Синтез, строение и свойства фосфорорганических и физиологических активных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГ8 ОЛ

На правах рукописи СУЕРБАЕВ Хаким Абдрахимович

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ

И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Алматы — 1997

Работа выполнена в Казахском государственном национальном университете им. аль-Фараби и Институте элементоорганических соединении им. Д. Н. Несмеянова Российской Академии наук

Научные консультанты

Официальные оппоненты —

Ведущая организация

член-корр. АН РК, доктор технических наук, профессор ЖУБАНОВ К. А.

член-корр. РАН, доктор химических наук, профессор МАСТРЮКОВА Т. А.

доктор химических наук, профессор ГОДОВИКОВ Н. Н.

ИНЭОС РАН, Москва

член-корр. АН РК, доктор химических наук, профессор ПРАЛИЕВ К. Д.

академик Академии естественных наук РК, доктор химических наук, профессор ОМАРОВ Т. Т.

Московский государственный педагогический университет.

Защита состоится 5 июня 1997 г. в 14.00 час. на заседании диссертационного Совета ДНА 01.02 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Казахском государственном национальном университете имени аль-Фараби по адресу: 480012, г. Алматы, ул. Карасай-Батыра, 95-а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского государственного национального университета им. аль-Фараби.

Автореферат разослан 28 апреля 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета,

Мас

кандидат химических наук МУН Г. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Достижения мши фосфорорганичес-ких соединений внесли и вносят значительный ^клад в расширение теоретической базы современно^ химии и увеличение ассортимента полезных для человека веществ о широким диапазоном практического • применения (пестициды, лекарственные средства, комплексов й т.д.); Большой интерес представляет химия циклических соединений фосфора , содерк&шх в кольце только атомы фосфора и углерода (С-Р гетероциклы). Исследования в этой относительно малоизученной и одной из наиболее интенсивно развивающейся области химии фосфороргаЯических соединений важны с теоретической точки зрения. Несомненно, можно ожидать много интересного и в отношении их практического применения.

С распадом бывшего Советского ьоюза Казахстан испытывает определенные трудности а обеспечения населения лекарственными средствами. Из-за почти полного отсутствия ; своей фармацевтической • промышленности республика вынуждена импортировать около 97% необходимого ему ассортимента лекарственных препаратов. В связи с этим исследования в области синтеза потенциально биологически активных соединений являются актуальными. Особую актуальность 8 настоящее бремя, приобретают исследования в области разработки новых; экономичных й конкурентоспособных способов и технологии получения лекарственных средств.

Цель работы. Синтез, изучение строения и свойств ранее не описанных производных 1.3-дифосфоринан^ Синтез изучение строения и свойств потенциально биологически активных соединений. ряда азотистых тетероциклов и их фосфорнлироваяных производных. Исследование реакции, гидроэтёрификации изобути-лена оксидом.углерода и спиртами в присутствии металлокомп-лексннх катализаторов с фосфорсодержащий лигандами с целью разработки эффективного, способа синтеза эфиров изовалериано-бой кислог !, многие из которых обладают ценными практически полезными свойствами (лекарственные средства, душистые вещества).

Научная новизна работы:

- синтезированы и исследованы строение и свойства.производных 1,3-дафйсфоринана. Остановлено, что соли 3,3,5, б-твтрафеншя-Э, 5-дифосфониациклогексанона и 3,3,5,5-тетрафеНил-3,5-дифосфациклогексенона в твердом состоянии существуют в одной из трех таутомерных форм: в енольной,- ке-тонной или ацилфосфннометиленовой;

- установлено,, что циклический диилид-3,3,5,5-тетрафе-нил-3,5-дифосфациклогексадиенон, - имеет стабилизированную сопряжением неэомерную бетаииную структуру как в твердом состоянии, так и в растворах; "ароматизации" с образованием делокЕыШзованной 3,5-дифосфафекольной системы не происходит;

- найдено, что в растворах линейных и циклических -р-ке-тофосфониевых солей *- солей метилаифенил-р-кето-у-дифенил-фосфинилпропилфосфония к 3,3,5,5-тетрафенкл-З,5-дифосфониа-циклогекеанона, устанавливается кето-енольяоэ равновесие; степень енолизации зависит от природа растворителя и аниона;

- найдено, что для циклических фосфоран-фосфоииевых солей - солей 3,3,5,5-теграфенил-3,5-дифосфащшгагексенона, в растворах характерно трйадное углерод-фосфор-углеродйое про-тотропное г;ревращение-СНг-Р=СН-;й;СН=г'-СНг-, являющейся первым -фосфорным примером невырожденной триадной таутомерии, аналогичной азометиновой и трехуглеродной таутомерии;

- изучена реакция гидроалкоксикарбоюшрования изобути-яена монооксидом углерода й ментолом в присутствии фосфино-

'вых комплексов палладия; найдено , что наиболее эффективной* является использование трехкомпонентной каталитической сяс-теш Рс1С1г + РРй3 + п-ТэОН; ••

- синтезирована более 60.ранее не описанных химических соединений, строение которых доказано с применением современных физико-«имических методов и их химическими превращениями.

Практическая Значимость работы:

■ - разработаны методы синтеза производных £,3-дифосфэри-'нана, О-фосфорилированных производных оксибензофенонов,„ производных 2, 3-дигидро-1Н-пирроло{1,2-а]бензимидазола № Ш-фос--форилированных производных у-пиперидоноё

- разработаны одностадийный способ синтеза ментолового-

эфира изсвалерианивой кислоты и на его основе левая технологическая схема получения .лекарственного препарата нововали-ло.п; разработана ВФС на препарат;

- разработаны одностадийный способ получения дукистих веществ на основе эфиров изовалериановой кислоты н япухста-дийный способ синтт этилового эфира а-брошзовалерюновей кислоты, являющегося одним из основных компонентов лекарственного препаоата корвалол.

Апробация работы, материалы диссертации докладывались и обсуядались на конференции молодых ученых ИНЭОС АН СССР (Москва, 1972 г.;. заседании химического общества в Высшей Химической Школе (Парня, 1972г.), V Всесоюзной конференции по х;.мии фосфоро{|ганических ^единений (Москез. 1972 г.), научной конференции по общей и приплатой химии КазГУ (Алма-Ата, 1582 ), III Всесоюзной конференции "Химические синтезы на основе одноуглеродных молекул" (Москва. 1991 г.), I Международном симпозиуме "Хикия растительных веществ" (Ташке.ч,, 1994 г.'), международной научно-практической конференции "Перспективы развития производства Гмспрепзр?.!' а для медицины н сельского хрозяЯотва" (Степногорск, 1995 г.).международном семинаре "Конверсия в рамках международного сотрудничества" (Амати. 1996D.

Личное участие япторй. Выбор тем и постановка задач исследований, непосредственное осуществление подавляющей части экспериментальной работы, обсуждение и обобщение полученных результатов, формулирование научных положений и выводов ' '

Публикации. По результатам исследований, включенных в диссертацию, опубликовано 36 работ, в том> числе 1 монография-справочник и 8 авторских свидетельств и патентов. Материалы диссертации легли в основу проектирования промышленного производства лекарственного препарата яововалидол.

Объем и структура работы. Работа изложена на 401 страницах машинописного текста, содержит 31 рисунок и 27 таблиц. Сна состоит из взеяения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Первая глава поевяцена литературному- обзору по теме диссертации. Во второй глава (обшая часть) изложены результаты и их обсуждение. В третьей главе

- в -

овдоащ йкоаерим#»(тальнай чаоть работы. В прилоааини приведем результату наэавиоу. :ого анализа состава, испытаний и ВФС лвкаротввнног«? препарата нововалидол.

СОДЕРКАШШ РАБОТЫ

ОИИТЕ&, СТРОЕНИЕ и СВОЙСТВА ФОСЭДРОРГАНИЧЕШй СОЕДИНЕНИЙ

1, Проумводнив 1,С-дафой$0р»Щ1Ш

Полифосфорныв С-Р гетероциклические омдииения, содержащие в кольце деа и более атомов фосфора, гораздо менее изучены, чем аналогичные соединения о одним атомом фосфора. К {шч&лу наших исследований шестичленнка С-Р гетероциклические соединения о дзукя атомами фосфора в, 1,3-положвнии были почти не Изучены.Нами синтезирован ряд производных з,Б-ди-фосфаринанона и исследопанн особенности ИХ строения и свойства (Риа.1,таблица 1). ч

Соли 3,3,5, б-тешрафенил-3,5-вифос$оншциклогексанона Брокиотая и хлориотая ооли 3,3,6,5-тетрафенил-З,б-дм-ф^аФониацикло1 ¿ксаИона (I) и (II) синтозированы вэаимочейс--Твнем тетраф0нилметйленд:;фоофи!ш о симм. диОромацетоНом и адгом. дихлорацэтоиом, соответственно (рио.1). Из дихлорида (II) и дйбромйда (I) обменными реакциг,л о тетрафенилборатом натрия в раотворз оуяого этилового спйр?а получэна одна и та «в тетрафенйлборйая ооль (Ш), которая при д,.Лотшш хлористого или бромистого водорода в ¡мтрометаие превращается в исходные хлористую или броИотую соли. Соответствующий ди-перхлорат (VI) получай обманной реакцией Из дихлорида (II),

Строение циклически» дифйсфэдкгвух солей Ш~(1У) изучено методами потвнциометрического титрования и ик- и ямр-спектроскотш. Титрование хлористой соли Ш) шмтон лития в абй. спирте показало, что она яЁЛяетоя двухосновной кислотой (ркв1 » г, 79Ю, ез и рк„4 «б.езю.еи, по дашшы йн-опектров синтезированное циклические (Нштодифосфониевые соли ч твердом состояний нмэат енолыюе отроение (Б'. Наиболее характерен спектр хлористой соли (II). Так, в оОЛаоти он-колебаний имеется широкое поношение с маноимуйом при

£ЬаР РЙ2

(щ

üííSPJíf

a Cr)

2»"

"V

ra,P v>t (franjea______ exarca ßbz

V -

a a

ОД

ЦЯЩц зяд

PkP ffiîfe

V

I C23Ç

(та;

a

эаг

л

fflfel I

a Cutf

V

& (ffj

5£tàï

ê

fra) Г

Puc.I. Схема. синт-за и взаимные превратим производных 3>5-дифос4<ор;шааоЕа

о

ä

ш

о

ь I & &

¿3

m

а.

,3 Р

со та

« о

СО h

ta ад

а ю

а

ю ы а: £0 M О

ю о

N

tri

8

fe

M

ю

о

N

r~(

о %

<м te

со

M

о

N «

СО

я

(О

о ri

N из

CJ 10 ю

В 3Î

«

о ю

s

. ; 1Л

■И

■н

о

Ci $

Чп

ю

ю &

с-оГ

tú

N ю га о

OJ

о

<м

- ¡o 0-1

ъ

N

о

га о

ю

IV

о

А

СО

ч-Ч

то ИЗ со о

о

гЧ

о

t£f

10 N tr

о

M

и

со

ся <0

о. in

s

Ч?)

Sí)

о

с. ш

ID С»

m + m"

OJ

аз

со

IO

i 1

г*

ю

W

■Ч"

ю ■W r-t

о ю

1

ID я

L0

СО

f.

ta 1

со <о

г-

А1 о

CJ

«

16 W

о со Ю

fögssssössss

ci ч w i 4i 4i ч i

о

N

и.

N

í: тм о

m

m in

to

со с»

(О 1Л а. ся

сч

03

N

C\í

о

г-*

Г-

m

22QÜ-2400 см"1, характерное для ОН-групп. вовлеченных е сильные водородные связи (рис.2,а). На енольную структуру

указывает также отсутствие полосы поглощения карбонильной гругыы и наличие полосы колебаний двойной связи при 1570 см"1. Спектры кристаллических солей с комплексными анионами тг'ше указывают на еяольную структуру.

Таким образом, изученные соли 3.3.5,5-тетрафенил-3,5-дифосфониациклогексанона ^лолна енолиоированы в твердом соо-тоянии. По-видимому. это аСузлс адвается тем. что вследствие образования межмолекулярных водородных связей (б обра^ован'-ч водородных пязей мог ут участв^ать и анионы) в кристаллической решетке, упаковка молекул этих соединений в енольной форме становится энергетически t. i:ee выгодной, чем в кетон-ной форме. Однако, вероятно, лучшее обуяемте енолизации солей (I)-{IV) дает Фундаментальная теория п../Томерии М. И. Кабачника, рассматривающая т^/томерин как кислотно-основное равновесие. Видимо, два полных положительных заряда на двух атомах фосфора в дифосфониевых .солях создают высокую СН-кислотность, ¿следствие чего СН-кислотность кетонной Формы (А) превышает СН-кислотность енольйой формы (Б).' Возможность образования мекмилекулярных водородных связей лишь способ твует полному сдвигу таутомерного равновесий в сторону менее кислой енольноР формы.

Соли 3.3.5.5-шетра$ени,1-3,5-дифосфаииклогексенона

При депротонировани' днхлорида (II) одним эквивалентом триэтиламина в спиртово-бензоЛьноЙ среде образуется циклическая хлористяя фосфоранфосфонйевая соль '"). Лз последней обменными реакциями получень!. соответствующие тетра^енилборат (VI) и перхлорат (vri)(f з. i). Тетрафенилборная соль Ш) может быть пс..учена также непосредственно Из „лхлоридз или днбромида действием одного эквивалента соды в воде с последующим добавлением тетрафенилбората Натрия. Хлористая и тет

3000

2500

гссо

Ряс.2.

И1. -спектры ш.илических солей фосф^чиг (таблетки с КВг.) а. д^хлорэд (Л); б. моно:слорлд (У),' б. конопсрхлора! (УП); г. конотетр' :ек'.1л0орат {VI).

рафенилборная соли з растворе нитрсу стека присоединяют одну молекулу хлористого водорода с образованием исходного' дахл«?-•зида (II). Изученные превращения указывают, что ьо всех случаях сохраняется циклическая структура и наблюдаются кислотно-основные отнесения типа соль фосцюния - фосфинометилен.

Установлено, что строение фосфоранфосфокиевых солей (V)-(VII) в тве; юм состоянии зависит от природы анионов. Если считать, что в исходных дифосфониевых соля- наиболее кислым является протон метиленовой группы между двумя атомами фосфора, то доляна была бы 'получиться фосфсракфосфониевая соль строения (В), которую лучше изображать в виде незомер-нг"> структуры (Г). Однако по данным КК-спектроз такое строение имеет только тетрафенилборная соль (VI), то время как хлорид (V) и перхлорат' (Vil) ихевт стабилизированную сопряжением ацилфосфкнометиленовуа ф'^рку (Д). Так, в ЕК-спектре

Pbjp ph.P' Vhp 0?h'

V ■ V, .

O X" 0 х В

ce) (Г) - ш

хлорида (V) и перхлората (VII) в кристаллическом состоянии "(таблетки с КВг) наряду с многочисленными полосами, характерными для Фенильных групп и связей фосфор-фенил, четко выделяются три полосы поглощения при Í540-S0. Í345 й 8^5 cm"j_, которые относятся к колебаниям v¡, и>ги v3 системы Р-ОС-О в ацилисфинометиленах. Карбонильное ке поглощение в области 1700 см"1 отсутствует (р:гс:2,б,в). Напротив, в спектре тет~ рафенилборкой соли (рис. 2, г) отсутствуют указанные полосы для ацилфосфинометиленов.Л группы, но есть весьма характерное карбонильное поглощение при 1710 см"'. Группировка Э1'-С!ИР<, входная в цикл, вносит в спектр тетрафенилборной соли все частоты, отмеченные Дж.Дрискол и др., для бромистого трифенилфосфонийметилентрич-енилфосфорана [ph3 ) Чг*:

\2Z1 (с.), 1ь5 (сл.). 1155 (сл.). 1110 (с.), 1065-70 (сл.), 1035 (ср.), 1002 (сл.) и 980 (ср.) см"1. Из этих полос сильная полоса при 1227 см"1, по-видимому, характерна для мезо-

мерной фоофоранфоофониевой соли; остальные чагтоты, скорее всего следует отнести к фенильньм группам, находящимся у атома фосфора.

. Таким об; чзом,. е отличие от дифи^фониевых солей (I)-(IV), для изученных фосфоранфосфониеЕЫх солей (V)-(VII) в твердом состояний нехарактерно енольное строение. В ИК-спектрах не обнаруживаются полосы колебаний ОН-грушы. Различие в строении, фссфоранфосфыониевых солей (V)-(VII) в твердом состоят**', по-видимому, связано с разным характером упаковки в кристаллической решетке tí оависимости с аниона* Факт этот отражает также сравнимость СН-и^лотностей мети-леновых групп между двумя атомами фосфора н между фосфором и карбонильной группой. '

3.3,5,5-Тетрафенил 3. б-дифосфхциклогексадиенон При депротонирсвании дихлорида (И) й монохлорида (V) действием соответственно двух й одного эквивалентов триэтн-ламина в сгтартовобензс Ы!ой среде в исключающих влагу условиях образуется циклический>диилид (VÍII), являющийся первым представителем класса 3,5-дкфосфациклогексадиенонов. Последний присоединяет ьдну и две молекулы хлористого водорода 6 .п- грометане с образованием Исходных хлористых моно- и г*-фос-фониевых солей (риоЛК

титрование солйной Кислотой в абс. спирте показало, что вещество является дзухкислотным основе н!ем с величинами рк^ =2,601:0,20 и р;^» 5,63iO, 1з, соответствующими Данным титро- ; ваийя сопряженной кислоты - шхлорйда (Ш & юй же среде. Титрование* хлорной кислотой в абс.нитрометане дало Величины рК^« 15.05 и рК^« 18.10.

Диилид (VIII) интересен с точки зрения возможной способности атомов фосфора за счет своих Высших орбйталей участвовать в сопряжения с я-србйталями двойных связей и образовать фосфорароматнческую систему; Диилид (VIII) является Формальным аналогом ¡шклогексадйенона (i)¡ который вследствие вшгрыша энергий при ароматизации может существовать только в еноЛьной формё, т. е. й биде фенола (3). По аналогии для слученного вещества tvtíi} можно было предположить структуру 3,5-дйфосфафеНола Ш). однако, изучение ИК- и ЯМР-спектров с несомненностью показало, Что оно имеет етабй-

сн

¡i

Л

СН

I

Jüb.

(Ж)

/СК

СИ сн

С!^СН

ОН СЗ)

Р KP ^Pf f! I

,,СН

•С'" i

ОН С И >

й 0-

ск)

лизированную сопряжением мезомерную бетайнкую структуру (К) как в твердом состоянии, так и в растворах. Так. в ИК-спект-ре диилида (VIII) имеются все полосы, характерные для системы р-ОР-О в ацилфорфинометиленах (1550,1348 и 850 см"1) и для 1руппирсвки^РС1-№г(1235 сг"1). Карбонильное же поглощение в области 1700 см"1 отсутствует. H¿ обнаруживается также ОН-поглощение. *

Спектр ПМР диилида (VIII) (в СНС13) состоит из трех сигналов: дублет при 3.97 м.д. (ICH-i< = 12 гц), дублет при 3,29 м.д. (ICH -р =12 гц) и синглет при 1.24 м.д. (соотношение интегральных интенсчвностей 1:2:1), которые отн зятся соответственно протонам СН-группы между атомом фосфора и карбонильной группой, СНг-группы и СН-группы между двумя атомами фосфора (рис.3,а). Правильность такого отнесения сигналов спектра ПМР подтверждено методом двойного гетероя-дерного резонанса (31Р) - 1Н. Отсутствие спин-спинового расцепления сигнала метанного протона между двумя етомами фосфора связано, по-видимому, с быстрым протонным обменом. Ранее подобное отсутствие спин-спинового взаимодействия с яд ром атома фосфора в результате катализируемой кислыми примесями быстрой реакции трансюмдирования в ациклических фосфи-нометиленах Ph3P=C<наблюдали Г.Бёстмэнн и др. Предполагаемый протоннйй обмен удается частично замедлить при добавлении к раствору А1г63 для удаления кислых примесей. В спектре вещества, снятом в присутствии А1гСэ. сигнал метанной группы между двумя атомами фосфора имеет выраженный триплетный характер при 10°С, а также наблюдается дальнее и близкое спин-спиновое расщепление сигнала другой метинной группы на ядрах двух атомл фосфора (рис.3.б).

В спектре ШР 31Р, снятом в хлороформе с широкополосным

Рис.3.-

а. Спектр ГШР 3,Э,5,5-тетра?еш:л-3,5-дийос?шшяогексадиенона О'III) с шеек хяоро урна й' хлористого к.етияздв;. С». Спектр ИР 3,3,5,5-тетра:еннл-З,5« дийос(|а;шклогексадиенона ШП) г лпг>-росорко с присугстгш: А!.^; ».. I; ктр ^-р 3,3,5,5-т(.тр£;дн..л-2,5-д.'.;.йй и. г.клэгегсагленонб »¿'ПТ) е хлороформе.

•S

шумовым подавлением спин-сшшоваго взаимодействия ядер атомов фосфора с протонами, наблюдается лВ-квадруплет <5, --16,53 м.д.. 5*= -11,15 м. д., 1= ^9,43 гц), что свидетельствует о наличии в молекуле двух неэквивалентных атомов фссфи-ра и подтверждает структуру (К) (рис.З.з).

Таким образом. 3,3,5,5-тетрафекил-3,5-дйфосфаииклогек~ садиенон (VIII) имеет стабилизированное'сопряжением бетаин-нов строение (К); "ароматизации" с образование!! делокализо-, ванной 3.5-дифосфафенольной структура (И) не происходит; можно предположить, что в растворах для него характерна реакция трансилидирсвания, катализируемая ничтожными примесями хлоргидрата триэтиламина и обнаруживаемая методом ПМР-спект-роскелии.

Гидролиз производных 3.5-дифосфори шона. Встретил

сан.чез проЗушоа гиеро'Аитчссного расцепления. Соли

. Изучен гидролиз синтезированных производных 3.5-диФос-форинан^да. Веб соли з,3,5.5-тетрафенил-3.5-д;1фосфониацикло-гексаноНа (I)-(IV) лш'ь очень медленно гидролизуются зодоП при комнатной температуре, но легко разрушаются (за исключе-гчем тетрафенилборной соли) кипящей ведей с разрывом одной из С-Р связей между двумя атомами фосфора . и образованием ациклических метилЛйфенил-р-кето-Т-дифекилфссфипилпропилфос-фониевых солей (Iii)-(XI). Аналогично ведут себя и соле 3,3.5.5-тетрафекил-З.5-дифосфациклогексенона. В отличие от них диилид (VIII) чрезвычайно легко гидролязуется водой при ког'атной температуре; гидролиз также идет с разрывом одно; из двух С-Р связей меж^у атомами фосфора с образованием ациклического илцйа (XII).

(IXJ Х=се; {<? X*ceof; (*1) X-BPhi,

CHj О о сн3 О

£ PhjpCH-é-CHrPPhü. Ph2,P=CH^-CHrr,Ph¿

о;»)

(А)

0"

Wm)

характер гидролитического расцепления изученных циклических соединений фосфора, по-видимому, определяется ;бразо-ванием наиболее устойчивого карбаниона (Я), стабилизированного соседним атомом фосфора, несклм полный положительный заряд: может быть предложена следующая схема:

В условиях щелочного гидролиза циклические да- и моно-фосфониевые соли (I)-'VII) дают илид (XII). Гидролиз в этом случае, возможно, идет через первоначально образующийся дии-лил (VIII).

Строение продуктов гидролитического раощеьления доказано встречным синтезом, а также данными ИК- и йМР-спектроско-лии. Синтез осуществлен по изображенной на рис:4 схеме. Ди-метилкеталь симм. дихлорацетона (1) вводился в реакцию с ди-фенилфосфидом калия в тетрагидрофуране; образовавшийся дифе-нил-$,р-диметокси-^~хлорпропилфосфин (XIII) в чистом виде не уделялся, а непосредственно окислялся пергидролем до соот-

хларкетон (XV Взаимодействием последнего с метилдифенил-фосфинон в кипящем ацетонитриле сиитег-рована хлористая сол! метилдифенил-б-ки/о-к-дифенилфосфинилпронилфосфония (IX). Из хлорида (IX) обменным реакь-ями были получены борсфтирид (XVI), перхлорат (X) и тетрафзнилборат (XI). ТриФтораш;тат (XVII, ацетат (XVIII) синтезированы через соотвегстнущий фосфинонетилен (XII)¡таблица 2).

(А!)

ветствующего фосфинокснда (XIV), который затем переводился в

+ о о + а о + о о

рьгрсн2-с!-сй2г2ь2 Р52ГОЕ2-С-СН^еи52 РЬзГОЬз-ё-снзРР^

Ъи

(XI)

С10£

СНо

СР3С00"

Ма^СОз

¿У

0-

П1СН2.-С-СП2С1

СХУ) " """

снэоп

ОТ»

сг-

он.

рь,р0а4 и + иьиз и + и о + и и

1сп?-с-1;н2с1 р^ь-ша Х>,С1СН2-С-СН2РРД2 снзРРЬ?у _ г^рсп^-с-сг^Ёгь, р^ра^-й-с^р^ р^е,сн2»й-сн2г'р^

ппг. ¿СН3 сг~ вя^ ' снз саро'

ВДОЕ

ОСНо о

(IX)

3 (XII)

оси.

Р1^РК

(XI?)

-о

о о

н202

(ХЛ)

С ХДП)

осн^

С1СЕ2-С-СН2РР52 оснз

(XIII)

Рис.4. Схема синтеза солей могиадкфоши-^кето-у-^^н^лфосфгеялпропи^оефотая

comí фосфатщ С (СеНзЬСНзР-Шг-СО-СНгРШ) (CaHs) -hc

Выход в S

er •»

B(CeH5)4"*

В(СвН5)4-б

BF«-®

BF4"e CIO*"®

C104"e CFaCCO"®

СНэООО"в

72 Ы

123-12Q

165-166 (ps8£0x.) 86 165-16S (pemos.)

Найдено, X Бругто-у da .'Еычйаяея о . 2

С H Р С H Р

Ьа,1 5.8 11,8 ОгзйгдРгОЮз С5.8 Б.? 1S.1

65.3 5,8 11,8

80,3 6,2 8.1 CssH^BOzPs SO. 4 5,1 3.0

80,6 6,4 8..

57 180-182 61.9 61,6 5.0 5.1 11.4 11,3 Сг&ЧэтРйОйВ ?4 61, s S.0 11,4

40 180-18S - - - - -

72 191-193 — 11,0 10.9 С285!2?Рг0Юа — 11,1

73 iBl-193 - - - - - -

67 16S-1TO foaásox.} 63.4 63.1 4.8 4.9 10,9 11,0 CsoH2-?PsiOeFä 83 Л ■4,8 10,3

84 IP*-104 (разкх*. ) 70.2 7Q.0 5.0 5.8 11,8 11,7 С30П20Р2А1 69.8 5.8 12.0

*5 Кристаллогидрат с пней молекулой воды; для Ж и Ш^-спегкуэз кспсжьЕОвана беаводезн еэаь. в Дояучеео гидрапгао» циклических солей фоофоявя. б Шзучш> &£лежяш сиетевш.

i

t-i

СП

В йК-спектре всех .солей .'фосфония (1Х)-(Х1) и (ХУ1)-(ХУШ) в твердом состоянии (таблетки с КВг) содержатся полосы поглощения при 1185-^200 см"1 (Р=0), а также интенсивное карбонильное-поглощение при 1705-1710 см"1. В ЯМР 31Р-спектре перхлората (X) наблюдаются два сигнала при -27, 52 м. д. и -18,91 м.л.. относящихся, соответственно, к ядрам оксидного и фосфониевого атомов фосфора.

Строение илида (XII) подтверждено данными Ж-. йМР-спектроскопии и потеНцйометрического титрования. По данным лотенциометрического титрования в различных средах фос-финометилен (XII) является однокйслотным основанием со зна-че.;йяи рКа: .7,88 (в абс.спирте), 5,83 (в 50Х-ном спирте) и 16,46 (в абс.нитрометане). Вещество имеет стабилизированное сопряжением бетаинное строение (Л). Так, в ЙК-спектре имеются три полосы поглощения при 1545, 1340 и 380 см"1, характерные для систейы*Р-С=С-0" в ацилфосфинометиленах и поглощение при 1195 см"1, характерное для Р=0 группы.

В спектре п:4Р для протонов метальной группы наблюдается дублетный сигнал при 2,01 м. д. (1ся 13,5 гц). Кетилено-вке протоны, взаимодействуя с ядром ближайшего ато. а фосфора ь постоянной 1сн ,Р(1)=14,5 гц и ядром другого атома фосфор» с 1сн -р(2)=2'3 ГЦ- проявляются в виде дублета дублетов при 5 3,34 м. д.; сигнал прлтшов метановой группы не наблюдается, по видимому, он попадает в область сигналов фенильных протонов. Правильность отнесения сигналов ПМР-спектра подтверждена методом двойного гетероядерногб резонанса {31Р)-'Н. В ЯКР Э1Р-спектрз наблюдаются два сигнала при -29,32 м.д. и -8.72 м.д., относящиеся к ядрам оксидного и „лидного атомов фосфора, соответственно.

2. Иротстропная таутомерия синтезированных фосфорорганнчес..ях соединений

Кето-енольная таутомерия линейных и циклических 0-КгТофосфониевых солей

Линейные $-кетофасфониевые соли Исследовано поведение в растворах солей иетилдифе-

нил-р-кето-к-дифенилфосфинилпропилфосфония, являющихся продуктами гидролитического расщепления солей ?.3,5.5-тетрафе-нил-3.5-дифосфониацнклогексанона. Вое соли дают тёмнокрасное окрашивание с хлорным железом.'. Па данным ЯК-спектров они в кристаллическом состоянии име т кетонгое строение . В таблице 3 приведены наиболее характерные частоты ИК-спектров этих соле£ и их отнесение. Установлено, что в растворах они претерпевают енолизащш, причем степень енолиз.ации сильно зависит от природы анионов. Так. если в растворе хлороформа в спектре перхж. ата (X) не происходит существенных изменений, то в спектрах хлорида (IX) и трифторацетата (XVII) появдяют-

I (С6н5)гР-СНг -С-СН2 -Р(С6)г) (СеН5)г Р-СН=С-СИг -Р (Се Н5 )2} X"

СН3 О О СН3 ОН О

ся полосы при 1610-1615 см"1 - тиглчные енальные полосы (ОС), и размытое поглощение с максимумам! от 2400 с«"1 и выше, которое "ожно отнести только к гидроксядьнш группам, вовлеченным в сильные водородные связи (хьШид 3)..

з

Некоторые частот (е.- 1) Ш-спектрэв солей-фос^снщ}, I (СеНц)г (СИз)РСЩСОСНгР(0) (СцЩ)Л)%-

ВГГ ЮЩ- СН3С00" • сю4; СГ С^СОО" йткесег. кие.

КВг КВГ КВг ' КВг СНС13 ' КВг СНС13 КДг. СНС1Э

1100 1100 С104-

1190 1200 1200 1190 1195 1185 1195 120° 1195 Р*С

1520 СН3С01

1590 1585 1595 1595 1590 1590 1590 1590 1590 с6н5

1610 1615 ос

1680 с?3соо-

1710 1710 1720 1710 1710 1705 1710 1690' 1710 С»0

2*70 2470 0_____0-Р

2800 2800 .2800 2850 СН... X"

• область о С«0 закрыта широким пиком СГ3СОО"

Этот вывод подтверждается также дрчными ПМР-спектров этих солей (таблица 4): на енолизацию указыв ает соотношение

+ Таблица 4

Спектры ПНР смей ацилфосфония [РЪ>Р-СНг~С-СНг~РР/тг]Х~

СИз О О

Соединение Растворитель СН3 СН2-Р(0) СНг Р*) 1:1:1 СНч СН? СНо Р(6) Рг

5 м. д. 3 гц СН3Р б м.Д. I гц СНг-РО 3 гц сф, « М.Д. J ги снг-р$

XVI СДС13 2,48 14,2 3,91 14.2 3,3 4,88 12.0 3:2:2

(д) (Д.Д) (Я)

X СНС13 2.60 14,5 4.01 14, .2 2,9 5,06 11,3 3:2:2

(Д) (д.д) (Д>

IX СДС13 2,1 14.5 4.13 14,0 2, 5 5,86 12,0 3:2:1,7

(Д) (Д. Д) (Д)

XI СН3 СН 2.33 14.0 3,79 14,5 2,8 4,50 12,0 *>: 2:1,9

(Д) (Д.Д) (Д)

XVII СНС13 2, 49 14,6 4,01 14,6 2,5 - - 3:2:

(Д! (д. Я)

Определение интегральной интенсивности сигнала СН3-протоков затруднено из-за близости сигнала растворителя, д Дублет

д.д Лублет дублетов

иш тральных интенсивностей мгнзлив протонов* метййыюн. группы и двух метиленовых групп в спектре (ШРГ. Величины: соотношений интегральных интенсивностей' этих сигналов отвечеиг наличию в равновесии тольк^ кетонной Ф'оркы: дот борофторида (XVI), перхлората (X) и тетрафенилЗората1. (ХТ)„ практически-полной енолизацш в случае трифторацстата- (ХИТУ и' 15Ж-но(! енолизадаи для хлорида (IX). Что же касаетыг сигналов гкд-роксильной группы и протонов метановой группы;, то-нонно было

• Правильность отнесения сигналов ПМР-спектраа падавервдена методом двойного гетероядерного резонанса - Н1.

предположить, что они попадают под широкий иультиплетный сигнал Фенильннх про-ток в. Действительно, при добавлении поЛнЬстыо дейтерирозанного метилового спирта в результате обмена появлг-тся уширенный сигнал гидрофильных протонов сДзОН, который резко сужается й сдвига^ гея в сильное поле при увеличении концентрации спирта.

Таким образов в отличие от простых р-кётофосфокиевых солей их дифенйлфосфшилаайещенныз производные способны ейо-яизироваться ё растворах, Это свойство, по-ввдкому, нельзя объяснить только Повншеиием СН-киолотностп в рэзуль-тте введения дйфенйдфосфинйльйой грушА. Хотя ко ¡стокта ионизации при этом и Повышается: рК„ 5.Ш по ср-^внвнш о 6,63 для не-занешенной.сойй фосфения \таблица 5). она не превышает кислотности сортвстегвующего хлорзаме^гагего. Последний, однако, вовсе не енолазйрован. Очевидно, причина енолиэнруемости этих соединений в понижении Ой-кислотнооти вследствие стабилизации еНольной форИ под влиянием дяфеннлфосфинильной группы. Можно предполагать что Понижении ОН-кислотности и енолизацяи способствует образование водородных связей с ОН-грулпами ейольной ФсфЫы. Что касается Влияний природа анюна, То необходимо Ьта&тить, что в случае комплексных анионов ей-чйззцйя не Нмоет место. Таким образом, для енолизации необходимо н Присутствие группы и наличие анионов СР,С00" Н СГ. Возможно, что образовг не более прочной ионной »ары анкО'Гамй Меньшего радмуей вноси!1 свой вклад в ста-бйлязйщш- йюла.

Таблица 5

йотМтели кон.слшт ио? 'Зйции ацЬл$ос$окневю солей е . гш-ноА еобно& эпаноле

Соль фосфйгкга РКа

6,52

[ {СвМаЗеС^^бОСгит^Сб^ )$.]Х- 1,81

ислик^соЬ^с^г 4,5

Циклические р-кетОифосфониевыз соли . общеизвестно. Что циклические кетоны екожзируггея значительно легче, Чем ациклические. Это общее Положение подт-

верждается нашими нсоле^ованиями строения солей 3,3,5,5-тет-рафенил-3,5-дифосфониацшслогексанона (1)-(1У). 3 этих циклических д-кетодвфосфониевых солях енолизации спосиоствуют два фактора: наличие в р-положении к кето-группв сильно злект-раноакцепторных фосфониевых групп и циклическое строение самой молекулы (энтропийный фактор). Нами установлено,- что эти циклические р-ке' здиФосфзниевые соли в твердом состоянии сполна енолизированы (с.м.стр. 8 ). а в растворах "ни существуют в, виде равновесной смеси двух форм: • нетонной (А) и енольной (Б). Положение таутомерного'равновесия зависит от природь1 растворителя. ЮОЙ-ная енолиэацйя сохраняется в та-кч: диполярных растворителях как диметалсульфоксид й ацето-нитрил. В спектре АКР 31Р дихлорида (Ш, снятом в диМетил-сульфоксиде с гароксполосным шумовым подавление» спин-спинового взаимодействия ядер атомов фосфора с протонами, наблюдаются два сигнала равной интенсивности (61" -6,26 и.д. 1 -17.11 1 д.!. свидетелъствайщив о наличии в молекуле двух неэквивалентных атомов фосфора (в соответствий с еноль-1шм строением) (рис. 5,а).

Иная картина наблюдается в среде метилового спирта и трифторуксусной кислоты. В спектре в метиловом с пиры, наряду с сигналами енольной фермы при -8.14 м.д. и -16,39 м.д., появляется синглетиый Сигнал при -19.03 м.д., который относится к кетонной форме (рис.5,б). Отнойение интб.гралькых ин-теисивностей 1 : 2.3 свидетельствует о наличии в равновесии зой-кетонной формы. Сп°ктр в трифторукоченой кислоте характеризуется также сигналами двух форм; ■ сопоставление интегральны« интенсивностей е этом случае соответствует бОЗНюму содержанию кетонноЯ Фор: 1 (рис. 5.8).

Таким образом, для солей 3, 5-тетрафенил-З, б-ли^о-Фониациклогексанона в от-.лчие от твердого состояния, где они существуют только в енольной Форме, в растворах характерно кито-енольное -аутомерноо равноьедие; поло" чше таутоморнргч равновесия зависит от природы растворителя.

Триадяая угяи^д-фосфор-углеролная прототр<"»ная таутомерия солей 3.3,5.5-тетрафгнил-3.б-дифосфацикл^гексеиона Трнаднпл углгрол- 'I'"■■'!• ф-углс-ролпя прпю'трапччя та у то ■

от

PiX',5. Г^ктри ЖР *P силк 3,3,5,5--л-:рафсН,:л-

?>5-»ibiWt5Hi:a;..iKícrtJ);cfeHrHa (II): t. - ъ JQSiJO; С. - ь CHoOH; ». - I CP3COOH.

меряя является фосфорным аналогом трехуглеродкой и азомети-новой таутомерии. Впервые сведения о вырожденной таутомерии такого рода, опубликовали Г.1йда«аур и В.Троних на примере триметилметиленфосфорана. При вырожденной углерод-фосфор-углеродной таутомерииугаутомерные формы тождественны, их кислотности равны, и содержание их в равновесии одинаково. При некоторых, но небольших различиях в строении форм, отражающихся на их относительной СН-кислотности, наблюдается невырожденная таутомерия с преобладанием в равновесии, естественно, менее кислотной формы. Первый пример такого рода таутомерии удалось обнаружить нам при изучении таутомерных превращений солей 3.3,5,5-тетрафенил-3.5-дифосфацикяогексе-кока.

Соли 3,3,5,5-тетрафенил-3,5-дифосМциклсгексенона (V)-(VII) в твердом состоянии,''в зависимости от природы аниона, имеют различное строение: хлорид (V) и перхлорат (УП)кмевт ацилфосфинометиленовую (Д), а тетрафенилборат (VI) - кетон-нув форку (Г) (см.стр. 11). Установлено, что в растворах указанное различие в строении этих солей нивелируется, т.к. они претерпевают прототропные превращения с образованием равновесной смеси двух форм: кетонной (Г) и ацилфосфиномети-леновой (Д). Так, при растворении хлористой соли (V) (СНС13, ДЙСО) в ИК-спектре в основном сохраняются полосы поглощения, Имеющиеся в спектре твердого вещества, однако, наряду с ними появляется характерная полоса кетонной Формы (Г) при 1710 см"1. При растворении тетрафенилборнсй соля (VI) наблюдаются так'^е характерные изменения Ж-спектра, свидетельствующие I появлении в равновесии наряду с кетонной формой (Г), также формы с ацилфосфинометиленовой системой связей (Д); на это указывает появление полос 1555, 1340 и 875 см"1, при одновременном заметном уменьшении интенсивности полосы карбонильной группы при 1710 см"'; в ряду хдороформ-ацетонитрил-диме-тилсульфоксид равновесие сдвигается в сторону ацилфосфинометиленовой формы (Д) (рис.6,а).

Полученные данные подтверждены также методом ПМР 31 Р-спектроскопии. В спектре ЯМР 3' Р•тетрафенилбората (VI) в диметилсульфоксчде наблюдаются три сигнала: синглетный сигнал небольшой интенсивности при -19.86 м.д. ив более.силь-

a

ном поле деа сигнала равной интенсивности при -16,99 м.д. и -5,99 м.д.' (рис. 6,6). Последние два сигнала, несомненно, относятся к ацилфосфинокетиленовой Форме (Л), содержащей два неэквивалентных атома фосфора; мы откосим сигнал при -5.99 м.д. . к атому фосфора в ацилфосфинометиленовой системе Р-С=С-0~, а сигнал при -16,99 м.д. к атому фосфора, находящемуся между двумя снг-группами. Синглетныя сигнал при -19,86 м.д. относится к кетонной форме (Г), содержащей два эквивалентных атома фосфора. Аналогичная картина наблюдается и в спектре ЯМР 31 Р.хлорида (V).

В целом, данные спектров ЯМР 31Р и ИК для тетрафэнил-борной соли (VI) позволяют сделать следующую приблизительную оценку соедеряания кетонной фог и: в твегцои состоянии 100% в СКС13 * 90%

в СН3СН 7055

в ДМСО 1%

______

о л о

1г)

(О)

Для рассматриваемых циклических босфоранфосфониевых солей в принципе, возможны также енольныз формы (П) и (Р). Однако, данные ИК-спектроь указывают, что в растворах из четырех теоретически возможных структур в равновесии находятся только формы (Г) и (Д), т е, реализуется толькс равновесие а(. По-видимому, в отличие от дифосфониевых солей ;I)-(IV), в которых два полных положительных заряда на двух ■ атомах фосфора создают высокую СН-кислотность, у монофссфониевых солей один положительный заряд приходится на два атома фосфора: сн-кислотнооть здесь ниже и енолизация становится невыгодной.

он * (л)

(Я)

Таким образом., изученные циклические фосфоранфосфоние-вые соли характеризуются таутомерными отноше? чяки триады -СНг-Р*СН~ 52 -СН»Р-СНг, являющейся первым доказанным примером фосфорного аналога триадной прот.тройной таутомерии азо-метинов (-СНг-Н-СН л? СН=К-СНг~) и треху^перодной таутомерии (СН2-СН-СН- -СН=СН-СНг-). Так как в равновесном растворе одновременно присутствуют и кетонная (Г) и ацилфосфь.юмети-леновая (Д) формы, то следует заключать, что СН-кислотности метиленовых групп между атомами фосфора и между фосфором и карбонильной группой.близки. Близость СН-кислотности указанных метиленовых групп, в конечной случае, и обусловливает возможность наблюдаемой таутомерии^ Положение таутомерного равновесия зависит от природы растворит-ля.

3. О-Фосфорилированные производные оксибензофекоков Оксибензофеноны и их производные находят применение как стабилизаторы органических материалов против света, тепла и окисления. Нам., синтезирован ряд производных п-оксибензофе-иона. 2.4-диоксибенэофечона и 2.2'.4 1 '-тетраоксибензофено-на, содержащих остатки фосфосистой, фосфоновой, фосфорной и тиофосфорной кислот.

1осфиты <ХШ-<ХХШ» ' синтезированы взаимодействием Я-ОКС1.".изс^енона с еоствйтствушими циклическими хлорфосфи-тами в среде эфира в присутствий пиридина. Взаимодействие^

РС13 с 3 молями п-оксибензофенона синтезирован фосфит (XXIV). содержащий три бензофеконорых остатка; из последнего присоединением серы получен тнрнфосфат (XXVJ <рио.7).

Фосфаты и фосфонаты (XXVI)-(XXXVI) подучена взаимодействием оксиСелзо^еноиов о собтветсгвущюш хлорфосфатами в ацетонитриле в присутствия пиридина или поташа (метод А). Они получены тают взаимодействием натриевых производных ок-сибенз.офе.чонов с хлорфосфатами в бензоле (нетод Р. Для синтеза фосфатов (XXXIIí)-(XXXVI) по методу' А использовали 2.2'. 4,4'-тетрасксибензофенон и соответствующие эквимолекулярные -оличества неопентиленхлорфосфатз. Прц синтезе их по мггоду Б в реакцию с неопентилеихлорфосфатой вводили соответственно моно- , ди-, три- и тетракатриеЕые производные тетраоксибензофенона.

строение синтезированных '¡рсизЕодак оксибензофенонсв доказано данными элементного анализа, ¡ÍK- и ЯМР з1Р-спек~-роскопии. В 1"С-спентрах фосфитов sXIX)-(XXIV) имеются полосы поглощения в области 1240 и 1060 см"1. характерные для валентных колебаний Р-О-С (аркл) ь P-0-G - (адкиль соответственно. В спектрах фосфатов (XXVI)-(XXXVI) проявляется полосы в ооласти 1220-1260 см"1, характерные для валентьах колебаний Р=0 связи. В спектре ишнфи^фата (XXV) имеется полоса при 620 см"1 <P=Sí. В спектрах КМ? ЗГР сигналы находятся в области 115-126 м.д. и 15-28 н.д., что характерно, соответственно. для фосфитов и фосфатов. ,

Широкое применение 8 технике высокоинтенсивных источников света, в частности импульсных ксейоновыХ ламп, делает актуалыой задачу исследования фотохимической стойкости соединений в условиях возд' "!ствня на них широкополосного излучения с высокой плотно'стью фотонов, Для полученных соединений измерены квантовые в. .соды фотораспада при облучении их растворов в этаноле импульсной лампой Щ1-800 с интенсивностью УФ иэлуекия до 10г| фотон/омг-с. Р-казано. что фотостабильность синтезированных юед')нений при обучений импульсными источниками свр'»^ зависит от положения и холи"ест-ва остатков кислот трех- и пятиьалонтного.фосфора и сравнимы по величине с ФотостаОильно^тыо исходных оксмбензофеконов. ,

(XXIX)

(ХХУ1} d

(ХХУ)

Pi,

щ

IР- о

^ (ХХУШ)

p=s

3

од

Wr-a

с-^т---

Iwtj

©■'-CK

к

:кР

1

-с-(Ххр )

р íá

(ХХУШ .

(XIX)-ШП)-

(XXIII)

га

(XXXÍI)

¡f® ZfsWVai

чссгн5

6И

i- Oit .

Mb'^ct

VÛ7J &

te

'(XXXI)

ni / " \ s , « * , у—i «

Ci

-«3

СЯ Си

J-

1® к/

(XXXIII)

Сч^

¿ лс

ixxxvtj

12 í

■си

t-fc¡t

. ' (XIX), W^m, Шщ XXI XXlI,NP=^Xcf

Рис.7.' Синтез 0- *-осфорияирован1~га производных оксибензофенонов

СИНТЕЗ. СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ФЙЗКОР.ОГНЧЕйЧЙ ~ /иЧТЯВКЫХ ШЕДЕЙЕККЙ ' '

Фосфорорганическне соединения (ФОС) обладают широким спектром био;;.)ггческои активности, Мошки стимулом для бурного развития химии ФОС явилось открытие инсектицидных свойств последних з конце ЗО-х годов (Германия, Г.Ерадер) . В настоящее время в мировом производстве пёстигув ФОС занимают ведущую позицию. Биологическое действие ФОС в Основном обусловлено их актнхо.кинэстеразной активностью. Наряду с этим мн~гие из них проявляют также физиологическую активность и неантахоликэстеразного мехайизка деГзстзия. Одним из перспективных направлений в применении ФСС является использование их в медицине в качестве лекарственных препаратов. Иазли практическое применение более 100 фосфорсодержащих лекарственных препаратов: противоглаукойные, знтафунгашш" протавоспухо;:вке, нейротропные; антнгелькйктнне. антивирусные и другие. Другим важным применением ФОС является использование их в качестве лигандоэ «¿таляоксмшксных катализаторов. применяемых для получения лекарственных средств. Первым успешным примером использования металлокойпяексьых катализаторов с ■ фосфорсодержащими Лйгьдааки для синтеза лекарственных препаратов является производства оптически активного Ь-ДООА. применярчого для лечения болезМ Паркинссйа.

1. Произвол^ г^З-днгадро-иьпирсадоЕ!, зсла. Скхоликозый э$$ф й.й'

Производные 2. -3-ди. лдро-1 Н-Пйрроло Г1.2-аЗбензимидазола и дихолиновый эфир М. !)' -днсукцинйлэтилендиамкНа. хотя И не относятся к Ф0\ потенциально могут облад-^ь сходной с последними биологическим действием на процесс переда1"' нервного возбуждения через холинзр>„ческие синапсй.

Производные ?., З-дигидро- Ш-пнрроло (1,¿онзимидамлз (Э), содержащие сходные стр-'чтурныо элементы с природным алкалоидом дезсксипегалинсм. прелставляпт интерес как потении

альные физиологически активные вещества. Дезоксипегакина гидрохлорид (4) находит рименеьие как антихолинэстеразьый лекарственный Препарат. С целью определения актихолинэсте-разной активности синтезирован ряд Новых производных 2,3-ди-гидро-1Н-пирроло[1.2-а1бензимидазола. ¿вмещенных в бензольном и в пирролидиновом кольцах. Исходные 2- (];-оксиалкил)бен-зинидазолы (5) получены Из соответствующих о-фенилекдиаминов и ?-лактонов известными способами. Оксиалкнлбензимидазолы

ШО

НС«

(3)

(А)

(5) при взаимодействии с «збытком хлористого тионила переходят в солянокислые соли 2-(1(-хлоралкиЛ)бензимидазолов (ХХХУШ)-(ХЫП). Из последних действием двух молей этилата

¿Г ЫХг.

ЯН*

ЦД)

ссн^сн^снон

^(^^сскдексг

ш

^сс^скгснсе-нсЕ

(хххт)~(хин!}

(ХШ} - (ХЫХ)

*»«,<'.-« (ХкЬ); Я>Н,Я'гсн,{ХМ); Щ

(хигя); к'-СгЯ/г (хьуш); «»се,(!'ге»«<» г*ьнг>

натрия полученк соответствующие производные 2,3-дигид-ро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (ХНУ) (ХЫХ). Найдено.

что целевые соединения (XI.IV} - СХЫХ) более гладко образуются о высокими выходами (73-998) при термической циклизации 2-(}-хлоралкил)бейзимидазолов (б) при 100-150°С.

Строение полученных соединений подтверждено данники масс- я ПМР->:ге"тров. Спзктр ПНР (в пиридине) свободного основания соединения (Х1ЛУ) (б, И.д:): два триплета при 3.6 (1= 6,7 ГЦ) (1-СНг) и 1,75 (1=6,7 ГЦ) (3-СН?), даухпротонный мультиплет при 2,25 (2-СНг) и мультиплеты 7.0-7,7 (арильные протоны). В масс-спектре соединения (ХШШ имеется молекулярный пик 256, а также пнкй М-15, Н-29. М-4Э, М-71 и "-85, отвечающие фрагментации боковой углеводородной

Ц'- Ш.

Испытание на антихолииэстеразную- активность синтезированных производных 2,3-дигидро-1Н-пирролоЯ,2-а?бензимидазо-ла показала, что они лишь в незначительней степени ингибиру-ют хсданэстеразу. По-видимому, несмотря на структурной 8л- • зость, пространственное различие йежду йензимидазольным и 3,4-дигидрохиказолиновыми кольцами соединений (ХЫУ)-(ХЫХ) и (4) достаточно-для того, чтои. вызывать существенные затруднения для взаимодействия первых с активным цетроМ фермента.

Среди.величайших достижений современного естествознания одно из важных мест занимает установление химической природы синаптич'чской передачи нервного бозбуаденйя Ь нервного окончания иа иннервируемую клетку. Наиболее важной И изученной является передача нервного возбуждения через холи-нэргические синапсы, где в качестве медиатора выступает аце-тилхолнн. Большую роль в выяснении Механизма действия холи-нэргических синап' т а рало в свое Время определение химического строения природного алкалоида тубокурарика и открытие курарелодобных сво.^тв в его синтетических аналогах -лолиметиленовых бисчетвертичных аммониевых соединений. Работы в этом напр влении привели к синтезу ряг ■ эффективных ми-орелаксантов. Было установлено, что для мышечных г --лаксантов - синтетических аналогов тубокурарина, характерно суьнов влияние на активность длины цепочки атомов между четвертичными атомами азота (наиОоль""Ш максимум активности обнаруживается при длине цепочки в 10 и 16 атомов) и их строения.

С цель» выяснения влияния гидрофильных леитнднсй и

сложноэч.иркой групп на курарешдобиую активность синтезирован дихолиновый эфир М, N'-дисукцинилэтилендиамина (1Л), имеющего цепочку из 18 атомов меаду четвертичными атомами азота.

0 <Ы) Н 0 «Г

щ

? СМ)

Синтез (II) осуществлен по схеме:

о о

% а

н2лсн2снг*иг сн?—с с—сн2

НООС-СНг-СНг-СООН

б б

I ЫСНг-СНгН I

I I

0 о " ' I !

Ва(0Н)г СН2-!:.. С-СНг-СЧг-С-О. ЯаН304

-► | • Ва -

СНй-1Ш-С-СНг-СНг-С-0

1 I

.0 О

Н00ССН2СНг С (0) МНСНг -СНг -ННС (0) СН2 СНг СООН

Н0СНгСНгВг

(СеНцН-С-МСвН,,)

Н(СН3)3

—> (Вг^Н,СНг-ОС10)СНг С(0)ЫНСНг )г -• (Ы)

(1л

Установлено, что соединение (1Л) является слабым мио-релаксантом. значительно уступающим по силе действия имСре■ тилу.

2. Производные К-пиперидокоа

Зфири и зфироамиди фосфорной кислой: проявляют физиоло-ыческую активность. Например, амигы и зфнроамиди фосфорной Кислоты, содержащие этилемминную и бис(р-хлорэтил)амнног-руппы обладает 'противоопухолевой активностью (циклофосфан, тиотэФ. имифос I" др.). Соединения р5. л )[-шперидона такие обладают оиологической активг~стью: холинолитическими, анти■ ■холинэстеразными . ганглиоблокирувщими и амтнсшшолитичес-ктим сг 1стьам1!. с келью поиска новых Физиологически актив ных сочинений си!пе:>)<;о;'.аны эфиронмиды фосфорной кислиты.

содержание 2,б-диметилпнперидоновые остатки (рис. 8.таблица

6).

Зфироамндофссфаты (LÎV)-(LX) с'лнтезированы взаимодействием моно- и дихлорамидофосфатов (LII) и (LUI) с Фенолом и соответствующими спяртакй (или их алкоголятами) в среде безводного бензола. Хлсрамидофосфаты (LII) к (LUI) получены взаимодействием хлором;«; фосфора соответственно с двумя и одним- молями ? 5-диметилпиперидона-4 в среде бензола. Эфиро-амидофосфаты (LXI)-(LXIV) синтезированы взаимодействием диа-глдохлорфосфата (LXV) с фенолом й соответствующими алкоголя-таШ натрия в среде бензола . Хлорамидофосфаты (LII), (LUI) и (LXV) и алкил(фенил)амидо- и диамидофосфаты (LIV)-(LX), представляющие осбой бесцветные маслообразные вешества. очищены переггякой. Соединения (tXI)-(LXI '•, представляющие собой не перегс! вдяеея в вакууме каеллнного насоса бесцветные вязкие маслообразша бегства, очищены колоночной хроматографией.

Ид«тфйкашж сгшезирсванных соединений осуществлена по дачным элементного ар^ляза, ШР 'H. 31Р и ЙК-спект^оско-шга и тонкослойной хроматография . Строение эфироамидов ■"Л')-(ЫХ) п дяагадохЛорфосфзта (LXV) доказано также их встречным синтезом взаимодействие» 2,5-даметилпиперидона-4 с дкалкилхлорфосфатани (7) и Iбис(Р-хлсрэтил)амидоÎфосфордих-леркдом (8).

В ИК-спектрах всех синтезированных соединений имеются полосы поглощения в области f2Ï5-1275 см'1 и 1685-1720 см-1, хяр ктерные для валентных колебаний Р=0 я С=0 групп, соответственно. Данные спелтров ШР свидетельствуют о tos!, что М-фосфсралировайные производные 5-яиметяпиперидока-4 являются транг-йзомерамя ^ дизкваториальнын расположением метильтис групп. В спектре ПНР отетклавдоФооФата (LV) мз-тильные группы пийерядонового цикла в положениях 2 и 5 проявляются в виде двух дублетов приг 0.9 и 1. í к. д. с константой спин-спинового взаимодействуя- с соседними протонами 6,0 ru. Протоны метиленовых групп проявляются в виде сложного мультиплета в области 2,1-3,0 к. д. с центром при 2,6 м. д.

- si> -

•Л:-1&цЗ а

Н^Фосфорияцразгяптхе произвомтз 2,5-дцтштиперилона~4

Соединение Вдаад, Т.кип. ,°С . (р,ма рг.ст.) го (1 4 20 п 4 Кг Найдено,т Бг;утто-формула ЗычисленоД бр.М.Д.

н Р N Р

(1-111. 7(3,0 - • 0,75* 8,4 9,3 С: .Н24С1Н20зР 8,3 9,2 -

лип -70.0 110-1ШЗ 10"1) 1.3449 1.5015 о.ео* 5,7 12,5 С7Н22сг2ко2Р 6,7 12,7 13,3

(шк 61,0 • - - 0,67" 7,3 7,1 СгоНг^МгО^Р 7,1 7,9 1

:<№) 65,0 108 (2 10"1) 1.1638 1,4647 0,40* 6.0 12,7 СзНхеН04Р 6,0 13,- Ю.Бш

сш> . 48.0 120 (2. Ю-1) 1,0039 1,4578 ОД0* 4,* 12,4 СцНггКОйР 5,3 11,8 8,0 ,

31,0 130-131 (2: ИТ1) 1,0655 1,4586 0,60* 4,8 9,? СгзНгбМ04Р 4,8 10,6 8,0

(1УШ) 32,0 138-139(2 10-1) 1,сзза '.,4620 0,69" 4,8 8,8 С15Н30НО4Р •4,.4 9,7 8.1

(их) . £к>,0 ГЧ-^ТбСВЮ""2) 1^2103 1,5440-0,88* 3.9 В,4 С19Н22М04Р .3,9 8,6 -1,9

(IX 81,0 1,2531 1,¿608 0,48* 6,2 12.8 С9Н1б1Ю«Р 8,0 . 13,2

(Ш) 83.3 - - - 0,42** 8,6 9,9 С12Н2зС1гН20зР 8,1 9,0 -

ОХИ) 78,3. - - - 0,42** 7,4 9,2 013Н25С12^03Р 7»8 8,6 ' • -

(Ш!1) 70,5' - - 0,41** 7.2 9,8 С14Н27С12М203Р 7,5 8,5 -

(1Х1У) 40,0 - . ' - - 0,62" 6,4- - .С17Н25С12Н2О3Р 3,8 - -

(УСУ) 78,2 - - - 0,55** 8.1 - СцНгоСЬзИгОзР 3,0 - -

* Пластинки ЭПиГо!.. СенажЕ-актон, 1:1; Пластинка 51Шо1, бензол-ацетон, 5:1

Метановый протон в положении 2'проявляется в виде квадруплета при 4,8 и.д. с расщепление« компонент в 4 гц. Сигнал другого метанового протона накладывается на сигнал протонов ме-токсильных групп, которые проявляется в виде дублета-дубле-тоэ при 3;7 к. д. о константами спин-спинового расщепления И, О и 1, 0 гй.

По результатам первичного испытания биологической активности (НИИ по биологическим испытаниям химически;, соединений) соединения (Ш1) й (1Ш проявйлй слабую антивирусную активность против вируса вакц.ны н вируса пикорна, соответственно.

3. Нентйяое#яр изевалернановой еислс.ы.

Иетювалядол. Дуяйстие вещества на осионг эфиров й8овалер1!ановой кислоты

Нами была поставлена пел- Разработать новый, конкурент-носпособнын и охраноспособной способ получения иирокоприме-яяемогс лекарственного препарата валидол. Валидол - спазмолитическое (сосудорасширяющее) 4 лекарственное средство, представляет-собой 25-30% раствор ментола (9) в ментоловом ■эфире изовалериановой кислоты (МИВ)(10).

существующее промышленное производство валидола (АФ "Фармак", г.Киев) основано на синтезе НИВ реакцией этерифи-кации изовалериановой кислоты кенто/юм в присутствии серной кислоты. Такая технология синтеза МИВ хар'актерйзуется низкими ■гехнико-эконойическмми (Длительность процесса составляет" 48 'т, выход продукта не более 75,0%) И экологическими (большое количество сточных вод стадий нейтрализации и промывки) показателями и низким качеством товарного продукта (валидол) из-за наличия примесей. .

хн (9)

сн» >сн»

Ш

Большая продолжительность процесса (43 :асов) приводит к протеканию даогих побочных реакций, например, реакции дегидратации ментола ъ ■ обре юванием и-золероз ментэна. Кроме этого, нзовалернзяовая кислота, которую а проуьылт.-юти получают двухстадийнь'М окислением аясамилового спирта, получаемого из растительного • сырья (сивувных касел). содержат много примесей В частности, в лрсыывленной изовалериановой кислоте содержится довольно много метилэталуксусной кислоты (до 20%). поэтому валидол, получаемый из этого сырья, содержит в видз примеси ментиловь'й эфир метил^ гнлуксусной кислоты. В результате вкзеуказанккх причин товарный продукт со-цержит 11 примесей, содержание которых (без содержания мен-тнлозого эфира метилзтядуксусной кислота) доходят до 85?. (БФС <2.1883-89).

Hai«! разработана новая технология получения Препарата, которому Фармакопейным комитетом Главного -правления по контроля) качзства и стандартизации лекарственных средств и медицинской тах..нки Министерства здравоохранения Республики Казахстан присвоено название нововалидол. Нсвовалидол по многим показателям превосходит сеогго аналога валидол. В основе новой технологической зкеш получений препарата лежит разработанный наии каталитический одност дивный способ синтеза НИВ.

Ме/далазьй s$up t зозадердановой кислоты

Ранее бнло ц-ааетно. что катализируемая комплексами палладия реакция гйдрокарсалкокейдироваиий олефннов монооксидом углерода и спиртами являете одким из способов Синтеза сложных эфиров карбошшх кислот. Известно также применение в этих реакциях в качестве, сокатаднзатора сульфокислот ,RS03H (R= алкил, перФтсроалкил, ари../.0пйсан синтез кентилиоовале-рата реакцией гидрокарбалкокенлированйя изобутилена синтез-газом и ментолом в прнг/тешш . аталитичсскоЯ системы Р<ЗС1г (Th3)|f + PPh3 . При найденных авторами оптимальных условиях реакции (температура 13QSC-,X давление 44. &ТМ. 10-крат-[¡кй избыток РРП3 ) в среде диоксан-и-кснлол (объемное соотношение 3:1) выход продукта за 22 ч состав. 1Л 62.05?. Катализатор в условиях реакции нестабилен и разрушается о выделе-шем металлического палладия.5'

С цель» улучшения способа поучения »'чнтилизорзлерата, увеличения активности и устойчивости катализатора нами изучено применение в реакции гкдрокарбалкоксишрования изобь силена моноокоилом углерода й ментолом трехкомпонентных- каталитических систем состава: Рах2 (или Рс1Хгьг) + ь + п-Твон (где Х-ОАс, С1: Ь=РРЙз, РЬгРСНгРРЬг, РПгРСН2СНгРРЬг и РЬ2Р-СНг0СНгРРЬг). Реакцию проводили в органических растворителях

СН3

I I К? . • ' I СН3 -СН«СНг + СО + , J -* СН3-^Н-СНг-С-0

СН, 'Х^ СН3 СН

^СН , СН3' "-СНз

СН3 СНз

(или без них) с использованием синтез-газа или непосредственно чистого моноо.лвда углерода. Наиболее оптимальным ли-гандом оказался РРЬ3. Найдено, что введениг в каталитическую систему п-тс :,уо лсульфокИс лота значительно увеличивает скорость реакции и позволяет проводить ее , более мягких условиях при 10055-ной селективности процесса по МИВ. Катализатор в условиях реакции стабилен и может быть повторно нсполъзо-ван для следующего синтеза.

Изучены некоторь.- кинетические з^лономерйости реакции в присутствии каталитической системы РсЗ(0Ас)г + РРЬ3 + п-ТгОН. Полученные кинетические данные указывают на второй поидок . реакции гш чонцентрации катализатора, что свидетельствует J возможной дамерной структуре промежуточного активного комплекса. Зависимость скорости реакции от концентрации катализатора вписывается уравненией (рис.9):

г - 1,4-10-3СС,йЗг + 0,481СРа] Установлено, что скорость реакция уменьшается в ряду растворителей бензол>п-ксилал>диоксан>х;;ористый метилен>аце-тон, что, по-видимому, обусловлено увеличением их координи-* рующей способности, которая затрудняет лигандный обмен в к.з-талитиче^сйх интермёдиатах.

Зависимость скорости реакции от соотношения [Р]/[Р<1! (где (Р1 - концентрация РРЬ3. [Р<33 - .концентрация Рб(0Ас)2)

имеет экстремальный характер с максимумом при [P]/[Pd] (рис.9). Дальнейшее увеличение содержания PPh3 приводит к некоторому уменьшению скорости реакции, но стаби.'.лзирует каталитическую систему. С увеличением отношения ín-TsOHJ/CPd] от 2 до 8 ск:роггь реакции быстро возрастает, а далее не зависит от stük величины (рис.9). С повышением концентрации n-TsOH также увеличивается стабильность каталитической системы и при достижении отношения [n-TsOH] /[Pd] «=8 дезактивации катализатора не наблюдается. Увеличение скорости реакции с ростом отношения [n-TsOHJ/CPd], по-видимому, объясняется возможным участием n-TsOH в образовании гидридннх комплексов палладия. Стабилизирующий эффект n-TsOH может быть вызван включением ее в координационную сферу палладия.

Увеличение содержания Нг в синтез-газе повышает скорость реакции, которая достигает накскчума при Р3/Рс0 = 1 (ряс.9). Дальнейшее увеличение содержания водорода в газмП смеси приводит к уменьшению скор^-ти реакции из-за частичной дезактивации катализатора. Такая зависимость скорости реакции от концентрации водорода ь синтез-газе, по-видимому, объясняется участием водорода в образовании гидридных комплексов палладия, которые могут лимитировать протекайте реакции в случае реализации гидридшго механизма. Увеличение давления синтез-газа до 10 атм приводит к резкому возрастанию скорости реакций. Дальнейшее повышение давления в незначительной степени сказывается на скорости процесса. Влияние температуры на скорость реакции подчиняется аррениусовской зависимости, однако повышение температуры выше 105°С нежелательно из-за частичной дезактивации катализатора. Характер Есех изученных выше зав! чшостей не меняется при замене в каталитической системе Pd(OAc)s на Р<ЗС1г.

Отличительной оссбе. гостью изученной Нами трзхкомпо-неитной'каталитической системы Рй(ОАс)г (или PdCl2) + FPh3 + n-TsOH являете - протекание реакции со значительной скорость? и с чистым СО. что. очевидно, связано с ускоряют«"' сеакнию и стабилизирующим каталйЧ'ич!. .кув систему эффектами п-ТоОК

¡la осноьлши проведанных исследований определены ипти-¡шыше условия проведения поакиии гидрокарбалксченлировання ;!..'обутплена кинсокоитл'М углерода и ментолом: 1) применена.

4- -яг3

Си »«"Л

"г, мол ¡л мм

24

<26

>2

в

4 /

Дх

М

ю (Р,1]

N

таи

К' 8

ГСП

Оп

2

Рис .9

а.Зависимость скорости гадроалкоксика^Чонилирования нзооутилена от концентрации РсКОАс)*, в координатах квадратного уравнения Ы = 100е Р=18 аты, [п-Т50Н]ЛРЗ]=10ЦР]/(М]ьб,растворитель - п-ксилол).б.'Зависимость скорости гидроал!:оксикарбонилирсгян!1я лэобутилена от соотно- , шенир РРК3 и Рс1(0Ас)2 С* =100°С ,Р=18" атм,Ср^=Г1У-2 мол/л,растворитель-п-ксилол). в. Зависимость скорости Гидройлкяксикарбонялирования изо-бутилена от соотношения й-ТЧСН и р£}(0Ас)й • й =Ю0°С,Р=18 атм{Р]/[Рс)]=

б,Срс}=1,10"*^мол/л,рйстЕсрН'геаь - я-ксилол). г. Зависимость скорости гидроалкокслкарбоНилирсвания йзоб.утилен^от соотношения ¡1^ и СО в сиктез-гаэ. (* *100°С,Р=1в агы.Ср^ГЮ"2! эл/л,ГРИР^=6£п-Т^СН]/{Рф 10,растворитель - п-ксилол).

каталитической системы РсЮ1г' + PPii5 t n-TsûH в соотношении l : 3-6 : 10-14; 2) температура 80-12û°C; 3) давление 10-25 атм; 4) продолжительность 5-6 часов. Реакцию мох.о проводить без применения растворителя. Выход целевого продукта достигает 99,5%. 3 "сдовкях синтеза катллизатор стабилен, может быть выделен из реакционной смзои и использован повторно без снижения активное t. Разработанный нами способ получения МИВ защищен патентами Республики Казахстан и РоссПссй Федерации. Использование более доступного исходного сырья (изобу-тилен, монооксид углерода), а также высокая эффективность технологии делают данный fпоепб высокорентабельным (по срав-н -л;ш с сущестиуюцнм).

Hûeoeanuôc.a (Novovaltrtolum)

Б технологическом ошошениа организация производства ноковалидола по предлагаемому Нами способу не представляет •фудностн. Сырье (тпервов, жидкое и газообразное) доз„рует i н полается в реактор 1, где происходит реакция гидроэтернфн-кашш нзобутилена. В перегонных установках 2 и 3 проводится Фракционирование продуктов реакц».л. 8 реакторе 4 путем ы/.е-[нквания МИВ с ментолом осуществляют получение товарного проекта. который далее подается на линию розлива (табллтарова-

UTJ—• Г~2 1—• Г 3 1— Г7"!

н"я) и Фасовки. Возможно использование иметигося в продаже серийного оборудования, lia рис. 10 приведена технологическая схема производства новодалидола.РазраСотан лабораторнп-тех-нслогический регламент получения препарата.

В силу совершенно!! технологии нововалидол имеет более высошс качествен!!! э по: юагеди. При использовании прмродно-го i-ментола товарный'продукт (нововалидол) содержит не более 4 примесей, в сумме ..з превышающих 13Е. Полностью отсутствуют ментеш к ментоловый эфир МетилзтилуксусноП кислоты. Качественные показатели нововалндола пбдтг"ркдены результатами анализа ЦЗЛ АФ "Фармак" ! г.Киев).

Проведенные исстдог^лия токсичности и специ|ииаской иктишгости показали сопоставимость нововалидоп« с еалряолом. прлшолнкым на АФ "Фаркак" (г.Киев).На основании прсведен-ныч работ разработана BiC на нсвовалидол (Б 1С F-K 42-3-94).

-'44 -

ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА НОВОВАЛИДОЛЛ

СТАДИЯ ТП-1. Получение млчтклизовалерята (ЫИВ)

Каталитический . комплекс на

следующую операцию стадии ТП -1.1.

Избыточный СО_ на сжигание

1.1-1.1.

Гидроэтсрифпхация изобутияена

1-

ТП • 1.2.

Охлаждение, отстой и отделение от катализатора (регенерация катализатора >

■ Р(1 С1 2

■ РРЬз ■

■ п-ТзОН

■ ментол •СО

- изобутилен

^_Предгок на следующую_

операцию стадии ТП -1.3.

Изобутилен на сжигание

Аиетоновмй раствор

-кубового остатка —

на реге .-рацию ацетона . . на ПО -1

ТП -1.3. вакуу^-разгонка МИВ

Ацетон

_Предгон на следующую

операцию стадии ТП - 1.4.

Ацетоновый раствор — кубового остатка на регенерацию ацетона на ПО -1

_Нововалидол на склад готовой продукции

ТП - 1.4. 1 вакуум - разгонка МИВ

Ацетон

СТАДИЯ ТП - 2. Получение нововалидола

ТП - 1

Приготовление 25% -ного раствора ментола I . в ментйлйзовалерате_

МИВ Ментол

СТАДИЯ ПО - 1. Регенерация ацетона из промывных ацетоновых растворов

_Отогнаннмй ацетон

на следующую операцию ТП-1

_Кубовый остаток _

нг. жигание

Ацетоновый раствор — кубового остатка на стадии ТП-1

Проведены предварительные работы по практической реализации проекта организации промышленного производства новова-лйдола . По проведенным расчетам.себестоимость производства нововалидола в 3-4 раза никэ себестоимости производства вь-лидола АФ "Фармак" /г.Киев).

Душистые вещества на основе эфиров изоеалерианоеой кислот

Известно, что зфиры изовалериаковоЯ кислоты находят . применение как душистые вещества для парфюмерно-косметических изделий и ароматические пищевые эссенции. Например, этиловый, пропиловый; изоамйловый и р-фенилэтиловый эфиры изо-валериановой кислоты применяются для изготовления пищевых ароматических эссенций, а р-фегчлэтилсвнЯ эфир изовалериано-вой кислотн находит также применение дт составления парфю- . мерных композиций, отдушек для мыла и как полупродукт для синтеза Некоторых душистых веществ.

В промышленности душистые еещеотеа на основе эфиров изовале;: лаНовой кислоты получают этерификацией изовалериано-вой кислоты соответствУг"'йМи спиртами. Исходную изова зриа-новую кислоту получают двухстадийным окислением изоамилового спирта, выделяемого ИЗ сиЬушных масел. Таким образом, существующий в настоящее время промышленный способ получения душистых веществ на основе эфйрой изовалериановой кислоты Представляет собо», трехстадийный процесс, включающий ряд вторичных операций (нейтрализация, промывка и т. д.) с образованием большого количества промстоков.

Нами' разработан одностадийной способ синтеза душисты: веществ на основе эфйрса изовалериановой кислоты реакцией гидрокарбалкоксилировайия йзобутйлена Монооксидом углерода и соответствующими спиртами й присутствии каталитической системы Рс1С1г (РРЬ3 )я + РРМ3 + П-ТзОН:

Кт ?

СН3С=СНг + ЁОН + СО -» СН3^КСНгС0й

СН3 С!13 Я= £(;. Рг. 1-Ага

Найдено, что при проведении реакции при температуре 95-105°С й давлении 10-30 атм выход целевых продуктов дости-

гает &и-91Ж. Катализатор в условиях процесса стабилен, может быть выделен и повторно использован в новом синтезе.

Разработанный каталитический одностадийный способ синтеза душистых веществ на основе эфиров изовалериановой кислоты является более экономичным и экологически безвредным, чем существующие способы и может быть использован для Их промыт энного производства.

• 4. Этиловый эфкр а-бромкзозадерканозой кислоты.

' Корважол. ">"'.'■ ' Этиловый эфир а-бромизовалериановой кислот.

Этиловый эфир а-бромизовалериановой кислоты (этилброми-зовалерат) обл тет седативным и спазмолитическим свойствами, в больших дозах оказкзазт также легкое снотворное действие; является составной частью лекарственного препарата корвалол, может применяться для приготовления других лекарственных средств.

Существующий промышленный спосо^ полу«пкия этилбромизо-валерата основан на четырехстадийной схеме синтеза и характеризуется сложностью и трудоемкостью технологического процесса, низкими эконом ческими и экологическими показать тями. Нами разработан более экономичный и экологичный двухстадяй-ный способ синтеза этилбромизовалерата исходя из доступного сырья:

о

кт | , 1, СН3-СН=СНЙ + СО + С2Н50Н--1 СН3 -СН-СНг -С-0Сг

¿Н} сн3

0 о

1 кт В

2. СН3-СН-СНг-С-0СгН5 + Вг2 --снз:сн~СН-С-0СгН5 + НВг

¿н3 , _ СИ3 ВГ

Реакцию гидрокарбалкоксилирования изобутилена моноокси-дох углерода и - чанолом проводят в присутствии каталитической системы Рс1С1г (РРИз )г + Г + п-ТэОН (1 : 4 : 12) при ' температуре ЮО'С и давлении 20 атк Выход этилизоьалерата состав"1ет 89%. Кремирование этилизовалерата осуществляют в присутствии каталитического.количества красного фосфора при

температуре 88-90°С. Выход целевого продукта достигает 62-64%, считая на этилизовалерат.-

Корвалол (Kcrvalolwn) Зталбромизсвалэрат, синтезированы® по ырвеописаякому дзухстадийному способу, использован нами для получения лекарственного препарата корвалол. Корвалол представляет собой комбинированный препарат, содержащий в своем составе этилового эфира а-бромизовалериановоЯ кислоты 20 г, фенобарбитала 18,26 г, натрия гидроксида 3,15 г, масла мяты перечной 1,42 г, спирта этилового ректификованного 580 мл и воли дистиллированной 420 мл. Корвалол яьляется успокаивающим и спазмолитическим лекарственным средством.

Проведенные аналитические эяредедэкпя показали полную здентичнос~ь полученного нами препарат - лекарственному препарату корвалс 1 заводского^исполнения (АФ "Фармак", г.Киев). В настоящее время препарат передан на предклкническиэ и клинические испытания.

В У 3 0 д и

1. Синтезированы и исследованы строение и свойства производных 1,3-дифосфоринана. Установлено, что соли 3,3,5,5-тет-рафенил-3,5-дифосфониациклогексанона и 3,3,5,5- тетрафе-нил-3,5- дифосфациклогексенона в твердом состоянии в зависимости от природы аниона существуют в одной из трех таутомерных форм: в енольной. кетонной или ацилфосфиноие-тиленовой.

2. "-'становлено, что циклический диилид - 3,3,5, 5-тетрафе нил-3,б-дифосфациклогексадиенон, имеет стабилизированную сопряжением мезомерную бетаинкую структуру как в твердом состоянии, так и в растворах; "ароматизации" с образованием' делокализованной 3,5-дифоофафенольной системы не происходит.

3. Изучен гидролиз всех синтезированных циклических соединений фосфора и установлено , что он протекает с разрывом одной из двух С-Р связей между атомами фосфора и образо- ■ вакием соответствующих солей метилдкфенил-р-кето-^-дифе-нилфосфиншт,. эпилфосфония или метилдифенил-р-кето-^-дифе-нилфосфинилпропилидекфосфорана, строение которых доказано

встречным синтезом и физико-химическими методами.

4. Найдено, что а растворах линейных и циклических ¡5-кето-фосфониевых солей - солей метилдифенил-р-кето-'л-дифенил-фосфйнилрропилфосфония и 3,3,5,5-тетрафенил-З.5-дифосфо-ниациклогексанона. устанавливается кето-енольное равновесие; степени енолизации зависит от природы растворителя и ануща.

5. Найдено,что для циклических фосфоран-фосфониевых солей -- солей 3,3,5,5-тетрафенил-З.5-дифосфациклогексено::з, в

растворах характерна Триадная углерод-фосфор-углеродная прототропная таутомерия -СН2-Р»С1г ~-СН=Р-СНг. являющейся первым фосфорным примером невырожденной трнаднай таутомерии, аналогичной азометиновой и трехуглеродной таутомерии. •

6. Синтезированы 0-:фосфорилированные производные оксибензо-фенонов к установлено, что фотостабильность «.¡¡тезированных соединений при облучении импульсными источниками света зависит от положения и количества йстатков кйслот трех-ц пятивалентного фосфора и не превосходит фотостабильность исходных оксибензофенонов.

7. Синтезирован рял производных 2,3-дигидро-1Ь пирро-ло(1,2-а1бензймндазола, замещенные в бензольном и пирро-лидиновом кольцах. Установлено, что синтезированные соединения обладают слабой, антйхолинэстеразьой активностью.

8. Синтезированы зфироамиды фосфорной кислоты, содержащие 2.5-диметилпиперидоновые остатки.Установлено, что некоторые из них обладают слабой антивирусной активностью.

9. Изучена реакция гидроэтёрификации изобутилена оксидом углерода и ментолом в присутствии фосфиновых комплексов палладия. Разработаны одностадийный способ синтеза ментолового эфира изовалериановой кислоты и на его основе новая техноло*лческая схема получения лекарственного препарата нововалнлол: разработана ВФС г- препарат.

10. Разработаны одностадийный способ получения душистых ве-цестз на основе эмров изивалериановоп кислоты и двухста-диЛный способ синтеза этилового эфира в-броМизовалсриано-вой кислоты . являоаегося одним из осйоеНИх компонентов лекарственного препарата корвалол

Основное ccdepxuhue Зиссертаиш излскено в сг.е$цщих работах:

1. Mastryukova Т. к., Alajeva I.H., Suerxayev 11. А., liatroojv /е. I., Ре■ гс iky P. V. Acidity and teutcmerism of i-Ketr,p-ftospnonlum salts // Phosphorus.- 197 к - и 1,- P. 1 Ей -177.

2 Изотрркова Г. A., Суерсаев X. 4.,Петровский Г В , Матросов Б. И., Иаб&чшж М.11. Н.'сдотность и таутомерия ß-кетс ¡хюфо-[¡.'iLt-L'x солен. Соли 3. з, 5. 5-тетрафенял-З, б-й^асфсниашш-лсгасс'лнг.на // К. оощ. химии. - 1S72.-42, I! 12- С.

2620-2625

3 Мастрюксва Т. к., Суербаев Х.А. Ф»яин З.И., Петровский П у. , .nirpocL-P Е. и. циклические р-кстодвдеезониевие со-г;> и их греЕг^ые-кмя •'/ V Во- ооюзн. ксяф. по химии ¿ос.;,о-К.ргчи. соединений: Тез.докл - В., 1972. "С. 129-loU.

I. MacTf.BKOL 1 Т. А., Суербаев X. л.. феяин 3.К., Петровский П В.,Катроооь Е.и. Циклические ß-кетодифосфониевиё соли и их превращения // Хшшя и „^имененке фосфороргзн. сие-динс-ний.- П.: Наука, 1974. С. 209-278. На-лрскова Т. к., Суербаер, Х.А., Матросов Е.11.. Пе ф^зо.кий П. В.. Каоачник М.И. кислотность и таутомерия (Ькотофосфо-mwjx солей. Соли 3, 3, 5. б-тетра^нил-З.б-.гвФосФад'Кло-i^Kc-H.üi.i // Ш. оби. химии. - 19"3. - у_з, N 12. - с. ~ft: \ i 2С 1 н.

i ibo'i: хкора I.A.. Суер-аев X. А.. «Чзлан Э. И.. йатросон ].!!., Л'ГГроиский П. В.. Каолчник М ¡4. Дифосфациклогексалцг;-.¡о,. ,/ ¡К. общ. ХИНИН. - 1973." 43, И 5,- С. 1J&5. I! ¡отрк-кова Т.Л.. Су» ,;Саев X./., Петровский П. 3.. -I-vum з и., Кабачник М. I!.' Кислотность и таутомерия ß-K*TO',V't:i|.c-üiierux солей. Синто.о и свойства 3.3,5, 5-гпраФи-нил-3.5-диа«.'сфациклогексадиенона // I.общ.химии. - ri's. -н. t! и. - 0. 23г>8- 2403.

с' Иаотрюкова Т. А.. Суербаев X. А., КаСачник' И. И. "ялролиш-•»•¡CK.ie ра< e,«';nj,01UUJ 111 ■ „шедшие 3, 5-д»Иос1.ч»иклог».'К",н.'.иа оба. химии - lo7i. pi, ü i. - с. 900.

'j. К-1.л ¡.crom I.A.. Оуор'лгч Х.А . Кабачнпк H.K. ',';ттр.-> ме-м .:.:;•. итл ß лиитл^сМнилпрспилЬоофонит! ir/. со-

лел. // ИЗВ.АН CCCP,Cep.XH».-1972.-Jt5,-C.mü-t2V?,

10. Мастрщова Т,, Суербаев X. А., Петровский Л.В., Матросов Е. и., Кабачадк №. И.Кислотность и таутомерия некоторых ß-кетофосфониевык солей. /7 Докл. АН СССР.- 1G78.- 202. N 2,- С, 354-35?,

11. Чекмачера 0.«.. Суербаев К.А., Комлаа И.В., Даадов П Л. Лролоэа 0. Р., Мастркжова f. А» фосфоридировашше производные сксибензофеноНов, I,Синтез и свойства фосфори-лированных производных п-оксиОензофанона. // S. ^6«. хинин.- 1983.-ЁЗ. 601-886.

12. Чекмачева O.K., Суербавр Х,А.. Комлее И. в.,Иродова о.Р.,Ыастрюкова т.д. фоофорилироеанныв производные окси-бензофенон'Ч. It.Синтез и свойства фоофориЛированпЫх производных о-оксибензофенонов, // R. оЕ.,<химии.- 1963.-52, N 4.- С, 74В-753.

13. Суербаев Х.А., Кадыров 4.Ш. Синтез 1- И "-замещенных 2, з-дигйдро-1Н-пирроло{1( в-а)бенэймидазолов. // Химия гетероцикл: сОедИн.- 1974,- N 8» С. 1197-1139.

14. A.c. 5Ö3B66 СССР. CrtocöS получения солянокислых солея производив 2, 3-дйгидро-1 Н-Нирроло (1, g-al бензимидазолов / суербаев Х.А.. Кадыров Ч.Ш. /. Открытия*Изобретения.-1Ö76.- И f.- С. 68.

15. Маотрвкова Т.А., ШиПоь А.Э., Суербаев Х.А., Кабачник И.И. Синтез Некоторых Новых потенциальны* миорелаксан-тов. // И.орган, химии.- 197й.- 8. N4.- С. 661-682.

16. Суербаев X. А.» ШералйеВ Ш.С., 1!1арифКанов А. Ш. Амиды фосфорной кислоты, содержащие липеридиновые остатки. // Тез. докл. научн. конф. по общей и прикладной химии. КазГУ ни.С.К.Кирова, май, 1982г.- Алма-Ата, 1982,- с. 131. . •

17. Суербаев Х.А.. Калугин с.H.i ьарифканов А.ш. N-Фосфори-лированные. производные 2,5-диМетИЛпиперидона-4. // Сб. работ по химий. ДСП. КазГУ ий.С.М Чировв.-1983.-Вып. 7.-С. 160-183.

18. Суербаев X. А., Шералиев uJ. С., Шарифканов А.Ш. Амиды фос-фоонсй кислоты V пиперидонового ряда. // ВИНИТИ. Депонированные научные работы. - И. . 1983. - Н 11.- С. 129133. - Деп.В КаэНИИНТЙ № 456. '

19. Суербаев X, д,, Калугин О, Н,, Терехов а. Г.. Щарифканов А. Ш. Синтез некоторых алкиловыя эфир^в Н-бис(3-хлорэ-тил) -М'-(2, Б-днметил-4-он-ПИперидил) диамидофосфорной кислоты, // ВИНИТИ.- Депонироваш&я научныз работы. - М., 1984.- Н 33,- С.; 157-160.- йеп. В КазНИИНТИ N 522.

20. Суербаев X. А. . Чанышева Й.С, N-Фосфорилированные производные 2, 5-ДИН9ТИЛПИПерВДОНа-4. // Я.общ.ХИМЙЙ; - 1992. -gg.- В 4.- С. 832-В37,

21. Суербаэв A.A. й-фоофорилированн^в производные 2,5-диие-тилпип9ридона-4, йлкиловые(ариловы9> эфиры [био(Й-клорэ-тил)амидо!(2,5-димэтил-4-окаопиПоридйдо)фосфорной кислоты. // И. Общ. КИЙИИ. - 1994,- N 1.- с. 74-76.

22. /.о. СССР 1048720. Способ тлуч^п-ш з,5-лиметилпиперидо-на-4/ Шарифканоа А. Ш., суербаев X,'., Мамутово А.А;, Ше-ралиев Ш.С // ДСП,

23. Шарифканоо А.Ш., Суербаев X. А., Мамутова A.A.. Шералиев Ш.С. . Об оптимальных условиях оинтеза 2,5-диметилпипери-Дона-4. // Сборник работ По химии.ДСП. КазГУ ИМ.С.М.Кирова.- 1983,- вып. 7,- С, 100-165.

24. Эльман А.Р., Цуканов И,А.» Суербайв К.А., Кубанов К.А. Карбоиилированиэ изобутнлена а Мейтилизовалерат в присутствия комплексов палладия. // Ш Всес.конф. "Хи-мич. синтезы на основа одиоугЛеродных молекул". 3-5 декабря 1991 г. тез.Докл.- Hi,1991.- С.127.

25. Суербаев X.А., Цуканов И.А., Эльма» А.Р., йубанов К.А. Синтезы на основе одноуглеродннх молекул.1. Синтез Мен-тилиэ'овадерата реакцией гидрокарбалнокоилирования изо-бутилена ыонооксидои ; 'Лзрода л ментолом в присутствии фосфиновых комплекоов палладия. // Ж.общ.химии.- 1994.-М- Ht.- С. 1189-1191.

26. X. А. Суербаев, К. A. iRyBakoa. Гомогенный катализ металло-комплексамн о фосфорсодержащими лигандайи. Под ред. М.И. Кабачмма и Т. Л. МаотрюКоеой. - АлматЫ; Изд. казГУ им. аль-ФарабН, 1994,- 483 С.-ISBN 5-8380-0605-6

27. Пат, Pit N 273: Способ получения мемтилового эфира изова-лериановой кислоты /суербаев X, А., Эльман А.р., Цуканов И.Д., йубаиой (с.А.. сливииский Е в.4 Локтев с.М. // Бюл.нац. патентного ведомства PK. - 1993,- N 3.- с. 73

23, Лат. PI{ N 757. Способ получения ментилового эфира изосале-ризновой кислотЫ/Суербаев Х.А., Цуканов И.А., йуРанов К А. // Бюл. нац.патентного ведочотва РК.-1996.-Н2.-С. 128

29. Паг. Pî N ''035897 . Способ получения ме-лилового ьдара изовалериановой киолоты/Суербаев Х.А., Эльман А.Р., Цуканов И. А., Жубаноз К. А., Сливинский Е. В.. Локтев С. М. /•-' Бюл. Изобретения. - 1995,- « 16,- С. 135.

30. Г]ат. Pi N 2G59fcj05. Способ получения ментилового эфира изоЕалериакозой кислоты /Эльман л.Р., Суербаев X.А., Цуканов И. А., Жубаков К. А., Сливинский Е. В. /7 Еюл Изобретения,- 1996,- N 13.- С.

2">. Суербаев Х.Л.. Т.убанов К. А. Технология излучения лекарственного првнзрчтв к""ова-,Я!дол. // Тез. докл. Международной йЕучно-пракшч.ксн*. "Перспективы развития производства • биопрепаратов для медицины А сельского хозяйства", 2-4 августа 1995г.- СТепногорск, 1S95.- С.83.

32. Пат. ЕК N 756. Спосо^ получения душистых веществ на оено ре э-Зиров Нзовалериансвой. кислоты/ Суербаев Х.А., Цуканов И. А., Нубанов К. А. ■// Бюл. нац.'патентного ведомства РК. - 1996.- К2. - С. 128

33 Пред. пат. FK К 3349. Спосо.б получения этилового э*иря

-- а-броми?оналериановой ¡¡сислоты / Суербаев X. А.,Абызбекова Г. М., ЯубйноВ К. А.. //Бюлл'. нац. патентного ведомства РК. - 1996,- К 2,- С. 91

34. Йубаков И.А., Суерраев X.А. Новые экологически чистые и экономичные ихноло'пш получения лекарственных препаратов и ароматических'веществ.нй основе сложных зфиров органических кислот // Тру,гн Международного семинара "Конверсия в ранках , Международного сструдничестея", 22-26 октября 1596г. - Шаты,- 19°6.-с. 60-61.

35. КубановК. А., Суербаев X.к., Абызбекова Г. И. Экологически чистая технология получения лекарственных средств на основе афйроб ийоЬалериановой кислоты /"/Вестник Ка^ГУ им.аль Фарабп. Серкя.ХймйЧ. -1996,- N 5-6., -С.12§-1£7.

36. Суербаев Х.А. ГидроэтерйФиКация'алкенов оксидом углерода и "пиртамй в.присутствии металлокомплексных катализаторов с фосфорсодержащими л^йндами //Вестник КазГУ им.аль Фараби. Серия химич. -1996. -Н 7 . -С

СУЕРБА1.В Хакимг Абдрахшулы

ФССФОРОРГАНИКАЛЫК, ЛОНЕ ФИЗИОЛОГИЯ,'\ЫТ; АКТЙБТ1 КОС'ЫЛЫСТАРДЫЦ СИНТЕЗ!, К,¥РЫЛЫСЫ ЖоИЕ КДСИЕТТЕР1

Химия рылымдарыньщ доктор дэрежесше усьшылгап диссертация С2.00.03 - оргаыикалык, химия

РЕЗЮМЕ

Бурын беймол!м болтан 1,3-дифосфоринанньщ туындылары спнтезделген жэне олардьщ курылысы мен к;асиеттер1 зерттелген. ЗД5Дм^графенил-3,5-дифосфош1ациклогексанон жэке 3,3,5,5-1с1ре.фея1:л-3,5-днфосфациклогексенон туздары цатгылык, куйде 71л таутомерлж формалардьщ (енолднс, кетондж немесе ацилфосф1шсмст11ленд1к) б!р1нде болатындыгы анык,талган. Ашых, ж.эне цикууук [З-кетофосфонийлж туздардыц-метилдифенил-р-кето

- у-дифенклфосфинилпропилфосфониа жэне 3,3,5,5-тетрафенил-3,5

- ¿•/ифосфониациклогексанон туздары, ерт/улершде кето-енолд1к теле-тенд1К орнзйтындыгы алташ рет акык,талрах". 3,3,5.5 -Тзтрафенил-3,5-дифосфациклогексенон,туздарьгаьщ ертнд1лЕрйгде аярметшад жяне уш кем1ртекп таутомертшларыныц фосфорлык, мысалы болып табыдатын -СНг - Р = ' С 5=5 СН ~Р - СНг -триадтык, прототропты таутомерии айналысы • орнайтынд- :гы анык,талран.

Потенцизлды биологиялык, активт1 2,3-дигидро-1Н-ш-1рроло [1,2-а] бензимидазол жэне у-гшперидонньщ туыядылары синтезделш, кдсиеттер1 зерттелген... Ке?»пртеп лгонооксидд жэне пентодмек палладий фосфин комплекстер! кдтысуы арх,ылы изобутиленд1 гидроалкоксикарбонилдеу реакциясыньщ кинетикасы зерттелген. Изовалериан к,ыш!дылыныц . ментилдДк эф'ирш синтездеудщ б1рстадрялык, тэсш жэне бул тестлдщ непзшде дэршк нововалидол препаратын алудыц жаг?а технологиялык, схемасы жасалган; препараттьщ УФС-ы {уак,ытша фармакопейлж статья) жасалган. Изовалериан к,ышк,ылыньщ эфирлер1 непз1нде хош шст1 к,осылыстарды синтездеудщ жаца каталитикалык, б1рстадиялык, тэсЫ жасалгак. у-Бромизовалериан к,ышк£1лыньщ этилд!К эфирщ синтездеудщ жаца еюстадиялык, тасш жэне бул тэс1лдщ непзшде дэрШк корвалол препаратын алудьщ жаца технологиялык, схемасы жасалган.

SUERBAEV Hakim Abdrahimovich

SYNTHESIS, STRUCTURE AND PROPERTIES OF PHOSPHORORGANIC AND PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES

The Doctor of Chemistry Applicants thesis Speciality 02.0().03 - Organic Chemistry

SUMMARY '

The structure and properties of as yet unknown derivatives of 1,3-diphosphorinan have been synthesized and investigated. It has beet) established that salts of 3,3,5lS-tetraphenyl-3,5-diphQsphomacyclohexanon and 3,3,5,5-tetraphenyi-3,5-diphosphacyclohexenon in a solid state exist in "ne pf three tautomeric forms: in enoiic, ketonic or acylphosphinomethylenic. It has been established for the first time that in the solutions of the linear and cyclic p-ketophosphoniun. salts - salts of meihyldiphenyl-{i-keto-y-diphenylphosphynylpropylphpsphonia and 3,3,5,5-tetraphenyl-3,5-diphosphoniacyclohexanone there is a keto-enolic equilibrum. It has been ascertained that for the salts of 3,3,5,5-tetraphenyl-3,5-diphosphacyclohexenon in solutions a thriadic prototropic transformation CHa - f> = C CH - j»- CH* is characteristic, whiçh is an example of phosphoric thriadic tautomerism « analogous to azomethinic and threecarbon tautomerism. Potentially biofogycally active derivatives of 2,3-dihydro-lH-pirrolo [ 1,2-a ] benzimidazole and y-pipcridones have been synthesized and their properties investigated. The kinetics of hydroali.oxy carbony Hion of isobutilen by carbon moriooxide and menthol in the presence of palladium phosphine complexes have been' investigated. The çatalytical one-stage method orthe synthesis of menthyl ester of isovalcuanic acid and on its basis a new technological schcmc of the production of the medicamcnt novovulidolum has been devekiped; pharmaceutical specifications of the hiedicanient have beeil developed and officially approval. A new cutalytica! one-stage method of obtaining fragrant substances on the basis of isovalerionic acid esters has also been developed. A new two-stage method of Ihu synthesis of elliyl ester of a-bromisovalerianic acid, and on its basis u new technological schcmc of production of the mcdicymcm corvalolum, have also been developed. ».