Синтез, пространственная структура и свойства семичленных ацеталей пиридоксина

Петухов, Алексей Сергеевич

Синтез, пространственная структура и свойства семичленных ацеталей пиридоксина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Петухов, Алексей Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2004 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, пространственная структура и свойства семичленных ацеталей пиридоксина»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, пространственная структура и свойства семичленных ацеталей пиридоксина"

На правах рукописи

ПЕТУХОВ АЛЕКСЕЙ СЕРГЕЕВИЧ

СИНТЕЗ, ПРОСТРАНСТВЕННАЯ СТРУКТУРА И СВОЙСТВА СЕМИЧЛЕННЫХ АЦЕТАЛЕЙ ПИРИДОКСИНА

02.00.03 - Органическая химия.

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

КАЗАНЬ - 2004

Работа выполнена в отделе стереохимии Химического института им. А. М. Бутлерова Казанского государственного университета.

11аучиый руководитель

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организации:

кандидат химических наук,

старший научный сотрудник

Штырлин Ю. Г.

доктор химических наук,

профессор

Климовицкий E.II.

доктор химических наук, профессор Племенков В.В. доктор химических наук, профессор Бредихин А. А.

Казанский государственный технологический университет им. С.М.Кирова

Защита состоится «16 » декабря 2004 г. в_ч. на заседании специализированного

диссертационного Совета К 212.081.04 по химическим наукам Казанского государе! непного университет но адресу: ул. Кремлевская, 18, КГУ, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского государственного университета.

Отзывы на автореферат просим направлять но адресу: 420008, г.Казань, ул. Кремлевская, 18, К1У, Научная часть.

Автореферат разослан « И2 » ноября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук

^^^^'''шайдарова Л. Г".

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследование влияния структуры соединений, в том числе-и пространственной, на свойства и химическое поведение молекул является одной из фундаментальных проблем химии.

В течение последних десятилетий в НИХИ им. A.M. Бутлерова Казанского университета на примере семичленных 1,3-диоксациклогептенов с планарным фрагментом было показано, что они реализуются в двух формах - кресло и твист с заселенностями форм, зависящими от объема заместителя при ацетальном атоме углерода и определены факторы, определяющие их реакционную способность в широком круге процессов сложного типа.

Представлялось целесообразным направить дальнейшие усилия в этой области на использование установленных закономерностей в поиске практически полезных соединений для различных отраслей науки и техники.

В качестве модельных соединений были выбраны ацетали и кетали витамина В6, одного из ключевых витаминов, вовлеченных в метаболизм, с порядка 60 ферментами, в процессы трансаминирования, декарбоксилирования, рацемизации аминокислот и др.

К началу настоящей работы использование узкого круга ацеталей пиридоксина ограничиваюсь лишь вариантом защиты гидроксиметильных групп в синтезе различных соединений и отсутствовали данные об их пространственном строении и свойствах.

Цель настоящей работы заключалась в синтезе широкого круга ацеталей и кеталей пиридоксина, их производных, установлении закономерностей пространственного строения и изучении химических, физических и биологических свойств in vitro и in vivo.

Научная новизна Впервые синтезировано 47 новых производных пиридоксина. Установлены факторы, определяющие пространственное строение семичленного гетероцикла в зависимости от природы заместителей у фенольного атома кислорода и ацетального углерода. Впервые изучены свойства ацеталей и кеталей в процессах межмолекулярного переноса заряда при УФ-облучении, в ферментативных процессах на примере холинэстеразы, бактериостатическая активность и нелинейно-оптические свойства.

Практическая значимость. Полученные в работе соединения могут представлять интерес в качестве лазерных преобразователей и лекарственных препаратов.

Апробация работы. Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены: на 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000 г.), IX-ой Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2000 г.), 1-ой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), V-ой молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002 г), XVII-м Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), VII-й. молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 1 статья, 1 работа в сборнике научных трудов и тезисы 6 докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах, содержит 19 таблиц, 14 схем , 20 рисунков и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы из 200 наименований и приложения на 11 страницах.

В обзоре литературы, приведенном в первой главе, кратко рассмотрены химия группы витамина В6, стереохимия конформационно неоднородных семичленных ацеталей с планарным фрагментом. Здесь же изложены современные представления о влиянии среды на термодинамику конформационных равновесий, реакционную способность равновесных систем, сведения о молекулярных органических кристаллах с нелинейно-оптическими свойствами.

Вторая глава представляет собой обсуждение полученных результатов. В первом разделе приведено описание методов получения семичленных ацеталей, кеталей пиридоксина и некоторых их производных. Во втором разделе представлены данные теоретического изучения стереохимии ацеталей, кеталей пиридоксина и экспериментального исследования производных в кристаллической и конденсированных фазах. В третьем разделе приведены данные о влиянии растворителей на электронные спектры поглощения ацеталей витамина В6. В четвертом разделе обсуждаются результаты исследования по генерации второй гармоники лазерного излучения различными производными пиридоксина. В пятом, и шестом разделах представлены данные о физиологической активности некоторых производных пиридоксина на примере бактериостатических свойств и антихолинэстеразного действия in vitro и in vivo.

Третья глава содержит описание экспериментальной части работы.

В приложении приведены сводные таблицы координат атомов соединений.

Нами разработан удобный способ синтеза различных моно- и дизамещенных ацеталей пиридоксина путем конденсации пиридоксина с альдегидами и кетонами в среде абсолютного ДМСО, высушенного над молекулярными ситами 4А.

В отличие от известных в литературе методик синтеза по данному способу удается получать продукты со стерически загруженными карбонильными соединениями в мягких условиях и с высокими выходами (60-70%). При конденсации с замещенными ароматическими альдегидами, наряду с семичленным ацеталем, образуется и шестичленный.

По известным методикам получены ароматические и алифатические простые и сложные эфиры пиридоксина, пиридиниевые соли.

Арилзамещенные простые эфиры получены алкилированием фенолятов ацеталей арилгалогенидами в среде абсолютного диметилсульфоксида или диметилформамида. Реакции протекают мягко и с высокими выходами (70-95%).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.Синтез замещенных ацеталей пиридоксина.

, где R, R' = Н, Me, i-Pr, t-Bu, С6Н5, n-02NC6H4.

I. (a)R,= H, R2= H, R3= H; (6)R,= H, R2= H, R3= CH3; (b)R,= H, R2= CH3, R3= CH3; (r)R,= H, R2= H, R3= CH(CH3)2; (дЖ,= H, R2= H, R3= C(CH3)3; (e)R,= CH3CO, R2= H, R3= H; (»)Ri= CH3CO, R2= H, R3= CH3; (3>R,= CH3CO, R2= CH3, R3= CH3; (H)R,= CH3CO, R2= H, R3= CH(CH3)2; (k)R,= CH3CO, R2= H, R3= C(CH3)3; (л)Я,= Cl4H1302, R2= H, R3=CH3; (m)R,= C14H1302, R2=H, R3=CH(CH3)2; (h)R,= C^CO, R2= H, R3= CH3; (o)R,= C6H5CO, R2= CH3, R3= CH3; (n)R]= C6H5CO, R2= H, R3= C(CH3)3; (p)R,= n-C^NC^CO, R2= H, R3= CH3; (c)Ri= n-02NC6H4C0, R2= CH3, R3= CH3; (t)R,= n-FCsH4CO, R2= H, R3= CH3; (y)R,= n-FC6H4CO, R2= CH3, R3= CH3; (ф)R1= (CH3)2NCO, R2= H, R3= CH3; (x)R,= 2,4-(02N)2C6H3, R2= H, R3= CH3; (u)Rj= 2,4-(02N)2C6H3, R2= CH3> R3= CH3; (4)R,= 2,4-(02N)2C6D3, R2= CH3, R3= CH3; (ui)R,= 4>5-C6H2N303, R2= H, R3= CH3; (ЩЖ,= 4,7-C6H2N303, R2= H, R3= CH3; (3)R,= 4,7-C6H2N303, R2= CH3, R3= CH3; (k>)R,= 2,4,6-(02N)3C6H2, R2= CH3, R3= CH3;

II. (a)Ri= H, R2= CH3, R3= CH3, Rt=Br; (6)R,= H, R2= CH3, R3= CH3, R,= CH2OH; (b)R,= H, R2= H, R3= CH3, R4=CH2N(CH3)2; (r)R,= H, R2= CH3, R3= CH3, R4=CH2N(CH3)2; 00R,= H„R2= H, R3= CH(CH3)2, R4=CH2N(CH3)2; (e)R,= H, R2= H, R3= CH3, R4= n-N=N-C6H4S02NH2; (hc)R,= H, R2= CH3, R3=CH3, R4=n-N=N-C6H4S02NH2; (з)^=Н, R2=H, R3=CH3, Р4=п-К=К-С6Н4802Ш-2,6-диметоксипиримидинил; (h)R,=H, R2=CH3, Rj=CH3, R4=n-N=N-СбНдБОгШ-г.б-диметоксипиримидинил; (k)R,=H, R2=CH3, R3= CH3, R,= n-N=N-C6H4N02;

C6H5CO, R2= CH3, R3= CH3, R4= Br; (m)R1= Na, R?= CH3, R3=CH3, R4=n-N=N-C6H4S02NH2;

III. (a)Ri=H, R2=CH3, R3=H, An= J; (6)R,= CH3CO, R2= H, R3= CH3, An= J; (b)R,= CH3CO, R2= CH3, R3= CH3, An= J; (r)R,= CH3CO, R2= H, R3= CH(CH3)2, An= J; (д) R,= CH3CO, R2= H, R3= C(CH3)3, An= J; (e)R,= n-02NC6HsC0, R2= H, R3= CH3, An= J; («)R[= 2,4-(02N)2C6H3, R2= CH3, R3= CH3, An= J; (3)R,= 2,4,6-(02N)3C6H2, R2= CH3> R3= CH3, An= J; (h)R,= (CH3)2NCO, R2= H, R3= H, An= Br; (k)R,= (CH3)2NCO, R2= H, R3= CH3, An= Br; Oi)R,= (CH3)2NCO, R2= CH3, R3= CH3, An= Br; (m)Rj= (CH3)2NCO, R2= H, R3= CH(CH3)2, An= Br; (h)R,= (CH3)2NCO, R2= H, R3= C(CH3)3, An= Br.

Полученные новые продукты представляют собой кристаллические вещества с высокой температурой плавления (до 200 °С). Структура их подтверждена данными ЯМР !Н и 13С-спектроскопии, элементным анализом, а в некоторых случаях - методом PC А.

2. Стереохимия ацеталей и кеталей пиридоксина.

2.1. Теоретическое изучение пространственной структуры ацеталей и кеталей

пиридоксина.

Стереохимия полученных соединений на первом этапе была изучена в рамках полуэмпирического расчетного метода AMI ^табл.1.).

кресло (К) твист (Т)

Таблица 1. Теплоты образования (ДН 6 ккал/моль) З-ЛД'-замещенных 1,5-дигидро-8-метил-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридин-9-олов по данным метода AMI.

Заместитель ЛН°г, AH°f,

R R' кресло твист

Н Н -105,6 -106.4

Н Me -108.1 -108.1

Н t-Bu -120.3 -119,6

Me Me -107,6 -110,4

Полученная картина хорошо согласуется с общими закономерностями для семичленных ацеталей с различными планарными фрагментами - сосуществуют две формы кресло и твист, причем с ростом объема заместителя доля первой формы увеличивается.

При переходе к замещенным по фенольному атому кислорода соединениям картина значительно усложняется. В этом случае, вследствие стерических затруднений со стороны орто-заместителей - метальной группы и метиленового фрагмента, вращение заместителя вокруг связи С(пиридин)-0 уже не является свободным. И следует принимать во внимание следующие элементы хиральности: в случае монозамещенных - стереогенный атом (ацетальный атом углерода), в конформации твист - помимо этого и хиральность спирального типа, а также конформационную стереогенную ось Аг-СО Это приводит к возможности существования 16 стереоизомерных структур.

Рядом с каждой возможной структурой приведены конфигурации элементов хиральности в соответствии с номенклатурой Кана-Ингольда-Прелога. В случае

монозамещенных соединений Ял-конфигурация относится к стереогенному центру, а Р,М - к спиральному типу конформации твист. R,S характеризует расположение заместителя относительно стереогенной конформационной оси , E,Z - конфигурацию карбонильной группы относительно плоскости пиридинового цикла.

Результаты расчетов относительной устойчивости пространственных изомеров ацетатов 3-замещенных ацеталей пиридоксина представлены в табл.2.

Таблица 2. Относительная устойчивость (AAH°f, ккал/моль) пространственных изомеров 3-замещенных 1,5-дигидро-8-метил-9-ацетилокси-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридинов по данным метода AMI.____

Заместите Конфор Конфигурация AH°f,

ли R,R мация ZRS ZSS ERS ESS min

ZSR ZRR ESR ERR

Н, Me К 1.28 1.48 4.82 2.73 -140.88

Т 0.03 0 2.71 2.31

Н, t-Bu, К 0.56 0.69 4.00 2.03 -152,25

Т 0.10 0 2.64 2.48

ZRM ZRP ERM ERP

ZSP ZSM ESP ESM

Н,Н Т 0 0.05 2.36 2.80 -137.74

Me, Me Т о J 0.03 2.22 2.69 -141.79

(ZS) (ZR) (ES> (ER)

н,н К 0.83 0.64 4.20 4.20 -137.74

Из данных таблицы следуют три главных вывода. Во-первых, во всех случаях 2-изомер (характеризующий расположение карбонильной группы относительно плоскости пиридинового кольца) значительно стабильнее Е-изомера на 2,0 - 4,8 ккал/моль. Во-вторых, для конформации твист энергии образования конфигурационных изомеров очень близки и несколько различаются (в пределах 0,1-0,2 ккал/моль) для конформации кресло. В-третьих, наиболее стабильной является конформация твист семичленного цикла независимо от объема заместителя у атома углерода. Если первый вывод является довольно ожидаемым и не противоречит большому массиву имеющихся на сегодняшний день экспериментальных данных, второй - тоже, по причине значительной удаленности заместителя при атоме кислорода от семичленного гетероциклического фрагмента, то третий - в корне противоречит экспериментальным данным. Последнее обстоятельство и послужило основной причиной дальнейшего более глубокого изучения.

В молекулах с несколькими осями вращения, имеющих разные потенциальные барьеры V и подвергающихся репульсивным взаимодействиям между вращающимися группами, атомов, по-видимому, должна существовать скоррелированность их конформационных состояний. Другими словами, при введении объемной группы в молекулу, в которой сосущсствуют разные формы с близкими энергиями образования, в новом соединении может произойти ананкомерный сдвиг в сторону той конформации, которая оказывает минимальное воздействие на внутреннее вращение введенного фрагмента.

С целью проверки этого предположения было проведено изучение потенциальных функций внутреннего вращения нерегулярных роторов вокруг Аг - О связи (рис. 1,2).

Барьер вращения ацетильной группы для формаля в форме кресло составляет 12,5 ккал/моль и на целых 4 ккал/моль превышает таковой для формы твист. Аналогичные результаты, но уже с обратным знаком, наблюдаются для метилзамещенного ацеталя -барьер вращения в форме кресло составляет 9,6 ккал/моль, а для формы твист в (8М)-конфигурации - 10.7 ккал/моль и на 0,4 ккал/моль превышает таковой для (ЯМ)-конфигурации. При вращении ротора в (ЗМ)-конфигурации в точке максимума функции потенциальной энергии происходит изменение конформации твист в сторону искаженного кресло (е).

В паре оптических антиподов (8М и ЯР) заместители Я и ОЯ заслоняют метиленовые протоны, что подтверждает высказанное выше предположение о том, что энергия репульсивных взаимодействий вращающейся ацетильной группы существенно зависит от пространственного расположения орто-метиленовых протонов семичленного цикла, которые в свою очередь испытывают напряжение и со стороны заместителей у ацетального атома углерода.

2.2. Стереохимия производных семичленных ацеталей и кеталей в кристаллическом состоянии

В работе методом рентгеноструктурного анализа изучено строение двенадцати простых и сложных эфиров производных пиридоксина. Ниже приведена геометрия молекул бензоатов метилзамещенного ацеталя и диметилзамещенного кеталя пиридоксина.

Общая оценка геометрических параметров показала, что длины связей и валентные углы являются обычными для семичленных ацеталей. Диметилзамещенный кеталь реализуется в форме твист, а метилзамещенный - в форме кресло. Сложноэфирная группа расположена ортогонально, а карбонильная - в Z-конфигурации относительно пиридинового цикла.

23. Строение семичленных ацеталей и кеталей в конденсированной фазе.

Представлялось целесообразным перейти к изучению стереохимии в жидкой фазе путем сопоставления полученных данных в кристаллическом состоянии с данными в жидкой фазе. Для решения подобной задачи удобным является метод ИК-спектроскопиии (рис. 3,4).

В ИК-спектрах соединений при переходе от твердой фазы к расплаву спектральная картина лрактически не изменяется - имеет место лишь изменение относительной интенсивности полос и небольшой сдвиг в ту или другую сторону. Подобное характерно для любых соединений, находящихся в разных фазовых состояниях и не дает оснований для заключения об их конформационной неоднородности в жидкой фазе. Окончательный ответ был получен после привлечения метода динамической ЯМР 'Н- спектроскопии (рис. 5,6).

С понижением температуры наблюдается один общий для формаля и диметилкеталя процесс, в котором происходит "вымораживание" сигналов бензильных протонов при С1 и С5 атомах углерода семичленного цикла, проявляющихся в виде двух АВ-систем с одинаковыми заселенностями. При этом протоны при ацетальном атоме углерода и метальные группы проявляются в виде синглета, что свидетельствует о симметрии

ацетального фрагмента (С2), присущей только форме твист. При дальнейшем понижении температуры для диметилзамещенного соединения имеет место второй процесс, который приводит к "вымораживанию" сигналов метальных групп при С3,С и метальной группы ацильного фрагмента молекулы. Заселенность изменяется от 1:1 до 2:1. Одновременно, происходит удвоение сигналов бензильных протонов с образованием четырех АВ-квадруплетов. Для формаля же второй процесс отсутствует, по-крайней мере, з доступном для исследования рабочем интервале температур до -110 °С. Параметры "вымороженных" спектров приведены в табл.3.

Как видно из таблицы неэквивалентности бензильных протонов и их химические сдвиги попарно близки для монозамещенных соединений, в то время как для кеталя и формаля параметры несколько иные. Эти данные, вкупе со всем вышесказанным, позволяют однозначно утверждать, что незамещенное и диметилзамещенное соединения в растворах существуют только в энантиомерных Р- и М-конформациях спирального типа (твист), а монозамещенные - в форме кресло. Данные теоретического изучения и ИК-спектроскопии, как минимум, не противоречат этому заключению. Таким образом, первый динамический процесс следует отнести к типу процессов конформационной энантиотопомеризации. Что же касается второго процесса для кеталя и единственного для монозамещенных ацеталей, то в этом случае имеет место диастереотопомеризация структур, различающихся конфигурацией заместителя у фенольного атома кислорода.

Рис.7. Схема процессов конформационной Рис. 8. Схема процесса

энантиотопомеризации и диастереотопомеризации

диастереотопомеризации ацетатов формаля и ацилированных монозамещенных

кеталя. ацеталей.

Для алкилированных аналогов наблюдается та же спектральная картина, за тем исключением, что барьеры активации первого и второго процессов становятся несколько выше. Этот факт можно объяснить, на наш взгляд, хорошо известным "эффектом поддерживания", в котором орто-заместители, вследствие стерического отталкивания, оказывают дополнительные репульсивные воздействия на соседние группы ротора.

Таблица 3. Параметры спектров ЯМР 'Н (8, м д.) и константы спин-спинового взаимодействия (1, Гц) З-замещенных 1,5-дигидро-9-ацетилокси-[1,3}диоксепино-[5,б-с]-пирвдинов в С^-СРгС!; (1:1 об.) _

Заместители Т,К С6-Н Н-С'-Н; Н-СГ-Н (-21, НАНВ) СН3СО С3-Н (3Л с3-сн3('л С8-СН3

Н, Ме 280 188 ю 8.18 8.29 4.63; 4.94 (15.0) 4.81; 4.87 (15.4) 4.76; 4.87 (15.7) 4.65; 4.97 (15.3) 1.3 4.90; 5.00 (14.5) 1 4.87; 4.99 (14.5)' 2.38 2.46 5.13(5.2) 5.19(5.1) 1.31(5.2) 1.30 (5.1) 2.30 2.33

8.26 5.18(5.1) 2.31

Н, ¡-Рг 293 193 8.08 8.14 4.83; 4.54 (15.4) 4.71; 4.90 (14.3) 4.73; 4.89 (15.0) 4.51; 4.73 (15.7) 1.3 4.76; 4.89 (14.8) 1 4.61; 4.89 (15.7) 2.32 2.376 4.43(7) 4.46(7) 0.94(7) 0.92(7) 2.31 2.33

8.12 2.383 4.49(7) 0.95(7) 2.34

Н, ЬВи 283 185 8.15 8.22 4.55; 4.93 (14.6) 4.77; 4.93 (14.4) 4.82; 4.91 (14.5) 4.84; 4.91(14.5) 2 4.63; 4.95 (14.8) 1 4.82; 4.92 (14.5) 2.34 2.40 4.36 4.41 0.90 0.87 2.34 2.37

8.21 2.43 0.89 2.35

Н,Н 293 185 8.08 8.11 4.69; 4.91 4.58; 4.82 (13.8) 4.91 ;4.96 (5.5) 2.38 2.38 4.82 4.84 2.33 2.33

Ме, Ме 298 176 8.02 8.05 4,76; 4.64 4.65 (с.) 4.52; 5.04 (15.0) 2 4.50; 5.06 (15.5) 1 4.88; 4.52 (17.2) 2.30 2.37 1.43 4 1.45 2.28 2.32

2.36 1.43 2.27

Примечание: а) Верхняя строка соответствует сигналам доминирующей формы.

В табл.4, приведены рассчитанные по полной форме линий экспериментальные барьеры активации в сопоставлении с барьерами внутреннего вращения роторов по данным метода AMI.

Таблица 4. Экспериментальные (AG*, ккал/моль) и рассчитанные методом AMI

Соединение AG* V

Ке) 12.2 (цикл) Твист 8.6

К*) 12.8 (ротор) Твист 10.3; Кресло 8.9

Кз) 9.3 (ротор) 9.9

Ки) 13.4 (ротор) 13.6

Кк) - 12.5

Ш(б) 13.5 (ротор) 13.0

Ш(в) 13.9 (цикл) 10.2

3. УФ-спектроскопические свойства 3-Я,1У-замещенных иодмети л и ро ванных производных пиридоксина.

Поскольку соединения Ш(б-д) структурно подобны этил-4-

карбоксиметилпиридиний иодиду, положенному в основу УФ-спектроскопической 2-шкалы полярности растворителей, представлялось целесообразным изучить свойства растворов этих соединений методом УФ-спектроскопии.

В табл. 5 приведены значения молярных энергий электронного перехода с межмолекулярным переносом заряда (МПЗ) растворов З-КД'-замещенных иодметилированных производных в различных растворителях и параметры 2 Косовера.

Таблица 5. Молярные энергии электронного перехода (Ет, ккал/моль) с МПЗ растворов 3-11Д'-замещенных 1,5-дигидро-9-ацетилокси-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридиний иодидов в различных растворителях и параметры 2 Косовера Т=298К, ц=0,1 (УСЮЛ__1__

Растворитель Ет Z

R.R'

Н, СНз СНз, СНз Н,СН(СН3)2 Н,аСНз)з

Вода 87.30±0 03 89.07±0.06 87.70±0 08 87.31±0.05 94.6

Этанол 86.06±0.15 86.14±0 03 . 79.6

Ацетонитрил 82.70±0.10 83.47±0 04 - 83.19±0.10 71.3

ДМСО 82.13±0.02 82.82±0 05 81.50±0.01 80.11 ±0 03 71.1

ДМФА 82.04±0 03 82.65±0 02 - 81.11±0.03 68.4

Хлороформ 77.04±0.02 77.06±0 02 - - 63.2

Регрессионный анализ в рамках метода МНК показал отсутствие для всех соединений корреляций величин Ет с параметрами 2 Косовера (г<0.9). В то же время имеет место попарная корреляция отличного качества величин Ет кеталя (Шг) в конформации твист гетероцикла и соответствующих величин для метилзамещенного ацеталя (Шб) в форме кресло. Как следует из корреляционного уравнения чувствительность реакционных серий для обоих соединений с различной пространственной архитектурой практически одинакова.

Ет(Шв) = (-8.01±5.82)+(1.1Ш.07) • Ет(П1б), г=0.992; 5=0.57; п=6 • "

Аналогичная процедура между двумя реакционными сериями с-' одинаковой конформацией гетероцикла (кресло), но с существенно различающимся объемом заместителя у ацетального атома углерода, привела к корреляции плохого качества.

Ет(Шд) = (-9±19)+ (1.1±0.2) • Ет(Шв), ' г=0.941; $=1.12; п=5

Из этих данных можно сделать вывод, что определяющую роль играют эффекты заместителей (стерические и/или индуктивные).

4. Исследование нелинейно-оптических свойств производных пиридоксина.

Очевидная новизна исследования в этой области заключалась в том, что, до нашего исследования, для гарантированного получения нецентросимметричных кристаллических структур использовали только соединения с единственным элементом хиральности -стереогенным центром. В нашем случае появляется возможность исследования кристаллических соединений с новым элементом хиральности, а именно, спирального типа, который имеет место в конформации твист. Для сопоставления логично было использовать монозамещенные ацетали, которые имеют стереогенный центр и реализуются в конформации кресло.

Исследования проведены методом порошковой генерации второй гармоники (ГВГ) лазерного излучения (1064 нм).

Из 25 исследованных соединений способностью к ГВГ обладают только четыре. При этом для двух из них наблюдаются побочные фотохимические процессы. Этот существенный недостаток отсутствовал только для кеталей 1(о) и 1(ц), семичленный цикл которых имеет конформацию твист. Эффективность ГВГ последнего находится на уровне м-нитроанилина.

Геометрия молекулы представлена ниже.

Динитрофенильный фрагмент располагается практически ортогонально к плоскости пиридинового кольца, а орто-нитро-группа находится в Е-конфигурации по отношению к плоскости пиридина.

5. Бактериостатическая активность сульфаниламидных производных.

В соответствии с поставленной задачей на этом этапе работы была изучена бактериостатическая активность ацеталей пиридоксина, несущих в 6-м положении сульфаниламидный фрагмент. Минимальные подавляющие концентрации были получены методом серийных разведений в агаре в КНИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ.

Рис. 9. Данные по подавлению роста бактерий растворами соединений' Н(е-и, м) и IV в водном диметилсульфоксиде (50 об. %).

Из приведенных данных следует, что полученные нами соединения оказывают бактериостатическое действие на некоторые штаммы микроорганизмов. В отличие от самого стрептоцида, для которого минимальная действующая концентрация превышает 100 мкг/мл, действующие концентрации приведенных препаратов достигают 0.1 мкг/мл, что сравнимо по величине с препаратами пенициллинового ряда. Пиридиновые производные сульфадиметоксина также обладают достаточно высокой активностью, тогда как он сам слабо влияет на рост штаммов возбудителей болезней.

6. Антихолинэстеразные свойства семичленных ацеталей пиридоксина.

Ниже представлены данные по комплексному изучению антихолинэстеразной активности серии соединений Ш (и - н) in vitro и in vivo. В качестве реперных соединений использовали лекарственные препараты - прозерин и пиридостигмина бромид (калимин).

Исследование прозерина, калимина и серии бромметилированных карбамоилированных семичленных ацеталей пиридоксина in vitro проводили спектрофотометрически с использованием индофенилацетата в качестве субстрата.

Промрин Калинин I« (»-")

На рис. 10 приведены результаты, полученные для условий необратимого ингибирования фермента ацетилхолинэстеразы.

Рис.10. Величины бимолекулярных констант (kIt*10\ М'1 мин "') необратимого ингибирования ацетилхолинэстеразы соединениями III (и - н) in vitro.

Можно сделать вывод, что производные ацеталей пиридоксина обладают весьма высокой антихолинэстеразной активностью, лишь немного уступающей активности лекарственного препарата калимина.

Антихолинэстеразная активность in vivo была изучена в ИОФХ им.А.Е.Арбузова РАН и приведена ниже на гистограмме.

Рис.1 J. Сопоставительная с прозерином и калимином антихолинэстеразная активность и токсичность соединений III (и-н) in vivo на мышах.

В случае трет-бутилзамещенного соединения Ш(н) отношение практически одинаково с аналогичным параметром калимина. Это обстоятельство весьма интересно и открывает перспективы для дальнейшего исследования химико-терапевтических свойств этого соединения. Из рис.11, также видна отчетливая картина влияния заместителей на антихолинэстеразные свойства соединений. Обращает на себя внимание тот факт, что в то время как in vitro все полученные вещества проявляют

активность, in vivo яркой антихолинэстеразной активностью обладают только три из пяти и прослеживается явная аналогия с гидролитической устойчивостью соединений.

Мы полагаем, что это связано с дополнительными процессами на поверхности фермента холинэстеразы за счет подключения процесса гидролиза ацетального цикла (соединения III к,л).

А именно, если стадии карбамоилирования фермента предшествует стадия гидролиза ацетального цикла, то в результате будет иметь место перегруппировка, при которой ацильный остаток переносится на С'-гидроксиметильную группу. Подобный процесс описан в литературе и многократно наблюдался нами, когда мы пытались проводить реакции без защиты гидроксиметильных групп. Как следствие, процесс перекарбамоилирования с гидроксиметильной группы пиридоксина на гидроксил тирозина фермента термодинамически становится совершенно невыгодным и вещество утрачивает свою антихолинэстеразную активность. При обратной ситуации, в случае, когда карбамоилирование фермента протекает быстрее раскрытия ацетального цикла, вещество проявляет антихолинэстеразную активность

Таким образом, проведенный блок исследований показал, что использование соединений III (и - н) представляет собой весьма ценный инструмент как для исследования фундаментальных аспектов ферментативных превращений, так и для разработки новых лекарственных препаратов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ.

1. Разработан удобный способ синтеза З-ЯД'-замещенных ацеталей приридоксина. Синтезировано 47 новых производных сложных и простых эфиров ацеталей и кеталей пиридоксина, алкилированных аналогов, 6-аза-, окси,- аминоалкилзамещенных пирвдоксинов.

2. По данным теоретического изучения 9-незамещенные семичленные ацетали и кетали являются конформационно неоднородными и сосуществуют в формах кресло и твист. При введении стерически загруженных заместителей, вследствие затрудненного вращения вокруг С(О) - О связей из 16 стереоизомерных структур, возникающих в результате наличия трех элементов хиральности (стереогенный центр, конформационная стереогенная ось, спиральный тип) наиболее устойчивыми являются только 4 пары оптических антиподов ((ZRS (ZSR), ZSS (ZRR) для формы кресло и ZRM (ZSP), ZRP (ZSM) для твист-конформации)). Е-конфигурация карбонильной группы по отношению к плоскости пиридинового цикла в газовой фазе менее благоприятна (на 2 -4,8 ккал/моль) и отсутствует в кристаллическом состоянии.

3. По данным метода динамической ЯМР 'Н-спектроскопии семичленный гетероцикл всех изученных 9-замещенных соединений является конформационно однородным. На основании расчетных данных сделан вывод, что такая впервые наблюдаемая "конформационная дискретность" обусловлена согласованностью внутримолекулярных движений ротора и семичленного гетероцикла. Для кеталя, реализующегося в форме твист, имеют место два стереохимических превращения - процесс конформационной энантиотопомеризации и диастереотопомеризации. Для формаля второй процесс не наблюдается, по-крайней мере, при температурах выше 173 К. Все 3-монозамещенные ацетали реализуются в конформации кресло и при понижении температуры "вымораживаются" только атропоизомеры в шкале ЯМР.

4. На электронные переходы с межмолекулярным переносом заряда растворов серии иодметилированных производных ацеталей и кеталей пиридоксина в различных растворителях существенное влияние оказывают эффекты заместителей у ацетального атома углерода.

5. По данным порошковой ГВГ и РСА впервые установлена высокая гиперполяризуемость второго порядка кеталей пиридоксина, имеющих внутри- и надмолекулярный элемент хиральности спирального типа.

6. Изучение бактериостатической активности серии производных пиридоксина показало, что модификация в 6-положении ацеталей пиридоксина слабоактивными антибактериальными фрагментами приводит к существенному увеличению бактериостатической активности.

7. Антихолинэстеразная активность iv vitro и in vivo серии бромметилатов карбамоилированных ацеталей пиридоксина определяется удаленными от карбаматного фрагмента заместителями. Высказано предположение, что ацетил- и бутирилхолинэстераза способны катализировать гидролиз некоторых 1,3-диоксацикланов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях;

1. Штырлин Ю.Г. Конформационные равновесия семи-, восьмичленных гетероциклических соединений и эффекты среды / Ю.Г. Штырлин, В.Ю. Федоренко, П.А. Кикило, Г.Р. Шайхутдинова, А.С. Петухов, Е.Н. Климовицкий // Тез. 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов. - Суздаль, 2000.- С. 424.

2. Федоренко В.Ю. Синтез и конформационный анализ семичленных адеталей на основе витамина Вб / В.Ю. Федоренко, А.С. Петухов, Ю.Г. Штырлин, А.Е. Климовицкий, Е.Н. Климовицкий // Тез. IX-ой Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". - Саратов, 2000. - С. 226-228.

3. Штырлин Ю.Г. Стереохимия сольватации. Электронные спектры поглощения растворов конформационно неоднородных семичленных ацеталей на основе витамина В6 / Ю.Г. Штырлин, В.Ю. Федоренко, АС. Петухов, Е.Н. Климовицкий // Сборник научных трудов. - Казань, 2000. - С. 351-355.

4. Петухов А.С. Синтез, структура и оптические свойства конформеров семичленных ацеталей на основе витамина Вб / А.С. Петухов, В.Ю. Федоренко, А.Д. Стрельник, Ю.Г. Штырлин, Е.Н. Климовицкий // Тез. V-ой молодежной научной школы-конференции но органической химии. - Екатеринбург, 2002. - С. 348.

5. Штырлин Ю.Г. Конформеры и реакционная способность. Состояние вопроса / Ю.Г. Штырлин, Е.Н. Климовицкий, Р.М. Вафина, Г.Р. Шайхутдинова, В.Ю. Федоренко, Р.Н. Барышников, А.С. Петухов // Тез.ХУН Менделеевского съезда но общей и прикладной химии. - Казань, 2003. - С. 438.

6. Штырлин Ю.Г. Синтез и химическое поведение конформационно неоднородных производных витамина Вб и 1,4-пиридазина / Ю.Г. Штырлин, В.Ю. Федоренко, Г.Р. Шайхутдинова, P.M. Вафина, АС. Петухов, Е.Н. Климовицкий // Тезисы доклада 1-ой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». - Москва, 2001. - Т.2. - С. 347.

7. Fedorenko V.Yu. Crystal structure of seven-membered acetals with furan and pyridine planar fragments / V.Yu.Fedorenko, J.F.Lodochnikova, A.S.Petukhov, O.N.Kataeva, I.A.Litvinov, Yu.G.Shtyrlin, E.N.Klimovitskii // J. Mol. Struct. - 2003. - V. 644. - P. 89 - 96.

8. Петухов АС. Пространственная структура и свойства семичленных ацегалей пиридоксина / А.С. Петухов, В.Ю. Федоренко, А.Д. Стрельник, АС. Талан, Ю.Г. Штырлин, Е.Н. Климовицкий // Тезисы доклада VII-й молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург, 20

«24084

Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Формат 80x108 Усл. печ. л. 1.0 Уч.-изд. л. 1.25. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ 025.

Отпечатано с готового оригинал — макета в типографии ООО " Олитех" 420015, г. Казань, ул. Толстого, 15 (3-е здание КАИ) тел.36-11-71

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Петухов, Алексей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Химия группы витамина В6.

1.2. Стереохимия семичленных ацеталей.

1.3. Реакционная способность конформеров.

1.4. Влияние растворителей на электронные спектры поглощения пространственных изомеров.

1.5. Нелинейная оптика.

1.5.1. Общие сведения.

1.5.2. Нелинейно оптические органические материалы

ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ.

ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

11.1. Синтез замещенных ацеталей пиридоксина.

11.2. Стереохимия ацеталей и кеталей пиридоксина.

II.2.1 .Теоретическое изучение пространственной структуры ацеталей и кеталей пиридоксина.

II.2.2.Стереохимия производных семичленных ацеталей и кеталей в кристаллическом состоянии.

II.2.3 .Строение семичленных ацеталей и кеталей в конденсированной фазе.

IL3. УФ-спектроскопические свойства 3-R,R'-замещенных иодметилированных производных пиридоксина.

11.4. Исследование нелинейно-оптических свойств производных пиридоксина.

11.5. Бактериостатическая активность сульфаниламидных производных.

II.6. Антихолинэстеразные свойства семичленных ацеталей пиридоксина.

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

III. 1. Исходные вещества.

111.2. Аппаратура.

111.3. Методики получения соединений.

111.4. Методика изучения антихолинэстеразной активности in vitro.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез, пространственная структура и свойства семичленных ацеталей пиридоксина"

Актуальность темы. Исследование влияния структуры соединений, в том числе и пространственной, на свойства и химическое поведение молекул является одной из фундаментальных проблем химии.

К началу настоящей работы использование узкого круга ацеталей пиридоксина ограничивалось лишь вариантом защиты гидроксиметильных групп в синтезе различных соединений и отсутствовали данные об их пространственном строении и свойствах.

Научная новизна. Впервые синтезировано 47 новых производных пиридоксина. Установлены факторы, определяющие пространственное строение семичленного гетероцикла в зависимости от природы заместителей у фенольного атома кислорода и ацетального углерода. Впервые изучены свойства ацеталей и кеталей в процессах межмолекулярного переноса заряда при* УФ-облучении, в ферментативных процессах на примере холинэстеразы, бактериостатическая активность и нелинейно-оптические свойства.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 168 страницах, содержит 19 таблиц, 14 схем , 20 рисунков и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы из 191 наименования и приложения на 9 страницах.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ.

1. Разработан удобный способ синтеза З^Д'-замещенных ацеталей приридоксина. Синтезировано 47 новых производных сложных и простых эфиров ацеталей и кеталей пиридоксина, алкилированных аналогов, 6-аза-, окси,- аминоалкилзамещенных пиридоксинов.

2. По данным теоретического изучения 9-незамещенные семичленные ацетали и кетали являются конформационно неоднородными и сосуществуют в формах кресло и твист. При введении стерически загруженных заместителей, вследствие затрудненного вращения вокруг Сдг-О, С(О) - О связей из 16 стереоизомерных структур, возникающих в результате наличия трех элементов хиральности (стереогенный центр, конформационная стереогенная ось, спиральный тип) наиболее устойчивыми являются только 4 пары оптических антиподов ((ZRS (ZSR), ZSS (ZRR) для формы кресло и ZRM (ZSP), ZRP (ZSM) для твист-конформации) ). Е-конфигурация карбонильной группы по отношению к плоскости пиридинового цикла в газовой фазе менее благоприятна (на 2 - 4,8 ккал/моль) и отсутствует в кристаллическом состоянии.

5. По данным порошковой ГВГ и PC А впервые установлена высокая гиперполяризуемость второго порядка кеталей пиридоксина, имеющих внутри- и надмолекулярный элемент хиральности спирального типа.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Петухов, Алексей Сергеевич, Казань

1. Браунштейн А.Е. Образование аминокислот путем интермолекулярного переноса аминогруппы. Сообщение 1. Превращения 1-(+)-глутаминовой кислоты в мышечной ткани. / А. Е. Браунштейн, М. Крицман // Биохимия.- 1937. -N. 2. - С. 242 -259.

2. Браунштейн А. Е. На стыке химии и биологии / А. Е.Браунштейн. -М.: Наука, 1987. 239 с.

3. Snell Е. Pyridoxal phosphate and pyridoxamine phosphate as groth factors for lactic acid bacteria / E.Snell // J. Biol. Chem.- 1950. V. 182.-P. 557 - 567.

4. Umbreit W. The function of pyridoxine derivatives: arginine and glutamic acid decarboxylases / W. Umbreit, I. Gunsalus // J. biol. Chem. -1945.-V. 159.-P. 333-341.

5. Rothberg S. Studies of the Mechanism of Decarboxilation / S. Rothberg, D. Steinberg // J. Am. Chem. Soc. 1957. - V. 79, N. 12. -P. 3274 - 3278.

6. Wood W. D Alanine formation: a racemase in streptococous faccalis / W. Wood, I. Gunsalus // J. Biol. Chem. - 1951. - V. 190, N. 1. - P. 403405.

7. Bardhan J. Chemistry of 1,3-dicarbonyl compounds. I. The mechanism of cyanacetamid and cyaneacetic esters condensation / J. Bardhan // J. Chem. Soc. 1929. - P. 2223 - 2232.

8. Wenner W. New approach to condensed pyridine-2-ons / W. Wenner, J. Plati // J. Org. Chem. 1946. - V. 11. - P. 751 - 753.

9. Harris S. Ethers of vitamin B6. / S.Harris // Пат.США 1938.- N. 2382876.

10. Березовский В. M. Химия витаминов / В. М. Березовский. М.: Мир, 1973.- 560 с.

11. Harris S. / S. Harris, K. Folkers. Synthesis of Vitamin B6 // J. Am. Chem. Soc. 1939. - V. 61, N. 6. - P. 1245 - 1247.

12. Hill R. E. Biosyntheses of Vitamin Вб. The Incorporation of 1,3-13C2.Glyceral / R. E. Hill, I. Miura, I. D. Spenser // J. Am. Chem. Soc. -1977. V. 77. - P. 4179 - 4182.

13. Copler F. 2-Methyl-4-(ethoxymethyl)-5-cyano-6-hydroxypyridine./ F. Copier // Швейц.патант 1942. - N. 217228.

14. Elming N. Adermine / N. Elming // Гер.пат. 1943. - N. 732238.

15. Hoffer M. Synthesis of vitamin B6 (adermine) / M. Hoffer // Пат.США 1943. - N. 2410938.

16. Cohen A. Synthetical Experiments in the В group of Vitamins. Part IV. A synthesis of Pyridoxine / A. Cohen, J. Haworth, E. Hughes // J. Chem. Soc. 1952. - P. 4374 - 4383.

17. Clauson Kaas N. Preparation of 3-Pyridols from furanes./ N. Clauson - Kaas, N. Elming, Z. Tyle // Acta. chim. scand. - 1955. - V. 9. -P. 1-5.

18. Clauson Kaas N. Preparation of 3-Pyridols from furanes./ N. Clauson - Kaas, P. Nebenskov // Acta. chim. scand. - 1955. - V. 9 - P. 14 - 19.

19. Elming N. Preparation of 3-Pyridols from furanes./ N. Elming, N. Clausson Kaas // Acta. chim. scand. - 1955. - V. 9. - P. 23 - 25.

20. Карпейская M. Я. Конденсация оксазолов с диенофилами — новый метод синтеза пиридиновых оснований / М. Я. Карпейская, В. J1. Флорентьев // Усп. хим. 1969. - Т. 38, N. 7. - С. 1244 - 1256.

21. Изотов 3. И. Синтез пиридоксина в условиях высокого давления / 3. И. Изотов, С. В. Степанова, Б. С. Эльянов, В. И. Гунар // Хим. -фарм. Журнал. 1987. - Т. 21, Т. 7. - С. 858 - 862.

22. Boger D. L. Diels Alder Reactions of Heterocyclic Azadienes: Scope and Applications / D. L. Boger. // Chem. Rev. - 1986. - V. 86 -P. 781 - 793.

23. Clauson Kaas N. Pyridoxine / N. Clauson - Kaas // Пат. США -1956.- N. 6506703.

24. Firestone R. A. Synthesis of pyridoxine by Dielse Alder reaction with 4 - methyl - 5 - alkoxyoxazoles / R. A. Firestone, E. E. Harris, W. Reuter // Tetrahedron. - 1967. - V. 23. - p. 943 - 955.

25. Seiyaku D. Pyridine derivatives / D. Seiyaku // Пат. Япония 1956.-N. 57134467.

26. Sakuragi Т. Behavior of antivitamin B6 compounds in Saccharomyces Carlsberensis / T. Sakuragi, F. Kummerow // J. Org. Chem. 1959. -V. 24.-P. 1032-1033.

27. Nakai Y. Studies of vitamin B6 N Oxides. I. Preparation of N -Oxide forms of Pyridoxine, Pyridoxamine and Pyridoxal by chemical methods / Y. Nakai, N. Oshishi, S. Shimizu, S. Fukui // Bitamin. - 1967. -V. 35. - P. 213 - 216.

28. Matsukawa T. Vitamin B6. I. Extraction of vitamin B6. / T. Matsukawa // J. Pharm. Soc. 1940. - V. 60. - P. 216 - 218.

29. Korytnyk W. Acetyl rearangement and the structures of some esters related to pyridoxine // W. Korytnyk, B. Paul. 1966. - N. 8. - P. 777 -782.

30. Kummerow F. Vitamin B6 esters. / F. Kummerow, T. Sakuragi. Пат.США- 1956.- N. 2955155.

31. Балякина M. В. Синтетические исследования в области витаминов группы В6 / М. В.Балякина, Е. С.Жданович, А. Г. Земскова, Н. А.Преображенский // ЖОХ. 1962. - V. 32. - С. 1172 -1181.

32. Мою Т. Pyridoxol esters. / Т. Mori, A. Mitabiya // Пат. Япония1964.- N. 23945.

33. Perum К. а5 О - Nicotinoylpyridoxine / К. Perum // Франц. пат.1965.- N. 1479985.

34. Sugimoto N. Pyridoxine derivatives. / N. Sugimoto, S. Imada. Англ. пат. 1965.- N. 1070120.

35. Sugimoto N. a4,5-0-Isopropylidene-a3-0-nicotinoylpyridoxine. / N. Sugimoto, S. Imada//Яп.Пат.- 1967.- N. 9348.

36. Kuroda T. Synthetic studies of vitamin B6 derivatives. VII. Synthesis of nicotinic acid esters of vitamin B6 group / T. Kuroda, R. Tanaka, M. Maeda // Bitamin. -1967. V. 35. - P. 20 - 22.

37. Okumura K. Studies of vitamin B6 derivatives. IV. Synthesis of nicotinic esters of vitamin Вб group / K. Okumura, S. Imada, T. Oda // Bitamin. 1967. - V. 35, N. 5. - P. 375 - 379.

38. Schmidt U. 4-Pyridoxthiol und andere S-haltige Vitamin -B6-Derivate / U. Schmidt, G. Giesselmann // Lieb. Ann.- 1962. V. 65 - P. 162 - 170.

39. Schorre G. A sulfur-containing derivative of vitamin Вб./ G. Schorre // Пат.США 1964. - N. 3086023.

40. Kupfer F.Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Derivatas des Vitamins В6/ F. Kupfer // Пат.ФРГ 1964.- N. 1197455.

41. Boltz F. Sulfur derivative of vitamin B6. / F. Boltz // Бельг. пат.1966.- N. 640118.

42. Boltz F. Sulfur derivative of vitamin B6 / F. Boltz // Франц.Пат.1966.-N. M948.

43. Boltz F. A sulfur derivative of vitamin B6 / F. Boltz // Бельг.пат.1967.- N. 659401.

44. Iwanami M. The synthesis of pyridoxine derivatives. I. The synthesis of pyridoxamine disulfide / M. Iwanami, I. Osawa, M. Murakami // Bitamin. 1968 - V. 14, N. 4. - P. 321 - 325.

45. Петрова JI. А. Синтез сурусодержащих производных пиридоксина / Л. А. Петрова, Н. Н. Бельцова // ЖОХ. 1962. - т. 32. -С. 274 - 279.

46. Mathias А. P. An Unambiguous Synthesis of Codecarboxilase / A. P. Mathias // J. Chem. Soc. 1952. - P. 2583 - 2591.

47. Korytnyk W. A Seven-Membered Cyclic Ketal of Piridoxol / W. Korytnyk // J. Org. Chem. 1962. - V. 27 - P. 3724 - 3726.

48. Synthesis of some pyridoxine and pyridoxal halophosphonates / S. Elshani, L. Butula, J. Matijevic Sosa // Croatica Chemica Acta. - 1996. -V. 69, N.3.-P. 1239- 1249.

49. Nelson J. T. Proton and Carbon-13 NMR structural assignment of two isomeric isopropylidenepyridoxines / J. T. Nelson, P. H. Nelson // Magn. Reson. Chem. 1987. - V. 25, N. 4. - P. 309 - 310.

50. Korytnyk W. Proton NMR spectra of compounds in the Vitamin Be group / W. Korytnyk, R. P. Singh // J. Am. Chem. Soc.- 1963. V. 85, N. 18. - P. 2813 - 2817.

51. Швехгеймер M. Г. А. Синтез галогенопиридинов / M. - Г. А. Швехгеймер // ХГС. - 1996. - N. 9. - С. 1155 - 1187.

52. Стамболиева Н. А. Аналоги витамина Вб. XIV. 6-Галогенпроизводные пиридоксаль 5'- фосфата / Н. А. Стамболиева, М. Я. Карпейский, В. Л. Флорентьев. // Химия гетероциклических соединений. - 1971.- N4. - С. 493 - 498.

53. Korytnyk W. Synthesis and Physicochemical and Biological Properties of 6 Halogen - Substituted Vitamin Be Analogs / W. Korytnyk, S. C. Srivastava // J. Med. Chem. - 1973. - V. 16. - N. 6. - P. 638 - 642.

54. Зиганшин А. У. Фармакология рецепторов АТФ / А.У. Зиганшин, Л.Е. Зиганшина М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 209 с.

55. Moore J. A. Heterocyclic study. VII. The preparation and Reactions of 2 amino - 5 - hydroxypyridines; The formation of an Azaquinone / J. A. Moore, F. J. Marascia // J. Amer. Chem. Soc. - 1959. - V. 81. - N. 22. - P. 6049 - 6054.

56. Зайцев Б. E. Электронное строение и реакции ароматического замещения в p-оксипиридине / Б. Е. Зайцев // Изв. АН СССР, сер. хим. 1968. - N. 1. - С. 199 - 202.

57. Флорентьев В. JI. Синтез и свойства аналогов пиридоксаля / В. JI. Флорентьев, Н. А. Дробинская, JI. В. Ионова, М. Я. Карпейский // ХГС. 1969. - N. 6.- С. 1028 - 1036.

58. Dhalla N. S. Treatment of cardiovascular and related pathalogies / N. S. Dhalla, R. Sethi, K. Dakshinamurti // Пат. США -2000.- N. 6,043,259.

59. Haque W. Cardioprotective phosphonates and malonates / W. Haque // Пат. США 2003.- N. 6,605,612.

60. Дашевский В.Г. Конформации органических молекул / В. Г. Дашевский М.: Химия, 1974. - 432 с.

61. Потапов В. М. Стереохимия / Потапов В. М. М.: Химия, 1988.464 с.

62. Eliel Е. L. Stereochemistry of organic compounds / E. L. Eliel, S. H. Wilen. N. Y.: John Wiley, 1994.- 1266 p.

63. Климовицкий E. H. Синтез, исследование конформационного состава семи- и восьмичленных ацеталей (дитиоацеталей) спланарным фрагментом: Дисс.докт. хим. наук / Е.Н. Климовицкий; Казань, 1987.-337 с.

64. Аганов А. В. Новые аспекты приложения ЯМР к исследованию процессов химического обмена / А. В. Аганов, В. В. Клочков, Ю. Ю. Самитов // Усп. Хим. 1985. - Т. 54, N. 10. - С. 1585 - 1612.

65. Ионин Б. И. ЯМР-спектроскопия в органической химии / Б. И. Ионин, Б. А. Ершов, А. И. Кольцов JL: Химия, 1983.-269 с.

66. Dynamic nuclear magnetic resonance spectroscopy / Eds. Jackman L.M., Cotton F.A. N.Y., San Francisko, London: Acad. Press, 1975. -660 c.

67. Ross B. D. NMR Spectroscopy of Cyclohexane. Gas-Phase Conformational Kinetics / B. D. Ross, N. S. True // J. Am. Chem. Soc. -1983. V. 105, N. 5. - P. 4871 - 4875.

68. St Amour R. Nuclear magnetic resonance characterization of the ring conformations of monosubstitued derivatives of l,3-dioxa-5,6-benzocycloheptene / R. St - Amour, M. St - Jacques // Canad. J. Chem. -1983.-V. 61, N. l.-P. 109-115.

69. Климовицкий Е.Н. Стереохимия семичленных гетероциклов. XIX. Установление конформационного состава 2-R-l,34 -Jдиоксациклогепт-5-енов методом ЯМР С / Е. Н. Климовицкий, М. Б. Тимирбаев, Б. А. Арбузов // ЖОХ. 1986. - Т. 56, N. 1. - С. 144 -154.

70. Тимирбаев М. Б. Синтез и конформации 2-замещенных 1,3-диоксациклогепт-5-енов: Дис. канд. хим. наук / М.Б. Тимирбаев; Казань, 1985.- 184 с.

71. Арбузов Б. А. Стереохимия семичленных гетероциклов. VI. Количественная оценка конформационных энергий планарныхУфрагментов и заместителей у С в ряду 1,3-диоксациклогепт-5-енов и некоторых их производных / Б. А. Арбузов, Е. Н. Климовицкий, А.

72. Б. Ремизов, М. Б. Тимирбаев // ЖОХ. 1981. - Т. 51, N. 12. - С. 2705 -2710.

73. Johnson F. Allilic strain in six-membered rings / F. Johnson // Chem. Rev. 1968. - V. 68, N. 4. - P. 375 - 413.

74. Шайхутдинова Г. P. Связь структуры некоторых шести- и семичленных циклических ацеталей с реакционной способностью: Дис. канд. хим. наук / Г. Р. Шайхутдинова Казань, 2000.- 133 с.

75. Seeman J. I. Effect of Conformational Change on Reactivity in Organic Chemistry. Evalutions, Applicationas, and Extensions of Curtin-Hammet/Winstein-Holness Kinetics / J. I. Seeman // Chem. Rev. 1983. -V. 83, N. 2.-P. 84-134.

76. Winstein S. Neighboring Carbon and Hydrogen. XIX. t-Butylcyclohexyl Derivatives. Quantitative Conformational Analysis / S. Winstein, N. J. Holness // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77, N. 21. -P. 5562 - 5578.

77. Eliel E. L. Conformational Analysis. II. Esterification Rates of Cyclohexanols / E. L. Eliel, C. A. Lukach // J. Am. Chem. Soc. 1957. -V. 79, N. 22. - P. 5986 - 5992.

78. Seeman J. I: Analytical Solution to the Curtin-Hammett / Winstein-Holness Kinetic System / J. I. Seeman, W. A. Farone // J. Org. Chem.-1978. V. 43, N. 10. - P. 1854 - 1864.

79. Eliel E. L. Conformational Analysis. II. Esterification Rates of Cyclohexanols / E. L. Eliel, C. A. Lukach // J. Am. Chem. Soc. 1957. -V. 79, N. 22.-P. 5986-5992.

80. Zefirov N. S. Stereochemical Studies XXI. General Equation of Relationship between Products Ratio and Conformational Equilibrium / N. S. Zefirov // Tetrahedron. - 1977. - V. 33, N. 20. - P. 2719 - 2722.

81. Kwart H. Evaluation on the relative Importance of Charge-Dipole Interaction and Steric Strain Acceleration in Conformationally Mobile

82. Systems / H. Kwart, Т. Takeshita // J. Am. Che. Soc. 1964. - V. 86, N. 6.-P. 1161-1166.

83. Eliel E. L. Conformational Analysis.XII.Acetylation Rates of Substituted Cyclohexanols. The Kinetic Method of Conformational Analysis / E. L. Eliel, F. J. Biros // J. Am. Chem. Soc. 1966. - V. 88, N. 14. - P. 3334 - 3343.

84. McKenna J. Conformational Analysis by Kinetic Methods: a Critique. Theory and Experimental Development of Procedures based on very fast chemical Reactions / J. McKenna // Tetrahedron.- 1974. -V. 30, N. 12.-P. 1555- 1562.

85. Jensen F. R. Conformational preferences in cyclohexanes and cyclohexenes / F. R. Jensen, С. H. Bushweller // Adv. Alycyclic. Chem. -1971. V. 3. - P. 139 - 194.

86. Jensen F. R., Bushweller С. H. Conformational preferences in cyclohexanes and cyclohexenes / F. R. Jensen, С. H. Bushweller // Adv. Alycyclic. Chem.-1971. V. 3. - P. 139 - 194

87. Зефиров H. С. Общее уравнение для реакций в конформационно-подвижной системе / Н. С. Зефиров, В. А. Палюлин // ЖОХ. 1979. -Т. 15, N.5.-C. 1098- 1099.

88. Климовицкий Е. Н. Кинетика реакций конформеров. I. Новый подход / Е. Н. Климовицкий, Ю. Г. Штырлин, Е. А. Катаева, В. Д. Киселев, Р. М. Вафина, А. В. Хотинен // ЖОХ. 1996. - Т. 66, N. 3. -С. 491 -498.

89. Федоренко В. Ю. Роль пространственной структуры семичленных ацеталей в кинетике и термодинамике некоторых реакций: Дис. канд. хим. наук / В. Ю. Федоренко — Казань, 2001.125 с.

90. Луцкий А. Е. Спектроскопия межмолекулярного полевого взаимодействия в растворах / А. Е. Луцкий, В. В. Преждо, Л. И.

91. Дягтерева, В. Г. Гордиенко // Усп. химии. 1982. - т. 51. - С. 1398 -1401.

92. Киприаиов А. И. Влияние растворителей на цветность красителей / А. И. Киприанов // Усп. Химии. 1960. - т. 29.-С. 1336 -1340.

93. Rao С. N. R. Spectroscopic Studies of Solute-Solvent Interactions / С. N. R. Rao, S. Singh , V. P. Senthilnathan // Chem. Soc. Rev. 1976. -V. 5- P. 279 281.

94. Bayliss N. S. Solvent effects in the spectra of benzene, toluene, and chlorobenzene at 2600 and 2000 A. / N. S. Bayliss, L. Hulme // Aust. J. Chem. 1953. - V. 6. - P. 257 - 277.

95. Le Rosen A. L. Certain solvent effects in absorption spectra. / A. L. Le Rosen, С. E. Reid // J. Chem. Phys. 1952. - V. 20. - P. 233 - 236.

96. Christen H. Uber den Einfluss nichtpolarer Losungsmittel auf Lage und Intensitat von Absorptionsbanden in den Electronenspectren apolare Molecen: II. Polyacetilene. / H. Christen, P. A. Straub // Helv. Chim. Acta. 1973. - V. 56.- P. 1752 - 1763

97. West W. The effects of solvent and of solid substrates on the Visible Molecular Absorption Spectrum of Cyanine Dyes. / W. West, A. L. Geddes // J. Phys. Chem. 1964. - V. 68, N. 4. - P. 837 - 847.

98. Dimroth K. Uber Pyridinium-N-Phenol-betaine und ihre Verwendung zur Charakterisierung der Polaritat von Losungsmitteln. / K. Dimroth, C. Reichardt, T. Siepmann, F. Bohlmann // Liebigs Ann.Chem.- 1963. V. 661. - P.l -37.

99. Dimroth К. Erweiterung der Losungsmittelpolaritatsskala durch Verwendung Alkyl-substituierter Pyridinium-N-Phenol-betaine. / K. Dimroth, C. Reichardt // Liebigs Ann. Chem. 1969. - V. 727. - P. 93.

100. Reichardt C. Erweiterung der Losungsmittelpolaritatsskala durch Bestimmung neuer molarer Ubergangsenergien (ET Werte). / C. Reichardt // Liebigs Ann. Chem. - 1971. - V. 752. - P. 64 - 67.

101. Reichardt C. Empirische Parameter der Losungsmittelpolaritat / C. Reichardt // Angew. Chem. 1965. - V. 77. - P. 30-36.

102. Reichardt C. Empirische Parameter der Losungsmittelpolaritat als Lineare Freie-Enthalpie-Beziehungen / C. Reichardt // Angew. Chem. -1979. V. 91. - P.119-128.

103. Reichardt C. Solvatochromic Dyes as Solvent Polarity Indicators / C. Reichardt // Chem. Rev. 1994. - V. 94. - P. 2319 - 2358.

104. Райхардт К. Растворители и эффекты среды в органической химии / К. Райхардт. М.: Мир, 1991. - 763 с.

105. Kosower Е. М. The Effect of Solvent on Spectra. I. A New Empirical Measure of Solvent Polarity: Z-Values / E. M. Kosower // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80, N. 13. - P. 3253 - 3260.

106. Kosower E. M. The Effect of Solvent on Spectra. II. Correlation of Spectral Absorption Data with Z-Values / E. M. Kosower // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80, N. 13. - P. 3261 - 3267.

107. Kosower E. M. The effect of Solvent on Spectra. III. The Use of Z-Values in Connection with Kinetic Data / E. M. Kosower // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80, N. 13. - P. 3267 - 3270.

108. Kosower E. M. The Solvent Effect on an Electron-Transfer Reaction of Pyridinyl Radicals / E. M. Kosower, M. Mohammad // J. Am. Chem. Soc. 1968. - V. 90, N. 12. - P. 3271 - 3272.

109. Kosower E. M. Solvent Polarity in Electrochemical and other Salt Solution Studies / E. M. Kosower, M. Mohamad // J. Phys. Chem. 1970. -V. 74.-P. 1153- 1154.

110. Gowland J. S. Two linear correlations of pKa vs. Solvent composition. / J. S. Gowland, G. H. Schmidt // Can. J. Chem. 1969. -V. 47. - P. 2943 - 2958.

111. Mohammad M. Solvent Polarity in Electrochemical and Other Salt Solution Studies / M. Mohammad, E. M. Kosower // J. Phys. Chem. -1970.-V. 74. P. 1153-1156.

112. Dupire S. Charge transfer complexes in organic chemistry XII. Solvent effects on charge-transfer spectra./ S. Dupire, J. M. Mulindabyuma, J. B. Nagy, О. B. Nagy // Tetrahedron. - 1975. - V.31. -P. 135-141.

113. Desimoni G. Solvent effects in pericyclic reactions. VIII. The retro-Claisen rearangement./ G. Desimoni, G.Faita, C. Gatti, P.P. Righetti, G.Tacconi // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - P. 2093 - 2100.

114. Gageiro V. The preparation and solvatochromic Properties of Vinylogous-Pyridones. / V. Gageiro, M. Aillon, M. C. Rezende // J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1992. - V. 88. -P. 201 - 204.

115. Ray A. Effects of Temperature and Solvent Polarity on the Interionic Charge-Transfer Interactions in Alkylpyridinium Bromide / A. Ray // J. Am. Chem. Soc. 1971. - V. 93, N. 26. - P. 7146 - 7149.

116. Kosower E. M. Equilibrium Constants for Pyridinium Iodide Charge Transfer Complex Formation / E. M. Kosower, J. C. Burbach // J. Am. Chem. Soc. - 1956. - V. 78. - P. 5838 - 5842.

117. Kosower E. M. Electronic absorption spectra of iodo- and bromomethanes / E. M. Kosower, M. Ito, P. K. Huang // Trans. Faraday Soc. -1961. - V. 57. - P. 1662 - 1668.

118. Kosower E. M. The solvent sensitivity of the charge-transfer Band of Tropylium Iodide / E. M. Kosower // J. Org. Chem. 1964. - V. 29. -P. 956 - 957.

119. Kosower E. M. Effect of solvent on spectra. VI. Detection of the solvent effect on molecular configuration or shape through Z-values / E. M. Kosower, W. Guey-Shuang, T. S. Sorensen // J. Am. Chem. Soc. -1961. V. 83, N. 14. - P. 3147 - 3154.

120. Allinger N. L. Conformational Analysis. XXV. The molecular structure of 1,4-cycIohexanedione / N. L. Allinger, J. Allinger, L. A. Freiberg // J. Am. Chem. Soc. 1961. - V. 83, N. 24. - P. 5028 - 5029.

121. Djerassi C. Optical rotatory dispersion studies. XXVI. a-Haloketones (Part 4.). Demonstration of Conformational Mobility in a-Halocyclohexanones / C. Djerassi, L. E. Geller, E. J. Eisenbraun // J. Org. Chem. 1960. - V. 25. - P.l - 6.

122. Coulson C.A. The polarizability of molecules in strong electric fields / C. A. Coulson, A. Maccoll, L. E. Sutton // Trans. Faraday Soc. -1952. V. 48, N. 2.- P. 106 - 113.

123. Franken P.A. Generations of Optical Harmonics. / P. A. Franken, A. E. Hill, C. W. Peters, G. Weinrech // Phys. Rev. Lett. 1961. - V. 7, N 4. -P. 118-119.Ф

124. Rentzepis P. M. Laser-induced optical second harmonic generation in organic crystals. / P. M. Rentzepis, Y. H. Pao // Appl. Phys. Lett. -1964. - V. 5, N. 8. - P. 156 - 158.

125. Davies P. L. Polarizabilities of long chain conjugated molecules. / P. L. Davies // Trans. Faraday Soc. 1952. - V. 48. - P. 789 - 793.

126. Jain K. New organic materials with large optical nonlinearities / K. Jain, J. I. Crowley, G. H. Hewing, Y. Y. Cheng, R. J. Tweig // Opt. Laser Technol. -1981. P. 297 - 301.

127. Oudar J. L. Origin of the nonlinear second-order optical susceptibilities of organic systems / J. L. Oudar, D. S. Chemla // Opt. Commun. -1975. V. 13. - P. 164 - 166.

128. Rustagi К. C. Optical nonlinearities in One-dimensional-Conjugated Polymer Crystals / К. C. Rustagi, L. Ducuing // Opt. Commun. 1974. -V. 10. - P. 258 - 263.

129. Nye J. F. Physical Properties of Crystals / J. F. Nye London and New York.: Oxford Univ. Press, - 1960 - 280 p.

130. Henry N. F. M. International Tables for X-Ray Crystallography / N. F. M. Henry, K. Lonsdale Birmingham.: Kynoch Press, 1969 - 150 p.

131. Kurtz S. K. A powder technique for the evaluation of nonlinear optical materials / S. K. Kurtz, Т. T. Perry // J. Appl. Phys. 1968. -V. 39, N. 2. - P. 3798 - 3813.

132. Reickhoff K. Optical second-harmonic generation in crystaline amino acids / K. Reickhoff, W. F. Peticolas // Science. 1965. - V. 147.-P. 610-611.

133. March J. Advansed Organic Chemistry: Reactions, Mechanism, Structure / J. March I I McGraw-Hill, New York.-1968-756 p.

134. Meredith G.R. Small computer-based system for determination of second- and third-order optical nonlinearities / G. R. Meredith // Rew. Sci. Instrum. 1982. - V. 53, N. 1. - P. 48 - 53.

135. Zyss J. Relation between microscopic and macroscopic lowest-order optical nonlinearities of molecular crystals with one- or two-dimensional units / J. Zyss, J. L. Oudar // Phys. Rev. A. 1982. - V. 26, N. 4. -P. 2028 - 2048.

136. Мак Т. С. W. The crystal and molecular structure of N,N-dimethyl-p-nitroaniline / Т. C. W. Мак, J. Trotter // Acta. Crystallogr. 1965. -V. 18, N. 1. -P. 68 - 74.

137. Curtin D.Y. Chemical consequences of the Polar Axes in organic solid state chemistry / D. Y. Curtin, I. C. Paul // Chem. Rev. 1981. -V. 81, N. 6. - P. 525 - 546.

138. Southgate P. D. Second-harmonic generation and Miller's delta parameter in a series of benzene derivatives / P. D. Southgate, D. S. Hall // J. Appl. Phys. -1972. V. 43, N. 6. - P. 2765-2773.

139. Kato K. High-efficiency high-power second harmonic generation at 532 nm in metanitroaniline. / K. Kato // IEEE J. Quantum. Electron. -V. 16, N. 12. P. 1288 - 1290.

140. Oudar J. L. An efficient organic crystal for non-linear optics: methyl-(2,4-dinitrophenyl)-aminopropanoate. / J. L. Oudar, R. Hierle // J. Appl. Phys. 1977. - V. 48. - P .2699 - 2701.

141. Lipscomb G. F. An exceptionnaly large linear electrooptic effect in the organic solid MNA / G. F. Lipscomb, A. F. Garito, R. S. Nagang // Appl. Phys. Lett. 1981. - V. 38, N. 9. - P. 663 - 665.

142. Lipscomb G. F. An Exceptionaly Large Linear Electro-optic Effects in the Organic solod state MNA / G. F. Lipscomb, A. F. Garito, R. S. Nagang//J. Chem. Phys. 1981. - V. 75, N. 3. - P.1509-1511.

143. Heilmaier G. H. Relationship between optical second harmonic generation and the electro-optic effect in the molecular crystal hexamine / G. H. Heilmaier, N. Ockman, R. Braunstein, D. A. Kramer // Appl. Phys. Lett. 1964. - V. 5, N. 11. - P. 229 - 230.

144. Gott J. R. Effect of molecular structure on optical second-harmonic generation from organic crystals / J. R. Gott // J. Phys. B. -1971. V. 4. -P. 116-123.

145. Bass M.Optical second-harmonic generation in crystal of organic dyes. / M. Bass, D. Bua, R. Mozzi, R. R. Monchamp // Appl. Phys. Lett. -1969. V. 15, N. 12. - P. 393 - 402.

146. Каминский В. Ф. Кристаллическая и молекулярная структура бетаина 2-№пиридинийиндандиона-1,3 C14H9NO2 / В. Ф. Каминский, Р. П. Шибаева, О. Я. Нейланд // Ж. Структ. Химии.-1976. - Т. 17, N. 5. - С. 898 - 903.

147. Dubrovich О. Synthesis, modeling and characterization of novel non-linear optical polymer containing indandyonilpyridinium betaine units / O. Dubrovich, M. Utinans, V. Zauls, O. Neilands // Materials

148. Science & Engeneering С Biomimetic and Supramoiecular Systems-1999.- V. 8 , 9. - P. 391 - 394.

149. Получение 2-Ы-пиридиниевых и N-изохинолиниевых бетаинов индандиона-1,3 / О. Я. Нейланд, А. П. Паверс // ЖорХ. 1970. -Т. 6. -С. 634 - 635.

150. Gailis A. Nonlinear optical effects in the generation of higher harmonics of a neodymium laser in organic molecular crystals / A. Gailis, V. Kolesnikov, E. Silinsh // Izv. AN Latv.SSR, ser. fiz. tech. n. 1978. -N. 1-P. 20-26.

151. Eiduss J. Photorefraction and electrorefraction of betaine-2-N-pyrdinium indane-l,3-dione. / J. Eiduss, A. Durandins, A. Gailis, I. Muzikante, L. Taure // Material Science. 1986. - V. 47 - P. 8 -10.

152. Zaletaev S. Structure determined optical properties of indanedione pyridinium betaine (IPB) crystals. / S. Zaletaev, L. Taure // Izv. AN Latv. SSR, ser. fiz. tech. n. -1977. N.4. - P. 15 - 17.

153. Шемла Д. Нелинейные оптические свойства органических молекул и кристаллов / Д. Шемла, Ж. Зисс. М.: Мир, 1989. - 529 с.

154. Физер JI. Реагенты для органического синтеза / JI. Физер, М. Физер: В 7 Т. Т. 5.-М.: Мир, 1971. 720 с. - С. 217.

155. Ingold С. К. 1.1-Elemination in the degradation of quarternary ammonium hydroxide / С. K. Ingold, J. A. Jessop // J. Chem. Soc. 1929. - P. 2357 - 2361.

156. Нефедов О. M. Химия карбенов / О. М. Нефедов, А. И. Иоффе, Л. Г. Менчиков. М.: Химия, 1990 - 304 с.

157. Дюмаев // Известия АН СССР, сер. хим. 1965. - N. 10. -Р. 1836 -1845.

158. Кикило П. А. Динамическая и статическая стереохимия модельных серосодержащих циклических соединений с ароматическим планарным фрагментом : Дисс.канд.хим.наук / П.А. Кикило; Казанский гос. ун-т. — Казань, 2000. 136 с.

159. Ногради М. Стереохимия. Основные понятия / М. Ногради М.: Мир, 1984.-392 с.

160. Tarac M. J. M. Chemistry of 1,3-Dioxepins. XII. 4,7-dihydro-5-nitro-l,3-dioxepins in the Diels-Alder Reaction with 4-methyloxazole / M. J. - M. Tarac, I. Butula, M. Vinrovic, M. Dumic // Croat. Chem. Acta. - 1997. - V. 70, N. 2.- P. 649 - 666.

161. Фролова JI. В. Внутреннее вращение вокруг связи СЛг-0 в простых и сложных эфирах фенолов: Дисс.канд. хим. наук / JI. В. Фролова; Казанский гос. ун-т. Казань, 1992.

162. Casarini D. Atropisomerism in Hindered Naphtyl Sulfoxides: Structure, Stereodinamics, and Chiral Resolution / D. Casarini, E. Foresti, F. Gasparrini, L. Lunazzi, D. Macciantelli, D.Misiti, C. Villani // J. Org. Chem. 1993. - V. 58. - P. 5674 - 5682.

163. Daniele C. Conformational Assignment, Absolute Configuration, and Chiral Separation of All the Stereoisomers Created by the Combined

164. Presence of Stereogenic Centers and Stereogenic Conformational Axes in a Highly Hindered 1,5-Naphtyl Sulfoxide / C. Daniele, L. Lunazzi // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - P. 97 - 102.

165. Casarini D. Conformational Studies by Dynamic NMR. 62. Stereomutations of Rotamers and of Conformational Enantiomers in 1,2-Diacylbenzenes / D. Casarini, L. Lunazzi, A. Mazzanti // J. Org. Chem. -1997. V. 62. - P. 7592 - 7596.

166. Лупи А. Солевые эффекты в органической и металлорганической химии / А. Лупи, Б. Чубар М.: Мир, 1991 -376 с.

167. Tormena С. F. Theoretical and Infrared Investigation of the Conformations of 1,3- Dihaloacetones / C. F. Tormena, P. F. Matheus, R. Roberto, J. A. Raymond // J. Phys. Chem. 2004. - V. 108 A. - P. 5161 -5168.

168. Машковский M. Д. Лекарственные средства: В 2т. / М.Д. Машковский М.: Новая Волна, 2002.

169. Скала Л. 3. Практические аспекты современной клинической микробиологии / Л. 3. Скала, С. В. Сидоренко, А. Г. Нехорошева, И. Н. Лукин, С. А. Грудинина Тверь: Триада, 2004. - 312 с.

170. Прозоровский В. Б. Неантихолинэстеразные механизмыдействия антихолинэстеразных средств / В. Б. Прозоровский, Н. В. Сататеев. Л.: Медицина, 1976. - 158 с.

171. Михельсон М. Я. Ацетилхолин. О молекулярном механизме действия / М. Я. Михельсон, Э. В. Зеймаль Д.: Наука, 1970. - 280 с.

172. Моралев С. М. Современные представления о структуре и каталитических свойствах холинэстераз позвоночных и беспозвоночных (обзор) / С. М. Моралев, Е. В. Розенгарт // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1999. - Т. 35, N. 1.- С. 3 -14.

173. Nobuyasu М. Pyridoxine derivatives. XII. Stability of a4,a5 О -isopropylidenepyridoxine / M. Nobuyasu, T. Hiriko, K. Akari // Vitamins. - 1975. - V. 49, N 9 - 10. - P. 378 - 393.

174. Korytnyk W. Acyl Migration and Selective Esterification in Pirydoxol / W. Korytnyk, B. Paul // J. Chem. Soc. 1967. - V. 32, N. 12. - P . 3791 - 3796.

175. Фарберов M. И. Гидролиз алкилдиоксанов / M. И. Фарберов, Н. К. Шемякина // ЖОХ. 1956. - Т. 26. - С. 2749 - 2754.

176. Вайсбергер А. Органические растворители. / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс.- М.: ИЛ., 1958. 519 с.

177. Stone Н. Mathematical resolution of Overlapping Spectral Lines / H. Stone // J. Opt. Soc. Amer. 1692. - V. 52, N. 9.-P. 998 - 1003.

178. Михайленко В. И. Разложение сложного спектрального контура на индивидуальные симметричные полосы / В. И. Михайленко, Б. И. Кучеренко // Оптика и спектроскопия. 1973. - Т. 35, Вып. 4. - С. 634-639.

179. Справочник химика: В 6 Т. Т. 2. Л.: Химия, 1971 - С. 889.

180. Firestone R. A. Synthesis of Piridoxine by Diels-Alder reaction with 4-methyl-5-alkoxyoxazoles / R. A. Firestone, E. E. Harris, W. Reuter // Tetrahedron. 1967. - V. 23. - P. 943 - 955.

181. Kimel W. Piridin derivatives / W.Kimel, W.Leimbruber // Франц. пат. 1972. - N. 1,384,099.