Синтеза на основе производных диазопировиноградной кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

рг б од

1 3

На правах рукописи

' ВЯЗНИКОВА Надежда Георгиевна

СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗОПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТЫ

{02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

г.Пермь - 1996

Работа выполнена в Пермской фармацевтический академии

Научные руководители: доктор химических наук, профессор АНДРЕИЧИКОВ Ю.С. кандидат химических наук ЗАЛЕСОВ В.В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Николаев В.А. доктор химических наук, главный научный сотрудник Бакулев В.А.

Ведущая организация - Институт технической химии УрО РАН

, . —СО

Защита состоится " а " а-у^еи. 1996 г. в А£> часов на заседании специализированного совета К 063.59.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614600, г.Пермь, ГСП, ул.Букирева, 15, ПГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан "сгх^-ьро*-^996 г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат химических наук

Шеин А.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность прпЯлрш. Известно, что алифатические диазосоединения играют значительную роль как в теоретической, так и в практической органической химии. Высокая реакционная способность и необычное химическое поведение диазосоединений позволяют на основе их химических превращений осуществлять препаративные синтезы таких соединений, которые получить другими штодами затруднительно, а иногда просто невозможно. В последние десятилетия повышенный интерес исследователей привлекают диазокарбонильные соединения, и, в первую очередь, оС-диазокетоны, диазсзфиры, диазо-амиды, дикарбонильные диазосоединеимя.

Среди диазокарбонильных соединений, большой интерес представляют такие, которые имеют в своей структуре дополнительную функциональную группу, что способствует, в ряде случаев, образованию аномальных продуктов, позволяет использовать диазокарбонильные соединения как синтоны для введения тех или иных фрагментов в соединения различного типа.

Несмотря на заметный интерес к функционализованным диазосое-динениям в литературе в основном рассматриваются соединения этого типа, содержащие функциональные группы, стабилизирующие диазокар-бонильный фрагмент и сами имеющие относительно невысокую реакционную способность. Подобное явление вполне объяснимо, поскольку введение в структуру диазосоединения дополнительной высокореакци-онноспособной группы крайне затруднительно в силу повышенной лабильности диазокарбонильного фрагмента.

В настоящее время довольно хорошо исследованы дикарбонильные диазосоединения, в которых вторая карбонильная группа непосредственно не связана с карбонильной группой диазофрагмента.

К соединениям, имеющим дополнительную карбонильную группу при карбонильной группе диазофрагмента, относятся производные 3--диазо-2-оксопропановой кислоты, синтез и химические превращения которых рассматриваются в данной диссертации. Литературные сведения по синтезу и химическим превращениям данных диоксодиазопроизводных крайне ограничены, несмотря на то, что подобные соединения имеют несколько реакционных центров, каждый из которых может служить объектом атаки либо электрофильного, либо нуклеофильного реагента. Такие соединения далают возможным осуществлять превращения, .прбтекашие по диазогруппе, по функциональным группам и одновременно с участием диазо- и функциональных групп. Кроме то-

го, данные соединения представляют практический интерес, так как с их помощью можно вводить фармакоформный пирувоильный фрагмент в структуру других соединений.

Таким образом, изучение производных диазопировиноградной кислоты является актуальным как с точки зрения получения новых данных по реакционной способности полифункциональных диазокарбо-нильных соединений, так и с точки зрения использования их химических превращений с целью синтеза новых биологически активных соединений.

Цй.пъ работы. 1. Разработка методов синтеза функциональных производных З-диазо-2-оксопролановой кислоты и поликарбонильных соединений, содержащих фрармент диазопировиноградной кислоты. 2. Исследование их структурных особенностей и реакционной способности по отношению к моно- и бифункциональным нуклеофильным реагентам. 3. Поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза и выявление связи между структурой и биологической активностью.

Научная новизна. Доказана обратимая кольчато-цепная изомерия в ряду диазогидразид - аминотриазол. На основании квантово-химических расчетов и экспериментальных данных объяснена химическое поведение эФиров и амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты в реакциях с аромлкетенами и хлорангидридами карбоновых кислот. Установлено наличие цис-транс-изомерии в ряду эфиров и амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты с помощью спектральных данных и квантово-химическмх расчетов. Исследовано взаимодействие поликар-бонилъных диазосоединений с аминами,, ароилкетенами. замещенными гидразинами и гидразидами кислот, а также с такими бифункциональными нуклеоФильными реагентами как гидроксиламин, аминоспир-ты, гидразингидрат и о-Фенилендиамин. Изучено полярографическое восстановление амидов диазопировиноградной кислоты и этиловых эфиров 2-диазо-5^-арил-3,5-диоксопентановых кислот на ртутно-ка-пельном электроде и предложен механизм их восстановления.

Пмк-ткцрская прннпгть. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее амидов диазопировиноградной кислоты, ароилпирувоилгидразидов диазопировиноградной кислоты, озазонов эфиров и амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты, замещенных триазинов, 4-замещенных производных пиразола, производных гидра-

зида малоновой кислоты, пиридазинов и ацилпиридазинов. Разработан метод качественного и количественного анализа амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты и этиловых зфиров 2-диа-зо-5-арил-З.5-диоксопентановых и 3-диазо-6-арил-2,4,6-триоксогек-сановых кислот полярографическим восстановлением на ртутно-ка-пельном электроде. Обнаружено, что ряд синтезированных соединений обладает высокой антимикробной активностью. Выявлена зависимость между строением и биологической активностью.

Публикации, По материалам диссертационной работы опубликовано 13 работ, 4 статьи находятся в печати, получено 2 авторских свидетельства.

Аптбания- Результаты работы доложены на VI Международной конференции по. органическому синтезу (Москва, 1986 г.), на Международном симпозиуме "Современные проблемы химии алифатических диазо со единений" С С.-Петербург, 1993 г.), на Всесоюзных и региональных конференциях 1986-1995 гг.

Структура и пб'ьем пигсргугяпии. Диссертационная работа общим объёмом 173 листа машинописного текста состоит из введения, литературного обзора, посвященного взаимодействию диазосоединений с нуклеофильными реагентами С глава D, обсуждения результатов собственных исследований (глава 2), экспериментальной-части (глава 3),. приложения, в котором приводятся данные биологической активности синтезированных соединений, и выводов, содержит 30 таблиц, 1 рисунок. Список литературы включает 115 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Синтез производных З-диазо-2-оксопропановой кислоты

Эфиры 3-диазо-2-оксопропановой кислоты (1-5) получены С-аци-лированием диазометана алкоксалилхлоридами по Арндту-Эйстерту с выходами 42-69 %.

AlkOCCCl + 3CH2N2 —-1- AlkOC^CHife

00 00 1-5

Alk = C2H5 (1), СзН7(23, изо-СзН? (3), С4Н9 (4). НзС( СН2)8 (5).

Наличие в ИК спектрах соединений 1-5 двух полос поглощения

кетонного карбонила в области 1620-1631 и 1600-1603 см-1, а также уширение синглета метинового протона при 6,08-6,45 м. д. в спектре ПИР при регистрации спектра в интервале температур от -100 до +85 С свидетельствует о наличие цис-транс-изомерии в ряду диазоэфиров 1-5.

Квантово-кимическими расчетами в приближении АМ I* бьшо подтверждено существование эфиров диазопировиноградной кислоты в форме цис-транс-изомеров. Согласно расчетам диазокарбонильный фрагмент является практически плоским, а зтоксикарбонильная группа выходит из плоскости, и угол разворота составляет 69,9° для цис-изомера А1 и 40° - в случае транс-изомера А2.

Нами изучено ацилирование диазоэфиров 1-5 и близкого им по структуре диазоуксусного эфира с ароилкетенами, образующимися при термическом декарбонилировании 5-арил-2,З-дигидрофуран-2,3-дио-нов САФД). Установлено, что в результате реакций образуются зфиры 2-диазо-5-арил-3,5-диоксопентановых кислот С7-11) с выходами 71-96 % и зфиры 3-диазо-6-арил-2,4,6-триоксогексановых кислот С12-16) с выходами 39-67 X. Более низкие выходы соединений 12-16 объясняется высокими электроноакцепторными свойствами алкокса-лильных групп в диазоэфирах 1-5 по сравнению с зтоксикарбонильной группой в диазоуксусном эфире, что приводит к снижению нуклео-фильности <*-углеродного атома в ос-диазозфирах 1-5. В результате этого затрудняется атака ароилкетена на диазоэфиры 1-5, и ароилкетен успевает частично димеризоваться в 6-арил-3-ароил-4--гидрокси-2-пираноны. Последние были получены и охарактеризованы ранее. Данные ИК и ПМР спектроскопии свидетельствуют о том, что соединения 7-16 в растворах нацело енолизованы.

£

Н „И

с

I

0С2Н5 цис- А1 лНГ = -57,52 ккал/моль Е полн. = -2096,22 эВ

I

0С2Н5

транс- А2 дШ- = -56,32 ккал/моль Е полн. = -2096.17 эВ

^Примечание. Расчеты проведены доцентом Пермского госуниверситета к. х.н. С. Н. Шуровым.

n-R1C6H4 О

С

НС' .KUOJCHN2 RCC-C CC6H4R1

*-И И it I

0N20._ ,0

"н

7-16

R =С2Н50 С 7-11): С2Н5000 С12-15), С4Н90С=0 С16):

Rl = Н С7,12,16), С1 С8,13), Вт СЭ). НзС (10,14), НзСО СИ,15).

СН

Взаимодействие производных диазопировиноградной кислоты с аминами

Установлено, что диазоэфиры 1-5 взаимодействуют с аминами с образованием соответствующих амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты С17-27).

AlkOCCCHN2 + RiNHg -- RlNHCCCHffe

II II и и

00 00

1-5 17-27

где R = Н С17), 'СНз С18), С2Н5 С19), изо-СзН? £20),

СН2=СНСН2 С 21), С4Н9 С 22), С6Н5СН2 (23), Н0(СН2)2 С 24), Н0ССН2)3 С25), П-НЗСС6Н5 С 26), 0^ ^7).

К настоящему времени рассматриваемое превращение является единственным методом синтеза диазоамидов 17-27.

Данные ИК и ПМР спектроскопии, а также квантово-кимимескме расчеты в приближении AM I свидетельствуют о том. что диазоами-ды 17-27, как и диазоэфиры 1-5, существуют в виде цис- и трансизомеров.

В отличие от диазоэфиров 1-5, их ароилацетильные производные 13,14 при взаимодействии с аммиаком способны подвергаться как аминолизу, так и внутримолекулярной циклизации СВМЦ) в производные пиразола. Характер продуктов реакции определяется электроно-донорными свойствами заместителя в ароматическом кольце. В случае соединения 13. (R=C1) из реакционной смеси был выделен 4-гид-рокси-5Сп-хлорФенил)-3-зтоксалил-4-пиразол С 28). При наличие электронодонорного заместителя (соединение 14, R=CH3) в результате реакции образуются амид З-диазо-б-гидрокси-б-Сп-метилФен'-'л)--2,4-диоксо-2-5-гексёновой кислоты (29) и продукт его циклизации - 3-аминооксалил-5-(п-метилфенил)-4-гидроксипиразол (30).

—|Г0Н 00 N Д^

С2Н50ССС-ССН2ССеН4П

111111 и II

ооиго о

13,14

ын„он

Ш СС6Н4Й 0 28

Н2№ХС-ССН=ССеН4Р

I111 И И (

00Ы20 НО 29

29

Н2ИСС -Г0Н

и н " |1

00 N II О — .л п

и II "

Ш ССбШ 30

ъ

Я = С1 (13,28), СНЗ С14.29.30).

В данном случае, по-видимому, первоначально осуществляется аминолиэ диазоэфира 14 с образованием диазоамида 29, который в дальнейшем частично циклизуется под действием избытка аммиака в производное пиразола 30.

Нами исследовано взаимодействие эфиров диазопировиноградной кислоты 1-4 с о-фенилендиамином и установлено, что наличие второй аминогруппы в о-положении позволяет получать различные продукты реакции в зависимости от условий ее проведения. Так, в мягких условиях в среде СС14. при комнатной температуре во взаимодействие вступают эквимолекулярные количества реагентов с образованием 2-диазометал-З-гидроксихиноксалина С 31). При кипячении реакцион-1 ной смеси в качестве основного продукта был выделен о-аминофени-ламид хиноксалинкарбоновой кислоты (32).

Соединения 13,14 взаимодействуют с о-ФДА в среде инертного растворителя (СС14) только при кипячении с образованием 2-(5-аро-ил-4-гидроксипиразол-З-ил)-3-гидроксихиноксалинов (33,34).

N ОН

Взаишдействие производных диазопировиноградной кислоты с бинуклео5идьнши реагентами

С2Н50С£С-ССН=ССбН4Р!

ооЫз но

13,14

+

ЫН СОзЖН 33.34

Я = СНЗ СЗЗ), С1 (34).

Образование соединений 33.34, по-видимому, объясняется первоначальной ВМЦ соединений 13,14 под действием Ш-нуклеоФила в производные пиразола, которые в дальнейшем подвергаются аминолизу

0-фенилендиамином с последующей циклизацией в хиноксалин. Установлено, что диазоэфиры 1-4 реагируют с эквимолекулярным

количеством гидроксиламина в спирте при -10-0° С с образованием этилового эфира З-гидроксиламино-2-оксопропановой кислоты С 35) и

1-гидрокси-2Н-5,6-дигидро-1,2,3-триазин-5,6-диона С 36). Последний, по-видимому, является продуктом ВМЦ промежуточного диазоамида СБ).

О

AlkOCCJOTfe 00

1-4

hontfe

HONHCCCHNg 00

. C2H5OCCCH2NHOH 00 35

Л.0

HON Т HNn ^

N 36

Аналогичная ВМЦ с образованием 1,2,3-триазина гладко осуществляется. при взаимодействии диазозфиров 1-4 и диазоамидов 17-23 с гидразингидратом О

О

H2NNH2 диоксан 20-25<>'С

RCCCHN2 +

К II 00

H2NNHCCCHN2 ////

00

Г

1-4,17-23 В • N 38

По данным ИК спектров соединение 38 в кристаллическом состоянии существует в кольчатой форме в виде производного триазина, а в растворах Фиксируется его ациклический изомер СВ).

Соединение 38 было также получено из 1,4-бисдиазобутан-2,3--диона С 6). Вероятно бисдиазокетон присоединяет гидразин по одной из карбонильных групп с образованием промежуточного карбино-ламина СГ), который элиминирует молекулу диазометана.

О

N2CHCCCHN2

об

оон N2CHCCCHN2 NHNH2

Г

__ H2NNH(^CHN2

-ch2n2 60

В

ДО

HgNN Т HN4 J

N 38

Взаимодействие зфиров и амидов даазопиравиноградной кислота с завещанными гидразинами

Реакция диазозфиров 1,4 и диазоамидов 19,22 с фенилгидрази-ном СФГ), гидразидами бензойной и салициловой кислот протекает только при нагревании при соотношении реагентов 1:2 и сопровождается элиминированием азота и воды. Так, при взаимодействии с

фенилгидразином нами были получены зФиры и амиды 2,3-диСФенилгид-разоно)пропановой кислоты С 40-44). а в случае гидразидов кислот СГЮ были выделены эфиры и амиды 2,3-диСароилгидразоно)пропанавой кислоты С 46-53).

RCCCH=NNHCC=0)C6H4R1-O ^-- RCCCHN2 ■——--RCCCH=NNHPh

0NNHCC=0DC6H4R1-o 00 ONNHPh

46-53 1,4,18,22.23 40-44

R = CgHsO С 40.46.49), C4H9O С 41,47,50). C2H5NH С 42), C4H9NH

С 43,52), C6H5CH2NH С 44,51,53): Rl = Н С 46-48.51), ОН С 49,50,52.53).

Выходы соединений 40-44 не превышают 59 %, что обусловлено одновременным образованием 4-гидрокси-1,2-дифенилпиразол-5-она С 45). Соединение 45 образуется во всех превращениях с ФГ не зависимо от характера исходного производного диазопировиноградной кислоты.

Выходы соединений 46-53 составляют 22-61 %, что вызвано ос-молением реакционной смеси, поскольку для проведения реакции с гидразидами кислот требуется более длительное и энергичное нагревание, чем в случае с фенилгидразином.

Взаимодействие гидоазида З-диазо-2-аксапроПановой кислоты с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2.3-дионаыи

Нам не удалось осуществить ароилацетилирование диазогидрази-да 38 с помощью фурандионов по аналогии с диазоэфирами 1-4. Соединение 38 реагирует с АФД с раскрытием фуранового цикла до начала декарбонилирования последних. В результате были получены ароилпи-рувоилгидразиды З-диазо-2-оксопропановой кислоты С 54,55) и 1-аро-илпирувоиламино-2Н-5,6-диоксо-1,2,3-триазины С 56,57).

U=H.CH3 RC6H4CCH=CCNHNHCCCHN2

—_ . ii i 'i )| ii

O-HOO 00 54,55

0

R=Cl.Br r^NNHCCCH2CC6H4R

Ц ^ NH 00 0 N" 56,57

R = H С54), СНЗ С55), Br C57), CI C56).

Гетероциклические производные были получены в тех случаях, когда в арилъном фрагменте имелся электроноакцепторный заместитель, способствующий ВМЦ.

H2NNHCCCHN2 + АФД

II II

00

В отличие от исходного диазогидразида 38 соединения 56,57 существуют только в гетероциклической Форме. Однако, судя, по данным масс-спектрометрии, под действием электронного удара соединения 56,57 дециклизуются и их фрагментация полностью совпадает с фрагментацией диазогидразидов 54,55.

Вне зависимости от характера заместителя в АФД во всех случаях из реакционной смеси были выделены 4-ароилметил-4-гидрокси--3,5-дигидропиразолин-З,5-яионы С 58-613.

О ' О

N№2 + АФД -— Н^\/0Н

Ц. МН НИ /сНйСАг

ы" 1 б

38 О 58-61

й = С1 С585, Вг С59), СНЗ С60), СНзО С61).

Синтез и свойства мвталлорганических производных диазосоединений

При изучении взаимодействия диазосоединений с оксидами металлов было установлено, что диазоэфир 1 реагирует с эквимолекулярным количеством оксида серебра С бензол, -10-0°С) с образованием зтоксалилдиазометилсеребра С 63).

С2Н50СССНЫ2 + Аб20 -- С2Н50ССС^

||" п и и

00 1 00Ы2 63

Аналогичным образом производные диазопировиноградной кислоты взаимодействуют с оксидом ртути СП) с образованием ртутных производных эфиров и амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты С 64-71). Соединения 67-71 образуются также при аминолизе ртутных производных 64,66. >

^оссовдг Нео [ йоа^сЫ2 №

00 ^ 00 )

1,3,4

64-66

Й^ШСССНИг НйО Г^ШССа^г Нб

00 ^ 00 ' , 18,19,21-23 67-71

В1 = С2Н5 С 64), и30-СЗН7 С 65), С4Н9 С 66). ^ = СНЗ С 67), С2Н5 С 68), СН2=СНСН2 С69), С4Н9 С 70), С6Н5СН2 С 71).

СбН5СН2ШСССШ2 --~ Т Г^СНгСбНб-~ С6Н5СН2ШСССН2

N »1 II И I

С этилатом натрия диазоэфиры 1-4 в мягких условиях (спирт, 20-25'О с практически количественным выходом образуют натриевую соль З-диазо-2-оксопропановой кислоты (723.

А1кОСССШ2 + С2Н50Ыа -— ЫаОСССШй

II II II Н

00 00

1-4 "72

Бензиламид З-диазо-2-оксопропановой кислоты 23 под действием этилата натрия циоизуется в 1-бензил-2Н-5,6-диоксо-1,2,3--триазин-5,6-дион (74). Последний при взаимодействии с хлористым водородом образует бензиламид З-хлор-2-оксопропановой кислоты (75).

0

С,Н50Ыа 0 О НС1

Г* ... ....

и и (| и м I

00 Ц^ 00С1

23 \С 74 75

Соединение 75 было также получено разложением диазоамида 23 концентрированной хлороводородной кислотой.

ВМЦ с участием диазогруппы наблюдается при взаимодействии этилата натрия с этиловыми эфирами 5-арил-2-диазо-3,5-диоксопен-тановых кислот (спирт, 20-25*С). В результате образуются натриевые соли 5-ароил-4-гидрокси-3-этоксикарбонилпиразола (76-783. Реакция соединений 76-78 с хлороводородной кислотой приводит .к пиразолам (73-813, которые были получены ранее взаимодействием соединений 7-11 с триэтиламином.

С2Н50СС-ССН2ССб»4й С^Ша НС*>Н4С (_. оЫа

ото О О

7.8,10 / ^N С0С2Н5

^у б 76-78

НС6Н4С ,,_,.. он

т

о

"Г "С0С2Н5 О 79-81

й = Н (7,8,103, С1 (8,77,803, СНз (10,78,813.

В отличие от диазосоединений 7,8,10, этиловый эфир 3-диазо--6-(п-толилЗ~2,4,6-триоксогексановой кислоты взаимодействует с этилатом натрия с сохранением ациклической структуры и образованием динатриевой соли 3-диазо-6-гидрокси-2.4-диоксо-6-(п-толилЗ--2-5-гексеновой кислоты (823.

сжоссс-с" *ССбН4СНз + 2С2Н50№а --— ИаОССС-С^ ^ССбН4СНз

II « « »1 I «И <1 II (

00№>0. о 00Ы20 ОЫа

'"'н' 14 82

Взаююдействие этиловых зфиров 2-диазо-5-арил--3,5-диоксопентановых кислот с диазометаном

Взаимодействие соединений 7,8,10 с диазометаном Сзфир, -10-0*0 приводит к образованию продуктов О-алкшшрования С 83-85).

^СН Л сгНбОсс-с" ^ссвтя + зсшъ -- сгнбосс-с" \ceH4R

¿N20 О бйгб ОСНЗ

/

н

7,8,10 83-85

й = Н С 7,83), С1 С 8,84), СНз С10,85). Присутствие в эфирном растворе диазометана даже следовых количеств влаги приводит к образованию 5-ароил-1-метил-4-метокси-3--этоксмкарбонилпиразолов С 86-88).

С2Н50СС-ССН2СС6Н4К КОН НСеН4С ОН

II II II и - Ч »---I

0№га о о ны I

7,10.11 С0С2Н5.

i»

о

а

KOSH4C |-[ ОСНЗ

о

НЗС N С0С2Н5

О 86-88

R = Н С7,86), СНЗ СЮ,87), СИЗО СИ.88).

Соединения 86-88 получаются в результате ВМЦ соединений 8,10,11 под действием каталитических количеств щелочи, присутствующей в растворе диазометана после его высушивания над гранулированным КОН. Образующееся производные пиразола подвергаются 0-и М-алкилированию.

О- и N-метальные производные пиразола были получены и при непосредственном взаимодействии 4-гидроксипиразолов 79-81 с диазометаном.

Синтез и химические свойства трифенилфосфазинов диазокарбонильных соединений

Установлено, что в среде диэтилового эфира или хлороформа

при взаимодействии диазосоединений 1.2,4,23 с трифенилфосфином образуются фосфазины С 89-92).

ЯССОДОг + РРЬЗ --- ИХСНИйРРЬЗ

П и « «

00 00

1,2,4,23 89-92

й = С2Н50 С 1,89), СЗН70 С2,90), С4Н90 (4,91). СвН5СН2ЫН

(23,92).

ФосФазины 89-91 с ароматическими альдегидами образуют симметричные азины (93-95).

юсссшгррьз + я1сеН4ст --- ^сетсн^ыснсбМ1

00 89-91 93-95

= НО (93), СИЗО (94), N02 (95).

Нам не удалось получить трифенилфосфазины диазосоединений. имеших две электроноакцепторые группировки при диазогруппе, так как этиловые зфмры £-дмазо-5-арил-3,5-диоксопентановых кислот 7,8,10 с трифенилфосфином гладко образуют 6-арил-4-гидрокси-3--зтоксикарбонилпиридазины (98-100), которые являются продуктами ВМЦ промежуточно образующихся фосфазинов (Д).

С2Н50СС-ССН2ССбН4й ^

<1 И

0Ы20 О

О О С2Н50ССССН2ССбН4й ОШРРЬЗ

д

N С6Н4Я 97-99

И = Н (7,97), С1 (8,98), СНЗ (10,99). Ацилирование пиридазинов 97-99 ацетилхлоридом в. среда безводного толуола в присутствии тризтиламина приводит к образованию 6-арил-4-ацетокси-3-зтоксикарбонилпиридазинов (101-103).

О

НЭССС1

С6Н4Й С6Н4Я

97-99 101-103

й= -Н (97,101), С1 (98,102), СНЗ (99,103). Образование промежуточного фосфазина Д может быть доказано путем введения в реакционную смесь карбонильного соединения, способного взаимодействовать с ним с большей скоростью, чем скорость

ВМЦ. В качестве подобного карбонильного реагента нами в реакции соединения 10 с трифенилфосфином использован 5-С п-хлорфенилЭ-2,3--дигидрофуран-2,3-дион. Реакция приводит к образованию этилового эфира 5-Сп-толилЗ-2-С М-Сп-хлорфенилЗпирувоилгидразоно]-3,5-диок-сопентановой кислоты С1043, который в растворе нацело енолизован.

г0

С2Н50СС-ССН2СС6Н4СНЗ +

ни и и

0Ы20 О С1С6Н4 О

10

о

о о

С1С6Н4 0 №СССН2СС6Н4 С2Н500=0 СНЗ

О

С0С2Н5

^СН |

С1СбН4С^ *от™=сс"' ^ССвН4СНз

II I II II I

0._ ^00 0.. ^о ''н 'н" 104

Образование соединения 104 объясняется, по-видимому, взаимодействием фосфазина Д с АФД а получающийся в результате замещенный 2-метиленгидразоно-5-арил-З-фурайон СЕЗ в процессе выделения гидролизуется до соединения 104. Образование последнего служит косвенным подтверждением присутствия промежуточного фосфазина в реакционной смеси.

Полярографическое восстановление амидов 3-диазо--2-оксопроПановой кислота и этиловых э4иров 2-диа-зо-5-арил-З,5-даоксопентановых и З-диазо-6-арил--2,4.6-триоксогексшовых кислот

Нами изучено полярографическое восстановление амидов 17-19,22,23 на ртутно-капельном электроде и установлено, что в 10Х-ных водно-этанольных буферных растворах в интервале рН 2-12 диазоадады восстанавливаются, образуя три катодные волны, с потреблением восьми электронов. На первой стадии, по-видимому, идет протонизация молекул деполяризатора, и образующийся катион диазония восстанавливается до соответствующих амидов 3-гидразоно--2-оксопропановой кислота. Затем последние восстанавливаются до кетониминов. Процесс завершается образованием амидов пирови-ноградной кислоты.

Р!ШСССНЫ2

II и 00

донссснгмг

И II . 00

Не, гп

ИШСССВ=ЫМНз »11

•00

ШНСССНз

«II 00

,4е. бН*

шсссн=ш

IIII 00

№)4"

Установлено, что объем заместителя при аыидном атСше азота практически не влияет на механизм восстановления. Однако процесс восстановления несколько облегчается с увеличением объема данного заместителя.

Совершенно иначе протекает полярографическое восстановление этиловых зфиров 2-диазо~5-арил-3,5-диоксопентановых кислот 7.8,10,11. Их поведение изучалось в 20%-ных изопропанольно-водных растворах в интервале рН от 2 до 12. Было установлено, что на по-лярограммах уверенно Фиксируется от трех до четырех необратимых катодных волн, и на основании электрохимических исследований предложен следующий механизм восстановления.

рН 6,41 С2Н50СС-ССН2САГ_рН 11,00

I +2е. &Н* ОЫгО 6 +ОН"

С2Н50СС

М Н к

ошнго

сснгсдг

и и

о

С2Н50С

N.

О ОН

С2Н50С

л

С2Н50С

оУ

ны

он

П—¡г

^ До

•Ш САг 79-81 -^в.ен4

он

л»

ш а

(„он

СНАг

Ш Аг 3 И

По-видимому, на первой стадии процесса при рН 6,4-6,7 осуществляется протонированме молекул деполяризатора по терминальному атому азота диазогруппы с потреблением двух электронов. Промежуточно образующееся гидразонопроизводное С Ж) внутримолекулярно циклизуется в пиридазин 97, который подвергается шестиэлектронно-му восстановлению до 6-арил-4-гидрокси-3-этоксикарбонилгексагид-ропиридазина СЗЗ.

Н

При высоких значениях рН полярографическому восстановлению, вероятно, подвергаются не собственно диазозфиры 7,8,10,11, а продукты их циклизации в щелочной среде - производные пиразолов 79-81. В дальнейшем восстановление протекает с потреблением шести электронов и образованием соответствуших 3,4,5-замещенных тетрагидропиразолов СЮ.

Аналогичным образом протекает полярографическое восстановление этиловых эфиров 3-диазо-6-арил-2,4,6-триоксогексановых кислот 13,14.

Биологическая активность синтезированных соединений

23 Соединения были испытаны на наличие у них антимикробной, противовоспалительной, противосудорожной и противовирусной активности. Установлено, что соединения 63,66-70 обладают выраженным бактериостатическим действием. Меньшую антимикробную активность проявляют соединения 1-3,14,18,19,24.25,37,38,43,44,47-49,51. Соединение 38 обладает слабой противосудорожной активностью, а соединение 24 - средней активностью в отношении респиратсрно--синцитиального вируса.

ВЫВОДЫ.

1. Разработаны методы синтеза эфиров, амидов, ртутных и натриевых производных диазопировиноградной кислоты, а также эфиров и замещенных гидразидов ароилпирувоил-З-диазо-2-оксопропановой кислоты.

2. На основании взаимодействия диазокарбонильных соединений с нуклеофилъными реагентами осуществлен синтез гетероциклических соединении: производных 3-алкоксалил-, 3-аминоалкоксалил-, 3--этоксикарбонил-5-ароилпиразолов, 2- и 2,3-замещенных хиноксали-нов, 1-13-1,2,3-триазин-5,6-дионов, 3-зтоксикарбонилпиридазинов.

3. В ряду эфиров и амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты доказано наличие цис-транс-изомерии и подтверждено спектральными данными и квантово-химическими расчетами; установлено, что наиболее стабильным является цис-конформер.

4. Показано, что гидразид диазопировиноградной кислоты способен самопроизвольно изомеризоваться в 1-амино-2Н-5,6-дигид-ро-1,2,3-триазин-5,6-дион. Замещенные гидразиды ароилпирувоилдиа-зопировиноградной кислоты существуют в линейной или гетероциклической Форме в зависимости от характера заместителя в арильной

части молекулы. В отличие от гидразидов, диазоамиды необратимо циклизуются в соответствующие триазолы под действием оснований.

5. Установлено, что фосфазины эфиров диазопировиноградной Кислоты с ароматическими альдегидами образуют симметричные азины, а фосфазины этиловых эфиров 2-диазо-5-арил-3,5-диоксопентановых кислот внутримолекулярно циклизуются в производные пиридазина.,

6. Изучено полярографическое .восстановление амидов 3-диа-зо-2-оксопропановой кислоты и предложен механизм их восстановления до амидов пировиноградной кислоты. Установлено, что эфиры 2-диазо-5-арил-З,5-диоксопентановых и 3-диазо-6-арил-2,4.6-триок-. согексановых кислот на ртутно-капельном электроде в зависимости от рН среды циклизуются в производные пиридазина или пиразола, которые далее восстанавливаются с образованием гидрированных ге-тероциклов. Предложен механизм полярографического восстановления.

7. Синтезировано 83 неописанных- ранее соединений, структура которых установлена с помощью элементного анализа, УФ-, ИК-, ПМР спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа.

8. Среди синтезированных соединений . обнаружены вещества с выраженной антимикробной активностью.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Залесов В. В., Гейн Л. Ф., Пули.ча Н.А., Вязникова Н. Г. 5^Арил--2,3-лиги дрофу ран-2.3-дионы в реакции ароилацетилирования ди-азокарбонильных соединений // VI Международ. Конф. по орг. синтезу: Тез. докл. Москва. 1986. С. 57. ■

2. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С. ИК спектры и конформационная изомерия эфиров и амидов З-диазо-2-оксопропано-вой кислоты кислоты // Конф. по спектроскопии: Тез.докл. Пермь. С.

3. Вязникова Н. Г. Синтез и химические свойства производных диазопировиноградной кислоты // Конф. молодых ученых: Тез.докл. Пермь. 1988. С. 11-12.

4. Вязникова Н. Г.., Андрейчиков Ю. С. Синтез и химические свойства производных диазопировиноградной кислоты //Конф. "Ест. науки -здравоохранению": Тез. докл. Пермь. 1989. С. 95.

5. Посягин Г. С.. Залесов В. В., Андрейчиков Ю. С., Посягина Е. Ю., Вязникова Н. Г. Исследование полярографического поведения замещенных амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты // ЖОХ. 1989. Т. 59. N 11. С. 2443-2447.

6. А. с. 1559679 Залесов В. В., Вязникова Н. Г.. Андрейчиков Ю. С.

и др. Бис-(зтоксалилдиазометил)-ртуть, проявлявшая антимикробную активность // Б. И. 1992. N 29. С. 239.

7. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С. Синтезы на основе алкиловых эфиров З-диазо-2-оксопропановой кислоты // III Всесоюзн. Совещание по хим. реактивам: Тез. докл. Ашхабад. 1989. Т. 2. С. 39.

8. А. с. 1564992 Андрейчиков Ю. С., Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Люц А.Е. Способ получения 1-ашно-2Н-5,6-диоксо-1,2,3-триазина // Б. И. 1992. N 25. С. 247.

9. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С. Синтез, химические свойства и биологическая активность производных 3-диа-зо-2-оксопропановой кислоты // Всесоюз. семинар по биол. активн. соединениям: Тез. докл. Черноголовка. 1989. С. 98.

10.Вязникова Н. Г. Производные З-диазо-2-оксопропановой кислоты, обладающие биологической активностью // Конф. молодых ученых: Тез. докл. Пермь. 1990. С. 71-72.

11.Вязникова Н.Г. Синтез биологически активных соединений на основе производных диазопировиноградной кислоты // Конф. "Мед. наука - практическому здравоохранению": Тез.докл. Махачкала. 1990. С. 418-419.

12. Вязникова Н. Г., Залесов В. В., Айдрейчиков Ю.С. Биологическая активность алифатических диазосоединений //Конф. по актуальным проблемам химиотерапии бактериальных инфекций. Москва. 1991. Т. 1. С. 138.

13.Залесов В.В., Вязникова Н.Г., Андрейчиков Ю.С. Синтез карбе-нов на основе диазокарбонильных соединений //Конф. по химии карбенов. Москва. 1992. С. 27.

14. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С. Зфиры ' 3-диазо--2-оксопропановой кислоты в реакциях с NH-нуоеоФилами //ЖОрХ. 1993. Т. 29. Вып. 11. С. 2317-2319.

15. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С., Новоселова Г. Н., Дровосекова JI. П. Синтез и бактериостатическая активность производных З-диазо-2-оксопропановой кислоты // Хим.-фарм.журнал. 1995. N 5. С. 40-43.

16. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Шуров С. Н.. Андрейчиков Ю. С. Химия диазополикарбонильных соединений. I. Синтез и химические свойства алкиловых зфиров З-диазо-2-оксопропановой кислоты // ЖОрХ, в печати.

17. Залесов В. В., Вязникова Н. Г.. Андрейчиков Ю. С. Химия диазополикарбонильных соединений. II. Синтез ароилацетильных произ-

водных эфиров диазопировиноградной кислоты // ЖОрХ, в печати.

18. Вязникова Н. Г., Залесов В. В. , Андрейчиков Ю. С. Химия диазопо-ликарбонильных соединений. III. Взаимодействие 5-арил-2.3-ди-гидрофуран-2,3-диона с гидрозидом З-диазо-2-оксопропановой кислоты // ЖОрХ, в печати.

1S. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С. Химия диазопо-ликарбонильных соединений. IV. Синтез и химические свойства трифенилфосфазинов алкиловых эфиров диазокарбоновых кислот // ЖОрХ, в печати.