ballio A., Delfini С., Russi S., Characterization of a New Purine Riboside isolated from Fuzarium Species //Nature. — 1960. — Vol. 186. — P. 968—969.

132. Ballio A., Delfini C., Russi S., Nucleotidi di microrganismi. — Nota X. Isola-mento 1 caratterizzazione dellasido guanosinpropionico // Gazz. chim. ital. — 1966. — Vol. 96. — P. 337—348.

133. Ballio A., Metabolites of microorganisms // Corsi Semin. Chem. —1968. — Vol. 11. — P. 11—13 (ital); Chem. Abstr. — 1970. — Vol. 73. — 11537р.

134. Ballio A., Metabolites of Fusarium and Claviceps paspali and the structure of amino-transferase aspartate // Corsi Semin. Chem. — 1968. — Vol. 11. — P. 140—142 (ital); Chem. Abstr. — 1970. — Vol. 72. — 193 lOj.

135. Кочергин П.М., Персанова JI.B., Александрова E.B. Новый синтез 9-алкилгуанинов и их ^-замещенных // Тези доповидей Украш. конф. «Х1м1я азотвмюних гетероциюпв», Харюв. — 1997. — С. 23.

136. Кочергин П.М., Персанова JI.B., Александрова Е.В. Новый синтез 9-алкилгуанинов и их N -замещенных // Химия гетероцикл. соедин. — 1998.4, — С. 542—546.

137. Matsumoto H., Kaneco Ch., Yamada K., Tarenchi Т., Mizuno Y., A Convenient Synthesis of 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanine (Acyclovir) and Related Compounds // Chem. Pharm. Bull. — 1988. — Vol. 36 (3). — № 3. — P. 1153—1157.

138. Jones J.W., Robins R.K., Purine Betaine and Related Derivatives Preparated by Direct Methylation of the Simple Purines // J. Am. Chem. Soc. — 1962. — Vol. 84(10). —P. 1914—1918.

139. Bredereck H., Christstimann O., Koser W., Struktur und Synthese des Herbipo-lins // Chem. Ber. — 1960. — Bd. 93. — S. 1206—1207.

140. Montgomery J.A., Hewson K., Temple C., Sunthesis of Potential Anticancer Agents. XXX. (l-Aziridinyl)purinees // J. Med. Chem. — 1962. — Vol. 5(1—3).1. P. 15—24.

141. Овчарова И.М., Головчинская E.C., О некоторых превращениях 2,6-дихлор-9-метилпурина // Журн. общей хим. — 1964. — Т. 34. — С. 3247—3254.

142. Александрова Е.В., Персанова Л.В., Кочергин П.М. Синтез кшетину та його аналогив з 3-метилксантину // Тези доповидей XVIII Украш. конф. з орга-Hi4Hoi xiMii. Дншропетровськ. — 1998. — Част. 1 — С. 157.

143. Кочергин П.М., Персанова Л.В., Александрова Е.В., Синтез Ы6-замещенных аденина из 3-метилксантина // Химия гетероцикл. соедин. — 2000. — № 41. С. 529—532.

144. Blackburn G.M., Johnson A.W., The Synthesis of 7-Glycosylpurines. Part 1. Syntheses from Purines // J. Chem. Soc. — 1960. — P. 4347—4358.

145. Третьякова Г.С., Неделысина H.H., Черкасов B.M., Синтез и исследование 2,6-диаминопуринов // Укр. хим. журн. — 1972. — Т. 38. — № 6. — С. 602—605.

146. Кочергин П.М., Яковлева Н.В., Персанова Л.В., Александрова Е.В. Новый синтез этадена // Тези доповидей Украш. конф. «Х1м1я азотвмюних гетеро-циьипв», Харюв. — 1997. — С. 156.

147. Кочергин П.М., Яковлева И.В., Персанова Л.В., Александрова Е.В., О синтезе этадена // Хим.-фарм. журн. — 1998. — Т. 32(6). — С. 41—43.

148. Беллами Д., Инфракрасные спектры сложных молекул. — Москва: Инлит. —1963.

149. Беллами Д., Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул. — Москва: Мир. —1971.

150. Наканиси К., Инфракрасные спектры и строение органических соединений.1. Москва: Мир. — 1965.

151. Montgomery J.A., Hewson К., 7-Substituted 7H-Purines // J. Org. Chem. — 1961. — Vol. 26. — P. 4469—4472.

152. Catalog Handbook of Fine Chemicals Aldrich. — 1999—2000.

153. Montgomery J.A., Hewson K., Temple C., (l-Aziridinil)purines // J. Med. and Pharm. Chem. — 1962. — Vol. 5 (1—3). — P. 15—24.

154. Yamad Sh., Chibata J., 2-Substituted-6-hydroxypurines, Pat. 6339 (Jap.) // Chem. Abstr. — 1960. — Vol. 54. — 2376b.

155. Ward D.N., Wade I., Walborg E.F., Osdene T.S., The Synthesis of N-(6-Purinyl)amino Acids. Amino Acids with a Single Reactive Amino Group // J. Org. Chem. — 1961. — Vol. 26. — P. 5000—5005.

156. Аграненко В.А., Новые принципы в современной трансфузиологии // В кн. Актуальные проблемы общей и клинической трансфузиологии и гематологии. — Москва: МЗ СССР. — 1985. — С. 21—55.

157. Пат. США 4267269 (1981). Red Cell storage Solution // Chem. Abstr. — 1981.1. Vol. 95. —4573y.

158. Пат. США 4356172 (1982). Erythrocyte preservative and blood products for long-term storage // РЖХимия. — 1983. — 120337П.

159. Аграненко В.А., Митерев Ю.Г., Бахрамов С.М., Эритроцитная масса и ее клиническое применение. — Москва: Медицина. — 1985.

160. Аграненко В.А., Суворова И.А., Зоренко В.Ю., Голубева В.Л., Черняховский Ф.Р., Первый опыт клинического применения эритроцитной массы, ресуспендированной и консервированной в растворе эритронаф. // Гематол. и трансфузиол. — 1988. — № 6. — С. 7—12.

161. Голубева В.Д., Консервирующие растворы для донорской аутологической крови (разработка, совершенствование, внедрение). Автореф. дис. докт. биол. наук. — Москва. — 1993. — 36 л.105

162. Agranenko V.A., Suvorova I.A., Markova N.A., Tibilova N.N., New Preservatives conteining Adenine and Nicotinamide for Blood and Pasked red cells // В кн. Hematology and Transfusiology. — Mir. — Publishess, Moscow. — 1986.

163. Fischer Е., Ueber die beiden Methyltrichlorpurine // Ber. — 1897. — Bd. 30. — S. 1846—1859.

164. Для соединений 29, 31, 33, 34, 36 фрагментация не приводится, т.к. они описаны в литературе.jfijwu спее^ше 91. Рл* инженер»ПО "Олайнфарм1. Кумеров" """ 1983 г»н1. АКТапробации метода синтеза аденина из калиевой соли 3-метилксантинаг. Олайне0712.83 г

165. По I стадии синтез З-метил-7-бензилксантина выход целевого родукта в среднем составил 66,8$ от теоретического, считая на алиевую соль 3~метилксантина.

166. По П стадии синтез ,6-дихлор~7-бензил пурина выход в сред-зм составил 66,9$ от теоретического, считая на З-метил-7-бензил-зантшг.

167. По Ш стадии синтез 2-хлор-6-амино-7-бензилпурина - выход эставил 55,1% от теоретического, считая на З-метил-7-бензилксантин

168. По 1У стабии синтез аденина - выход составил 87,8% от теоретического , считая на ^-хлор-б-амино-7-бензилпурин или счи-т на калиевую соль 3-метилксантина.

169. Мы, нижеподписавшиеся, зам, начальника ЦЛО ПО "Олайнфарм" миссарова ЯчВг« и химик ЦЛО Балдзенс ДвВ, составили настоящий т в том, что в Центральной лаборатории ПО "Олайнфарм" воспроиз-ден метод .очистки технического аденина, 'предложенный ВНИИТКГП.

170. Согласно методике технический аденин переводят в сульфат адена, который перекристаллизовывают с углем, затем выделяют аденин еще раз перекристаллизовывают его с углем.

171. Получен аденин химически чистый, апирогенный с выходом 5С%, итая на технический продукт,

172. ВЫВОДЫ: предложенный способ очистки технического аденина звсляет получить проду::т, отвечающий требованиям ВФС и пригодный я использования в качестве компонента консервантов крови.

173. Предложенный способ очистки аденина лег в основу опытно-про-шленного регламента получения аденина особой степени чистоты.1 < (1. Комиссарова JUB1