Синтез, строение и предсказание мишень-специфичной активности ряда новых производных пиридина и хинолина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СОЛОВЬЕВ Михаил Юрьевич

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ПРЕДСКАЗАНИЕ МИШЕНЬ-СПЕЦИФИЧНОЙАКТИВНОСТИ РЯДА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА И ХИНОЛИНА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль - 2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор

Дорогов Михаил Владимирович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Юровская Марина Абрамовна кандидат химических наук Савинский Николай Геннадьевич

Ведущая организация - Институт органической химии РАН

имени Н.Д. Зелинского

Защита состоится декабря 2004 года в часов на заседании диссертационного совета К 212.002.01 при Ярославском государственном университете имени П. Г. Демидова по адресу: 150057, г. Ярославль, пр. Матросова, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЯрГУ имени П.Г. Демидова по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Подушкина роща, 1.

Автореферат разослан

ноября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В последние годы проводится все больше исследований, связанных с разработкой методов синтеза органических соединений, обладающих определёнными типами биологической активности и являющимися разнообразными лекарственными препаратами. Предпочтение в них отдается главным образом гетероциклическим системам, содержащим в своем составе атомы азота, кислорода, серы. При этом большое распространение получил оптимизационный комбинаторный синтез, позволяющий получить большое количество структурно аналогичных соединений, содержащих постоянный гетероциклический фрагмент и переменную компоненту, за счет варьирования которой осуществляется структурная оптимизация на пути к созданию новых лекарственных препаратов. Особенный интерес представляют гетероциклические соединения, содержащие сульфамидный, сульфал-кановый, карбоксамидный, имидный фрагменты в составе линейных и циклических структур. Сопоставление строения и физических свойств синтезируемых соединений и известных лекарственных препаратов с привлечением новых информационных технологий и математического аппарата позволяет на ранних стадиях создания лекарственных препаратов предсказать потенциальную активность исследуемых веществ по отношению к определенным биологическим мишеням.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского по теме "Разработка методов мультистадийного синтеза, изучение структуры и свойств оригинальных гетероциклических и карбоциклических соединений, пригодных для биохимических исследований" и выполненных в рамках договоров о научно-исследовательской работе с предприятием "Контакт-Сервис", г. Долгопрудный, Московской обл. (2000-2002 гг.), с химической компанией "Chemical Diversity Inc.", Сан-Диего, США (2003-2004 гг.) и в соответствии с Программой Министерства образования Российской Федерации "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники на 2003-2004 годы" в рамках проекта "Теоретические основы получения функ-

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

ционализированных полиядерных ароматических соединений многоцелевого назначения" (договор о научно-исследовательской работе с Ярославским государственным университетом им. П. Г. Демидова).

Цели работы:

1. Разработка методов синтеза ряда новых производных пиридина и хинолина — потенциальных биологически активных соединений.

2. Установление и доказательство строения синтезированных производных пиридина и хинолина с помощью современных физико-химических методов анализа.

3. Предсказание потенциальной активности новых производных пиридина и хинолина по отношению к ряду биологических мишеней на основе модели описания количественной связи структуры и активности органических соединений (самоорганизующиеся карты Кохонена).

Научная новизна и практическая значимость работы.

На основе результатов квантово-химических расчетов выбран наиболее эффективный метод синтеза 8-хинолинсульфокислоты. Разработаны универсальные схемы получения новых сульфамидных и сульфалкановых производных хинолина и пиридина. Разработаны схемы синтеза и установлено строение ряда сульфопроизводных 2-хинолона. Создан новый подход к созданию перспективных биоизостерных аналогов фта-лимидов на основе ангидрида 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты. Предложен новый метод синтеза 6-амино-З-пиридинсульфо-кислоты на основе 2-аминопиридина. Впервые предложены методы синтеза новых двуядерных ^Б-содержащих гетероциклов на основе 2-амино-5-бромпиридина. Показана возможность применения самоорганизующихся карт Кохонена для предсказания мишень-специфичной активности соединений. В ходе проведения работ синтезировано и идентифицировано с помощью современных физико-химических методов анализа 121 ранее не описанное в литературе соединение.

Апробация работы

Результаты работы были доложены на Международной конференции "Чтения Ушинского", Ярославль, 20 марта 2003; 4-

ом Всероссийском симпозиуме по органической химии. "Органическая химия - упадок или возрождение?", Москва-Углич, 5-7 июля 2003; XL Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики, химии, Москва, 19-23 апреля 2004; VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург, 6-11 июня 2004; X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе ге-тероциклов", Саратов, 20-24 сентября 2004.

Публикации

По теме работы опубликовано 5 статей в научных журналах, 4 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях, подана заявка на патент РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Закономерности получения оригинальных сульфамидных, сульфалкановых, карбоксамидных и имидных производных пиридина и хинолина.

2. Особенности строения синтезированных соединений

3. Применение самоорганизующихся карт Кохонена для предсказания мишень-специфичной активности соединений.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 156 страницах, включает 66 схем, 29 рисунков и 26 таблиц. Список литературы включает 133 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и строение ряда новых производных хинолина 1.1 Синтез 8-хинолинсульфокислоты и ее производных

В химической литературе имеются данные о двух методах получения 8-хинолинсульфокислоты на основе хинолина (Схема 1):

1) непосредственное взаимодействие хинолина 1 с олеумом, сопровождающееся образованием промежуточного аддукта А;

2) предварительное получение ионов хинолиния Б и последующее их взаимодействие с олеумом (Схема 1).

5 4

Схема 1

В связи с этим, нами проведены расчеты ряда термодинамических и орбитальных параметров исходных частиц и продуктов реакции. Результаты расчётов использованы в дальнейшем для интерпретации имеющихся литературных данных и для выбора наиболее эффективного синтетического метода получения 8 -хинолинсульфокислоты.

Квантово-химические расчеты вкладов р2-орбиталей атомов углерода карбоцикла в высшую занятую молекулярную ор-биталь (ВЗМО) в частицах А и Б и изменения энтальпии реакций С-сульфирования частиц А и Б в различные положения карбо-цикла проводились с помощью программы Морас V. 7,0 методом РМЗ. Результаты проведенных расчетов приведены в таблице 1. Из таблицы видно, что в обоих рассматриваемых случаях вклады

й-орбиталей атомов углерода С-5 и С-8 в ВЗМО являются наибольшими и близкими по значению. Следовательно, указанные положения будут атаковаться элекгрофильными частицами в процессе сульфирования с наибольшей вероятностью.

Таблица 1

Результаты квантово-химических расчетов

Положения Д(ДНф, кДж/моль

А Б А Б

С-5 0,25 0,26 -85,9 -69,1

С-6 0,08 0,09 -100,5 -73,4

С-7 0,11 0,07 -96,9 -71,8

С-8 0,27 0,27 -46,1 -94,4

На основании расчётов установлено, что в случае сульфирования аддукта А наиболее термодинамически выгодными продуктами реакции оказываются продукты сульфирования в положения 6-, 7- и 5-, а не целевой продукт 8-замещения. В случае сульфирования ионов хинолиния Б положение 8- в наибольшей степени подвержено атаке электрофильной частицы, а образующийся при этом продукт сульфирования является наиболее термодинамически выгодным. Таким образом, проведенные расчеты и пространственное моделирование продуктов сульфирования хинолина указывают на то, что наиболее эффективным методом синтеза 8-хинолинсульфокислоты, содержащей минимальное количество примесей изомерных продуктов, является предварительное генерирование ионов хинолиния в среде серной кислоты с их последующим сульфированием в олеуме.

Используя метод, основанный на предварительном получении сульфата хинолиния 2 в серной кислоте и последующем взаимодействии 2 с 60%-ным олеумом при температуре 100-160 °С, нами была получена 8-хинолинсульфокислота 3 с выходом 80-85 % в расчёте на исходный хинолин. На спектре ЯМР Н сульфокислоты 3 не зарегистрировано сигналов, относящихся к протонам изомерных сульфокислот. Последующее взаимодействие 3 со щёлочью и обработка натриевой соли 8-хинолинсульфокислоты 4 10 %-ным мольным избытком пяти-хлористого фосфора приводит к получению 8-

хинолинсульфохлорида 5, выход которого составлял 60-65 % в расчёте на исходный хинолин (Схема 2).

H,SO,

so;

60% SOj/ H2SO.

't

H

2

NaOH

1

2

/

3

PC15

SO,CI

S03Na

5

4

Схема 2

На основе 8-хинолинсульфохлорида 5 получен широкий круг структурных аналогов различного строения - простые сульфамиды! 6, сульфамидокислоты линейного и циклического строения 8а-е и их амиды 9а-е (схема 3).

Установлено, что наиболее эффективными условиями синтеза сульфамидов 6 является взаимодействие эквимолярных количеств реагентов в сухом диоксане при температуре 20-50 °С в присутствии 20 %-ного (мольного) избытка пиридина, используемого в качестве кислотосвязывающего агента. Доказательство строения 6 осуществлялось преимущественно методом спектроскопии ЯМР Н. Выбор метода обусловлен тем, что исследуемые сульфамиды имеют достаточно разнообразный и характерный набор протонов, сигналы которых легко идентифицировать в ЯМР Н спектрах. Выход 6 составлял 40-85 %.

Сульфамидокислоты линейного строения 8в-е синтезировали по реакции Шоттена-Баумана, а сульфамидокислоты, содержащие циклический фрагмент — через промежуточную стадию образования сложных эфиров 7а,б. Синтез амидов 9а-е осуществляли методом one pot через стадию образования реакцион-носпособного имидазольного интермедиата и его дальнейшее взаимодействие с аминами различного строения (Схема 4). Взаимодействие кислот 8а-е с 1,1'-карбонилдиимидазолом (КДИ) с образованием соответствующих промежуточных имидазольных интермедиатов 8кди, как правило, протекало в течение 1,5-2 ч при температуре 50-60 °С (Схема 4, реакция 1).

5Ог0СООС 2Н,

7а, б

носоос,н5 / носоон, рыт

^у-во^сотга,!^

9а-е

^-802(СН2)гС00Н ^-502(СН2)2С0ГЧК,1Ц

/ пиридин

\_/-502(СН2)гСОС1 13

_н СНГ

В) г) ^ д) е)

ШШ,1{2 (здесь н далее) - первичные и вторичные амины ароматического, алифатического, жирноароматического и гетероциклического строения

Схема 3

X

//

\ /^02<

> >он

8 О

С" о

кди

в г»

нмци.

о ^

«кди °

н

о

^ Vnr.ii,

9 О

Н

Л

ч

Амидный синтез (Схема 4, реакция 2) проводился в течение 2 ч при температуре 100 °С. Установлено, что соотношение кислоты и КДИ может быть разным в зависимости от реакционной способности кислоты. Если кислота взаимодействует с КДИ энергично, то целесообразно вводить в реакцию эквивалентные количества кислоты и КДИ. В случаях, когда кислота проявляла малую активность по отношению к КДИ (что наблюдалось визуально), то из-за опасения возможного взаимодействия непрореа-гировавшего КДИ с вводимым далее в реакционную смесь амином (с образованием трудноотделяемого карбамида), нами использовался 5 %-ный (мольный) недостаток КДИ по отношению к исходной кислоте. Выход амидов 9а-е составлял 45-65 %.

Синтез 3-(8-хинолилсульфонил)пропановой кислоты 12 осуществлен путём последовательного проведения восстановления сульфохлорида 5 действием сульфита натрия в щелочной среде, подкисления образующегося сульфината 10 до соответствующей сульфиновой кислоты 11 и её взаимодействия с акриловой кислотой. Выход кислоты 12 в расчёте на исходный сульфо-хлорид 5 составлял 50-55 %. Кислота 12 была использована в качестве исходного вещества для комбинаторного синтеза разнообразных амидных производных 14 (через дополнительную стадию получения хлорангидрида кислоты 13). Доказательство строения 8-сульфопроизводных хинолина 7-14 проводилось совокупностью методов ЯМР Н и LCMS. Выход амидов 14 составлял 60-80 %.

1.2 Синтез 5-сульфамидных производных 8-оксихинолина

Первоначальный план состоял в сульфохлорировании 8-оксихинолина 15 до 8-окси-5-хинолинсульфохлорида 16 (Схема 5) по известной методике и последующем синтезе разнообразных сульфамидных производных 15. Однако было установлено, что в широком диапазоне условий реакции 16 с аминами различного строения, преимущественно протекает процесс образования оли-гомерных соединений на основе исходного 8-окси-5-хинолинсульфохлорида 16 (данные ЯМР и ИК-

спектроскопии).

Для исключения протекания данного побочного процесса было проведено предварительное алкилирование 15 в межфазных условиях (толуол / вода, NaOH) с использованием бромэтана в качестве реагента и тетрабутиламмоний бромида (ТБАБ) в каче-

стве катализатора межфазного переноса. Синтезированный таким образом 8-этоксихинолин 17 (выход 75-80 %) был подвергнут сульфохлорированию в 10-кратном (мольном) избытке хлор-сульфоновой кислоты при температуре 0-60 °С в течение 4 ч. Установлено, что наиболее эффективным методом выделения 18 из реакционной массы после смешения её со льдом является экстракция целевого продукта этилацетатом с последующей отгонкой растворителя (выход 60-70 %). На основе сульфохлорида 18 были синтезирована библиотека структурных аналогов - сульфамидов 19, строение которых доказано методом спектроскопии ЯМР Н. Выход сульфамидов 19 составлял 50-90 %.

Схема 5

1.3 Синтез 2-хинолона и его 6-сульфамидных производных Из литературных данных известно, что 2-гидроксихинолин (карбостирил) существует в виде двух тауто-мерных форм - лактимной (енольной) формы 2-гидроксихинолина (2-оксихинолин, 2-хинолинол) и лактамной (кето-формы) 2(1Н)-хинолинона (2-хинолона). Для обозначения карбостирила в химических реакциях, как правило, используется лактамная форма. Применённый в настоящей работе метод синтеза карбостирила 22 заключается в последовательном получении хлорангидрида коричной кислоты 20а (может быть использована транс- или цис- форма коричной кислоты 20) при температуре 50 °С в диоксане в присутствие эквивалентного количества хлористого тионила, взаимодействии 20а с эквивалентным количеством анилина в присутствие пиридина и внутримолекулярном ал-килировании анилида коричной кислоты 21 при температуре 100

°С в течение 1 ч в хлорбензоле в присутствие четырехкратного избытка хлористого алюминия с последующим выделением реакционной смеси на лед (Схема 6). Большой избыток хлористого алюминия способствует деарилированию промежуточного 4-фенил-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона за счет образования я-комплекса с фенильной группой. Целевой продукт 22 после перекристаллизации из диоксана получен с выходом 70-85 % в расчёте на 20.

Сульфохлорирование 22 проводили в 10-кратном мольном избытке хлорсульфоновой кислоты при температуре 80 °С в течение 3 ч с последующим выделением реакционной смеси на лед. Выход сульфохлорида 23 составил 93 % (Схема 7).

Получение сульфамидных производных 24-26, представленное на схеме 7, осуществляли методами аналогичными описанным в разделе 1.1 для 8-сульфамидных производных хиноли-на. Доказательство строения синтезированных сульфамидных производных карбостирила осуществлялось совокупностью методов ИК, УФ,ЯМР 'Н и 'Н-'Н NOESY спектроскопии. При этом особое внимание уделялось доказательству сульфирования 22 в положение 6- и определению преобладающей таутомерной формы лактам-лактимного равновесия в молекулах сульфамидных производных.

На ЯМР 1Н спектрах сульфамидных производных 24-26 положения сигналов протонов бензольного кольца претерпевают значительные изменения по сравнению с 22 вследствие введения сульфогруппы. Три сигнала, соответствующие трем протонам, образуют систему abx, что соответствует двум протонам, находящимся в орто-взаимодействии друг с другом, и одному протону, находящемуся в мета-взаимодействии с одним из них. Такая система может наблюдаться в случае местонахождения сульфо-группы в положениях 6- или 7-. Для установления истинного направления протекания реакции сульфирования для одного из сульфамидных производных карбостирила 24 был снят корреляционный спектр 'Н-1Н NOESY (рис. 1).

На спектре наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие протона группы NH с одним ароматическим протоном (протон при С-8). Анализ электронной развертки FID спектра ЯМР 1Н показывает, что сигнал этого протона представляет собой дублет с константой J=8,7 Гц, характеризующей его орто-взаимодействие с еще одним протоном (протон при C-7). Последнее было бы невозможным в случае местонахождения сульфогруппы в положении 1-. Одновременно на спектре NOESY наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие этих двух протонов. Кроме того, на спектре присутствует кросс-пик, характеризующий взаимодействие протона при С-4 с протоном бензольного кольца, сигнал которого представляет собой дублет с константой J=l,9 Гц, характеризующей мета-взаимодействие протона при С-5 с протоном при С-7. При этом на спектре не об-

наружено кросс-пика, который характеризовал бы орто-взаимодействие протона при С-5 с другим протоном ароматической системы. Исходя из приведенных соображений, следует, что сульфирование карбостирила протекает в положение 6- циклической системы.

Рис. 6. Двумерный корреляционный спектр !Н-'Н ШЕБУ (кружками обозначены пики, доказывающие местонахождение сульфогруппы в положении 6-)

Для установления преобладающей формы лактим-лактамной таутомерии у 6-сульфамидных производных карбостирила были сняты ИК- и УФ-спектры. УФ-спектры различных соединений, снятые в разных растворителях, оказались почти идентичными. Это доказывает, что преобладание той или иной формы не зависит от структуры переменного фрагмента и полярности растворителя. На ИК-спектрах обнаружены характерные полосы поглощения для вторичного циклического амида: слабая полоса при 3144 см"1 (КИ) и интенсивная полоса при 1694 см"1 (СО). Кроме того, на спектрах присутствует характерная полоса в диапазоне 1560-1550 см"1, относящаяся к валентным колебаниям связи С=С, находящейся в сопряжении с карбонилом. Таким образом, анализ ИК и УФ-спектров доказывает наличие лактамной формы и отсутствие лактимной у 6-сульфамидных производных карбостирила.

2. Синтез и строение ряда новых производных пиридина 2.1 Синтезы на основе ангидрида 2,3-пиридиндикарбоновой

кислоты 2.1.1 Имидные производные

Гетероциклические аналоги фталимидов - имиды 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты 28 - были синтезированы взаимодействием эквимолярных количеств ангидрида 2,3-пиридин-дикарбоновой кислоты 27 и первичных аминов алифатического, ароматического, жирноароматического и гетероциклического строения в кипящей уксусной кислоте в течение 4 ч (схема 8). Взаимодействием ангидрида 27 с глицином и у-аминомасляной кислотой были синтезированы соответствующие имидоалкано-вые кислоты 29а,б, которые далее были использованы в качестве билдинг-блоков для оптимизационного комбинаторного синтеза амидов 30 (схема 8) методом, аналогичным описанному для синтеза амидов сульфамидокислот хинолина в разделе 1.1 (схема 3). Строение синтезированных соединений доказано совокупностью методов ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии. Выход имидов 28, 29а,б составил 60-80 %, выход амидных производных 30 составил 6090 %.

О

О

О

НгЩСН2)п-СООН

О 29а,б

,М-(СН>-СООН

27 О

НгГМ1

О

1)КДИ

2) ШШ^

О

28 О

О 30а,б

Н^-Л.- первичные амины ароматического, алифатического, жирноароматического и гетероциклического строения

а)п=1

б)п = 3

Синтезированные соединения являются перспективными биоизостерными аналогами фталимидов. Введение в ароматическую систему атома азота способствует повышению водораство-римости соединений в сравнении с их ретроаналогами и изменению других свойств, что является шагом к созданию улучшенных аналогов известных мишень-специфичных препаратов.

2.1.2 К-Замещенные 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридины

Нами показана возможность получения К-замещенных 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридинов (например, 6-циклопентил-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-5,7(6И)-диона 31) путем восстановления двух карбонильных групп в молекулах соответствующих имидов 28 с использованием алюмогидрида лития в качестве восстановительного агента (Схема 9). Реакция проводилась в присутствии двукратного (мольного) избытка алюмогид-рида лития в среде сухого тетрагидрофурана в течение 4 ч при температуре 50 °С. Соединение 31 получено с выходом 61%.

Сою

31

Соединение 31 следует рассматривать в качестве примера еще одного способа биоизостерной трансформации фталимидных соединений наряду с методом, описанным в разделе 2.1.1. Доказательство строения соединения 31 проводилось совокупностью методов ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии.

2.2 Синтез производных 2-аминопиридина

Нами предложен простой и эффективный метод синтеза 6-амино-З-пиридинсульфокислоты 34, заключающийся в обработке 2-аминопиридина двукратным (МОЛЬНЫМ) избытком хлор-сульфоновой кислоты в течение 4 ч при температуре 140 °С. (Схема 10), на основе которой были синтезированы сульфамидные производные 2-аминопиридина (Схема 11). Выход сульфо-кислоты 34 составлял 70-75 %.

нО

Н803С1

КуМ

803Н

32

34

Схема 10

Н^-^ОквОз]

34

35

36

1)№ЮН

2)ГН1СООН

Синтез сульфохлорида осуществлялся обработкой суль-фокислоты 34 трехкратным (мольным) избытком хлорсульфоно-вой кислоты в течение 2 ч при температуре 140 °С. Кислоту 37 получали обработкой сульфохлорида 35 этиловым эфиром 4-пиперидинкарбоновой кислоты при температуре 0-50 °С с последующим щелочным гидролизом этилового эфира 36. Выход кислоты 37 в расчёте на сульфокислоту 34 составил 81 %. Кислота 37 может рассматриваться в качестве билдинг-блока для синтеза соответствующих амидных производных. За основу метода их синтеза был взят анв-рМ-метод, описанный в разделе 1.1, который был видоизменен с учетом особенностей строения кислоты 37. Наиболее эффективные условия синтеза замещенных амидов кислоты 37 были определены на примере синтеза соединения 38: взаимодействие кислоты с КДИ проводилось в течение 1 с при температуре 30 °С, после прибавления амина - 1 ч при 20 °С и 3 ч при 50 °С, максимальный выход 38 составил 78 % (Схема 11). Доказательство строения синтезированных соединений осуществлено методом спектроскопии ЯМР 'И.

38

37

Схема 11

2.3 Синтез производных 2-амино-5-бром-3-пиридин-сульфохлорида

Известные методики бромирования 2-аминопиридина 32 действием брома в уксусной кислоте и сульфохлорирования 2-амино-5-бромпиридина 39 использованы нами для получения 2-амино-5-бром-З-пиридинсульфохлорида 40 (Схема 12), рассматриваемого в качестве исходного соединения в синтезе ряда новых производных пиридина. Выход 40 составлял 70-75 %.

Схема 12

2.3.1 Нециклические производные

Синтез нециклических сульфопроизводных (Схема 13) осуществлен с помощью описанных выше методов (см. разд. 1.1), видоизмененных с учетом особенностей строения исходного сульфохлорида: взаимодействие аминов ИКЯ1Я2 с сульфохлори-дом 40 и сульфамидокислотами 43а,б проводилось в более мягких условиях, исключающих протекание побочных процессов с участием аминогруппы 40. Первичный сульфамид 41 был получен взаимодействием 40 с водным раствором аммиака. Доказательство строения синтезированных соединений 41-45 осуществлялось совокупностью методов ЯМР ;И и ИК-спектроскопии. Выход сульфамидов 42 составлял 60-85 %, сульфамидокислот 43а,б - 75-85 %, амидов сульфамидокислот 44а,б - 70-90 %, сульфопропионовой кислоты 45 - 45-50 %.

Вг ^ вО,га, Вг' 41 '

XX XX ' Ннсолил

42

N^N11,

502С1

/' 40

, КаОН

XX

Н1Ч

I

я

соон

44а,6 1 I 1»з

1)КДИ

2) Н^И,

" 11 Ннсоон

Вг

43а,6 (и

XX ——-XX

аЖ3 = СШ,11 = 1 б)К3 = Н,п = 2

Схема 13

2.3.2 Циклические производные

Для синтеза циклических сульфамидных производных использовались 2-амино-5-бром-3-пиридинсульфамид 41 и [(2-амино-5-бромпиридин-3-сульфонил)-метиламино]уксусная кислота 43а.

Первоначальный синтетический план предусматривал возможность получения 3-(7-бром-1,1-диоксо-1,4-дищдро-1А,6-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиа-зин-3-ил)пропановой кислоты 46 при взаимодействии 41 с янтарным ангидридом (схема 15).

Схема 15

При взаимодействии эквивалентных количеств 41 и янтарного ангидрида в кипящем о-ксилоле из реакционной массы была выделена смесь продуктов, точный качественный и количественный состав которой установить не удалось. На основании ЯМР 'Н спектра (значительное завышение интегральных кривых цикла пиридина по сравнению с сигналами протонов метилено-вых групп) можно предположить, что в составе полученной сме-

си велик удельный вес минорного продукта 46а, образующегося в результате взаимодействия исходного и целевого соединений (Схема 16).

Схема 16

Установлено, что при введении в систему двукратного (мольного) избытка янтарного ангидрида возможность протекания побочного процесса подавляется. В этом случае выделенный из реакционной массы продукт после перекристаллизации из ди-оксана был идентифицирован как лактам кислоты 46 - 3-бром-7,8-дигидро-5Х6-пиридо[2,3-е]пирроло [2,1 -с] [1,2,4]тиад иазин-5,5,9-трион 47 (Схема 17). Выход 47 в расчете на исходный сульфамид 41 составлял 55-60 %. Строение 47 доказано совокупностью методов ЯМР 'Н, гаде 'Н-'Х ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Схема 17

При попытках прямого взаимодействия лактама 47 с N нуклеофилами различного строения в широком диапазоне условий реакции во всех случаях были выделены исходные соединения. Разрушение лактамного фрагмента удалось достичь в результате обработки соединения 47 эквивалентным количеством КДИ в растворе сухого диоксана при температуре 60 °С в течение 1 ч. Последующее введение в реакционную массу эквивалентного количества амина ИКЯД., и проведение реакции в течение 3 ч при температуре 100 °С приводило к получению соответствующих амидов 48, строение которых было доказано совокупностью методов ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии. Предположительно дан-

ная реакция протекает через образование промежуточных соединений 47а и 47б (схема 18). Выход амидов 48 составлял 50-60 %.

Схема 18

В разделе 2.3.1 показано, что кислота 43а при взаимодействии с КДИ при комнатной температуре образует активное ими-дазольное производное, способное к дальнейшему взаимодействию с различными аминами с образованием нециклических амидных соединений 44а. Нами установлено, что взаимодействие эквивалентных количеств 43а и КДИ в растворе сухого диоксана при температуре 30 °С в течение 1ч с последующим повышением температуры до 100 °С приводит к внутримолекулярной циклизации с образованием нового семичленного цикла в составе соединения 49 (схема 19).

Рг

¡4-

соон ; -

о сн

Вг

43а

Л.

о СН3

^акди

Схема 19

Строение соединения 49 доказано совокупностью методов ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии. Выход 49 составил 93 %. Попытки синтезировать другие семи- и восьмичленные циклы на основе нециклических кислот 43б и 45, описанных в разделе 2.3.1, не дали положительного результата.

3. Профилирование мишень-специфичной активности комбинаторных библиотек на основе производных хинолина и пиридина с использованием карт Кохонена Карта Кохонена представляет собой изображение в двумерной системе координат многомерного пространства свойств исследуемых объектов. Первым этапом данной части работы являлось построение карты Кохонена для полной тренирующей базы - 18703 соединения с экспериментально известной активностью по отношению к биологическим мишеням, принадлежащим одному из пяти терапевтически-значимых семейств белков: 1) тирозиновые киназы (ТК); 2) ион-канальные рецепторы (1С); 3) рецепторы, связанные с G-белками (GPCR); 4) фосфодиэстеразы (PD); 5) протеазные ферменты (эндопептидазы) (Prot).

Для каждого конкретного соединения при помощи программы ChemoSoft (Chemical Diversity Labs) был рассчитан набор следующих молекулярных дескрипторов: относительная молекулярная масса, десятичный логарифм коэффициента распределения вещества в системе 1-октанол/вода, число нетерминальных свободновращающихся связей, число атомов-доноров водородной связи, число атомов-акцепторов водородной связи. В результате проведенной процедуры построения карты Кохонена мы получили общую картину распределения свойств соединений из полной исходной тренирующей базы. После построения общей карты поочередно выявлялись частные зоны распределения на ней каждой из пяти исследуемых мишень-специфичных групп. На частных зонах распределения наблюдаются заметные различия в положениях соединений из разных групп.

На втором этапе работы был определен потенциальный профиль мишень-специфичной активности для виртуальных комбинаторных библиотек на основе производных хинолина и пиридина, методы синтеза которых представлены в разделах 1 и 2. Полученные результаты представлены в таблице 2. Анализ полученных результатов показывает, что все исследуемые библиотеки соединений обладают потенциалом проявления определенной мишень-специфичной активности. Большинство исследуемых библиотек обладает потенциальной активностью в отношении нескольких биомишеней (в наибольшей степени это относится к библиотекам А и С). Соединения библиотек В и D следует рассматривать как объекты с наиболее высоким потенциалом взаимодействия с ион-канальными рецепторами. Особо обращает

на себя результат, полученный для библиотеки Е. Его следует рассматривать, как наилучший, поскольку данные, полученные на достаточно большой выборке, свидетельствуют о высокой вероятности нахождения эффективных препаратов с селективным действием на протеазные мишени и с отсутствием побочных эффектов среди соединений комбинаторной библиотеки Е.

Таблица 8

Профили мишень-специфичной активности для комбинаторных библиотек новых производных хинолина и пиридина

Комбинаторная библиотека Биомишени*

Обозначение Общая формула Кол-во соединений ТК 1С GPCR PD Prot

А О 3624 +/- +/- -/+ +/- -/+

В /3 681 - + +/- +/- -

С н 424 +/- +/- \ -/+ -/+ -

D о 1958 - + +/- +/- -

Е 859 - - - - +

F .Я. хомня 172 +/- +/- - -/+ +

* "+"- в специфическую зону попало более 80 % соединений, "+/-'' 50-80 %,"-/+"- 10-50 %,- менее 10 %.

ВЫВОДЫ

1. На основании квантово-химических расчетов определен наиболее эффективный метод получения 8-хинолинсульфо-кислоты, заключающийся в предварительном генерировании ионов хинолиния в среде серной кислоты и их последующем сульфировании в олеуме.

2. Установлено, что сульфирование карбостирила 2-хинолона протекает в положение 6- циклической системы карбостири-ла, а преобладающей формой лактам-лактимной таутомерии для 6-сульфамидных производных карбостирила является лактамная форма.

3. Разработан новый подход к созданию перспективных биоизо-стерных аналогов фталимидов на основе ангидрида 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты.

4. Показана возможность получения широкого разнообразия новых сульфамидных и сульфалкановых производных хино-лина, 8-оксихинолина, 2-хинолона, 2-аминопиридина и 2-амино-5-бромпиридина.

5. На основе 2-амино-5-бром-3-пиридинсульфохлорида получены линейные и циклические сульфамидные производные. Установлено, что продуктом взаимодействия 2-амино-5-бром-3-пиридинсульфамида с янтарным ангидридом является лактамная форма 3-(7-бром-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1А,6-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)пропановой кислоты, способная вступать в амидный синтез через стадию разрушения лактамного цикла под действием 1,1'-карбонил-диимидазола.

6. С использованием алгоритма самоорганизующихся карт Ко-хонена проведено описание количественной связи структур объектов исследования и их активности относительно ряда терапевтически-значимых биологических мишеней. Показано, что все объекты исследования обладают потенциалом проявления определенной мишень-специфичной активности.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Синтез и свойства 8-этокси-5-хинолинсульфамидов. / М.Ю. Соловьев, Д.Б. Кобылинский, М.В. Дорогов и др. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. - 2003.- Т. 46, вып. 5. - С. 2023.

2. Изучение закономерностей и оптимизация оригинальных методов органического синтеза с целью расширения разнообразия актуальных хемотипов и скаффолдов, используемых в фармакологии и агрохимии / М.В. Дорогов, И.В. Тюнева, М.Ю. Соловьев и др. // Тез. докл. Международ, конференции "Чтения Ушинского". Ярославль, март 2003. -Ярославль, 2003.-С. 100-103.

3. Синтез, строение и свойства ряда 3-сульфамидных производных пиридина. / М.Ю. Соловьев, СИ. Филимонов, М.В. Дорогов и др. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. — 2004.Т. 47, вып. 2 . - С. 28-36.

4. Синтез, строение и свойства ряда имидных производных ви-цинальных пиридиндикарбоновых кислот. / М.Ю. Соловьев, СИ. Филимонов, М.В. Дорогов и др. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. - 2004.- Т. 47, вып. 3. - С 38-42.

5. Дескрипторный анализ и синтез ряда 8-сульфамидных производных хинолина. / М.Ю. Соловьев, Д.Б. Кобылинский, М.В. Дорогов и др. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. -

2003.- Т. 47, вып. 3. -С 141-147.

6. A convenient synthesis of novel 3-(heterocyclylsulfonyl) propanoic acids and their amide derivatives. / K.V. Balakin, M.Y. Soloviev, M.V. Dorogov, et al. // URL: http://www.thieme-connect.com/ejournals/toc/synthesis/efirst.

7. Соловьев М.Ю., Кобылинский Д.Б. Синтез 8-этокси-5-хинолинсульфамидов. // Тез. докл. 4-ого Всероссийского симпозиума по органической химии. "Органическая химия -упадок или возрождение?". Москва-Углич, 5-7 июля 2003. — С. 151.

8. Соловьев М.Ю., Кобылинский Д.Б., Дорогов М.В. Дескрип-торный анализ и синтез ряда 8-сульфамидных производных хинолина. // Тез. докл. VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург, 6-11 июня 20 04.-С 331.

9. Соловьев М.Ю., Слепец М.И., Дорогов М.В. Синтез карбо-стирила и ряда его 6-сульфамидных производных. // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. тр. / Под ред. проф. А.П. Кривенько. - Саратов, "Научная книга"

2004. С. 266-267.

Заказ № г> 1 1 Тираж 100 экз. Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108 Типография Ярославского государственного педагогического университета им. К. Д. Ушинского 150000, Ярославль, Которосльная наб., 44

Л2335 в

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Строение молекул пиридина и хинолина

1.2 Свойства и синтез пиридинов и хинолинов

1.2.1 Физические свойства пиридина и хинолина. Данные спек- 9 тральных методов исследования

1.2.1.1 ЯМР - спектроскопия

1.2.1.2 ИК-спектроскопия

1.2.1.3 УФ-спектроскопия

1.2.1.4 Масс-спектрометрия

1.2.2 Химические свойства пиридинов

1.2.2.1 Электрофильная атака по атому азота

1.2.2.2 Электрофильная атака по атому углерода

1.2.2.3 Нуклеофильная атака по атому углерода

1.2.3 Синтез пиридина и его производных

1.2.3.1 Использование аммиака и аминов в качестве источника ге- 19 тероатома

1.2.3.2 Использование нитрилов и цианидов в качестве источника 21 гетероатома

1.2.4 Особенности химических свойств хинолинов

1.2.4.1 Особенности электрофильной атаки по атому азота

1.2.4.2 Особенности электрофильной атаки по атомам углерода

1.2.4.3 Особенности нуклеофильной атаки по атомам углерода

1.2.5 Синтез хинолина и его производных

1.3 Производные пиридина и хинолина в современной фармакологии

1.3.1 Карбоксамидные производные пиридина и хинолина

1.3.2 Сульфамидные производные пиридина и хинолина

1.3.3 Соединения, содержащие фрагмент гидроксихинолина

1.3.4 Соединения, содержащие фрагмент аминопиридина

1.3.5 2,3-Конденсированные производные пиридина

1.4 Биоизостерная трансформация, как путь к созданию новых лекарственных препаратов

1.5 Виртуальный скрининг соединений с использованием моделей количественной связи структура - активность. Карты Кохонена

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез и строение производных хинолина

2.1.1 Синтез 8-хинолинсульфокислоты её производных

2.1.1.1 8-Хинолинсульфохлорид и КГ-замещенные сульфамиды на 56 его основе

2.1.1.2 Сульфамидокислоты и их амиды

2.1.1.3 3-(8-Хинолинсульфонил)пропановая кислота и ее амиды

2.1.2 Синтез 5-сульфамидных производных 8-оксихинолина

2.1.3 Синтез 2-хинолона и его 6-сульфамидных производных

2.2 Синтез и строение производных пиридина

2.2.1 Синтезы на основе ангидрида 2,3-пиридиндикарбоновой ки- 85 слоты

2.2.1.1 Имидные производные

2.2.1.2 И-Замещенные 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридины

2.2.2 Синтез производных 2-аминопиридина

2.2.3 Синтез производных 2-амино-5-бром-3-пиридинсульфо- 95 хлорида

2.2.3.1 Нециклические производные

2.2.3.2 Циклические производные

2.3 Профилирование мишень-специфичной активности комбинаторных библиотек на основе новых производных хинолина и пиридина с использованием карт Кохонена

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные вещества, растворители

3.2 Методики получения

3.3 Методы аналитического контроля

В последние годы проводится все больше исследований, связанных с разработкой методов синтеза органических соединений, обладающих определёнными типами биологической активности и являющимися разнообразными лекарственными препаратами. Предпочтение в них отдается главным образом гетероциклическим системам, содержащим в своем составе атомы азота, кислорода, серы. При этом большое распространение получил оптимизационный комбинаторный синтез, позволяющий получить большое количество структурно аналогичных соединений, содержащих постоянный гетероциклический фрагмент и переменную компоненту, за счет варьирования которой осуществляется структурная оптимизация на пути к созданию новых лекарственных препаратов. Особенный интерес представляют гетероциклические соединения, содержащие сульфамидный, сульфалкановый, карбокса-мидный, имидный фрагменты в составе линейных и циклических структур. Сопоставление строения и физических свойств синтезируемых соединений и известных лекарственных препаратов с привлечением новых информационных технологий и математического аппарата позволяет на ранних стадиях создания лекарственных препаратов предсказать потенциальную активность исследуемых веществ по отношению к определенным биологическим мишеням.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского по теме "Разработка методов мульти-стадийного синтеза, изучение структуры и свойств оригинальных гетероциклических и карбоциклических соединений, пригодных для биохимических исследований" и выполненных в рамках договоров о научно-исследовательской работе с предприятием "Контакт-Сервис", г. Долгопрудный, Московской обл. (2000-2002 гг.), с химической компанией "Chemical Diversity Inc.", Сан-Диего, США (2003-2004 гг.) и в соответствии с Программой Министерства образования Российской Федерации "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники на 2003-2004 годы" в рамках проекта "Теоретические основы получения функ-ционализированных полиядерных ароматических соединений многоцелевого назначения" (договор о научно-исследовательской работе с Ярославским государственным университетом им. П. Г. Демидова). Цели работы:

1. Разработка методов синтеза ряда новых производных пиридина и хиноли-на - потенциальных биологически активных соединений.

2. Установление и доказательство строения синтезированных производных пиридина и хинолина с помощью современных физико-химических методов анализа.

3. Предсказание потенциальной активности новых производных пиридина и хинолина по отношению к ряду биологических мишеней на основе модели описания количественной связи структуры и активности органических соединений (самоорганизующиеся карты Кохонена).

Научная новизна и практическая значимость работы: На основе результатов квантово-химических расчетов выбран наиболее эффективный метод синтеза 8-хинолинсульфокислоты. Разработаны универсальные схемы получения сульфамидных и сульфалкановых производных хинолина и пиридина, пригодных для дальнейших биологических испытаний. Создан новый подход к созданию перспективных биоизостерных аналогов фталимидов. Предложен новый более эффективный метод синтеза 6-амино-3-пиридинсульфокислоты на основе 2-аминопиридина. Впервые предложены методы синтеза новых двуядерных М,8-содержащих гетероциклов на основе 2-аминопиридина. Для большинства синтезированных соединений сделано предсказание их активности по отношению к ряду биологических мишеней. В ходе проведения работ синтезировано 121 ранее не описанное в литературе соединение. Строение и частота синтезированных соединений доказаны совокупностью методов ЯМР !Н, ШЕБУ 'Н-'Н, ШС>С 'Н-'Н ИК-, УФ-спектроскопии и масс-спектрометрии.

По теме работы опубликовано 5 статей в научных журналах, 4 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях, подана заявка на патент РФ. Результаты работы были доложены на Международной конференции "Чтения Ушинского", Ярославль, 20 марта 2003; 4-ом Всероссийском симпозиуме по органической химии. "Органическая химия - упадок или возрождение?", Москва-Углич, 5-7 июля 2003; ХЬ Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики, химии, Москва,

19-23 апреля 2004; VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург, 6-11 июня 2004; X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов,

20-24 сентября 2004.

Положения, выносимые на защиту:

1. Закономерности получения оригинальных сульфамидных, сульфалкано-вых, карбоксамидных и имидных производных пиридина и хинолина.

2. Особенности строения синтезированных соединений

3. Применение самоорганизующихся карт Кохонена для предсказания мишень-специфичной активности соединений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

145 ВЫВОДЫ

1. На основании квантово-химических расчетов определен наиболее эффективный метод получения 8-хинолинсульфокислоты, заключающийся в предварительном генерировании ионов хинолиния в среде серной кислоты и их последующем сульфировании в олеуме.

2. Установлено, что сульфирование карбостирила 2-хинолона протекает в положение 6- циклической системы карбостирила, а преобладающей формой лактам-лактимной таутомерии для 6-сульфамидных производных карбостирила является лактамная форма.

3. Разработан новый подход к созданию перспективных биоизостерных аналогов фталимидов на основе ангидрида 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты.

4. Показана возможность получения широкого разнообразия новых сульфамидных и сульфалкановых производных хинолина, 8-оксихинолина, 2-хинолона, 2-аминопиридина и 2-амино-5-бромпиридина.

5. На основе 2-амино-5-бром-3-пиридинсульфохлорида получены линейные и циклические сульфамидные производные. Установлено, что продуктом взаимодействия 2-амино-5-бром-3-пиридинсульфамида с янтарным ангидридом является лактамная форма 3-(7-бром-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1 А,6-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)пропановой кислоты, способная вступать в амидный синтез через стадию разрушения лактамного цикла под действием 1,1'-карбонилдиимидазола.

6. С использованием алгоритма самоорганизующихся карт Кохонена проведено описание количественной связи структур объектов исследования и их активности относительно ряда терапевтически-значимых биологических мишеней. Показано, что все объекты исследования обладают потенциалом проявления определенной мишень-специфичной активности.

146

1. Boulton A.J., McKillop A. Structure of Six-membered Rings // Katrizky A.R. Advances in Heterocyclic Chemistry. - N. Y.: Academic Press, 1963. - Vol. 2.01.-p. 28.

2. Shetty P.S., Fernando Q. // J. Am. Chem. Soc. 1970. - 92. - p. 3964.

3. Общая органическая химия / Под ред. Н. К. Кочеткова Пер. с англ./ Под ред. JI. И. Беленького. // Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы. / Под ред. О. Мет-Кон. - М.: Мир, 1985. - 752с.

4. Johnson C.D. Pyridines and their benzo derivatives: Structure. // Katrizky A.R. Advances in Heterocyclic Chemistry. N. Y.: Academic Press, 1963. - Vol. 2.04.-p. 66. '

5. Джоуль Дж., Смит Г. Основы гетероциклических соединений. / Пер. с англ. / Под ред. В. Г. Яшунского. М.: Мир, 1975.

6. Иванский В. И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978.

7. Несмеянов А. Н., Несмеянов Н. А. Начала органической химии. Кн. II. -М.: Химия, 1970.

8. Большой энциклопедический словарь. Химия / Под ред. И.Л. Кнунянтц. — М.: Большая российская энциклопедия, 1998. -792 с.

9. Batterham Т.J.' NMR Spectra of Simple Heterocycles. N.Y.: Wiley-Interscience, 1973.

10. O.Bellamy L.J. The infrared Spectra of Complex Molecules. London: Chapmanand Hall, 1975. 1 l.U. V. Atlas. Butterworth, London. 1966.

11. Porter Q.N., Baldas J. Mass Spectrometry of Heterocyclic Compounds. N.Y.: Wiley, 1971.-364 p.

12. Lee J., Seliger H.H. // J. Chem. Phys. 1964. - 40. - p. 519.

13. Barton J.K., Caravana C., Lippard S. J. // J. Am. Chem. Soc. 1979. - 101. - p. 7269.

14. Scriven E.F.V. Pyridines and Their Benzo Derivatives: Reactivity at Ring Atoms // Katrizky A.R. Advances in Heterocyclic Chemistry. N. Y.: Academic Press, 1963. - Vol. 2.05. - p. 28.

15. Frank R.L., et al. // J. Am. Chem. Soc. 1946. - 68. - p. 1368

16. Cislak F.E., Wheeler W.R. Пат. 2807618 США. Chem. Abs. 1958. Vol. 52. P. 2932.

17. Brown R.D., Harcourt R.D. // J. Chem. Soc. 1959. - p. 3451 19.3ефирова O.H., Зефиров H.C. Медицинская химия (Medicinal chemistry). 2.

18. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. Т. 41., №2.

19. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Издание 13-е новое. Т. 1,2. -Харьков: Торогсин, 1997. 543 с. и 592 с.

20. Т.Джилкрист. Химия гетероциклических соединений / Пер. с англ. под. ред. М.А. Юровской. М., Мир, 1996.

21. Giardina, G.A.M., et al. Discovery of a novel class of selective non-peptid. // J. Med. Chem. 1999 - 42, №6. - p. 1053.

22. Blaney F.E., Artico M., Raveglia L.F., et al. Stepwise modulation of neu-rokinin-3 and neurokinin-2 receptor affinity and selectivity in quinoline tachykinin receptor antagonists. // J.Med. Chem. 2001. - 44,№11. - p. 1675.

23. Cudahy M.M., Clayton T.L., Vailancourt V.A., et al. 4-Hydroxyquinoline-3-carboxamides as inhibitors of herpes virus DNA polymerases. 219th ACS Natl Meet (March 26 2000, San Francisco). - 2000.

24. Budai Z., Mezei Т., Lay A. A novel synthesis of pyridinecarboxylic acid piperazides // Acta. Chim. Acad. Sci. Hung. 1980. P. 105, 241-246.

25. Rao K.N. et al. Synthesis of some N-pyridyl(phenyl)carbonylami-no.hydroxyalkyl(benzyl)-l,2,3,6-tetrahydropy-ridines as potential antiinflammatory agents. // J. Heterocycl. Chem. 1995. - 32,№1. - p. 307.

26. Liu C.M., et al. Synthesis and platelet aggregation inhibitory activity of 6-(4'-substituted acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinones. Acta. Pharm. Sin. 1999.-34,№1.-p. 23.

27. Kopelevich V.M., et al. Process for the preparation of N-nicotinoyl-gamma-aminoaliphatic acids or its esters // Drugs Fut. 1990. - 15, № 2. - p. 133.

28. Вагп D.R.; et al. Parallel synthesis and biological activity of a new class of high affinity and selective delta-opioid ligand // Bioorg. Med. Chem. 2001. - 9. №10.-p. 2609.

29. Masayoshi S. Solubilizing agents. V. Pyridinecarboxamides // Yakugaku Zasshi. 1960. - 80. - p. 1706-1712.

30. Castaner. J., Serradell M.N., Hillier K. Nicainoprol // Drugs Fut. 1984. - 9, №10. - p. 749.

31. Пат. 6124331 США. Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics) / Wong W.C., Marzabadi M.R., Noble S.A. Опубл. 26.09.2000.

32. Drug Data Rep. 1986, 8(7): 616.

33. Castaner J. et al. Torasemide // Drugs Fut. 1983. - 8, № 3. - p. 223-231.

34. Masereel В., et al. Design, synthesis, and anticonvulsant activity of l-(pyrid-3-ylsulfonamido)-2-nitroethylenes / J. Med. Chem. 1998. - 41, №17. - 3239.

35. Pento J.T. Abanoquil Mesylate // Drugs Fut. 1992. - 17, №11. p. 983.

36. Hardstone J.D., Palmer M.J.A., Campbell S.F. A convenient synthesis of 2,4-diaminoquinoline derivatives // Tetrahedron Lett. 1984. 25, №42. p. 4813.

37. Castaner J., Hoshi A. TAS-103 // Drugs Fut. 1998. - 23, №5. - p. 513.

38. Muthukaman N., et al. Design, Synthesis, and biological Evaluation of Indenoi-soquinoline Topoisomerase I Inhibitors Featuring polyamine Side chains on the lactam nitrogen // J. Med. Chem. 2003. 46. p. 5712-5724.

39. Suzuki Т., et al. Structure-activity relationship of newly synthesis // J. Med. Chem. 1997. - 40, №13. - p. 2047.

40. Bruno N.A., Nelson J.T., Wu H., et al. Methanodibenzosuberylpiperazines as potent multidrug resistance reversal agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995. -5, №21. p. 2473.

41. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. - 408 с.

42. Андриянков М.А., Скворцова Г.Г., Малкова Т.И. и др. Синтез и антиста-филлококковая активность непредельных производных оксихинолинов // Хим. Фармацевт. Журн. 1981. - Т. 15, №3. - с. 49-52.

43. Soliman R., Hammouda N.A. Synthesis of new mercaptotriasoles with potential antibilharzial activity // J. Pharm. Sci. 1979. -68, №11. - p. 1377-1381.

44. Пат. 4530931 США, МКИ А 61 К 31/47. 8-Quinoline carbanilates for the inhibition of lipolysis / J.H. Musser, C.A. Sutherland // РЖХ. 1986. - 70105П.

45. Warner W.D., Sane J.N., Mirth D.B. Synthesis and in vitro evaluation of 8-hydroxyquinoline analogs as inhibitors of dental plague // J. Med. Chem 1976. — 19, №1. — p. 167-169.

46. Пат. 4530931 США, МКИ A 61 К 7/16. Compositions and method for removing and retarding dental plague and calculus with 8-hydroxyquinoline sulfate / P.D. De Palma, J.J. Loux // РЖХ. 1974. - 22Р508П.

47. Thakur M.L. Gallium 67 and Indium — 111 radiopharmaceuticals // Int. J. Appl. Radiat. and Isotop. - 1977. - 28, №1-2. - p. 181-201.

48. Мельников H. H., Новожилов К. В., Пылова Т. Н. Химические средства защиты растений (пестициды): Справочник. М.: Химия, 1980. - 228с.

49. Barbulescu N., Culic С., Ghica М. Derivati al 8-hidroxichinolinei cu actiune pesticida // Rev. chim. 1984. - 35, №1. - S. 15-23.

50. Синтезиране на съединения от 8-оксихинолиновия ред. и изследване на тяхната микробиологична активност / М. Младенов, П. Цветков, Н. Маркова и др. // Кожар. и обув. пром. ст. - 1984 . - Т. 25, №1. - с. 6-7.

51. А.с. 26037 НРБ, МКИ А 61 L 17/00. Хирургически конци / К.Д. Димов, Д.Г. Димитров, Б.А. Димитров // РЖХ. 1980. - 90276П.

52. Пат. 8954 Япония, МКИ А 01 N 9/22. Способ получения твердых, душистых и летучих антисептиков для уничтожения грибков /Мэчуро Цунэо, Мито Харутоси, Сиба Токитака и др. // РЖХ. 1976. -20303П.

53. Пат. 45093 Япония, МКИ А 01 И 9/22. Способ изготовления твердых испаряющихся гермицидных препаратов для дезинфекции телефонов / Ка-нэясу Macao // РЖХ. 1973. - 17Н42П.

54. Morita S., Yamasaki K., Shimizu T. Synthesis and antiulcer activity of optical isomers of 2-(4rchlorobenzoy lamino)-3-2(lH)-quinolinon-4-yl.propionic acid (rebamipide). // Chem. Pharm. Bull. 1991. - 39, №11. - p. 2906.

55. Fujioka T. OPC-18790 // Drugs Fut. 1993. - 18, №12. - p. 1114.

56. Prous J., Castaner J. OPC-4392 // Drugs Fut. 1988 - 13, №10. - p. 931.

57. Prous J., Castaner J. Nanterinone // Drugs Fut. 1989. - 14, №4. - p. 328.

58. Castaner J., Weetman D.F. Procaterol // Drugs Fut. 1978. - 3, №2. - p. 135.

59. Koga Y. 2(1H)- Quinoline derivatives as novel anti-arteriostenotic agents showing anti-thrombotic and anti-hyperplastic activities // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1998.-8, №12. p. 1471.

60. Tsuji K., et al. Synthesis and antinephritic activities of quinoline-3-carboxamides and related compounds // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - 12, №l.-p. 85.

61. Prous J., Castaner J. Liranaftate // Drugs Fut. -1991.-16, №9. p. 81L

62. Prous J., Castaner J. Cinnoxicam // Drugs Fut. 1990. - 15, №2. - p. 119.

63. Prous J., Castaner J. Ampiroxicam // Drugs Fut. 1992. - 17, №6. - p. 451.

64. Emig P., Engel J., Nickel B., et al. D-19274. // Drugs Fut. 1990. - 15, №3. -p. 223.

65. Niijima J., Yoshino H., Ueda N., et al. Novel sulfonamides as potential, sys-temically active antitumor agents. J. Med. Chem. 1992. - 35, №13. - 24962497.

66. Torriani H. Talniflumate // Drugs Fut. 1979. - 4, №6. - p. 448.

67. Maher D., Mao C., Tuel-Ahlgren L. N,-2-(2-Thiophene)ethyl.-N'-[2-(5-bromopyridyl)] thiourea as a potent inhibitor of NNI-resistant and multidrugresistant human immunodeficiency virus-1 // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 1999 -9, №24.-p. 3411.

68. Uckun F.M., Zhu D., Pendergrass S. N-2-(4-Methylphenyl)ethyl.-N'-[2-(5-bromopyridyl)]thiourea as a potent inhibitor of NNRTI-resistant and multidrug-resistant human immunodeficiency virus type 1 // Antivir. Chem. Chemother. -2000.- 11, №2.-p. 135.

69. Wieringa J.H., Kaspersen F.M., van Rooij F.A.M., et al. The synthesis of ORG 3770 labelled with 3H, 13C and 14C // J. Label. Compd. Radiopharm. 1989. -27, №9.-p. 1055.81 .Engel W., Doods H., Wetzel B. AF-DX 116 // Drugs Fut. 1990. - 15, №1. - p. 9.

70. Prous J., Castaner J. Loratadine // Drugs Fut. 1987. - 12, №6. - p. 544.

71. Pento J.T., Castaner R.M., Serradell M.N. AHR-11325. Drugs Fut. 1987. - 12, №10.-p. 924. •

72. Castaner J., Mealy N., Prous J. ME-3407 // Drugs Fut. 1994. - 19, №1. - p. 31.

73. Martinez-Merino V., et al. MD-39-AM // Drugs Fut. 1992. - 17, №2. - p. 107.

74. Patani G.A., LaVoie E,J. Bioisosterism: a rational approach in drug design // Chem. Rev. 1996. - 96. - p. 3147-3176.

75. Menghin S., et al. Na-Imidazolylalkyl and pyridylalkyl derivatives of histapro-difen: synthesis and in vitro evaluation of highly potent histamine Hi-receptor agonists // J. Med. Chem. 2003. - 46. - p. 5458-5470.

76. Eger K., et al. // Arzneim. Forsch. 1990. - 40. - p. 1073-1075.

77. Luzzio F.A., et al. Thalidomide metabolites and analogues. 3. Synthesis and antiangiogenic activity of the teratogenic and TNFa-modulatory thalidomide analogue // J. Med. Chem. 2003. - 46, №18. - p. 3793-3799.

78. Xiaoxiang Z., et al. Thiothalidomides: novel isosteric analogues of thalidomide with enhanced TNFa inhibitory activity // J. Med. Chem. 2003. - 46, №24. -p. 5225.

79. Legora A.M., et al. Anti-inflammatory effects of thalidomide-derived compounds on LPS-induced inflammation in mouse lung // Inflamm. Res. — 2001. -50. Suppl. 3.

80. Herrenknecht С., Maurois P., Delcourt P. Synthesis and anticonvulsant and neurotoxic properties of substituted N-phenyl derivatives of the phthalimide pharmacophore // J. Med. Chem. 2000. - 43, №7. -p. 1311.

81. Antunes R., et al. New phthalimide derivatives with potent analgesic activity: II // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - 8, № 21. - p. 3071.

82. Golebiowski A, Klopfenstein S.R., Portlock D.E. Lead compounds discovered from libraries: part 2 // Curr. Opin. Chem. Biol. 2003. - 7. -p. 308-325.

83. Bajorath J. Selected concepts and investigations in compound classification, molecular descriptor analysis, and virtual screening // J. Chem. Inf. Comput. Sci.-2001.-41.-p. 233-245.

84. Lengauer Т., Lemmen C., Rarey M., et al. Novel technologies for virtual screening // Drug Discov. Today. 2004. - 9. - p. 27-34.97.0prea T. Virtual screening in lead discovery: a viewpoint // Molecules. 2002. -7.-p. 51-62.

85. Green D.V. Virtual screening of virtual libraries // Prog. Med. Chem. 2003. -41.-p. 61-97.

86. Viswanadhan V.N., Balan C., Hulme C., et. al. Knowledge-based approaches in the design and selection of compound libraries for drug discovery // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2002. - 5. - p. 400-406.

87. Manallack D.T., Pitt W.R., Gancia E. Selecting screening candidates for kinase and G-protein coupled receptor targets using neural networks. J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2002. - 42, №56. - p. 1262.

88. Prous Ensemble база данных биологически активных соединений. Prous Science. URL: http://www.prous.com/

89. Beilstein база данных органических соединений. URL: http://www.beilstein.com/

90. Todeschini R., Consonni V., Mannhold R. et al. Handbook of Molecular Descriptors. N.Y.: Wiley, 2000.

91. Kohonen T. Seft-organizing maps. Heidelberg: Springer-Verlag, 1996.

92. Sammon J.W. // IEEE Trans. Сотр. 1969. - 18. - p. 401-409.

93. T. Kohonen. Self-Organizing Maps. N.Y.: Springer-Verlag, 2001. - 528 p.

94. Anzali J., Gasteiger U., Holzgrabe J., et al. The use of self-organizing neural networks in drug design // Dordrecht: Kluwer/ESCOM. 1998. - p. 273-299.

95. Briistle M., Beck В., Schindler Т., et al. Descriptors, physical properties, and drug-likeness. J. Med. Chem. 2002. - 45. - p. 3345-3355.

96. Rabow A.A., Shoemaker R.H., Sausville E.A. Mining the National Cancer Institute's tumor-screening database: identification of compounds with similar cellular activities. J. Med. Chem. 2002. - 45. - p. 818-840.

97. Методы получения химических реактивов и препаратов. — М.: ИРЕА, 1969. Вып. З.-с. 25.

98. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods // J. Comput. Chem. 1989. - 10. - p. 209-220.

99. Ахметов H.C. Общая и неорганическая химия. М.: Высш. школа. — 2003. 743 с.

100. Paul R., Anderson G.W. // J. Am. Chem. Soc. 1960. - 82. - p. 4596.

101. Тюнева И.В., Филимонов С.И., М.В.Дорогов и др. Синтез и свойства амидов 2-4-метил-(2-тиенилсульфонил)фенил-амино.уксусной кислоты // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып. 2.-е. 119-123.

102. Блюмина М.В. Синтез, строение и свойства ряда соединений, содержащих моно-, би- и трикарбоциклические структуры: дисс. канд. хим. наук. Ярославль, 2003. - 105 с.

103. Тюнева И.В. Синтез, строение и свойства ряда новых производных тиофена: дисс. канд. хим. наук. Ярославль, 2004. - 152 с.

104. Munroe J. Е:, Shepherd Т. A., Jungheim L. N., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett-1995.-5.-p. 2897.

105. Ghosh T.N., Roy A.C. Quinoline derivatives IX // J. Indian Chem. Soc. -1945.-22.-p. 39-40.

106. Manimaran Т., Ramakrishnan V.T. Synthesis of coumarins, thiacoumarins and carbostyrils // Indian J. of Chem. 18B. - 1979. - p. 324-330.

107. Андриянкова Л.В., Малкина А.Г., Трофимов Б.А. Неожиданная реакция 2-меркаптохинолина с 4-гидрокси-4-метил-2-пентинцианидом // Химия гетероцикл. соед. 1995. - №12. - С. 1694-1695.

108. Беллами Л.- Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул. М.: Мир, 1971.

109. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. / Пер. с нем. Коваленко Л.В., Заликина А.А. / Под ред. Суворова Н.Н. М.: Химия, 1968. 944 с.

110. Kraus W., et al. Structure and reactivity of 2-pyridylsulfamic acid // Zasz. nauk. UJ. Acta chim. 1991. - 35. - p. 27-40.

111. Lipinski С. A., Lombardo F., Dominy B. W., et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Delivery Rev. 1997. - 23. - p. 3-25.

112. Ajay A., Walters W. P., Murcko M. A. Can we learn to distinguish between "drug-like" and "nondrug-like" molecules? // J. Med. Chem. 1998. - 41. - p. 3314-3324.

113. Ajay, Bemis G. W., Murcko M. A. Designing libraries with CNS activity // J. Med. Chem. 1999. - 42. - p. 4942-4951.

114. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. -М.:Мир, 1965. 231 с.