Синтез, строение, реакционная способность и свойства гетероциклических соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола и пиридоксина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ШТЫРЛИН ЮРИЙ ГРИГОРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ И СВОЙСТВА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ЦИС-2-БУТЕН-1,4-ДИОЛА И ПИРИДОКСИНА

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

9 ЯНВ 2314

Казань-2013

005544901

005544901

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет» в Химическом институте им. A.M. Бутлерова и Научно-образовательном центре фармацевтики

Официальные оппоненты: Племенков Виталий Владимирович

доктор химических наук, профессор, кафедра химии ФГАОУ ВПО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта», г. Калининград

Балакин Константин Валерьевич доктор химических наук, заведующий кафедрой общей химии ФГАОУ ВПО «Московский физико-технический институт (государственный университет)»

Бухаров Сергей Владимирович доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой технологии основного органического и нефтехимического синтеза ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Новосибирский национальный

исследовательский государственный университет»

Защита состоится «26 декабря» 2013 г. в 14 час. 30 мин, на заседании диссертационного совета Д 212.081.30 при Казанском (Приволжском) федеральном университете по адресу: ул. Кремлевская, 18, Химический институт им. А.М.Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского (Приволжского) федерального университета.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КФУ, Химический институт им. A.M. Бутлерова.

Автореферат разослан <(3S H03dj>3 » 2013 i

Ученый секретарь

диссертационного Совета, . ,

кандидат химических наук n-'H'W^** КазымоваМ.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Посвящается памяти профессора

Казанского университета

Кпимовицкого Евгения Наумовича

Исследование связи между строением соединений, в том числе и пространственным, их реакционной способностью, физическими и биологическими свойствами является одной из центральных проблем химических, технических и биологических наук. В настоящее время результативность решения этой сложной и многосторонней проблемы во многом зависит от уровня теоретических и экспериментальных подходов, сложившихся в различных областях науки: органической химии, стереохимии, физической органической химии, биологической, медицинской и технической химии. В области стереохимии, благодаря работам нобелевских лауреатов Одда Хадсена, Дерика Бартона, выдающегося исследователя Эрнеста Илиела и ряда других крупных ученых, был сформирован понятийный аппарат, развиты подходы к исследованию конформационных равновесий, установлены основные закономерности и многое другое. Весомый вклад в этл-область внесла и Казанская химическая школа во главе с Арбузовым Б.А его ученики и соратники. Благодаря их работам во второй половине 20 века были развиты различные физико-химические методы исследования, определены факторы, определяющие конформационное равновесие кислород-, сера-, селен-, фосфор-, мышьяк- и сурьмасодержащих гетероциклов. в том числе и равновесие кресло -некресловидная конформация. При этом к началу 90-х годов прошлого столетия, на фоке выдающихся по глубине и широте охвата достижений в области статического конформационного анализа и динамического в части скорости взаимопревращений конформеров, достижения в области реакционной способности конформеров были весьма скромными. Аналогичная ситуация сложилась и в области физической органической химии, в которой доминировали эмпирические подходы к анализу влияния среды на скорость и равновесие большого числа органических реакций, в то время как проблема влияния среды на положение конформационного равновесия была малоизученной. В области медицинской химии, несмотря на достигнутый прогресс в поиске высокоэффективных лекарственных средств, ' при целенаправленном синтезе биологически активных веществ, циклические ацетали использовались лишь в качестве одного из способов защиты гидроксильных групп при синтезе целевых соединений, а в качестве самостоятельных кандидатов в лекарственные средства не рассматривались. В области технической химии, при разработке органических материалов, способных к генерации второй гармоники лазерного излучения, циклические конформационно неоднородные ацетали также не были исследованы.

Желание внести определенную ясность в понимание обозначенных выше «белых пятен» и послужило основным мотивом для начала в 90-х годах прошлого века систематических исследований по синтезу, изучению пространственной структуры, реакционной способности, физических и биологических свойств широкого ряда конформационно неоднородных шести- и семичленных гетероциклических соединений с ненасыщенными фрагментами. Выбор последних был обусловлен тем, что их введение существенно ограничивает число возможных конформаций, создавая тем самым объективные предпосылки для выявления количественных закономерностей с участием максимум трех различных пространственных структур (кресло, ванна, твист). При этом в качестве модельных

систем при исследовании фундаментальной проблемы - реакционной способности конформеров - были выбраны хорошо изученные в конформационном плане гетероциклические соединения на основе ¡¡«с-2-бутен-1,4-диола (в первую очередь, ацетали), а при переходе к прикладному исследованию — поиску преобразователей лазерного излучения и лекарственных средств - ацетали пиридоксина. Последний является одним из ключевых коферментов, вовлечен в метаболизм с более чем 100 ферментами и участвует в процессе биосинтеза аминокислот, метаболизме углеводов, жирных кислот и липидов. Среди более тысячи синтезированных производных пиридоксина обнаружены вещества, проявляющие кардиопротекторную, ноотропную, радиопротекторную, антидепрессантную и другие виды активности. Однако, несмотря на достаточно большой задел в этой области, ацетали пиридоксина и 6-замещенные производные пиридоксина к началу настоящей работы были изучены явно недостаточно, что обусловлено экспериментальными сложностями при получении ряда высших ацеталей и проведении реакций замещения атома водорода в шестом положении пиридинового цикла. Вместе с тем не вызывает сомнений, что раскрытие их богатого синтетического потенциала может стать совершенно новым направлением как при разработке инновационных лекарственных средств пиридинового ряда, так и при создании высокоэффективных органических преобразователей лазерного излучения.

Цель настоящей работы состояла в синтезе, исследовании стереохимии, реакционной способности, физических и биологических свойств широкого ряда шести- и семичленных модельных и потенциально практически полезных ненасыщенных гетероциклических соединений на основе г/г/с-2-бутен-1,4-диола и пиридоксина.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:

- разработка подходов к синтезу шести- и семичленных ненасыщенных гетероциклических соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола и пиридоксина;

- разработка нового экспериментального подхода для исследования кинетики реакций конформеров в процессах сложного типа;

- исследование стереохимии реакций гетероциклических соединений на основе г/ис-2-бутен-1,4-диола;

- изучение влияния среды на конформационное равновесие модельных ацеталей и циклических трисульфидов;

- исследование физических и биологических свойств ацеталей пиридоксина с целью установления взаимосвязи «структура — биологическая активность» и «структура — физические свойства».

Научная новизна полученных результатов состоит в следующем;

- предложены новые и оптимизированы известные методы синтеза различных гетероциклических соединений на основе г/ыс-2-бутен-1,4-диола и пиридоксина;

- впервые разработан и апробирован на широком круге процессов экспериментальный подход к исследованию кинетики реакций конформеров в реакциях сложного типа;

- впервые установлены закономерности влияния заместителей у ацетального атома углерода на стереохимию реакций дигалоциклопропанирования, диенового синтеза, окисления и тионирования серии гетероциклических соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола;

- выявлены факторы, определяющие влияние среды на конформационное равновесие ряда модельных ацеталей и циклических трисульфидов;

- методом динамической ЯМР 'Н-спектроскопии и расчетными методами изучены процессы диастерео- и энантиотопомеризации ряда 9-замещенных ацеталей и кеталей пиридоксина;

впервые на примере антибактериальной, антихолинэстеразной, противовоспалительной активности и способности к преобразованию лазерного излучения в широком ряду ацеталей и кеталей пиридоксина установлена взаимосвязь «структура - биологическая активность» и «структура - физические свойства».

Практическая значимость:

Разработаны эффективные подходы к синтезу широкого ряда соединений на основе ^ис-2-бутен-1,4-диола и природного соединения - пиридоксина. Обнаружены соединения, обладающие практически полезными свойствами. Показано, что использование пиридоксинового «скелета» для доставки фармакофорных групп внутрь живой клетки является перспективным и многообещающим направлением медицинской химии. Экспериментами in vivo показано, что модификация семичленных ацеталей и кеталей пиридоксина, с Использованием известного нестероидного противовоспалительного средства S-напроксена, приводит к значительному понижению токсичности этих производных на фоне высокой противовоспалительной активности. Азасульфонил- и фосфорсодержащее производное 6-замещенного пиридоксина in vitro показали высокую бактериостатическую активность по отношению к Staphylococcus aureus. сопоставимую с известными антибиотиками пеницилланового и цефалоспоринового ряда. Некоторые из исследованных соединений могут представлять интерес в качестве кандидатов в антихолинэстеразные, противовоспалительные и антибактериальные лекарственные средства. Производные семичленных кеталей пиридоксина проявляют способность к генерации второй гармоники лазерного излучения и могут представлять интерес для создания высокоэффективных органических лазерных преобразователей.

Полученные в рамках данной диссертационной работы результаты и сформулированные на их основе выводы, являются новым крупным научным достижением в органической химии, которое заключается в формировании новых воззрений на реакционную способность конформационно неоднородных шести - и семичленных ненасыщенных гетероциклических соединений и создании на их основе практически полезных соединений.

Лнчный вклад автора состоит в выборе темы, постановке задач и целей исследования, выборе методов и путей их решения, интерпретации и обобщении полученных результатов и формулировке выводов. В ходе выполнения данной работы под научным руководством или соруководством автора было защищено семь диссертаций на соискание ученой степени кандидата химических наук.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликованы 33 статьи, в том числе 32 в журналах, рекомендованных ВАК, и получены 2 патента РФ. Основные результаты диссертационной работы докладывались на VII Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Иваново, 1998 г.), Всероссийской конференции по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (Санкт-Петербург, 1998 г.), XIX и XX Всероссийских конференциях по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1995, 1999 гг.), Поволжской региональной конференции «Физико-химические методы в координационной и аналитической химии» (Казань, 1999 г.), IX Всероссийской конференции «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» (Саратов, 2000 г), I

Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000 г.), I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), Международной конференции " Reaction mechanisms and organic intermediates" (Санкт-Петербург, 2001 г.), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009 г.), II Региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2009 г.), итоговых научных конференциях Казанского университета (Казань, 1997, 1999, 2004, 2008, 2010, 2011 гг.).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 326 стр. машинописного текста, содержит 91 схему, 40 таблиц, 42 рисунка и состоит из введения, трех основных глав, экспериментальной части, выводов и списка литературы, насчитывающего 307 источников.

Работа выполнена в Химическом институте им. А.М.Бутлерова Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет» и является частью исследований по основному научному направлению Химического института им. A.M. Бутлерова КФУ «Синтез, строение, реакционная способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и координационных соединений».

Автор выражает искреннюю благодарность д.х.н., проф. Климовицкому Е.Н.[ за всестороннее обсуждение полученных результатов, всем сотрудникам отделов прикладной химии, стереохимии и химии высоких давлений Химического института им. А.М.Бутлерова КФУ, сотрудникам НОЦ фармацевтики КФУ, д.х.н., проф. Бердникову Е.А. за помощь в интерпретации ЯМР-спектров, д.х.н., проф. Чмутовой Г.А., к.х.н. Звереву В.В., к.х.н. Маджидову Т.И. за проведение квантово-химических расчетов, д.х.н.. проф. Литвинову И.А., д.х.н. Катаевой O.A., д.х.н. Губайдуллину А.Т.. к.х.н. Лодочниковой O.A., к.х.н. Криволапову Д.Б., к.х.н. Добрынину А.Б. за проведение рентгеноструктурного анализа, к.б.н. Никитиной Е.В. за определение антибактериальной активности, д.б.н., проф. Зобову В.В. за исследование антихолинэстеразной активности, к.б.н. Фаттаховой А.Н. и к.б.н. Иксановой А.Г. за определение противовоспалительной активности, д.х.н., проф. Клочкову В.В., к.ф-м.н. Шамсутдинову М.Н., к.ф-м.н. Гнездилову О.И. за проведение ЯМР-исследований, к.ф-м.н. Наумову А.К. за исследование нелинейно-оптических свойств, k.x.h. Мусину Р.З. за съемку масс-спектров соединений, к.х.н. Штырлину Н.В. и к.х.н. Стрельнику А. Д. за помощь при оформлении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. СИНТЕЗ, КИНЕТИКА И ТЕРМОДИНАМИКА РЕАКЦИЙ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ЦИС-2-БУТЕН-1,4-

ДИОЛА

1.1. Новый подход к исследованию кинетики реакций перекрестного типа

Идея эффектов заместителей, можно сказать, часть единственной в своем роде и уникальной логики химии.

Р. Хофман

В настоящей работе предложен - экспериментальный подход для сложных реакций перекрестного типа. Суть его заключается в следующем: если в двухпозиционном конформационном равновесии каждый конформер представить в виде конформационного остова, отражающего пространственную архитектуру (обозначим их А2 и А3). и удаленного от реакционного центра заместителя (К,), то кинетическую схему реакции конформационно неоднородного субстрата Я;-А2 — Кч-Аз с реагентом в процессах сложного типа можно представить следующим образом (схема 1):

к23

«¡-Аз

32 / |

К24ХКЭ1 | «34

т

Схема I

, где к,,кц,к11.кц«к2з,кз;: к2 = Ь, + к24, к3 = кц + ки

Тогда, в соответствии с постулатом Тафта о независимости и аддитивности внутримолекулярных взаимодействий, изменение свободной энергии активации реакции системы Я; - А2 Я, - А3 с реагентом при замене заместителя на Я; будет представлять собой сумму термов (1), где ддс^ф., ДДО*^., ддО*мвстр., ДДО*«^,. - изменение свободной энергии активации реакции при замене заместителя Я; на ^ в результате изменения константы конформационного равновесия (к2 * к3), стерических, электронных свойств и условий сольватации соответственно.

= "°конф. - листер. _ ддОэпекгр, ддОсопьв (I)

Такая форма уравнения означает, что влияние всех эффектов заместителей при атаке реагентом реакционного центра является аконформационным, то есть электронный и стерический эффекты идентичны для обеих конформаций. Конформационный терм отражает вклад в свободную энергию активации каждого конформера с его заселенностью, которая варьируется в реакционной серии. При условии, что сольватационная составляющая изменяется незначительно (что особенно справедливо для алкильных заместителей) комбинация уравнения Уинстейна-Холнесса с уравнением Тафта приводит к системе выражений вида (2):

Р<?* • РЕ° = (к2кг)о.г * кз ю'Э'й- ра* - рЕ| = {к2%)а2* къ

, где а2 - доля конформера А2 (для схемы 1), ^ - заместитель, к2=к21 + к24, к3= к31 + к*

Система уравнений (2) решается методом итераций при наличии экспериментально определяемых параметров: наблюдаемой константы скорости реакции к№-н и константы информационного равновесия в серии замещенных субстратов. В отличие от классического подхода Уинстейна-Холнесса (Илиела) предлагаемый вариант позволяет экспериментально решать задачи формальной кинетики реакций сложного типа. Очевидно, что корректность и надежность результатов и выводов в рамках целевой задачи будут в существенной степени зависеть от выбора модельной серии субстратов с варьируемыми заместителями Я;, надежности определения константы конформационного равновесия в конкретном растворителе и от типа модельной реакции.

1.2. О механизме передачи индуктивных эффектов заместителей в серии конформационно неоднородных семичленных ненасыщенных ацеталей

Методом фотоэлектронной спектроскопии определены величины первых трех потенциалов ионизации серии ацеталей 1(а-ж), реализующихся в виде форм кресло и твист (схема 2).

н

н

кресло (К) 1(а-ж) твист (Т)

Схема 2

Я1 = Я2 = Н (а): Я1 = Н, Я2 = СН3 (б): Я1 = Н. Я2 = С2Н, (в); Я1 = Н, Я2 = (СН3)2СН (г): Я1 = Н, Я2 = (СНз)зС (д); Я' = Н, Я2 = Сг.Нз (е); Я!, Я2 = (СН2); (ж)

<СН,), Аг.Н ' Ме,Е1,Рг, ¡-Рг 1-Ви

С.!__1__I_J_I

О 1

доля кресла

С ростом положительного индуктивного эффекта заместителей у ацетального атома углерода имеет место отчетливое увеличение донорных свойств двойной связи и атомов кислорода. Регрессионный анализ в рамках однопараметрового уравнения Тафта показал наличие корреляции величин ПИ1 с суммой индуктивных констант заместителей.

ПИ, = (9.13 ±0.02) + (0.43 ±0.01)£ст* г = 0.99, Б = 0.03, п = 7 (3)

Для величин ПИ2, ПИ3 всего ряда соединений подобная корреляция отсутствует. При исключении из серии фекилпроизводного 1е обнаруживаются корреляции удовлетворительного качества.

ПИ2 = (9.30 ±0.04) + (0.64 ± 0.03) Ест" г = 0.97, Б = 0.06, п = 6 (4)

ПИ3 = (10.29 ± 0.03) + (0.55 ± 0.03) 2а* г = 0.97, Б = 0.06, п = 6 (5)

Наличие первой корреляции в ряду соединений свидетельствует о том, что несмотря на различия в конформационном составе, все они объединены в единую серию. Другими словами, трансляция через гетероциклический остов электронных эффектов заместителей на двойную связь осуществляется по единому механизму посредством поляризации связей и не зависит от расстояния до реакционного центра в трехмерном пространстве. Что же касается трансляции электронных эффектов на атомы кислорода, то вышесказанное утверждение справедливо только в отношении алкильных заместителей, а при переходе к арильному происходит, вероятно.

подключение и полевого механизма посредством взаимодействия через пространство 71-электронов ароматического кольца и НЭП атомов кислорода.

1.3. Использование подхода Кагайя для оценки электронодонорной способности конформеров кресло и твист

После получения данных о потенциалах ионизации донорных центров ацеталей в газовой фазе была исследована основность атомов кислорода в альтернативных пространственных структурах в конденсированной фазе. Для решения этой задачи в ряду конформационно неоднородных соединений впервые использован метод Кагайя, основанный на применении ИК-спектроскопии. В качестве стандартного протонодонора использован монодейтерометанол, а в качестве среды — конформационно неоднородные субстраты.

В = у°МеОО" УМеОа.В (6) , где V МеСЮ и ^месю . в - волновые числа валентных колебаний связи О-О в газовой фазе (у"Мг00= 2720 см ) и в изучаемом растворителе - акцепторе водородной связи, В - величина относительной основности (см-1).

Таблица 1. Волновые числа (V, см"1) колебаний связи О-Э в комплексах МеСЮ с 2-К'д2 -1,3-диоксааиклогепт-5-енами 1 и величины относительной основности (В).

Я1. я2 V ± 2 Ва

н. н 2598.0 122.0

Н. Ме 2598.0 122.0

Н. Ег 2598.0 122.0

Н, /-Рг 2598.0 122.0

Н. /-Ви 2586.0 134.0

Н. РЬ 2580.0 140.0

(СН2)5 2588.0 132.0

130 соответственно.

В ряду Н, Ме, ЕС, ;'-Рг, в котором величины вторых и третьих вертикальных потенциалоз ионизации уменьшаются весьма значительно (-0.5 эВ), электронодонорные свойства соединений в пределах экспериментальной точности одинаковы. В тоже время при переходе к спиро- и далее к тре/и-бутилзамещенному соединению наблюдается заметное усиление водородной связи. Более того, неожиданная картина наблюдается и для бензилиденового производного - его наиболее высокая в ряду основность не согласуется с электроноакцепторным характером ароматического заместителя.

Очевидно, что такая тенденция в ряду семичленных ацеталей не может быть интерпретирована только в рамках орбитальных характеристик атомов кислорода и требуется подключение дополнительного терма, а именно, стерического эффекта алкильных заместителей. Постоянство величин донорной способности в ряду Н, Ме, Е^ /-Рг можно объяснить на основе дуалистического характера алкильных заместителей: повышение энергии молекулярной орбитали в ряду с ростом положительного индуктивного эффекта заместителей компенсируется неблагоприятным стерическим экранированием реакционного центра в том же направлении. В случае же фенилзамещенного ацеталя и кеталя увеличение докорности обусловлено доминирующим вкладом электронных эффектов заместителей, причем для первого, вероятно, вследствие дополнительного

взаимодействия через пространство атомсв кислорода протонодонора с п-электронами ароматического кольца.

В приложении к трет-бутильному производному, для которого стерический терм непропорционально велик, очевидно, требуется учет конформационного терма. Таким образом, можно сделать вывод, что конформация кресло является более сильным основанием по сравнению с формой твист.

1.4. Реакция элекгтрофильного присоединения к серии модельных ацеталей

После получения информации о свойствах двойной связи и атомов кислорода ацеталей исследована кинетика и стереохимия реакций, в которых они являются реакционными центрами.

Методами ЯМР *Н и ПС спектроскопии установлено, что бромирование соединений ряда 1 проходит стереоспецифично с образованием транс-дибромидов. Кинетическая схема реакции бромирования ацеталей 1 в условиях псевдопервого порядка представлена ниже (схема 3).

я1

Я'

Вт,

к,

Вг,,„

Вг<

Я

Схема 3

Я1 = 1^ = Н (а): = Н. Я7== СН3 (б); Я' = Н, Я2= С2Н5 (в): Я1 = К, Я2 = (СНзЬСН (г); Я' = Н, Я2 = (СН3)3С (д); = Н, Я2 = С6Н5 (е)

Установлено, что реакция бромирования по двойной связи ацеталей имеет общий второй порядок и первый частный, по каждому из реагентов:

к\у_н [Вг2] [олефин] (7)

, где кщ-н - наблюдаемая константа Уинстейна-Холнесса.

Константы скорости реакции бромирования в двух растворителях представлены в табл. 2. Константы скорости форм кресло и твист соединений ряда 1, полученные при решении системы выражений вида (2), приведены в таблице 3. Вследствие удаленности заместителей от реакционного центра их стерические константы не учитывались.

Таблица 2. Наблюдаемые константы скорости реакции бромирования г-И'дМ.З-диоксациклогепт-З-енов 1 (к»г.н. л*моль"'»с"', Т=298 К), мольные доли формы кресло (а2), индуктивные константы заместителей (о*) и вертикальные потенциалы ионизации двойной связи (ПИ,)

Я1, Я2 к\у-н 1С а2 а ПИ,

Хлороформ Диоксан Хлореформ Диоксан

н, н 7.9 8.2 0.11 0.12 0.49 9.54

Н, Ме 9.9 25.2 0.17 0.18 0 9.41

Н, Е1 10.0 32.3 0.17 0.18 -0.10 9.26

Н, г-Ви 39.8 54.3 0.82 0.80 -0.30 9.23

Н, РЬ 6.5 - 0.09 0.07 0.60 9.61

Таблица 3. Парциальные константы скорости реакции бромирования форм кресло (кг, л*моль"'*с"') и теист (к}, л^моль'^с"1) соединений ряда 1 и параметр чувствительности реакции (р*). Т = 298 К

Растворитель k2 103 к3 103 р

Диоксан 26.0 26.0 -1.03

Хлороформ 50.6 1.7 0.07

Значения парциальных констант скорости реакций конформеров и параметров чувствительности к индуктивным эффектам заместителей весьма существенно зависят от растворителя. А именно, в диоксане влияние заместителей у ацетального атома углерода сказывается только на нуклеофильности двойной связи и не приводит к дифференциации реакционной способности структур с различной пространственной архитектурой. В протонодонорном хлороформе наблюдается обратная картина: различия в реакционной способности форм кресло и твист достигают 30 раз, а величина параметра чувствительности к индуктивным эффектам заместителей близка к нулю.

1.5. Кинетика и термодинамика реакций гидролиза модельных 2-замещенных 1,3-диоксанов и их семичленных ненасыщенных аналогов: роль пространственной структуры

В отличие от рассмотренной выше реакции, в процессе гидролиза ацеталей реакционными центрами являются ацетальные атомы кислорода. В табл. 4 приведены определенные методом спектрофотометрии эффективные константы скорости прямой и обратной реакций гидролиза конформационно неоднородных семичленных ацеталей и модельных к ним кресловидных 2-замешенных-1,3-диоксанов в условиях кислотного катализа (схема 4).

ОН н:о

н,о ¡"^ОН f^OH

!^ъ,снкон ~ CHRO

Схема 4

Таблица 4. Эффективные константы скорости прямой (кь л*моль"'»с"'), обратной (к.|, л*моль"'*с"') реакций гидролиза 2-К-1,3-диоксациклогепт-5-енов, 2-R-1,3-диоксанов и соответствующие константы равновесия (Кг) в бинарной смеси диоксан-вода (9:1). Т = 298 К, CHci = 0.1 M.

R 2-R-1,3-диоксациклогепт-5-ены 2-К-1,3-диоксаны ES°

k, 105 k., 10r KP k, 105 le, 105 KP

Me 1.03 67.2 0.015 0.54 447 0.0012 0.00

Et 0.94 45.2 0.020 0.56 299 0.0019 -0.27

Pr 0.67 39.6 0.017 0.41 227 0.0018 -0.56

i-Pr 0.40 18.5 0.022 0.23 118 0.0019 -0.85

?-Bu 1.13 4.3 0.26 0.10 26 0.0038 -2.14

Шестичленные адетали являются более устойчивыми по сравнению с семичленными примерно на порядок. Обращает на себя внимание характер зависимости скорости реакции от природы заместителя у атома С2 ацеталей. Для 1,3-диоксанов с ростом объема заместителей имеет место монотонное уменьшение величин констант скорости как прямой, так и обратной реакций, а при переходе к 2-R-1,3-диоксациклогепт-5-енам это прослеживается лишь в отношении величин констант скорости обратной реакции. В прямой реакции гидролиза серии 1 с ростом объема заместителя скорость процесса в изоконформационном ряду сначала понижается, а при смене конформационного состояния суб<лрата (при введении более объемной тяре/и-бугальной группы) гидролиз ускоряется.

2-11-1,3-диоксациклогепт-5-ены: lg]k,=«E,0) г <0.8, п = 5 lgk_i = (0.56±0.02) E0S + (-3.17±0.04) г = 0.992, S = 0.06, п = 5 2-R-1,3-диоксаны: Igk, = (0.37+0.02) E°s + (-5.23+0.05) г = 0.98, S = 0.07, п = 5 lgk.i = (0.58+0.01)' E°s + (-2.36±0.03) г = 0.995, S = 0.05, n = 5 Полученные результаты обработаны в рамках системы уравнений (8):

(8)

^g^-pi's = (к._кз)аг+кз

Оказалось, что для описания общей скорости реакции гидролиза конформационно негомогенных 2-К.-1,3-диоксациклогепт-5-енов достаточно только привлечения константы скорости кресдовидкой структуры: к2 = 6.05 ' 10"5 л*моль"'*с" ';р. = 0.37

Отметим, что с учетом довольно больших величин отклонений (от 6% для н-пропильного заместителя до 30% в случае /ирет-бутильного заместителя) в данном случае мы склонны считать величину к2 оценочной.

Тем не менее, полученные результаты дают весомые основания для отнесения рассмотренной реакции к тому крайнему случаю, когда реакционная способность одной из форм много больше другой и реакция проходит практически нацело через одну конформацию.

1.6. Кинетика реакции Карбонн-Линдсея с 2-К1,К2-1,3-диоксациклогепт-5-енами.

Роль конформеров кресло и твист к реакции концертного типа

В качестве модельного процесса в реакциях концертного типа была выбрана реакция циклообразования. Вследствие того, что 2-R1 Д2-1,3-диоксациклогепт-5-ены 1 являются диенофилами донорного типа, в качестве диенового партнера был выбран 3,6-дикарбометокситетразин.

Реакция 3,6-дикарбометокситетразина с 2-R1 ,R2-1,3-диоксациклогепт-5-енами 1 протекает при комнатной температуре и приводит к соответствующим 1,4-дигидропиридазинам (схема 5).

эгао'

Схбм^ 5

R1 = Н, R2 = Н (a); R1 = Н, R2= СН3 (б); R' = II R2 = C2HS (в); R1 = Н, R2= (СН3)2СН (г); R1 = Н, R2 = (СН3)3С (д); R1 = Н, R2= С6Н5 (е); R1 = R2= (СН2)5 (ж)

Структура полученных соединений доказана методами ЯМР 'Н и 13С, элементным анализом и РСА. Геометрия продукта на примере аддукта с метилзамещенным ацеталем приведена на рисунке 1.

Рисунок I. Геометрия молекулы эк?о4-метил-8,11-диметоксикарбо1шл-3,5-диокса-9,10-диазабицикло[5.4.0]-додека-7,10-диена (46).

Поскольку ацетали ряда 1 являются диенофилами с относительно невысокой донорной способностью, реакции диенового синтеза с участием таких ароматических аддендов часто являются термодинамически не очень выгодными. В рамках полуэмпирического метода AMI установлено, что энтальпия реакции [4+2] циклоприсоединения 3,6-дикарбометокситетразина с незамещенным ацеталем 1а в форме кресло составляет — 1.9 ккал/моль для структуры эндо-кресло, а эюоаддукт термодинамически выгоднее на 1.3 ккал/моль. Энтальпия же реакции с ацеталем в форме теист близка к нулю и составляет всего - 0.2 ккал/моль. Для реакции диенового синтеза типичные значения энтропии составляют -20-30 э.е., что означает, что процесс является термодинамически невыгодным (свободная энергия реакции в стандартных условиях для наиболее устойчивой структуры экзо-кресло составляет порядка 3-6 ккал/моль) и, следовательно, обратимым. Учитывая это обстоятельство и допуская по данным расчетного метода возможность конформационной неоднородности ацетального фрагмента в аддуктах типа кресло-теист, общую схему реакции 3,6-дикарбометокситетразина с серией конформационно неоднородных ацеталей 1 следует представить следующим образом (схема 6):

Схема 6

Я1 = Н, Я2 = Н (а); Я1 = Н,Я2 = СН3 (б); Я1 = Н. Я2 = С2Н5 (в); Я1 = Н, Я2 = (СН3)2СН (г); Я1 = Н, Я2 = (СНз)зС (д); Я1 = Н, Я2 = С6Н5 (е); Я1 = Я2 = (СН2)5 (ж)

Схема 7

Величины констант скорости реакции 3,6-дикарбометокситетразина с серией ацеталей 1 в диоксане и ацетоне, доли кресловидных форм в тех же растворителях (а2) и величины индуктивных констант Тафта заместителей у С2 (2а*) собраны в табл. 5.

Таблица 5. Экспериментальные величины констант скорости (ки_н, л*моль"'*с"', Т = 298 К) реакции Карбони-Линдсея 3,6-дикарбометокситетразина с 2-К'Д2-1,3-диоксациклогепт-5-енами 1 в различных растворителях, индуктивные постоянные заместителей (Ха*) и мольные доли формы кресло (а2 ).

Я1, я2 кту-н Ю* 2а* а2

Диоксан Ацетон Диоксан Ацетон

н, н 2.61 4.76 0.98 0.12 0.13

Н,Ме 3.83 5.82 0.49 0.18 0.17

Н,Е1 4.03 6.33 0.39 0.18 0.17

Н, ;-Рг 4.64 6.48 0.29 0.18 0.17

Н, Г-Ви 7.53 7.55 0.17 0.80 0.80

(СН2)5 2.62 6.20 -0.215 0 0

Н, РЬ 2.87 5.64 1.09 0.07 0.12

Для метилзамещенного соединения максимальные различия в значениях АН* и дБ* в разных по полярности растворителях не превышают 2.4 ккал/моль и 4.2 э.е., а для других членов ряда и того меньше. Параметры к2, к3 и р, полученные обработкой экспериментальных данных методом итераций, представлены в таблице 6:

Таблица 6. Парциальные константы скорости форм кресло (кг, л*моль"'«с') и теист (кг, л*моль" '»с'1) реакции 3,6-дикарбомегокситетразина с 2-Я1,К2-1,3-диоксациклогепт-5-енами 1 в различных растворителях. Т = 298 К.

Растворитель к2-ю" к3'104 -Р

Диоксан 9.9 2.9 0.12

Ацетон 9.0 6.5 0.14

С учетом ошибок определения экспериментальных параметров к^-н, а2 и а*, величины относительных отклонений, не превышающие 14% в ацетоне и 18% в диоксане, а также знаки величин р (характерные для реакций типа диен - акцептор, диенофил - донор), позволяют заключить, что предложенный аддитивный вариант в целом корректно описывает реакционную способность серии ненасыщенных ацеталей с выбранным диеном.

Значения парциальных констант скорости форм кресло и твист существенно зависят от растворителя, а значения параметров чувствительности реакционной серии к индуктивным эффектам заместителей близки между собой. В ряду изученных растворителей прослеживается отчетливая тенденция - с увеличением полярных свойств растворителя различия в реакционной способности двух альтернативных пространственных структур практически нивелируются. Если в диоксане кресловидная конформация реагирует в 3 раза быстрее формы твист, то при переходе к ацетону говорить о различиях в реакционной способности двух структур, если принять во внимание экспериментальную ошибку определения констант скорости и введенные допущения, не приходится. Совокупность полученных фактов согласуется с литературными данными, указывающими на то, что лимитирующей стадией реакции циклоприсоединения Карбони-Линдсея является образование собственно аддукта диенового синтеза, а стадия элиминирования молекулы азота с образованием производных 1,4-дигидропиридазина протекает быстро.

2. СИНТЕЗ И СТЕРЕОХИМИЯ РЕАКЦИЙ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ /ЩС-2-БУТЕН-1,4-ДИОЛА

После получения информации о месте и роли конформеров кресло и твист 2-замещенных 1,3-диоксациклогепт-5-енов в кинетике реакций, мы сконцентрировали свое внимание на стереохимических аспектах различных процессов, в том числе и тех, для которых выше были получены надежные кинетические данные. И хотя прямая взаимосвязь между парциальными константами скорости реагирования конформеров со стереохимическим итогом реакции отсутствует, мы попытались получить некоторые сведения о роли пространственной архитектуры в формировании диастереоселективности процессов.

2.1. Стереохимия реакции Карбони-Линдсея

Анализ реакционных смесей, проведенный методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, показал, что во всех случаях образуются два диастереомерных продукта 3 и 4. При этом наиболее информативным для строгого количественного определения соотношения изомеров оказался метод ЯМР 13С.

Для приписания углеродных атомов был использован метод офф-резонанса, а отнесение к диастереомерам было сделано в соответствии с относительными интенсивностями сигналов. Для фенил- и тирет-бутилзамещенных аддуктов спектральная картина в целом идентична. К тому же, для изомерных соединений Зд и 4д, в отличие от таковых для фенил- и метилпроизводных, в области и 160 м. д. наблюдаются 4 четких сигнала углеродных атомов карбонильных групп.

Спектроструктурная корреляция: была проведена на примере изомера 46, выделенного в конфигурационно чистом виде (рис. 1).

Полученная из данных ЯМР 13С диастереоселективность реакции соответствует кинетическом)' контролю реакции, поскольку установлено, что эпимеризация смеси изомеров на примере (36, 46) в толуоле приводит к существенному изменению диастереоселективности (Ле = 61%), а для отпе/и-бутилыюго соединения в условиях эпимеризации равновесие полностью сдвинуто в сторону экзо-аддукта. Данные по диастереоселективности реакции в различных растворителях приведены в таблице 7.

Таблица 7. Диастереоселективность (с/е, экзо-эндо, %) реакции 3,6-дикарбометокситетразина с 2-К'дМ.З-диоксациклогепт-б-енами 1 в различных растаорителях. Т=298 К.

R1. R2 de

Толуол Хлороформ Ацетон Диоксан

И, Ph 18.8 29.3 5.6 26.0

Н, Me 37.4 33.6 7.4 39.0

Н, i-Bu 58.6 67.8 8.2 75.8

Во всех случаях, в условиях кинетического контроля доминирует тот же экзо-изомер, что и в условиях термодинамического контроля. При этом с ростом объема заместителей у ацетального атома углерода диастереоселективность увеличивается. Поскольку реакция Карбони-Линдсея относится к типичному случаю реакций последовательного типа с предравновесной стадией, полученная картина может быть объяснена термодинамической выгодностью промежуточного экзо-аддукта Дильса-Альдера. Проведенные нами расчеты методом AMI на примере метилзамещенного соединения подтверждают это предположение: вследствие стерических эффектов со стороны заместителя у ацетального атома углерода промежуточный экзо-аддукт в конформации семичленного цикла теист на 2 ккал/моль выгоднее своего эндо-изомера. Аналогичная картина наблюдается и для изомеров в форме кресло.

Далее в реакцию Карбони-Линдсея были вовлечены тиоаналоги 2-R',R2-l,3-диоксациклогепт-5-енов -2- R1 Д2-1,3-дитиациклогепт-5-ены 5(а-д), которые также являются конформационно негомогенными соединениями и представлены в растворах двумя формами кресло и ванна с экваториальным расположением заместителей (схема 8).

V

С(ОрМе

С(0)0Ме

а..

т

С(0)0Ме

С(ОрМе

R — Н, R — Н (a); R

Схема 8

= CHj, R2=СН, (б); R1 = Н, Rz= СН3 (в); R1 = Н, R2= С6Н5 (г); R1 = Н, R!= (СНз)зС (д)

Как и в случае родственных ацеталей, реакции проходят мягко при комнатной температуре и с количественными выходами приводят к бициклическим

дигидропиридазинам, имеющим 1,4-диеновую систему. Состав и структура образующихся соединений подтверждены данными элементного анализа, ЯМР 13С и рентгеноструктурного анализа. Согласно спектрам ЯМР 'Н и 13С реакционных смесей, присоединение монозамещенных дитиоацеталей 5(в-д) проходит высоко диастереоселективно, и адцукт 6(в-д) образуется в виде только одного экзо-диастереомера.

Заключение об эгао-конфигурации этих аддуктов сделано после проведения рентгеноструктурного исследования соединения 6в, в котором атомы водорода при атомах углерода в одинаковой Бр3-конфигурации (С1 и С4) находятся в трансоидном положении (рис. 2).

Рисунок 2. Геометрия молекулы экго-диметил-4-метил-3,5-дитиа-9,10-диазабицикло [5.4.0]ундека-7,10-диен-8,11-дикарбоксилата 6в.

По данным метода AMI термодинамическая устойчивость промежуточного экзо-аддукта диенового синтеза 3,6-дикарбометокситетразина, к примеру, с дитиоацеталем 5в, как и в случае кислородных аналогов, 'также оказалась выше на 3.5 ккал/моль по сравнению с эндо-изомером.

Таким образом, мы полагаем, что в реакции Карбони-Линдсея 3,6-дикарбометокситетразина с ацеталями ряда 1 и тиоаналогами ряда 5 диастереоселективность реакции определяется термодинамической устойчивостью промежуточных аддуктов диенового синтеза. Во всех случаях доминирует менее стерически загруженный экзо-аддукт диенового синтеза, который и формирует наблюдаемый стереохимический результат.

2.2. Стереохимия дигалоциклопропанирования 2-К-1,3-диоксациклогепт-5-енов

Общая схема реакции присоединения дихлор- и дибромкарбенов к конформационно неоднородным ацеталям серии 1 представлена на схеме 9:

его

э

1 (*-г,е,ж)

X = Cl,Br, R =

Н (a), Me (б), Et (в), ;-Рг (г), Ph (е)

Схема 9 метод ЯМР

Для установления стереохимии реакции был привлечен спектроскопии. Соотношение продуктов ж?о-(Т) и эндо-(8) было определено из пиковых интенсивностей сигналов метиленовых и ацетальных атомов углерода.

Совокупность полученных результатов свидетельствует о следующем. Соотношение продуктов реакции не изменяется во времени, хотя термодинамически значительно более устойчивым является продукт экзо-присоединения. Селективность изученной реакционной серии не зависит от объема заместителя при ацетальном атоме углерода, метода генерации дигалокарбена, природы растворителя, изменения

площади поверхности границы раздела фаз (при механическом перемешивании и при воздействии на реакционную массу ультразвуком). Однако, надежно можно заключить, что во всех случаях доминирует продукт присоединения со стороны заместителя- эндо - изомер (гйг 6-16%).

Отсутствие ярко выраженных эффектов периферии субстрата является, по-нашему мнению, следствием реализации раннего переходного состояния при атаке дихлор- и дибромкарбена на диастереотопные стороны двойной связи 2-К-1,3-диоксациклогепт-5-енов 1. Этот вывод согласуется с экспериментальными данными о чрезвычайно высокой скорости (105 л+моль'+с"1) и экзотермичности реакций дигалоциклопропанирования, а также с результатами теоретических исследований присоединения дихлоркарбена к олефинам.

Мы полагаем, что предпочтительность присоединения дигалокарбена со стороны заместителя обусловлена стерическими препятствиями сольватации эндо-диастереотопной стороны двойной связи в конформерах кресло и твист. Другими словами, при атаке реагента на диастереотопные стороны двойной связи легче десольватируется та сторона двойной связи, которая испытывает наибольшее влияние периферийного фрагмента 0-СН(Я)-0 и, следовательно, менее сольватирована. Селективность в этом случае контролируется стереохимическими особенностями сольватной оболочки конформеров кресло и твист 2-11-1,3-диоксациклогепт-5-енов.

2.3, Стереохимия реакции Дильса-Альдера гексахлорциклопентадиена с 2-К-1,3-диоксациклогепт-5-енами

Гексахлорциклопентадиен (ГХЦПД) является стерически «загруженным» диеном, "который вступает в реакции как с нормальными, так и с обращенными электронными требованиями.

Установлено, что хороших выходов (-80%) целевых адцуктов можно достичь всего за 8 часов, если приложить внешнее давление 5300 атм. и проводить реакцию при температуре 80 °С. При этом, в отличие от синтеза при обычных условиях, реакционная масса не осмоляется. Общая схема реакции ГХЦПД при энЭо-атаке реагентом диастереотопных сторон конформеров кресло и твист модельных ацеталей приведена ниже (схема 10).

эндо-эпдо

Я = Н (а), РЬ (6), Ме (в), Е1 (г), Рг (д)>Рг (е), Ши (ж).

Схема 10

По данным РСА изомерно чистый ацеталь 106 имеет эндо-эндо конфигурацию.

Ацеталь 9в имеет эндо-экзо-конфигурацию и относится к изомеру 10в как эпимер.

Полученные данные по РСА изомера 106 были использованы для проведения спектроструктурной корреляции и установления стереохимического состава адцуктов в жидкой фазе. Спектры ЯМР 'П реакционной смеси, полученной после отгонки исходных реагентов, показали, что во всех случаях (Я^Н) образуются два диастереомера.

Полученные на основе спектроструктурной корреляции данные по диастереоселективности реакции в условиях кинетического контроля представлены в таблице 8.

Таблица 8. Эндо-эндо-селективность (с!е, % э«до-э»до-изомера - % эндо-эюо-изомера) реакции Дильса-Альдера гексахлорциклопентадиена с 2-11-1,3-диоксациклогепт-5-енами X в толуоле и хлороформе (5300 атм., 80 °С ).

Я ае

Толуол Хлороформ

Ме 30 30

Е1 40 -

л-Рг 46 -

г-Рг 64 64

?-Ви 88 76

В изученной реакции имеет место необычная картина селективности, когда кинетически более предпочтительным является продукт присоединения со стороны заместителя. Более того, с ростом объема заместителя при ацетальном атоме углерода селективность реакции отчетливо возрастает. Корреляционный анализ в рамках однопараметрового уравнения Тафта показал наличие корреляции отличного качества логарифма отношения диастереомеров со стерическими константами заместителей Тафта Е5° (уравнение 9):

1п эндо/экзо = (0.57+ 0.06) - (1.02+ 0.02)Е<;0 г = 0.995, в = 0.09, п = 5 (9) Данные по кислотно-катализируемому эпимеризационному равновесию диастереомеров (9) — (10) (схема 11) приведены в таблице 9.

<э8

Схема 11

Таблица 9. Свободные энергии (дв, кДж/моль) кислотно-катализируемого эпимеризационного равновесия (9) — (10) в толуоле при 353 К и хлороформе при 323 К

Я - ЛО

Толуол Хлороформ

Ме 1.9 2.3

Е1 - 2.4

г-Рг 1.9 2.1

/-Ви 1.8 2.3

Положение эпимеризационного равновесия в представленном ряду не зависит от стерических и электронных эффектов заместителей при ацетальном атоме углерода, во всех случаях доминирует эндо-экзо-изомер.

2.4. Стереохимия циклопропанирования 2-11-1,3-диоксациклогепт-5-ена этилдиазоацетатом

8-Формил-3,5-диоксабицикло[5.1.0]октан (13) был получен по схеме 12.

-о

R N<1IC(0)fKMI, ' \/R LiAlll,

" -. c:iis(xw)—Y ■

____ чк KMHcU X,,/ R

I. К - Il la). R.R - ICII.U l*> 11. H - Il la). K.K - (CII.U 15|

y" Wf

Il __

1!. К' - Il ta). К' - З.ЯМ):|;С„И.,<10| (Q> 1J

Схема 12

Стереохимия соединений (11-13), представляющих собой 1,2,3-тризамещенные циклопропаны, закладывается уже на стадии циклопропанирования. Анализ спектров ЯМР 'Н и 13С реакционных смесей ацеталя (11а) показал, что реакция проходит высокостереоселективно и приводит к единственному транс-диастереомеру. Доказательство конфигурации аддукта (11а) проведено путем анализа констант спин-спинового взаимодействия с участием метиновых протонов трехчленного цикла.

Для получения альдегида 13 производилось восстановление эфира 11а алюмогидридом лития с образованием спирта 12а с выходом 74%. Ацеталь 13 получен окислением спирта 12а пиридинийхлорхроматом (РСС) с выходом 65%. Альдегид 13 далее был вовлечен в реакцию фосфорилирования диметил- и диизопропилфосфористой кислотой по Абрамову, приводящей к альфа-гидроксифосфонатам 14(а,б) (схема 13).

О ,,»■ —о ,, (КОЫО)Р /-•() н

H XW<>/ " H0' 4_d 'H

и « (a. r>)

(a) l( = Cil(fi) i-l'r

Схема 13

2.5. Стереохимия окисления и тионирования 2-замешенных 1,3-диоксациклогепт-5-енов и 2-/н/»е/и-бутил-2-оксо-1,3,2-диоксафосфепина

В продолжение исследования стереохимии реакций семичленных ацеталей с участием двойной связи исследована реакция получения эпоксидов и тииранов окислением семичленных ацеталей 1 и родственного семичленного гетероцикла с атомом фосфора, синтезированного реакцией г/ис-2-бутен-1,4-диола с трет-бутилдихлорфосфиноксидом в присутствии протоноакцептора (схема 14): -ОН

(0)РС12(С(СН3)3)

-он

15

Схема 14

По данным РСА семичленный цикл имеет конформацию кресло с экваториальным расположением якорного заместителя.

Окисление соединений 16 и 15 л<еотд-хлорпербензойной кислотой с последующим тионированием тиомочевиной протекает мягко с образованием соответствующих эпоксидов и тииранов (схема 15):

,, ОТ2С(8)МН2 Ч -*" 5

1 (а, £

О

и

к

о

17 (а, 6)

а)И = Н

б) К = Ме

'С(СН,)з

ЫН2С(8)ЫН2

/

"С(СН,)}

о

к

о

.о

'С(СНз)з

15 18 19

Схема 15

Структура продуктов доказана методами ЯМР *Н, 31Р и элементным анализом. Спектроструктурная корреляция была проведена на основе данных РСА выделенных после хроматографии изомеров 166 и 18 (рис. 3). Семичленный цикл эязо-изомера соединения 166 представлен в кристаллической фазе конформацией твист, а эяЭо-изомер фосфорного аналога 18 имеет конформацию кресло с экваториальным расположением заместителя.

166 18

Рисунок 3. Структура соединений 166 и 18 по данным РСА

По данным ЯМР 1Н, °С и 31Р реакционных смесей окисление соединения 16 протекает неселективно с образованием эндо- и экзо-изомеров {¿е~0). Реакция окисления родственного фосфорного аналога 15 протекает с высокой эндо-селективностью (8е = 82%). Тионирование эндо-оксиранов проходит стереоспецифично с образованием исключительно инверсных экзо-изомеров 17 и 19.

2.6. Стереохимия получения 8,8-дихлоро-3,5-диокса-4-тиа-4-оксобицикло[5.1.0]октанов

Серосодержащие бициклооктаны 21 и 22 синтезированы конденсацией соединения 20, полученного путем гидролиза соединения 8ж, с хлористым тионилом в присутствии триэтиламина (схема 16).

С1

С1

С1

Г

^С1

С1

он

210'

эось

он

С1

8ж

20

О, 22 О

Схема 16

Установлено, что при соотношении амин-диол (4:1) образуются два диастереомерных сульфита с т. пл. 69°С (21) и 124°С (22). При уменьшении доли протоноакцептора образуется только един более низкоплавкий продукт. Структуры выделенных хроматографией более низкоплавкого изомера с аксиальной сульфенильной группой и более высокоплавкого продукта с экваториальным расположением сульфинильной группы приведены на рисунке 4.

Рисунок 4. Структура соединений 21 и 22 по данным РСА

В обоих сульфитах семичленный цикл представлен конформацией кресло. Длины связей и валентные углы близки к таковым для аддуктов дихлоркарбена с родственными семичленными ацеталями.

2.7. Роль пространственной структуры замещенных яцеталей в сольватационных процессах

Полученный в настоящей работе конформационно неоднородный аддукт ГХЦПД с формалем 1,3-диоксациклогепт-5-ена оказался удобным модельным объектом для исследования влияния среды на конформационное равновесие (схема 17).

Об

10а (ц = 3.04 Б) 9а (ц =2.37 Ц)

Схема 17

Можно было предположить, что введение электроноакцепторного гексахлорнорборненового фрагмента позволит экспериментально отследить не только полярные свойства конформеров, но и существенную роль кислотности С-Н связей в специфической сольватации.

Одним из основных преимуществ этого соединения является высокий барьер активации конформационного перехода (~20 ккал/моль), что позволяет методом спектроскопии ЯМР по интегральной интенсивности сигналов форм строго определять положение конформационного равновесия в любых растворителях.

Величины свободной энергии конформационного равновесия (дО°) В широком круге апротонных, протонодоноркых, протоноакцепторных растворителей варьируются в пределах от -4.07 до 0.85 кДж/моль.

Полученные данные были обработаны с использованием регрессионного анализа в рамках одно-, двух-, трех- и четырехпараметровых подходов Онзагера, Димрота-Райхардта (Е-,30), Гутмана.-Майера (А1^,ОМ), Криговского-Фоссета (Кт^.ГЖ), Камлета- Тафта (я*,а,Р) и Коппеля-Пальма (У,Р,Е,В). Установлено, что удовлетворительное описание полученных результатов достигается только при использовании двухпараметровой модели Камлета-Тафта с использованием

параметров полярности-поляризуемости (л*) и протоноакцепторной способности растворителей ф). Коэффициенты парной корреляции (г) свободной энергии информационного равновесия с л* и р составляют 0.80 и 0.89 соответственно. При этом вклад от протонодонорной способности растворителей (а) является статистически незначимым (уравнение 10).

Дв0 = (3.28±1.01) к*+ (3.30±0.66)Р -(4.45±0.59) 11=0.95, 8=0.91, п=12 (10)

Ответственными за сольватацию конформеров являются полярные и протоноакцепторные свойства растворителей. В неполярных средах доминирует экзо-конформер, а с увеличением полярных и протоноакцепторных свойств среды наблюдается относительная стабилизация эндо-структуры с большей величиной дипольного момента. При этом вклады специфической и неспецифической сольватации сопоставимы между собой.

Таким образом, опираясь на полученные результаты, мы полагаем, что наблюдаемые различия в протонодонорной способности конформеров при переносе в протоноакцепторные растворители обусловлены стереохимическими особенностями сольватации. По существу, речь идет о селективной сольватации посредством образования водородных связей гетероатомов молекул растворителей с метановыми и метиленовыми протонами одного стереоизомера относительно другого.

После получения этой информации представляло интерес выявить стереохимические особенности сольватации на примере других объектов, представленных в растворах двумя формами с одинаковой полярностью. В этой части мы обратили свое внимание на семичленный циклический трисульфид 23, представленный в растворах формами кресло и ванна с одинаковыми значениями дипольных моментов (2.3 Б) (схема 18) .

Схема 18

Термодинамические параметры конформационного равновесия кресло-ванна соединения 23 в различных средах, а также в растворе перхлората лития в ацетоне (ЬРА) - среде, вызывающей пристальный интерес исследователей, приведены в табл. 10. Здесь же представлены некоторые параметры растворителей, характеризующие их полярные, донорньге и акцепторные свойства.

Таблица 10. Термодинамические параметры (ДО298, ДН°, Д5°) конформационного равновесия кресло ванна = трисульфида 23, диэлектрическая проницаемость (Е °), акцепторные (А1Ч) и донорные (ОМ) числа растворителей.

№ п/п Растворитель дС2И, ккал/ моль дН°, ккал/моль д8°, э.е. е20 * АЫ

1 5М ЬРА 1.0 -3.1±0.6 -13.7±3.8 - _ _

2 ДМСО-с16 1.1 -0.55±0.03 -5.5±0.2 48.9 19.3 29.8

3 ДМФА-(17 0.8 0.99±0.02 0.7±0.2 36.7 16.0 26.6

4 СБз 0.9 1.16±0.02 1.0±0.1 2.64 9.00 _

5 ацстоп-(16 1.0 1.90±0.02 3.2±0.2 20.7 12.5 17.0

6 СОзСИ 0.9 2.23±0.07 4.5±0.6 37.5 18.9 14.1

7 сись 0.8 2.25±0.05 4.9±0.4 4.81 23.1 -

8 ГМФТА- ¿18 1.2 2.39±0.11 3.9±0.7 29.6 10.6 38.8

9 диоксан-ёв 1.0 2.65ЯП2 5.5±0.9 2.21 10.8 14.8

10 бензол-ёб 1.0 3.49±0.23 8.3±1.5 2.28 8.20 0.10

Примечание. * - величины диэлектрической проницаемости приведены для недейтерированных растворителей.

Обращают на себя внимание значительные изменения величин дН° и очень существенные для д8°. Так, при переходе от 5М ЬРА к бензолу ддН° достигает 6.6 ккал/моль, а дд8° - 22 э.е., что не может быть приписано только внутренним свойствам двух конформеров. Вместе с тем, изменение свободной энергии процесса при стандартной температуре в ряду исследованных сред не превыщает 450 кал/моль. Подобный характер изменений величин дН° и д8° позволяет классифицировать наблюдаемое явление как компенсационный эффект. Это подтверждается корреляцией высокого качества величин энтальпии процесса от энтропии (уравнение И).

дН° = (962 ± 44) + (296 ± 2) дБ0 г = 0.997, в = 137, п = 1 0 (11)

При этом значение изоравновесной температуры близко к комнатной (296 К). Регрессионный анализ полученных данных в рамках многопараметровых подходов Гутмана - Майера, Коппеля - Пальма, Камлета - Тафта показал, что удовлетворительное описание для наиболее представительной выборки растворителей достигается только при использовании подхода Гутмана - Майера. При этом статистически значимым в корреляционной зависимости является только акцепторное число растворителя АК При исключении из серии протонодонорных растворителей (хлороформа и ацетонитрила) получена корреляция отличного качества величины дН° от АД1 (уравнение 12):

дН° =(6294 ± 255) - (348 ± 8) АЫ г = 0.993, в = 173, п = 7 (12)

Полученная корреляция, по-нашему мнению, свидетельствует о том, что в столь различных растворителях имеет место единый механизм взаимодействия растворенное вещество-растворитель, а различия в энергии сольватации двух конформеров определяются различиями в их донорной способности: форма ванна является относительно более донорной, поскольку с ростом акцепторное™ растворителя имеет место ее энтальпийная стабилизация. При этом движущей силой этого процесса являются орбитальные взаимодействия через пространство НЭП атомов серы с л-электронами ароматического фрагмента. Ситуация кажется вполне тривиальной, если полагать, что наблюдаемая картина обусловлена изменениями энтальпии и энтропии межмолекулярных донорно-акцепторных комплексов конформеров с молекулами растворителя. Мы полагаем, что стехиометрический состав таких комплексов может быть весьма различным, поскольку в составе исследуемого соединения имеется сразу несколько центров, способных к образованию комплексов по донорно - акцепторному типу.

Подводя итог изложенному выше, выскажем соображения о влиянии среды на термодинамику конформационных процессов. Во-первых, опираясь на полученные данные, мы считаем, что при анализе эффектов среды помимо электростатических следует учитывать и донорно-акцепторные взаимодействия. Во-вторых, для получения корректных выводов о природе сольватационных эффектов требуется анализ составляющих свободной энергии, поскольку, как показывают литературные и полученные нами данные, компенсационный эффект может быть распространенным явлением в термодинамике конформационных процессов.

3. СИНТЕЗ, СТЕРЕОХИМИЯ И СВОЙСТВА БИ- И ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ПИРИДОКСИНА

3.1. Методология поиска кандидатов в лекарственные средства и преобразователи лазерного излучения

Полученные в первой части работы данные о структуре и реакционной способности модельных ацеталей послужили фундаментом для постановки и решения прикладной задачи по поиску кандидатов в лекарственные средства и преобразователи лазерного излучения. В качестве объекта исследования в этой части работы были выбраны ацетали производных пиридоксина (витамина В6).

Основными предпосылками для решения поставленных задач являются

следующие:

1. Наличие в природе для пиридоксина транспортных систем

2. Возможность введения фармакофорных групп в различные положения пиридинового цикла

3. Возможность варьирования гидрофильно-липофильного баланса в широких пределах

4. Возможность управления скоростью снятия ацетальной защиты

5. Наличие винтового элемента хиральности в конформации твист семичленного цикла

3.2. Синтез циклических ацеталей и кеталей на основе пиридоксина

Синтез ацеталей 24(а,б) проведен прямым взаимодействием пиридоксин гидрохлорида с карбонильным соединением (схема 19). В качестве катализатора использован хлористый водород. Недостатком данной методики является применение большого избытка карбонильного соединения (40-60-кратный избыток).

Попытка перенести эту методику синтеза на получение гетероциклов с другими заместителями у ацетального атома углерода (например, г-Рг, Г-Ви), даже при широком варьировании условий реакции (температура, количество катализатора, время реакции, соотношение реагентов), не привела к желаемому результату. Поэтому, эти соединения мы попытались получить по реакции Кондратьевой в условиях повышенного внешнего давления (схема 20):

сн2он

о-Ь-Ъ

24. Я, = СНз, Я2 = СНз (а); Я, -II; Я,- СН3 (б)

Схема 19

слог> • СУ

н3С^ ЧУ я

Н3С^ ы'

24. Ы, = II, К2 = II (в); = Н, Я2 = С(СН3)3 (г)

Схема 20

Установлено, что даже в достаточно жестких условиях (5000 атм., (80-120) СС), реакция протекает медленно (до 16 часов) и сопровождается значительным осмолением. Дальнейшая разработка реакционной смеси позволила выделить целевые продукты с выходами не более 35%. Более продуктивной оказалась методика конденсации в диметилсульфоксиде над молекулярными ситами 4 А. Таким образом были получены ацетали 24(д-ж). В этом случае не требуется использование большого избытка карбонильного соединения, реакция протекает в мягких условиях за 2-4 часа с выходом семичленных ацеталей около 60% (схема 21).

сн2он

но_А^сн2он

^^ ^ ясно, на

Н3С^%Г дмсо I ||

■ НС1 НзС-^к'

24. К = С2Н5 (д); Я = С3Н7 (е); Я = /-С3Н, (ж)

Схема 21

Следует также отметить, что при проведении конденсации с ароматическими альдегидами (бензальдегидом и и-нитробензальдегидом) выходы семичленного ацеталя становятся значительно ниже (30%) вследствие образования изомерного шестичленного ацеталя. При этом, в отличие от конденсации с алифатическими альдегидами, регулировать соотношение кинетически и термодинамически контролируемых продуктов не представляется возможным даже путем варьирования концентрации катализатора.

Однако и эта методика оказалась непригодной при получении ацеталей с более липофильными заместителями у ацетального атома углерода (Я = С7Н15, С8Нп, СН(СН3)С9Н19). Выходы целевых продуктов резко понизились, и уже при использовании нонилового альдегида выделить продукт из реакционной массы не удалось. Поэтому соответствующие ацетали 24(з-к) были получены по известной в литературе методике, включающей азеотропную отгонку воды в процессе конденсации гидроксильной и карбонильной компоненты. В качестве растворителей использовались бензол или толуол, а в качестве кислоты Бренстеда - п-толуолсульфокислота. Как и следовало ожидать, проведение реакции в этих условиях приводит к образованию двух продуктов (схема 22), один из которых является продуктом кинетического, а второй - термодинамического контроля.

н

,о-У-к \

9 н-1

сн2он

Ю^к.СН2ОН

ясно

С6Н6(С6Н5СН3)

на т = 80-п0°с

Н3С

к = с-н15 24(3) 25(з)

И = С8Н17 24(и) 25(и)

Я= СН(СН3)С9Н„ 24(к) 25(к)

Схема 22

При этом их соотношение сильно зависит от условий реакции - количества катализатора и температуры реакции. При использовании эквимольного соотношения пиридоксина и кислоты Бренстеда наблюдается образование только одного шестичленного ацеталя.

При проведении реакции в толуоле и уменьшении концентрации катализатора до 30% (мол.) образуются шести- и семичленные ацетали в соотношении 3:1 соответственно. В тоже время при понижении температуры реакции (при использовании в качестве растворителя бензола) удается увеличить долю целевого продукта до 50% даже при использовании 100% (мол.) л-толуолсульфокислоты. При дальнейшем уменьшении концентрации катализатора до 35% (мол.) доля семичленного ацеталя достигает 90%. Оптимальное время проведения реакции составляет 1-1.5 часа. Таким образом, с использованием этой методики, удалось получить соединения 24(з-к) с выходами 60-70%.

3.3.1. Теоретическое изучение пространственной структуры ацеталей и кеталей

Отсутствие элементов симметрии, таких как плоскость симметрии для формы кресло, оси второго порядка для формы твист в ацеталях пиридоксина, характерных для диоксациклогептенов с симметричным планарным фрагментом (фталилацетали, 1,3-диоксациклогептены, 5,6-дихлор-1,3-диоксациклогептены) приводит к существованию некоторых особенностей пространственной структуры ацеталей витамина В6. Помимо стереогенного центра (ацеталыюго атома углерода), в конформации твист появляется винтовой элемент хиральности, приводящий к появлению конформационных энантиомеров.

Поскольку растворимость ацеталей и кеталей пиридоксина в большинстве растворителей весьма незначительна и ограничивает тем самым использование наиболее информативного метода динамической ЯМР-спектроскопии, на первом этапе представлялось целесообразным приступить к решению поставленной задачи с использованием расчетных методов.

Для этой цели в качестве базового был выбран полуэмпирический метод AMI, который, в отличие от метода РМЗ, наиболее адекватно учитывает репульсивные взаимодействия в конформерах и достаточно хорошо описывает в конформационных равновесиях как виды форм, так и их заселенность.

Необходимо отметить, что при проведении расчетов мы принимали во внимание данные только для соединений с регулярными заместителями при ацеталыюм атоме углерода, поскольку, для нерегулярных, весьма существенный вклад в общую энергию образования конформеров вносят ротационные изомеры, корректный учет которых не представляется возможным. Энтальпии образования форм кресло и твист ацеталей близки между собой, в то время как для диметилзамещенного кеталя форма твист на 2,8 ккал/моль выгоднее формы кресло. При увеличении объема заместителей у ацетального атома углерода наблюдается

3.3. Стереохимия ацеталей и кеталей пиридоксина

пиридоксина

он

кресло

твист

отчетливая тенденция к возрастанию доли формы кресло за счет усиления взаимодействия Я...Н в форме твист.

Полученная картина в целом хорошо согласуется с общими закономерностями для семичленных ацеталей 1.

При введении заместителей при атоме кислорода ароматической гидроксигруппы стереохимическая картина значительно усложняется. В этом случае, вследствие появления стереогенной конформационной оси следует уже принимать во внимание 16 возможных пространственных структур. С целью получения этих соединений ряд ацеталей и кеталей пиридоксина был проацилирован уксусным ангидридом, бензоилхлоридом и и-нитробензоилхлоридом по ароматической гидроксильной группе (схема 23).

я,

N

26 (а-Д)

а) Я, = СН3, Я2 = СН3; б) Я, =

в) = Н, 112 = СН(СН3)2;

г) = Н, Й.2 = С(СН3)3; д)

а) К, = Н, И2 == СН3,К3 = Н;

б) К, = Н, Я2 == СН3. Я, = мо2;

в) Я, = СН3, В., = СН3, К3 = К02

Н, Я2 » СН3;

= а2 = н

Схема 23

На примере метилзамещенного ацеталя 266 на рисунке 5 приведены 8 пространственных изомеров для конформации семичленного цикла в форме кресло (е) (8 аналогичных структур для формы твист опущены) и 8 возможных структур для диметилзамещенного кеталя 26а, для которого ситуация упрощается вследствии ананкомерного сдвига равновесия в сторону формы твист. Следует отметить, что в случае монозамещенных ацеталей, реализующихся в конформации твист, ситуация значительно усложняется вследствие возникновения, помимо стереогенного центра (ацетального атома углерода), дополнительного винтового элемента хиральности. Однако, этот предельно сложный случай представляет лишь теоретический интерес, поскольку эта ситуация не прослеживается в рамках использованных нами экспериментальных методов ИК- и ЯМР-спектроскопии.

В настоящей работе для обозначения даастереомеров мы воспользовались И, 8

- номенклатурой Кана-Ингольда-Прелога для пространственных изомеров, имеющих стереогенный центр и стереогенную ось хиральности. В случае конформационных энантиомеров в форме твист - Р, М - номенклатурой для винтовой хиральности и Ъ, Е

- номенклатурой для обозначения стгреоизомеров с различным расположением карбонильной группы.

В рамках конформации кресло с хиральным ацетальным атомом углерода возможно существование 4-х различных диастереомеров, отличающихся положением заместителя при фенольном атоме кислорода (E,R; E,S; Z,R и Z,S). Для каждой конформации твист (Р и М), соответственно, реализуются P,R-, P,S-, M,R-, M,S-стереоизомеры. Для сложных эфиров могут реализоваться дополнительно еще 4 диастереомера, связанных с различным расположением карбонильной группы относительно плоскости ароматического кольца (Z,P,R-, Z,P,S-, Z,M,R-, Z,M,S-, E,P,R-, E,P,S-, E,M,R-, Е,М,8-стереоизомеры).

Из расчетных данных методом AMI следуют три главных вывода. Во-первых, во всех случаях Z-изомер (характеризующийся расположением карбонильной группы относительно плоскости пиридинового кольца) значительно стабильнее Е-изомера на 2,0 - 4,8 ккал/моль. Во-вторых, конфигурационные изомеры очень близки по энергии образования для конформации твист и несколько различаются (в пределах 0,1-0,2 ккал/моль) для конформаций кресло. В-третьих, наиболее стабильной является конформация твист семичленного цикла независимо от объема заместителя у атома углерода.

Следует обратить особое внимание на то, что внутреннее вращение заместителей у ароматического атома кислорода никак не может быть свободным, поскольку в орто-положениях находятся метильная и метиленовая группы. Это обстоятельство с необходимостью требует учета множества других конформаций, которые находятся в окрестностях минимумов энергий при заторможенном внутреннем вращении заместителей вокруг связей и составляют собой то обобщенное понятие, которое принято называть конформерами. Более того, в молекулах с несколькими осями вращения, имеющих разные потенциальные барьеры и подвергающихся репульсивным взаимодействиям между вращающимися группами атомов, по-видимому, должна существовать скоррелированность их конформационных состояний. Другими словами, при введении объемной группы в молекулу, в которой сосуществуют разные формы с близкими энергиями образования, в новом соединении может произойти ананкомерный сдвиг в сторону той конформации, которая оказывает минимальное воздействие на внутреннее вращение введенного фрагмента.

С целью проверки этого предположения было проведено дополнительное изучение потенциальных кривых вращения нерегулярных роторов вокруг Аг - О связи.

Действительно, потенциальные барьеры внутреннего вращения зависят от конформации семичленного цикла. Так, барьер вращения ацетильной группы для формаля в форме кресло составляет 12,5 ккал/моль и на целых 4 ккал/моль превышает таковой для формы твист. Аналогичные результаты, но уже с обратным знаком, наблюдаются для метилзамещенного ацеталя - барьер вращения в форме кресло составляет 9,5 ккал/моль, а для форм твист в (БМ)- и (РМ)-конфигурациях - 10,7 и 10,3 ккал/моль. При этом, обращает на себя внимание, что при вращении ротора в (ЗМ)-конфигурации в точке максимума потенциальной кривой происходит изменение конформации твист в сторону искаженной формы кресло (е). Это подтверждает высказанное выше предположение о том, что энергия репульсивных взаимодействий вращающейся ацетильной группы существенно зависит от пространственного расположения орто-метиленовых протонов семичленного цикла, которые, в свою очередь, испытывают напряжение и со стороны заместителей у ацетального атома углерода. В паре оптических антиподов ЭМ и ИР заместители Я и (Ж заслоняют метиленовые протоны. Это обстоятельство, на наш взгляд, и служит основной причиной невыгодности конформаций твист при затрудненном вращении ротора.

3.3.2. Строение семичленных ацеталей и кеталей в конденсированной фазе

Исследование методом динамической ЯМР-спектроскопии показало, что изученный ряд соединений отчетливо разбивается на две группы. Первую составляют формаль и кеталь, а вторую - монозамещенные ацетали.

С понижением температуры наблюдается один общий для формаля и диметилкеталя процесс, в котором происходит "вымораживание" сигналов бензильных протонов при С1 и С5 атомов углерода семичленного цикла, проявляющихся в виде двух АВ-систем с одинаковыми заселенностями. Остальные сигналы не принимают участия в позиционном обмене. При этом протоны при ацетальном атоме углерода и метальные группы проявляются в виде синглета, что свидетельствует о симметрии ацетального фрагмента Сг, присущей только форме твист. При дальнейшем понижении температуры, для диметилзамещенного соединения имеет место второй процесс, который приводит к "вымораживанию" сигналов метальных групп при С3,С8 и метальной группы ацильного фрагмента молекулы. При этом с понижением температуры соотношение сигналов изменяется от 1:1 до 2:1. Одновременно, происходит удвоение сигналов бензильных протонов с образованием четырех АВ-квадруплетов. Для формаля же второй процесс отсутствует, по-крайней мере, в доступном для исследования рабочем интервале температур до -110 °С. Константы для АВ-систем существенно различаются. Эти данные, вкупе со всем вышесказанным, позволяют однозначно утверждать, что незамещенное и диметилзамещенное соединения в растворах существуют только в энантиомерных Р- и М-конформациях винтового типа (форма твист). Данные теоретического изучения и ИК-спектроскопии, как минимум, не противоречат этому заключению. Таким образом, первый динамический процесс следует отнести к типу процессов конформационной энантиотопомеризации. Что же касается второго процесса для кеталя, то в этом случае имеет место диастереотопомеризация структур, различающихся конфигурацией заместителя у фенольного атома кислорода (схема 24).

о

! "о

II

Н(СН,)

о—1—н(аЬ) Ъ

■исщ

о

сн^.

Схема 24

Для монозамещенных у адетального атома углерода соединений с понижением температуры наблюдается единственный динамический процесс - диастереотопные протоны метиленовых групп трансформируются в четыре АВ-квадруплета с очень близкими константами. Все остальные сигналы также удваиваются, причем соотношение их близко к 1:2. Причем для метил- и изо-пропилзамещенного это соотношение в "вымороженном" спектре составляет 1:1.3. Это обстоятельство убедительно свидетельствует о том, что константа конформационного равновесия существенно зависит от стерического объема заместителя у ацетального атома углерода и вполне согласуется с высказанными выше соображениями.

В отличие от первой группы соединений, для монозамещенных ацеталей неэквивалентность протонов АВ-системы значительно ниже и практически одинаковы константы, что может иметь место только в конформациях с плоскостью симметрии (С5). На этом основании мы делаем вывод, что монозамещенные ацилированные ацетали в растворах существуют в конформациях кресло. Поскольку конформация кресло, в отличие от конформации твист, относится к жестким структурам и переход из кресла{е) в кресло^а) не представляется возможным, очевидно, что наблюдаемая спектральная картина ДЯМР в этом случае обусловлена только процессами диастереотопомеризации структур в рамках одной конформации семичленного цикла — кресло{€) (схема 25).

3.4. Исследование нелинейно-оптических свойств производных пиридоксина

Очевидная новизна исследования относительной порошковой эффективности генерации второй гармоники (ГВГ) лазерного излучения серии производных ацеталей витамина В6 заключалась в том, что до сих пор исследователи для гарантированного получения нецентросимметричных структур использовали только соединения с единственным элементом хиральности (стереогенный центр). В случае конформации

в®

и

'Е

Схема 25

твист появляется возможность исследования кристаллических соединений с новым элементом хиральности, а именно винтового типа.

В качестве акцепторных фра] "ментов использовали нитроароматические заместители (схема 26).

-о Д!2

~ ' СНзОНа, НО Л^ СНзОНа,

НзС-^гГ ~ »¡сАк*^--- НзС^Ы*1

».а) 1*,=СН3,11г=СН3; 2» (а, 6) 28 а) Я," СН„ Кг - СН5;

6) К,-Н.К2-СН3 б) ^-Ц^-СН,

Схема 26

Исследования нелинейно-оптических свойств ацеталей 28 и 29 проведены методом порошковой ГВГ в группе к.ф-м.н. Наумова А.К. (КФУ). В качестве эталонов приняты калий дигидрофосфггг и .игта-нитроанилин (эффективность ГВГ последнего принята за 100%).

Из 7 исследованных соединений способностью к ГВГ обладает только 9-(2,4-динитрофенилокси)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[ 1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин 28а. В отличие от реперного лелад-нитроанилина потери эффективности преобразования при облучении в течение 100 с у соединения 28а не наблюдается (м-нитроанилин за этот же период экспозиции теряет почти 20%).

Структура соединения 28а по данным РСА приведена на рисунке 6. В кристаллической решетке (пространственная группа Рса2!) имеют место несколько видов межмолекулярньк взаимодействий - по типу тс-л гетероароматического

стекинга и достаточно большое количество внутримолекулярных водородных связей.

Наибольший интерес, однако, вызывают короткие межмолекулярные контакты между атомами кислорода о-нитрогруппы бензольного кольца и атомами водорода метиленовой группы в пятом положении пиридинового цикла (2.51 А, что на 0,21 А меньше суммы Ван-дер-ваальсовых радиусов).

Рисунок 6. Структура соединения 28а по данным РСА.

Таким образом, соединения пиридоксина, обладающие на молекулярном уровне винтовым элементом хиральности и способные вступать в аттрактивные межмолекулярные взаимодействия, представляют несомненный интерес для создания материалов с нелинейными оптическими свойствами.

3.5. Антибактериальные свойства сульфаниламидных и сульфаниловых производных пиридоксина

3.5.1. Синтез сульфаниламидных и сульфаниловых производных

пиридоксина

С целью получения производных витамина В6, обладающих антибактериальной активностью, были получены производные сульфаниламида и сульфаниловой кислоты (ЗОа-д, 31а,б, 32) на основе ацеталей пиридоксина с различным гидрофильно-липофильным балансом.

Реакции азасочетания, проведенные по стандартным методикам (схема 27), протекают мягко и с высокими выходами (80-95%).

30 (а-г)

Я, = Я2 = СНз, X = КН2 (а); К, = Н, И2 = СН3, X = СЖа (б); Я, =К2 = СН3, X = СЖа (в); Я, = СН(СНз)2, = СНз, X = С№ (г)

Схема 27

Для улучшения транспортных свойств полученных производных пиридоксина, было проведено анилирование полученных соединений по ароматической гидроксильной группе (схема 28).

сн ?Нз

о

нотУ

80№ ^

кЛ

30а ЗОд

Схема 28

При вовлечении же в реакцию хлорангидридов дикарбоновых кислот (адипиновой и себациновой кислот) выделить продукты не удалось. Поэтому соединения 31 (а,б) были получены в более мягких условиях по методике активации карбоксильных групп дициклогексилкарбодиимидом (Г)СС) в присутствии 4-М,>Т-диметиламинопиридина (ОМАР) (схема 29).

СИ,

Р-^-сн, о о /°~\С

жадс-рн^-свдон

30а 31 а. п = 4; б. п = 8

Схема 29

Соединение 32 было получено из соединения ЗОв путем мягкого гидролиза в водной среде при рН=5 (схема 30).

сн,

от, он

рН=5 Г

н2о

н!гт

чД ЧД

Ь03Н 80,Н

ЗОв 32

Схема 30

3.5.2. Антибактериальные свойства сульфаниламидных и сульфаннловых производных пиридоксина

Данные по антибактериальной активности производных пиридоксина приведены в таблице 11. В качестве реперных соединений были использованы стрептоцид, сульфаниловая кислота и цефазолин.

В концентрации 10 мкг/мл полученные вещества проявляют уже достаточно высокую антимикробную активность. После 6 ч инкубирования наибольшая активность из синтезированных веществ выявлена у ЗОв. У остальных веществ выявлена избирательная антибактериальная активность: у образца 31а против Р. vulgaris ингибирование роста составило 40%, против Е. coli и S. aureus - 31% и 29%, соответственно, против P. aeroginosa эффективным оказался образец 32 (39%). При кратковременном инкубировании образец ЗОв является наиболее сильным антибактериальным агентом, сопоставимым по эффективности с цефазолином (ингибирование роста протей 52%, стафилококка — 54%, псевдомонады - 47% и кишечной палочки — 54%). Остальные вещества уступают по антимикробному действию антибиотику цефазолину, однако в большинстве случаев превосходят или сравнимы по ингибирующему эффекту со стрептоцидом.

При увеличении времени культивирования бактериальных штаммов совместно с тестируемыми веществами антимикробная активность возрастает на 1040% в зависимости от природы вещества и вида микроорганизма. Противоположная ситуация наблюдалась только в случае ЗОв и наиболее отчетливо, вне пределов экспериментальной ошибки определения, была замечена на Р. aeroginosa и Р. vulgaris.

Таблица 11. Процент ингибирования роста бактерий тестируемыми веществами (10 мкг/мл) при различной продолжительности культивирования

Образец Р. vulgaris Р. aeroginosa Е. coli S. aureus

6ч 12 ч 6ч 12 ч 6ч 12 ч 6ч 12 ч

30а 26±4 57±6 9±5 76±6 31±3 61±6 18±7 41±5

306 7±4 8±2 17±2 15±4 4±2 5±1 3±2 4±3

ЗОв 50±6 35±4 62±4 51±7 32±6 23±7 93±5 85±6

ЗОг 9±3 10±4 -3±2 1±2 -3±2 2±2 -4±2 -2±1

ЗОд 30±3 54±4 28±6 77±7 33±4 54±7 22±4 40±3

31а 40±2 50±6 33±4 79±6 37±7 56±4 29±4 31±6

316 33±4 47±5 30±5 74±4 28±5 51±7 21±5 44±4

32 32±2 51±3 39±3 76±7 34±7 54±6 17±6 38±4

Стрептоцид 29±4 59±6 32±5 86±3 35±5 52±4 21±6 35±7

Сульфаниловая кислота 10±3 11±5 6±3 7±4 13±5 12±3 19±4 12±4

Цефазолин 52±5 88±4 47±6 62±6 54±7 89±5 54±7 93±5

3.6. Антихолинэстеразные свойства семнчленных ацеталей пиридоксина

3.6.1. Синтез карбамоилированных семнчленных ацеталей пиридоксина

С целью получения производных витамина В6 - аналогов известных лекарственных препаратов калимина и прозерина, были получены карбаматы ацеталей пиридоксина. Реакция карбамоилирования по ароматическому атому кислорода проводилась нагреванием натриевой соли ацеталя пиридоксина и карбамоилхлорвда в ДМФА (схема 31).

Ri

,0—1^-R,

o

II

(CH,)2NCO

(CH,)2NC0C1

NaO.

H,C "N

Схема 31

Алкилирование выделенных из реакционной смеси, без дополнительной очистки, продуктов проводили бромистым метилом в ацетонитриле или бензоле при

60 °С (схема 32). Реакции протекают мягко и с высокими выходами (70-95%).

R2 R¡

СН, О—4—R, сн, О—1^-R,

H,C-N ( О H3C->Í ( О

(CH,CN) И'С Ч В,°

СН,

33 (а-к)

Схема 32

R, = Н, R2 = Н (a); R, = Н, R2 = СН3 (б); R, = С1Ь, R2 = СН3 (в); R, = Н, R2= C2HS (г); R, = Н, R2 = С3Н7 (д); R: = II, К2= ¡-С3Н7(е); R; = H, R2=/-Bu (ж); R, = H, R2= C7Hl5 (з); Ri = H, R2= С8Н17(и); R, = H, R2 = СН(СН3)С9Н|9(к)

3.6.2, Антихолинэстеразные свойства карбамоилированных производных ацеталей пиридоксина

В таблице 12 представлены данные по изучению антихолинэстеразной активности серии соединений ЗЗ(а-к) in vivo на мышах, полученные проф. Зобовым В .В. с сотр. (ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН). В качестве реперных соединений использовали лекарственные препараты - прозерин и пиридостигмина бромид (калимин).

Все полученные соединения уступают по активности лекарственным препаратам калимину и прозерину. что связано со стерическими препятствиями со стороны ор/ио-заместителей у карбаматного фрагмента. С увеличением липофильности алкильных заместителей у ацетального атома углерода эффективная действующая концентрация (ED50) соединений уменьшается. К достоинствам полученных соединений следует отнести их достаточно высокую терапевтическую эффективность (LD50/ED50). Производные пиридоксина с изопропильным и трет-бутильным заместителями у ацетального атома углерода по этому параметру не уступают реперным лекарственным препаратам.

Таблица 12. Характеристики токсичности и ингибирования холинэстеразы 3-замещенных 1,5-дигидро-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,б-с]пиридиний бромидов 33 in vivo на мышах.

Ri R2 ЬО50(мг/кг) ЕО50(мг/кг) LDs/ED» Симптоматика

н н 50 30 1.67 +

н сн3 224 65 3,44 -

сн, сн3 326 100 3,26 -

н Et 150 75 2 *

н Рг 100 60 1.67 *

н <-Рг 9S 25 3.92 +

н /-Bu 50 12 4.16 +

н С,Н,5 38 - - *

н С8Н,7 47 - - _

н СН(СН3)С9Н„ 22 - - -

Калимин 3.27 0.77 4.25 +

Прозерин 0.51 0.13 3.92 +

- практически отсутствует антихолинэстеразная симптоматика; * яркая кратковременная (320 мин) антихолннэстеразная симптоматика; + яркая длительная (1-2 часа) антихолинэстеразная симптоматика

В результате проведенного регрессионного анализа показано, что основным фактором, влияющим на антихолинэстеразную активность карбамоилированных производных ацеталей пиридоксина, является их липофильность.

3.7. 6-Метил-2,3,4-трис(гндр©ксим€!Тил)пиридин-5-ол и циклические ацетоннды на его основе

Разработан новый подход к синтезу 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола, включающий три стадии: ацетонидную защиту гидроксиметильных групп в 4- и 5-положениях пиридоксина, гидроксиметилирование полученного семичленного циклического кеталя пиридоксина 24а в щелочной среде и последующее снятие кетальной защиты в кислой среде. В отличие от известного в литературе предложенный нами метод является более удобным в отношении количества стадий, их трудоемкости, доступности субстрата и реагентов и позволяет получать целевой продукт с общим выходом 50 % (схема 33).

, ,он

г он

^хУ

Н3СА*^0Н 24а 34 35

Схема 33

В реакции ацетонирования при высоких концентрациях кислотного катализатора (более 20% от массы раствора) наблюдается исключительное формирование термодинамически выгодного продукта 37 в виде растворимого в ацетоне хлоргидрата. Посредством варьирования концентрации катализатора и выведения из сферы реакции нерастворимых в ацетоне продуктов конденсации удалось получить кинетически контролируемые соединения 34 и 36 (схема 34). Экспериментальные данные согласуются с квантовохимическими расчетами энергии реакции образования ацетонидов методами теории функционала плотности (БРТ) и Сгаизз1ап'98. Предпочтительным является процесс образования шестичленного кеталя 37, в то время как другие кетали энергетически значительно менее выгодны. Во всех случаях конформация семичленных цшслов в форме твист оказалась значительно более выгодной, в то время как для шестичленного цикла характерна конформация искаженной ванны.

н,с

1.Ме2СО,НСЦ5%) 2-КгСО,

Н,С

Р^р Н,С\

Схема 34

3.8. Модификация метильной группы 6-метил-2,3,4-

трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола

Для синтеза новых производных пиридоксина, содержащих гидроксиметильные группы во втором и шестом положениях, на первой стадии соединение 34 ацилировали уксусным ангидридом. Полученное соединение 38 >1-оксидировали л<-хлорпербензойной кислотой с последующей перегруппировкой М-окиси в среде уксусного ангидрида. Путем снятия ацетатной защиты в основных условиях, при сохранении кетальной защиты двух гидроксиметильных групп, удалось выделить соединение 41 в индивидуальном виде. Последнее при большом избытке кислотного катализатора изомеризуется в термодинамически выгодный шестичленный кеталь 42 (схема 35).

сн.

сн, ,о-Ьсн, о

АсгО,

СН,

.о-Ч-™^

О

1Л-С1С6Н|С(0)00Н

н.с N

' 33

"¡с N

* 39

О

н3с сн,

СН-~(°!СНз' но. Г °

, , он . на (25%) 42

оЦ-сн,

С|Н50№ Ас°.

41 " 40

Схема 35

Аналогичная процедура была использована при синтезе соединений 42 и 48 (схема 36).

Н3с Н,с

_ Уу'О*' т.С1С6Н.аО)ООН

н.сА/—оас

45 л «

цс

Н,С N 37

он АсгО. .ОН "

Н,С Ас2° ,

'ОН С;Н,ОЫ« ОН А«\

оОбСА

н-с-А^0"

ь>

СН; ""

Н,С' N

4

о^сн,-

пл.

Vs'

Uo н.с-д

•он гн:С(0!сн; на (2:;%)

V '

Схема 36

3.9. Получение региоизочерных оксимов на основе 6-(гидроксимегил)пнридоксина

Целевой альдегид 49 был получен окислением соединения 34 активированным диоксидом марганца. При снятии ацетонидной защиты с альдегида 49 образующийся продукт оказался нестабильным, и все последующие модификации с его участием производились in situ (схема 37).

н,с н,с

„А-СН, -Д—СН,

Г ° он

НО^ A J un 1 i

Схема 37

Окисление соединения 34 в кислой среде включало три стадии: на первой

стадии в кислой среде снималась кетальная защита, далее проводилось окисление

„ ^ад диоксидом марганца и затем взаимодействием с

^ у,, * _д; солянокислым гидроксиламином получали

—^■Ч.яч г:/;,',,,, ь'п „„„„„л» „„.„.„. ел эо\ *______

«ми

V

Рисунок 7. Структура соединения 50 по данным РСА.

н.с

О^Г™'

W нго.н:

л целевой оксим 50 (схема 38). Особо следует отметить региоспецифичность этой реакции: окисление проходит исключительно по гидроксиметильной группе в четвертом положении пиридинового цикла (рис. 7).

'»ДЛ01

нзС

Ь-сн,

Го

H,C N ClOJH

NH;OH*HCI t

CK,C(OfON'a

Г'* он

ГУ

Схема 38

Региоизомерный оксим 51 был подучен снятием кетальной защиты с альдегида 49 с последующим взаимодействием промежуточного продукта с гидроксиламином и выводом целевого оксима из сферы реакции.

3.10. Реакции нуклеофильного замещения с серосодержащими нуклеофилами в ряду 6-гндроксиметилзамещенных производных пиридоксина

Для первоначальной активации гидроксиметильных групп соответствующих семи- и шестичленных кеталей 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола, по аналогии с производными пиридоксина, были предприняты попытки получения мезитильных производных. Однако, вместо ожидаемых мезилатов были получены соответствующие хлорпроизводные 52 и 53, Мы полагаем, что столь неожиданный ход реакции, как и в рассмотренных выше случаях, связан с эффектом стерической загруженности пентазамещенных пиридинов, проявляющимся в значительном увеличении скорости замещения мезилатной группы присутствующим в реакционной смеси хлорид-ионом (схема 39).

Схема 39

Первоначально были проведены реакции нуклеофильного замещения полученных хлорпроизводных с рядом серосодержащих нуклеофилов. Взаимодействие соединения 53 с двукратным избытком тиофенола практически с количественным выходом приводит к образованию соответствующего производного 54. Последующее снятие кетальной защиты с соединения 54 в кислой среде приводит к целевому продукту 55 с выходом 92%. Реакция монохлорпроизводного 52 с тиофенолом также протекает достаточно гладко и после снятия мезилатной защиты образуется продукт 57. Дальнейшее снятие кетальной защиты в кислой среде позволило получить соединение 58, содержащее тиофенольную группу в орто-положении к атому азота (схема 40).

Схема 40

Таким образом, на примере реакции с тиофенолом предложен подход, позволяющий с использованием реакций нуклеофильного замещения функционализировать гидроксиметильные группы во втором и третьем положениях 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола, что открывает широкие

перспективы селективного введения различных функциональных групп в 6-замещенные пиридоксины.

Помимо тиофенола в реакции нуклеофильного замещения были вовлечены и другие серосодержащие нуклеофилы, в частности, бензилмеркаптан, о-бис(меркаптометил)бензол и метиловый эфир меркаптоуксусной кислоты. В результате реакции соединения 53 с двухкратным мольным избытком бензилмеркаптана или метилового эфира меркаптоуксусной кислоты были выделены соответствующие производные 59 и 61. В реакции с о-бис(меркаптометил)бензолом при эквимольном соотношении субстрата и реагента был получен циклический продукт 60 (схема 41). Следует отметить, что со всеми изученными серосодержащими нуклеофилами реакции протекают не селективно, и при эквимольном соотношении субстрат/реагент наблюдается образование всех трех возможных продуктов.

Схема 41

3.11. Синтез и исследование антибактериальной активности фосфониевых солей на основе 6-замещенных производных пиридоксина

Бис-фосфониевые соли 64 (а,б) были получены алкилированием дихлорпроизводных (53, 63) четырехкратным мольным избытком трифенилфосфина. Соответствующие дихлорпроизводные 53 и 63 были получены в три стадии из пиридоксина с первоначальным образованием семичленных ацеталей 24(а,б), их последующим гидроксиметилированием и на последней стадии хлорированием соединений 34 и 62 хлористым тионилом. Стоит отметить, что хлорирование соединений 34 и 62 осуществлялось с изомеризацией семичленных ацеталей в шестичленные с образованием дихлорпроизводных 53 и 63. Соответствующие монофосфониевые соли 67(а,б) были получены схожим образом из хлорпроизводных 66(а,б) на основе шестичленных ацеталей пиридоксина (схема 42).

яо Л- с Н<у06 5ос,г

н.с-Мс, -ц.ЛЬ« н,сЧ^с|

3 6

к,

КТ'

я.

24. а) Я,-СН5. Н2-СН,;

б) ^-ца.-сн,

34.1<,«!г2-СН, 62.

53. ^-^«СН, 63. Я,»СН,

65. а) И, - СН„ К, - СН,: 66. а) к, . СН^ Я2 = СН): 6) Й.-Н.^-СН, 6) К|.Н,К;-СН,

¡р™, С1-

67. а) Л, » СН3, И, - СН}; 6) Я -Н.Я^-СН,

Я, I И>Ь)

^Г^РТЬ, 2СГ

64. а) Я, = СН3. Я2 - СЦ; б) - Н,

Схема 42

Для расширения ряда полученных четвертичных фосфониевых солей было осуществлено снятие ацетонидной защиты с моно- и бис-фосфониевых солей 64а и 67а в кислой среде при перемешивании в течение 24 часов. Соединения 68 и 69 были идентифицированы в виде гидрохлоридов (схема 43).

hjc

н3сЛА hcS

64a 68 HC1

Схема 43

Полученные фосфониевые соли были протестированы на антибактериальную активность на штаммах условно-патогенных микроорганизмов, выделенных из больных гнойно-воспалительными заболеваниями (таблица 13). В качестве реперного соединения использовался известный антибиотик ванкомицин.

Таблица 13. .Минимальная ингибирующая концентрация (МИК, мкг/мл) тестируемых соединений на штаммах условно-патогенных микроорганизмов после 24 часов культивирования.

Грамположительные Грамотрицательные

Вещество Staphylococcus Staphylococcus Klebsiela Proteus spp.

aureus epidermidis pneumonia

64а 5 5 > 1 мг/мл > 10 мг/мл

646 12,5 10 > 1 мг/мл > 10 мг/мл

67а 10000 10000 > 1 мг/мл > 10 мг/мл

676 10000 1000 > 1 мг/мл >10 мг/мл

68 10000 10000 > 1 мг/мл > 10 мг/мл

69 1000 10000 > 1 мг/мл >10 мг/мл

Ванкомицин 2,5 2,5 > 1 мг/мл > 1 мг/мл

Наибольшую активность на штаммах Staphylococcus aureus проявило соединение 64а, величина МИК которого оказалась практически сопоставимой с ванкомицином, в то время как в отношении грамотрицательных микроорганизмов полученные соединения оказались неактивными.

3.12. Синтез и противовоспалительное действие производных пиридоксина, содержащих фармакофорную группу

Для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата наиболее часто используются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые обладают рядом побочных эффектов. В литературе описано немало работ, посвященных получению амидов и сложных эфиров на основе НПВС. Как правило, полученные соединения in vivo становятся значительно более безопасными, но при этом на фоне исходных субстанций существенно проигрывают по противовоспалительной активности. С этих позиций представлялось интересным ответить на вопрос: возможно ли в эфирах напроксена, содержащих пиридоксиновый

фрагмент, сохранить высокую противовоспалительную активность и при этом уменьшить токсичность, в первую очередь, гастротоксичность?

Исследование противовоспалительной активности ш vivo на мышах проводили с использованием модели «формалинового отека». В качестве тестируемых соединений использовали эфиры капроксена, полученные взаимодействием хлорангидрида S-напроксена t ацеталями и кеталями пиридоксина (схема 44).

2 <*• ' 70. а) Я=СН5; 6) Я-Н

Схема 44

Результаты исследования показали, что оба соединения 70(а,б) в пределах экспериментальной ошибки определения обладают одинаковой с напроксеном противовоспалительной активностью. Вместе с тем, значение ЛД50 для одного из них оказалось в три раза выше по сравнению с в-напроксеном.

Таким образом, использование эфиров в-напроксена на основе производных пиридоксина представляет интерес при разработке новых безопасных НПВС.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработаны новые и оптимизированы известные подходы к синтезу гетероциклических соединений на основе г/мс-2-бутен-1,4-диола и пиридоксина. Синтезировано 130 новых азот-, сера-, фосфор-, кислородсодержащих moho-, бис- и трициклических соединений.

2. Впервые предложен экспериментальный подход к определению парциальных констант скорости реагирования конформеров в реакциях сложного типа, не приводящих к диастереомерным продуктам и/или подчиняющихся термодинамическому контролю. На примере конформационно неоднородной серии 2-Я-1,3-диоксациклогепт-5-енов определены парциальные константы скорости форм кресло и твист в реакциях бромирования, Карбони-Линдсея и кислотного гидролиза.

3. В реакции Карбони-Линдсея серии 2-11-1,3-диокса(дитиа)циклогепт-5-енов с 3,6-дикарбометокситетразином в условиях кинетического и термодинамического контроля образуются экзо-диастереомеры. В условиях кинетического контроля реакция [4+2]циклоприсоединения гексахлорциклопентадиена с той же серией соединений при приложении повышенного внешнего давления приводит к образованию диастереомерных зя<3о-зя0о-аддуктов. Термодинамически более устойчивым является эндо-экзо-томер.

4. Реакция дихлор(дибром)карбенов с серией конформационно неоднородных 2-R-1,3-диоксациклогепт-5-енов в условиях кинетического контроля протекает с низкой селективностью с преобладанием э«<Эоизомера. Преимущественная э ндо-фациальная селективность интерпретирована более выгодной десольватацией эндо-диастереотопной стороны кратной связи семичленных ацеталей при атаке реагента.

5. Методом спектроскопии ЯМР 'Н изучено влияние широкого круга растворителей ira термодинамические параметры (aG°, дН°. aS°) конформационного равновесия эндо-экзо форм 1,9,10,11.12,12- гексахлор-4,6-диоксатрицикло[7,2,1,02>8]додека-10-ена и кресло-ванна равновесие 1,2,3-тритиа-5,6-бензциклогептена. Установлено, что свободная энергия сольватации конформеров с неидентичной ориентацией гексахлорнорборненового фрагмента относительно кресловидной ацетальной части определяется полярными и протоноакцепторными свойствами, а различия в энтальпии сольватации конформеров семичленного трисульфида - акцепторными характеристиками среды.

6. По данным теоретического и экспериментального изучения 9-замещенные семичленные ацетали и кетали пиридоксина являются конформационно однородными. Методом динамического ЯМР 'Н установлено, что для кеталя, реализующегося в форме твист, имеют место два стереохимических превращения -процесс конформационной энантиотопомеризации и диастереотопомеризации. Все 3-монозамещенные ацетали реализуются в конформации кресло и при понижении температуры "вымораживаются" только атропоизомеры в шкале ЯМР. На основании расчетных данных сделан вывод, что такая впервые наблюдаемая "конформационная дискретность" обусловлена согласованностью внутримолекулярных движений ротора и семичленного гетероцикла.

7. Проведено теоретическое и экспериментальное изучение реакций образования циклических кеталей на основе 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола и 2,4,5,6—тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола. Установлено, что в обоих случаях продуктами термодинамического контроля являются шестичленные кетали по

ароматической гидроксигруппе и гидроксиметильной группе в четвертом положении пиридинового кольца.

8. По данным порошковой генерации второй гармоники лазерного излучения впервые установлена высокая гиперполяризуемость второго порядка кеталей пиридоксина, реализующихся в конформации твист и имеющих внутри- и надмолекулярный элемент хиральности винтового типа.

9. Антибактериальные свойства азапроизводных сульфаниловой кислоты с пиридоксиновым фрагментом определяются липофильными характеристиками соединений и устойчивостью ацетального фрагмента к гидролизу. «-(1,5-Дигидро-3,3,8-триметил-9-гидрокси-{1,3]диоксепкно[5,6-с]пиридинил-6-

азо)фенилсульф>окислота ингибирует рост бактерий на уровне антибиотика цефалоспоринового ряда - цефазолина.

10. In vivo в ряду 1,5-дигидро-3-Я-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромидов антихоликэстеразная летальная доза линейно уменьшается с ростом липофильности соединений. Обнаружена зависимость между скоростью неспецифического кислотного гидролиза семичленных формалей, ацеталей и кеталей с пленарным фрагментом и длительностью антихолинэстеразной симптоматики.

П. Экспериментами in vivo показано, что модификация семичленных ацеталей и кеталей пиридоксина. с использованием известного нестероидного противовоспалительного средства S-напроксена. приводит к значительному понижению токсичности этих производных на фоне высокой противовоспалительной активности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

Издания, рекомендованные ВАК:

1. Климовицкий, E.H. Кинетика реакций конформеров 1. Новый подход [Текст] / E.H. Климовицкий, Ю.Г.Штырлин, Е.А.Кашаева, В.Д.Киселев, Р.М.Вафина, А.В.Хотинен // Журн. общ. химии. - 1996. - Т. 66, № 3. - С. 491-498.

2. Штырлин, Ю.Г. Стереохимия семичленных гетероциклов. XXXVI. Беспрецендентное влияние растворителя на термодинамические параметры конформационного равновесия модельного 1,2,3-тритиа-5,6-бензциклогептена: донорно-акцепторные взаимодействия конформеров со средой [Текст] / Ю.Г. Штырлин, С.Г. Гневашев, П.А. Кикило, E.H. Климовицкий // Журн. общ. химии. -1997. - Т. 67, № 8. - С. 1381-1385.

3. Штырлин, Ю.Г. Стереохимия семичленных гетероциклов. XXXVIII. Эмпирические параметры электронодонорной способности конформеров [Текст] / Ю.Г. Штырлин, А.И. Фишман, Г.Р. Шайхутдинова, В.В. Зверев, А.И. Скворцов, E.H. Климовицкий//Журн. общ. химии. - 1998. - Т. 68, № 11. - С. 1867-1871.

4. Штырлин, Ю.Г. Стереохимия семичленных гетероциклов. XXXIX. Синтез и пространственная структура диастереомерных 5-R-l,9,I0,11,1 г-гексахлор^.б-диоксатрициклор^Л.О2,8] додека-10-енов [Текст] / Ю.Г. Штырлин, В.Ю. Федоренко, О.Н. Катаева, И.А. Литвинов, А.Т. Губайдуллин, Д.Б. Криволапое, E.H. Климовицкий // Журн. общ. химии. - 1998. - Т. 68, № 11. - С. 1872-1876.

5. Штырлин, Ю.Г. К вопросу о применимости постулата Тафта при исследовании реакционной способности серии конформационно неоднородных семичленных

ацеталей [Текст] / Ю.Г. Штырлин, В.В.Зверев, Г.Р.Шайхутдинова, E.H. Климовицкий // Журн. общ. химии. - 1998. - Т. 68, № 12. - С. 2061-2062.

6. Shtyrlin, Y.G. The nature of lithium Perchlorate and gallium Chloride salt effect in cycloaddition reactions [Text] / Y.G. Shtyrlin, D.G. Murzin, N.A. Luzanova, G.G. Iskhakova, V.D.Kiselev, A.I.Konovalov // Tetrahedron - 1998. - V. 54, N. 11. - P. 26312646.

7. Климовицкий, E.H. Стереохимия семичленных гетероциклов XL. Диастереоселективность реакции 3,6-диметоксикарбонилтетразина с 2-R- 1,3-диоксациклогепт-5-енами [Текст] / E.H. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин, Г.Р. Шайхутдинова, P.M. Вафина, Е.А. Кашаева, О.Н. Катаева, И.А. Литвинов // Журн. общ. химии. - 2000. - Т. 70, № 5. - С. 842.-846.

8. Штырлин, Ю.Г. Кинетика реакций конформеров. II. Роль среды в реакции электрофильного присоединения [Текст] / Ю.Г. Штырлин, Г.Р. Шайхутдинова, E.H. Климовицкий //Журн. общ. химии. - 2001. - Т. 71, №. 3. - С. 501-505.

9. Штырлин, Ю.Г. Аномальный стерический эффект удаленного заместителя в реакции под высоким давлением / Ю.Г. Штырлин, В.Ю.Федоренко, E.H.Климовицкий // Журн. общ. химии. - 2001. - Т. 7, № 5. - С. 872-873.

10. Федоренко, В.Ю. Стереохимия семичленных гетероциклов XLII. Теоретическое исследование стереохимии Н-комплексов конформационно-неоднородных 2-Я-1,3-диоксациклогепт-5-ено8 с некоторыми протонодонорами [Текст] / В.Ю. Федоренко, В.В. Зверев, Ю.Г. Штырлин, Г.Р. Шайхутдинова. E.H. Климовицкий // Журн. общ. химии. - 2002. - Т. 72, № 7. - С. 1184-1188.

11. Штырлин, Ю.Г. Влияние среды на равновесие стереоизомерных шести- и семичленных циклических кресловидкых ацеталей. Роль неслецифических и специфических взаимодействий [Текст] / Ю.Г. Штырлин, В.Ю. Федоренко, E.H. Климовицкий // Журн. орг. химии. - 2002. - Т. 38. № 12. - С. 1805-1809.

12. Барышников, Р.Н. Стереохимия семичленных гетероциклов XL1II. Пространственная структура диастереомерных 8,8-дихлор(дибром)-4-К-3,5-диоксабицикло [5.1.0] октанов [Текст] I Р.Н. Барышников, P.M. Вафина, В.Ю. Федоренко, Ю.Г. Штырлин, E.H. Климовицкий // Журн. орг. химии. - 2003. - Т. 39, Кг 7.-С. 1092-1096.

13. Fedorenko, V.Y. Crystal structure of seven-membered acetals with furan and Pyridine fragments [Text] / V.Y. Fedorenko. O.A. Lodochnikova, A.S. Petukhov, O.N. Kataeva, I.A. Litvinov, Y.G. Shtyrlin, E.N. Klimovitskii // J. Molec. Struct. - 2003. - V. 644. - P. 89-96.

14. Gavrilov, V.V. Molecuiar structure of 2-tert-butyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphepine and its benzo derivative [Text] / V.V. Gavrilov, A.B. Dobrynin, S.G. Gnevashev, O.N. Kataeva, Y.G. Shtyrlin, I.A. Litvinov, E.N. Klimovitskii // J. Molec. Struct. - 2004. - V. 693.-P. 119-123.

15. Федоренко, В.Ю. Новый подход к синтезу замещенных 4,5-дигидро-1,3-диоксепинов [Текст] / В.Ю. Федоренко, Т.В. Булыгина, Ю.Г. Штырлин, E.H. Климовицкий // Журн. орг. химии. - 2004. - Т. 40, № 12. - С. 1876-1877.

16. Федоренко, В.Ю. Стереохимия семичленных гетероциклов XLIV. Пространственная структура 4-11-3,5-диоксабицикло[5.1.0]октанов [Текст] / В.Ю. Федоренко, Р.Н. Барышников, Б.И. Хайрутдинов, P.M. Вафина, Ю.Г. Штырлин, В.В. Клочков, E.H. Климовицкий // Журн. орг. химии. - 2005. - Т. 41, № 2. - С. 301305.

17. Вафина, P.M. Стереохимия семичленных гетероциклов XLV. Высоко диастереоселективное присоединение 3,6-диметоксикарбонилтетразина к 2-замещенным 1,3-дитиациклогепт-5-енам [Текст] / P.M. Вафина. А.Т. Губайдуллин, О.Н. Катаева, И.А. Литвинов, Ю.Г. Штырлин, E.H. Климовицкий // Журн. орг. химии. - 2006. - Т. 42, № 10. - С. 1574-1578.

18. Klimovitskii, А.Е. Conformational isomerism in 3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octane and its diastereomeric 4-methyl derivatives. A combined IR, X-ray and ab initio study [Text] / A.E. Klimovitskii, E.E. Zvereva, G.A. Chrnutova, A.B. Dobrynin, V.Y. Fedorenko, Y.G. Shtyrlin, I.A. Litvinov, T.V. Bulygina, E.N. Klimovitskii // J. Mol. Struct. - 2007. -V. 828.-P. 147-153.

19. Gavrilov, V.V. Synthesis and stereochemistry of 4-tert-butyl-4-oxo-3,5,8-trioxa(3,5-dioxa-8-thia)-4-phosphabicyclo[5.1.0]octanes and related acetals [Text] / V.V. Gavrilov, A.B. Dobrynin, R.M. Vafina, A.E. Klimovitskii, V.Y. Fedorenko, O.N. Kataeva, E.A. Berdnikov, I.A. Litvinov, Y.G. Shtyrlin, R. Fröhlich, E.N. Klimovitskii //J. Mol. Struct. -2007. - V. 837. - P. 79-85.

20. Fedorenko, V.Y. Facial selectivity in che reaction of dihalocarbenes with 2-substituted 4,7-dihydro-l,3-dioxepines [Text] / V.Y. Fedorenko, R.N. Baryshnikov, R.M. Vafina, Y.G. Shtyrlin. E.N. Klimovitskii // Mendeleev Commun. - 2007. - V. 17. N. 3. -P. 170-171.

21. Баймашев, Б.А. Формилциклопропан г защищенными гидроксиметильными группами [Текст] / Б.А. Баймашев, В.Ю. Федоренко, A.M. Полозов, Ю.Г. Штырлин. E.H. Климовицкий //Журн. орг. химия. - 2007. - Т. 43, № 6. - С. 912-915.

22. Петухов, A.C. Стереохимические превращения некоторых семичленных диметилкетапей пиридоксика [Текст] / A.C. Петухов, А.Д. Стрельник, В.Ю. Федоренко. И.А. Литвинов, O.A. Лодочникова, Ю.Г. Штырлин, E.H. Климовицкий // Журн. общ. химии. - 2007. - Т. 77, № 8. - С. 1339-1344.

23. Гаврилов, В.В.Стереохимия семичленных гетероциклов. XLVI. Синтез, динамическая спектроскопия ЯМР 13С 4,4- гетеробицикло[5.1,0]октан-4-спироциклогексанов. Расчеты родственных формалей и ацетонидов методом теории функционала плотности [Текст] / В.В. Гаврилов, М.Н. Шамсутдинов, Г.А. Чмутова, P.M. Вафина, Ю.Г. Штырлин, В.В. Клочков, E.H. Климовицкий // Журн. орг. химии. - 2007. - Т. 43, № 12. - С. 1841-1847.

24. Gavrilov, V.V. Conformational stability of diastereomeric 8,8-dichloro-3,5-dioxa-4-thia-4-oxobicyclo[5.1.0]octanes: X-ray crystallography, dynamic 'H and I3C NMR spectroscopy study [Text] / V.V. Gavrilov, M.N. Shamsutdinov, O.N. Kataeva, V.V. Klochkov, I.A. Litvinov, Y.G. Shtyrlin, E.N. Klimovitskii // J. Mol. Struct. - 2008. - V. 888.-P. 173-179.

25. Иксанова, А.Г. Новая система доставки биологически активных веществ в клетки на основе олигоэфирполиола [Текст] / А.Г. Иксанова, А.Н. Фаттахова, Л.Р. Габитова, Е.В. Малофеева, Л.Л. Щербина, И.И. Салафутдинов, А.Д. Стрельник, Т.И. Абдуллин, Ю.Г. Штырлин // Ученые записки Казанского университета. Серия «Естественные науки». - 2010. - ТЛ52, № 3. -■ С. 134-142.

26. Штырлин, Н.В. Новый метод синтеза 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола [Текст] / Н.В. Штырлин, А.Д. Стрельник, Л.П. Сысоева, O.A. Лодочникова, E.H. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2009. - Т. 45, № 8. - С. 1266-1268.

27. Штырлин, Н.В. Теоретическое и экспериментальное исследование циклических ацетонидов 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола [Текст] / Н.В.

Штырлин, О.А. Лодочникова, М.В. Пугачев, Т.Н. Маджидов, Л.П. Сысоева, И.А. Литвинов, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 46, №4.-С. 569-575.

28. Штырлин, Н.В. Экспериментальное и теоретическое исследование 6-замещенных производных пиридоксина. Синтез циклических аиетонидов 2,4,5,6-тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола [Текст] / Н.В. Штырлин, А.Б. Добрынин, М.В. Пугачев, Т.И. Маджидов, Л.П. Сысоева, Р.З. Мусин, И.А. Литвинов, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин / Журн. орг. химии. - 2011. - Т. 47, № 1. - С. 101109.

29. Штырлин, Н.В. Синтез гетероциклических соединений на основе 6-замещенных производных пиридоксина [Текст] / Н.В. Штырлин, Л.П. Сысоева, О .А. Лодочникова, Р.З. Мусин, Ю.Г. Штырлин // Ученые записки Казанского университета. Серия «Естественные науки». — 2011. - Т. 153, № 3. - С. 31-39.

30. Shtyrlin, N.V. Synthesis of regioisomsric oximes and thiosemicarbazones on the basis of 6-substituted pyridoxine derivatives [Text] / N.V. Shtyrlin, O.A. Lodochnikova, Yu.G. Shtyrlin // Mendeleev Commun. - 2012. - V. 12, N. 3. - P. 169-170.

31. Shtyrlin, N.V. Synthesis of novel 6-substituted sulfur-containing derivatives of pyridoxine [Text] / N.V. Shtyrlin, R.S. Pavelyev, M.V. Pugachev, L.P. Sysoeva, R.Z. Musin, Yu.G. Shtyrlin // Tetrahedron Letters -2012. -V. 53, N. 31. - P. 3967-3970.

32. Pugachev, M.V. Synthesis and antibacterial activity of novel phosphonium salts on the basis of pyridoxine [Text] / M.V. Pugachev. N.V. Shtyrlin, E..V. Nikitina. L.P. Sysoeva, T.I. Abdullin. A.G. Iksanova, A.A. Ilaeva. R.Z. Musin, E.A. Berdnikov. Yu.G. Shtyrlin //Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21, N. 14.-P. 4388-4395.

Патенты:

33. Штырлин. Ю.Г.. Пугачев, M.B., Штырлин. Н.В. Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина // Патент РФ № 2466728, МПК C07D213/67, C07F9/54, А61РЗ 1/00, дата приоритета 12.09.2011.

34. Штырлин, Ю.Г., Стрельник, А.Д., Петухов, А.С., Никитина, Е.В., Гарипов, М.Р. Антибактериальные соединения на основе сульфаниловой кислоты и пиридоксина // Патент РФ № 2480471, МПК C07D491/052, А61 КЗ 1/4375, А61Р29/00, дата приоритета 14.03.2012.

Другие издания:

35. Штырлин, Ю.Г. Стереохимия сольватации. Электронные спектры поглощения растворов конформационно неоднородных семичленных ацеталей на основе витамина В6 [Текст] / Ю.Г. Штырлин, В.Ю. Федоренко, А.С. Петухов, Е.Н. Климовицкий // Электрохимические, оптические и кинетические методы в химии. Сборник статей, посвященных юбилею профессора В.Ф.Тороповой. Казань. - 2000. -С. 351-355.

Подписано в печать 20.11.2013. Бумага офсетная. Печать цифровая. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times New Roman». Усл. печ. л. 2,55. Уч.-изд. л. 2,55. Тираж 150 экз. Заказ 86/11

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательства Казанского университета

420008, г. Казань, ул. Профессора Нужина, 1/37 тел. (843) 233-73-59,233-73-28