Синтезы на основе производных диазопировиноградной кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

' ВЯЗНИКОВА Надежда Георгиевна

СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗОПИРОВИНОГРАДНОИ КИСЛОТЫ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

г.Пермь - 1996

Работа выполнена в Пермской фармацевтической академии

Научные руководители: доктор химических наук, профессор АНДРЕИЧИКОВ Ю.С. кандидат химических наук ЗАЛЕСОВ В.В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Николаев В.А. доктор химических наук, главный научный сотрудник Бакулев В.А.

Ведущая организация - Институт технической химии УрО РАН

Защита состоится " 3 " 1996 г. в ^ часов на

заседании специализированного совета К 063.59.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614600, г.Пермь, ГСП, ул.Букирева, 15, ПГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан "5.9"сребро.хе. 1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат химических наук

Шеин А.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность попблрмы. Известно, что алифатические диазосоединения играют значительную роль как в теоретической, так и в практической органической химии. Высокая реакционная способность и необычное химическое поведение диазосоединений позволяют на основе их химических превращений осуществлять препаративные синтезы таких соединений, которые получить другими методами затруднительно, а иногда просто невозможно. В последние десятилетия повышенный интерес исследователей привлекают диазокарбонильные соединения, и, в первую очередь, сС-диазокетоны, диазсэфиры, диазо-амиды, дикарбонильные диазосоединения.

Среди диазокарбонильных соединений, большой интерес представляют такие, которые имеют в своей структуре дополнительную функциональную группу, что способствует, в ряде случаев, образованию аномальных продуктов, позволяет использовать диазокарбонильные' соединения как синтоны для введения тех или иных фрагментов в соединения различного типа.

Несмотря на заметный интерес к функционализованным диазосое-динениям в литературе в основном рассматриваются соединения этого типа, содержащие функциональные группы, стабилизирушие диазокар-бонильный фрагмент и сами имешие относительно невысокую реакционную способность. Подобное явление вполне объяснимо, поскольку введение в структуру диазосоединения дополнительной высокореакци-онноспособной группы крайне затруднительно в силу повышенной лабильности диазокарбонильного фрагмента.

В настоящее время довольно хорошо исследованы дикарбонильные диазосоединения, в которых вторая карбонильная группа непосредственно не связана с карбонильной группой диазофрагмента.

К соединениям, -имеющим дополнительную карбонильную группу при карбонильной группе диазофрагмента, относятся производные 3--диазо-2-оксопропановой кислоты, синтез и химические превращения которых рассматриваются в данной диссертации. Литературные сведения по синтезу и химическим превращениям данных диоксодиазопроиз-водных крайне ограничены, несмотря на то, что подобные соединения имеют несколько реакционных центров, каждый из которых может служить объектом атаки либо злектрофильного, либо нуклеофильного реагента. Такие соединения дапают возможным осуществлять превращения, .прбтекашие по диазогруппе, по функциональным группам и одновременно с участием диазо- и функциональных групп. Кроме то-

го, данные соединения представляют практический интерес, так как с их помощью можно вводить фармакоформный пирувоильный фрагмент в структуру других соединений.

Таким образом, изучение производных диазопировиноградной кислоты является актуальным как с точки зрения получения новых данных по реакционной способности полифункциональных диазокарбо-нильных соединений, так и с точки зрения использования их химических превращений с целью синтеза новых биологически активных соединений.

Не.пь пяппты. 1. Разработка методов синтеза функциональных производных З-диазо-2-оксопропановой кислоты и поликарбонильных соединений, содержащих фрагмент диазопировиноградной кислоты. 2. Исследование их структурных особенностей и реакционной способности по отношению к моно- и бифункциональным нуклеофильным реагентам. 3. Поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза и выявление связи между структурой и биологической активностью.

Научная нпгчляна. Доказана обратимая кольчато-цепная изомерия в ряду диазогидразид - аминотриазол. На основании квантово-химических расчетов и экспериментальных данных объяснено химическое поведение эФиров и амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты в реакциях с ароилкетенами и хлорангидридами карбоновых кислот. Установлено наличие цис-транс-изомерии в ряду эФиров и амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты с помощью спектральных данных и квантово-химических расчетов. Исследовано взаимодействие поликарбонильных диазосоединений с аминами,, ароилкетенами, замещенными гидразинами и гидразидами кислот, а также с такими бифункциональными нуклеоФильными реагентами как гидроксиламин, аминоспир-ты, гидразингидрат и о-Фенилендиамин. Изучено полярографическое восстановление амидов диазопировиноградной кислоты и этиловых эФиров 2-диазо-5-арил-3,5-диоксопентановых кислот на ртутно-ка-пельном электроде и предложен механизм их восстановления.

Практичрская пряность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее амидов диазопировиноградной кислоты, ароилпирувоилгидразидов диазопировиноградной кислоты, озазонов зФиров и амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты, замещенных триазинов, 4-заыещенных производных пиразола, производных гидра-

зила малоновой кислоты, пиридазинов и ацилпиридазинов. Разработан метод качественного и количественного анализа амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты и этиловых зфиров 2-диа-зо-5-арил-3,5-диоксопентановых и 3-диазо-6-арил-2, 4,6-триоксогек-сановых кислот полярографическим восстановлением на ртутно-ка-пельном электроде. Обнаружено, что ряд синтезированных соединений обладает высокой антимикробной активностью. Выявлена зависимость между строением и биологической активностью.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 работ, 4 статьи находятся в печати, получено 2 авторских свидетельства.

Апппбания- Результаты работы доложены на VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 198S г.], на Международном симпозиуме "Современные проблемы химии алифатических диазосоединений" С С.-Петербург, 1993 г.), на Всесоюзных и региональных конференциях 1986-1995 гг.

_ Г.тпук-турд и пб-ьрм диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 173 листа машинописного текста состоит из введения, литературного обзора, посвященного взаимодействию диазосоединений с нуклеофильными реагентами С глава D, обсуждения результатов собственных исследований С глава 2D, экспериментальной части С глава 3),. приложения, в котором приводятся данные биологической активности синтезированных соединений, и выводов, содержит 30 таблиц, 1 рисунок. Список литературы включает 115 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Синтез производных 3-диазо-2-оюсопропановой кислоты

Эфиры З-диазо-2-оксопропановой кислоты C1-5D получены С-аци-лированием диазометана алкоксалилхлоридами по Арндту-Зйстерту с выходами 42-69 %.

AlkOCCCl + 3CH2N2 —-- AlkOCCJCHN?,

06 00 1-5

Alk = С2Н5 Cl), С3Н7С2), изо-СзН7 СЗ), С4Н9 C4D, НзСС СН2) 8 С 5).

Наличие в ИК спектрах соединений 1-5 двух полос поглощения

кетонного карбонила в области 1620-1631 и 1600-1603 см-1, а также уширение синглета метанового протона при 6,08-6,45 м. д. в спектре ПМР при регистрации спектра в интервале температур от -100 до +85 С свидетельствует о наличие цис-транс-изомерии в ряду диазозфиров 1-5.

Квантово-химическими расчетами в приближении АМ I * было подтверждено существование эфиров диазопировиноградной кислоты в Форме цис-транс-изомеров. Согласно расчетам диазокарбонильный Фрагмент является практически плоским, а этоксикарбонильная группа выходит из плоскости, и угол разворота составляет 69,9* для цис-изомера А1 и 40° - в случае транс-изомера А2.

П. ^ Н.

с с

С О О С

0С2Н5 0С2Н5

цис- а1 транс- а2

дНГ = -57,52 ккал/моль = -56,32 ккап/моль

Е полн. = -2096,22 зВ Е полн. = -2096.17 эВ

Нами изучено ацилирование диазозфиров 1-5 и близкого им по структуре диазоуксусного эфира с ароилкатенами, образующимися при термическом декарбонилировании 5-арил-2.3-дигидрофуран-2,3-дио-нов САФД). Установлено, что в результате реакций образуются эфиры 2-диазо-5-арил-3,5-диоксопентановых кислот С 7-11] с выходами 71-96 % и зфиры 3-диазо-6-арил-2,4,6-триоксогексановых кислот С12-16) с выходами 39-67 X. Более низкие выходы соединений 12-16 объясняются высокими электроноакцепторными свойствами алкокса-лильных групп в диазоэфирах 1-5 по сравнению с зтоксикарбонильной группой в диазоуксусном эфире, что приводит к снижению нуклео-фильности л-углеродного атома в ос-диазозфирах 1-5. В результате этого затрудняется атака ароилкетена на диазозфиры 1-5, и ароилкетен успевает частично димеризоваться в 6-арил-3-ароил-4--гидрокси-2-пираноны. Последние были получены и охарактеризованы ранее. Данные ИК и ПМР спектроскопии свидетельствуют о том, что соединения 7-16 в растворах нацело енолизованы.

^Примечание. Расчеты проведены доцентом Пермского госуниверситета к. х. н. С. Н. Муровым.

n-R1C6H4 О

П°

-co

с

кг "о

НС"' HUCUCHNg RCC-C CC6H4R1

'......."*nc- It I» И 1

0N20.. ,0

"н

7-16

R =C2H50 С 7-11): C2H5000 C12-15), C4H90C=0 C16D:

Rl = Н С7,12,16), С1 С8,13), Br С9), НзС С10.14), НзСО СИ,15).

СН

Взаимодействие производных диазогшровиноградной кислоты с аминами

Установлено, что диазоэфиры 1-5 взаимодействуют с аминами с образованием соответствующих амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты С17-27).

AlkOCCCHN2 + R1NH2 -- RlNHCCCWfe

<1 II О И

00 00

1-5 17-27

где R = Н С17), "СНЗ С18), С2Н5 С19), изо-СзН? С20),

СН2=СНСН2 С 21). С4Н9 С22), С6Н5СН2 С 23), Н0ССН2)2 С 24), Н0ССН2)3 С 25), п-НзССвН5 С 26), O^J С27).

К настоящему времени рассматриваемое превращение является единственным методом синтеза диазоамидов 17-27.

Данные Ж и ПМР спектроскопии, а также квантово-химииеские расчеты в приближении AM I свидетельствуют о том, что диазоами-ды 17-27, как и диазоэфиры 1-5, существуют в виде цис- и трансизомеров.

В отличие от диазозфиров 1-5, их ароилацетильные производные 13,14 при взаимодействии с аммиаком способны подвергаться как аминолизу, так и внутримолекулярной циклизации С ВИЦ) в производные пиразола. Характер продуктов реакции определяется электроно-донорными свойствами заместителя в ароматической кольце. В случае соединения 13 (R=C1) из реакционной смеси был выделен 4-гид-рокси-5Сп-хлорфенил)-3-зтоксалил-4-пиразол С 28). При наличие электронодонорного заместителя С соединение 14, R=CH3) в результате реакции образуются ашд 3-диазо-6-гидрокси-6-Сп-метилфек"'|л)--2,4-диоксо-2-5-гексеновой кислоты, С29) и продукт его циклизации - 3-аминооксалил-5-Сп-метилфенил)-4-гидроксипиразол С 30).

С2Н50ССС-ССН2ССбН4Р

111111 11 II

00№>0 О

13,14

ШлОН

С2Н50СС >-г- ОН

(М| II I

00 N

ЫН ССбН4Я О 28

Н2МССС-ССН=ССбН4Й

II Н Л И I

00Ы20 НО 29

нгисс

^ V-

и II

00 N

I? = С1 С13,28), СНЗ С14.29.30).

Ъ

КН ССбН4Й 30

В данном случае, по-видимому, первоначально осуществляется аминолиз диазозфира 14 с обеазованием диазоамида 29, который в дальнейшем частично циклизуется под действием избытка аммиака в производное пиразола 30. ■

Взаимодействие производных диазапировиноградной кислоты с бинуклеоЗильными реагентами

Нами исследовано взаимодействие зфиров диазопировиноградной кислоты 1-4 с о-фенилендиамином и установлено, что наличие второй аминогруппы в о-положении позволяет получать различные продукты реакции в зависимости от условий ее проведения. Так, в мягких условиях в среде СС14. при комнатной температуре во взаимодействие вступают эквимолекулярные количества реагентов с образованием 2-диазометил-З-гидроксихиноксалина С 31). При кипячении реакционной смеси в качестве основного продукта был выделен о-аминофени-ламид хиноксалинкарбоновой кислоты (32).

ЫН

Оч

Ш

Н 32 инертного

N

^ N. ОН

А1 кОС£СН1Ч2 °=£Ж 00

1-4 ~ N СНЫ2 31 ^ N

Соединения 13,14 взаимодействуют с о-ФДА в среде растворителя (СС14) только при кипячении с образованием 2-С5-аро-ил-4-гидроксипиразол-3-ил)-3-гидроксихиноксапинов С33,34).

N ОН г^Т^-х/ ОН

С2Н50С^С-ССН=СС6Н4Я + /

оокб но № ^—/

13,14 ^^ ДО

"ш ¿С8Н4Й

К = СНЗ С333. С1 С343 . 33.34

Образование соединений 33,34, по-видимому, объясняется первоначальной ВМЦ соединений 13,14 под действием Ш-нуклеоФила в производные пиразола, которые в дальнейшем подвергаются аминолизу

0-фенилендиамином с последующей циклизацией в хиноксапин. Установлено, что диазоэфиры 1-4 реагируют с эквимолекулярным

количеством гидроксиламина в спирте при -10-0° С с образованием этилового эфира З-гидроксиламино-2-оксопропановой кислоты С 35) и

1-ГИДРОКСИ-2Н-5.6-ДИГИДРО-1,2,3-триазин-5,6-диона (36). Последний, по-видимому, является продуктом ВМЦ промежуточного диазоамида (Б).

О

AlkOCCJCHfte honh?. 00

1-4

H0NHCCCHN2

ii н 00

. C2H50CCCH2NH0H бб

О

35

HON Т HNV J N 36

Аналогичная ВМЦ с образованием 1,2,3-триазина гладко осуществляется при взаимодействии диазоэфиров 1-4 и диазоамидов 17-23 с гидразингидратом О

RCCCHN2 + H2NNH2 диоксан 20-ЙЬ-'С ГнгЫШСССШг] H2NN'у

И II //« I

00 00 HNV ^

1-4,17-23 В "и 38

По данным ИК спектров соединение 38 в кристаллическом состоянии существует в кольчатой форме в виде производного триазина, а в растворах фиксируется его ациклический изомер (ВЗ.

Соединение 38 было также получено из 1,4-бисдиазобутан-2,3--диона (6). Вероятно бисдиазокетон присоединяет гидразин по одной из карбонильных групп с образованием промежуточного карбино-ламина (Г), который элиминирует молекулу диазометана.

О

H2NNHC£CHN2 =я= H2NnT "

N2CHCCCHN2 ,"2NNH2. 66 6

ООН N2CHCCCHN2

NHNH2

Г

-CHoNg

00 В

HN. ^

N 38

Взаимодействие эфмров и амидов диазогтаровй-ноградной кислоты с замещвнныш гидразинами

Реакция диазоэфиров 1,4 и диазоамидов 19,22 с фенилгидрази-ном (ФГЭ, гидразидами бензойной и салициловой кислот протекает только при нагревании при соотношении реагентов 1:2 и сопровождается элиминированием азота и воды. Так, при взаимодействии с

фенилгидразином нами были получены эфиры и амиды 2,3-диС Фенилгид-разоно)пропановой кислоты С40-44). а в случае гидразидов кислот С ГЮ были выделены эфиры и амиды 2,3-диСароилгидразоно)пропановой кислоты С 46-53).

ЙСССН= М'НСС=0) СбН4Я1-о —^-- Р.СССШ2 •——-~КСССИ=ШНРЬ

0ЫЫНСС=0)СбН4К1-о 00 бЙМРЬ

46-53 1,4,18,22,23 40-44

Р! = с2н50 С 40,46,49), с4н9о С 41,47,50), С2Н5Ш С 42), с4н9ш

С 43, 52), С6Н5СН2Ш С 44, 51,53): й1 = Н С 46-48,51), ОН С 49,50,52,53).

Выходы соединений 40-44 не превышают 59 %, что обусловлено одновременным образованием 4-гидрокси-1,2-диФенилпиразол-5-она С 45). Соединение 45 образуется во всех превращениях с ФГ не зависимо от характера исходного производного диазопировиноградной кислоты.

Выходы соединений 4&-53 составляют 22-61 %, что вызвано ос-молением реакционной смеси, поскольку для проведения реакции с гидразидами кислот требуется более длительное и энергичное нагревание, чем в случае с Фенилгидразином.

Взаимодействие гидразида З-даазо-2-оксопропановой кислоты с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионоыи

Нам не удалось осуществить ароилацетилирование диазогидрази-да 38 с помощью фурандионов по аналогии с диазоэфирами 1-4. Соединение 38 реагирует с АФД с раскрытием фуранового цикла до начала декарбонилирования последних. В результате были получены ароилпи-рувоилгидразиды З-диазо-2-оксопропановой кислоты С 54,55) и 1-аро-илпирувоиламино-2Н-5,6-диоксо-1,2,3-триазины С 56,57).

РиН.СНЗ Р£бН4ССН= ССМНШСССНЫ2

H2NNHCCCHN2 + АФД

II II

00

II III IIII

0-Н00 00 54,55

О

FUCl.Br- Г'^ NNHCCCH2CC6H4R

___I и и н

Ц ^NH 00 О

N' 56,57 R = Н С54), СНЗ С55), Br С57). CI С56).

Гетероциклические производные были получены в тех случаях,

когда в арильном фрагменте имелся электроноакцепторный заместитель, способствующий ВМЦ.

В отличие от исходного диазогидразида 38 соединения 56,57 существуют только в гетероциклической форме. Однако, судя, по данным масс-спектрометрии, под действием электронного удара соединения 56,57 дециклизуются и их фрагментация полностью совпадает с фрагментацией диазогидразидов 54,55.

Вне зависимости от характера заместителя в АФД во всех случаях из-реакционной смеси были выделены 4-ароилметил-4-гидрокси--3,5-дигидропиразолин-3,5-дионы С 58-61).

О О

О и J

Y NNH2 + АФД -

к >

N 1

38 О

R = С1 С58), Вг С59), СНЗ С60), СНзО (61).

Синтез и свойства ыеталлорганических производных диазосоединений

При изучении взаимодействия диазосоединений с оксидами металлов было установлено, что диазоэфир 1 реагирует с эквимолекулярным количеством оксида серебра С бензол, -10-0°С) с образованием этоксалилдиазометилсеребра С 63).

C2H50CCCHN2 + Ag20 --- C2H50CCCAg

и м х к и

00 1 00N2 63

Аналогичным образом производные диазопировиноградной кислоты взаимодействуют с оксидом ртути CII) с образованием ртутных производных эфиров и амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты С 64-71). Соединения 67-71 образуются также при аминолизе ртутных производных 64,66.

R10CCCHN2 HgO |Rl0C5CN2|2 Hg

(Rioccpte):

00 00 1,3,4

64-66

R^NH2

R^nhccchn2 Had f R^NHQ^Otel 2 Hg

00 ^ 00 ' 18,19,21-23 67-71

Rl = C2H5 С 64), изо-СзН? С 65). C4H9 С 66). № = СНЗ С67), с2н5 С 68), сн2=снсн2 С69). с4н9 С70), С6Н5СН2 С 71).

С этилатом натрия диазозфиры 1-4 в мягких условиях С спирт, 20-25'О с практически количественным выходом образуют натриевую соль З-диазо-2-оксопропановой кислоты С 72).

А1кОСССШ2 + С2Н50Иа -— МаОСССШ2

II II II К

00 00

1-4 72

Бензиламид З-диазо-2-оксопропановой кислоты 23 под действием этилата натрия циклизуется в 1-бензйл-2Н-5,6-диоксо-1,2,3--триазин-5,6-дион С 74). Последний при взаимодействии с хлористым водородом образует бензиламид З-хлор-2-оксопропановой кислоты (75).

О

СаН50№ 0 и НС1 С6Н5СН2ЫНСССШ2 '-- Г <СН2СбН5-"" СвН5СН2ШХСН2

II 11 I I II « I

00 Ц • 00С1

23 N 74 75

Соединение 75 было также получено разложением диазоамида 23 концентрированной хлороводородной кислотой.

ВМЦ с участием диазогруппы наблюдается при взаимодействии этилата натрия с этиловыми эФирами 5-арил-2-диазо-3,5-диоксопен-тановых кислот (спирт, 20-25°С). В результате образуются натриевые соли 5-ароил-4-гидрокси-3-зтоксикарбонилпиразола (76-78). Реакция соединений 76-78 с хлороводородной кислотой приводит .к пиразолам (79-81), которые были получены ранее взаимодействием соединений 7-11 с тризтиламином.

С2Н50СС-ССН2ССб^й Стигма КС«Н4С ,_, ОКа

1» м и к ' и • I

X

оыго о ош

7,8,10 / > N С0С2Н5

б 76-78

КСЫ14С ■ , ,. ОН

О НИ

гх

N С0С2Н5 О 79-81

Я = Н (7,8,10), С1 (8,77,80), СНЗ (10,78,81).

В отличие от диазосоединений 7,8,10, этиловый эфир 3-диазо--в-(п-толил)-2,4,6-триоксогексановоя кислоты взаимодействует с этилатом натрия с сохранением ациклической структуры и образованием динатриевой соли 3-диазо-6-гидрокси-2,4-диоксо-6-(п-толил)--2-5-гексеновой кислоты (82).

с2н50ссс-С" ^ССеН4СНз + 2с2н50ыа -— МЗОССС-С" ^ссбн4снз

бб&гб. ^о ббйгб оиа

''н" 14 82

Взаимодействие этиловых зфиров 2-диазо-5-арил--3,5-диоксопентановых кислот с диазоыетанои

Взаимодействие соединений 7,8,10 с диазометаном С эфир, -10--0°С) приводит к образованию продуктов О-алкилирования С83-85). ^СН

СгНбОСС-с" *ССбН4й + ЗСШ2 -- С2Н50СС-С'' *ССбН4й

¿N20 0 ОЙгб ОСНЗ

/

н

7,8,10 83-85

Я = Н С 7, 83), С1 С 8,84), СНз С10.85). Присутствие в эфирном растворе диазометана даже следовых количеств влаги приводит к образованию 5-ароил-1-метил-4-метокси-3--зтоксикарбонилпиразолов С 86-88).

С2Н50СС-ССН2ССЬ'Н4Я КОН КО>Н4С . ОН

н и и и К I |

0Ы20 О О НЫ Д^

7,10.11 ""-Г^ С0С2Н5.

б

: -г=г

А

КС6Н4С |-1 ОСНЗ

о

НЗС N С0С2Н5

О 86-88

Я = Н (7,86), СНЗ (10,87), СНЗО (11,88).

Соединения 86-88 получаются в результате ВМЦ соединений 8,10,11 под действием каталитических количеств щелочи, присутствующей в растворе диазометана после его высушивания над гранулированным КОН. Образующиеся производные пиразола подвергаются 0-и М-алкилированид.

О- и ^метальные производные пиразола были получены и при непосредственном взаимодействии 4-гидроксипиразолов 79-81 с диазометаном.

Синтез и химические свойства трифенилфосфазинов диазокарбонильных соединений

Установлено, что в среде диэтштового эфира -или хлороформа

при взаимодействии диазосоединений образуются фосфазины С 89-92).

йссаедг + рриз

и ii 00

1,2,4,23

1,2,4,23 с трифенилфосфином

ЯСССНЫгРРЬз

и и

оо

89-92 С6Н5СН2ЫН

образуют- сим-

КОСССШгРРЬз

11 И

00 89-91

Я = с2н50 С 1,89), сзн70 ( 2,90). с4н9о (4,91).

(23,92).

фосфазины 89-91 с ароматическими альдегидами метричные азины (93-95).

Я1СбН4СН0 --- Р1С6Н4СШ=МСНС6Н41У-

93-95

1У- = НО (93), СИЗО (94), N02 (95).

Нам не удалось получить трифенилфосфазины диазосоединений, имеших две электроноакцепторые группировки при диазогруппе, так как этиловые эфиры 2-диазо-5-арил-3,5-диоксопентановых кислот 7,8,10 с трифенилфосфином гладко образуют 6-арил-4-гидрокси-3--этоксикарбонилпиридазины (98-100), которые являются продуктами ВМЦ промежуточно образующихся фосфазинов (Д).

С2Н50СС-ССН2СС6Н4Я

II II I* II

0И20 О

0 О С2Ш0ССССН2ССбН4й 0ШРР)13

д

_С2Н50С

N СбН4й 97-99

Я = Н (7,97), С-1 (8,98), СНЗ (10,99). Ацилирование пиридазинов 97-99 ацетилхлоридом в. среда безводного толуола в присутствии триэталамина приводит к образованию 6-арил-4-ацетокси-3-этоксикар5онилпиридазинов (101-103).

О

Н.ССС1

СбН4Р1 N СеН4Й

97-99 101-103

Я = -Н (97,101), С1 (98,102), СНз (99,103). Образование промежуточного фосфазина Д может быть доказано путем введения в реакционную смесь карбонильного соединения, способного взаимодействовать с ним с большей скоростью, чем скорость

ВМЦ. В качестве подобного карбонильного реагента нами в реакции соединения 10 с трифенилфосфином использован 5-Сп-хлорФенил)-2,3--дигидрофуран-2,3-дион. Реакция приводит к образованию этилового эфира 5-С п-толил)-2-[ Ы-С п-хлорфенил)пирувоилгидразоно]-3,5-диок-сопентановой кислоты (104), который в растворе нацело енолизован.

С2Н5ОСС-ССН2СС6Н4СН3

0N20

о:

РРП-

С1С6Н4 ^00

10

О

о

о о

С1С6Н4 О

NN= СССН2СС6Н4 С2Н50С=0 СНЗ

сн

0

С0С2Н5

1 СН

С1С6Н4С 0.

'CCNHN=CC

1 » н

.00 О.

СС6Н4СНЗ

I

о

Н Н 104

Образование соединения 104 объясняется, по-видимому, взаимодействием фосфазина Д с АФД а получающийся в результате замещенный 2-метиленгидразоно-5-арил-3-фуранон СЕ) в процессе выделения гидролизуется до соединения 104. Образование последнего служит косвенным подтверждением присутствия промежуточного фосфазина в реакционной смеси.

Полярографическое восстановление ашдов 3-диаза--2-оксопроПановой кислоты и этиловых зйфов 2-даа-зо-5-арил-З.5-диоксопентановых и З-диазо-8-арил--2,4,6-цзиоксогексановьм кислот

Наш изучено полярографическое восстановление ашдов 17-19,22,23 на ртутно-капельном электроде и установлено, что в 10%-ных водно-этанольных буферных растворах в интервале рН 2-12 диазоамиды восстанавливаются, образуя три катодные волны, с потреблением восьми электронов. На первой стадии, по-видимому, идет протонизация молекул деполяризатора, и образующийся катион диазония восстанавливается до соответствующих амидов 3-гидразоно--2-оксопропановой кислоты. Затем последние восстанавливаются до кетониминов. Процесс завершается образованием амидов пирови-ноградной кислоты.

шсссшг +

и « 00

ШНСССН2М2

« и . 00

•ге/гп

ШНСССН=М1\!Нз

и ц •00

•ге,-гп

ШНСССНз

«II 00

,4е.5н*

ШНСССН=МН

И II 00

Установлено, что объем заместителя при амидном атЬме азота практически не влияет на механизм восстановления. Однако процесс восстановления несколько облегчается с увеличением объема данного заместителя.

Совершенно иначе протекает полярографическое восстановление этиловых эфиров 2-диазо-5-арил-3,5-диоксопентановых кислот 7,8,10.11. Их поведение изучалось в 20%-ных изопропанольно-водных растворах в интервале рН от 2 до 12. Было установлено, что на по-лярограммах уверенно Фиксируется от трех до четырех необратимых катодных волн, и на основании электрохимических исследований предложен следующий механизм восстановления.

рН 6,41 С2Н50СС-ССН2САГ_рН 11,00

i +2е. гн* ШгО О +ОН"

С2Н5ОСС—ССН2САГ

и II И II

оиинго о

ж

С2Н50С

О V

N.

он

бе.6Н* О ОН " С2Н50С Д.

С2Н50С б>

О

НМН САг 79-81

ОН

Аг

97 Ш,

I Аг 3

По-видимому, на первой стадии процесса при рН

Л

' 1

Ло!

ж а

СНАг

и

6.4-6.7 осу-

ществляется протонирование молекул деполяризатора по терминальному атому азота диазогруппы с потреблением двух электронов. Промежуточно образующееся гидразонопроизводное С Ж) внутримолекулярно циклизуется в пиридазин 97, который подвергается шестиэлектронно-му восстановлению до 6-арил-4-гидрокси-3-этоксикарбонилгексагид-ропиридазина (3).

Н

При высоких значениях рН полярографическому восстановлению, вероятно, подвергаются не собственно диазозфиры 7,8,10,11, а продукты их циклизации в щелочной среде - производные пиразолов 79-81. В дальнейшем восстановление протекает с потреблением шести электронов и образованием соответствующих 3,4,5-замещенных тетрагидропиразолов СИ).

Аналогичным образом протекает полярографическое восстановление этиловых эфиров 3-диазо-6-арил-2,4,6-триоксогексановых кислот 13,14.

Биологическая активность синтезированных соединений

23 Соединения были испытаны на наличие у них . антимикробной, противовоспалительной, противосудорожной и противовирусной активности. Установлено, что соединения 63,66-70 обладают выраженным бактериостатическим действием. Меньшую антимикробную активность проявляют соединения 1-3,14,18,19.24,25,37,38,43,44,47-49,51. Соединение 38 обладает слабой противосудорожной активностью, а соединение 24 - средней активностью в отношении респираторно--синцитиального вируса.

ВЫВОДЫ.

1. Разработаны методы синтеза эфиров, амидов, ртутных и натриевых производных диазопировиноградной кислоты, а также эфиров и замещенных гидраэидов ароилпирувоил-З-диазо-2-оксопропановой кислоты.

2. На основании взаимодействия диазокарбонильных соединений с нуклеофильными реагентами осуществлен синтез гетероциклических соединений: производных 3-алкоксалил-, 3-аминоалкоксалил-, 3--этоксикарбонил-5-ароилпиразолов, 2- и 2,3-замещенных хиноксали-нов, 1-Р!-1,2,3-триазин-5,6-дионов, 3-этоксикарбонилпиридазинов.

3. В ряду эфиров и амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты доказано наличие цис-транс-изомерии и подтверждено спектральными данными и квантово-хммическими расчетами: установлено,. что наиболее стабильным является цис-конформер.

4. Показано, что гидразид диазопировиноградной кислоты способен самопроизвольно изомеризоваться в 1-амино-2Н-5,6-дигид-ро-1,2,З-триазин-5,6-дион. Замещенные гидразиды ароилпирувоилдиа-зопировиноградной кислоты существуют в линейной или гетероциклической Форме в зависимости от характера заместителя в арильной

части молекулы. В отличие от гидразидов, диазоамиды необратимо циклизуются в соответствующие триазолы под действием оснований.

5. Установлено, что фосфазины эфиров диазопировиноградной Кислоты с ароматическими альдегидами образуют симметричные азины, а фосфазины этиловых эфиров 2-диазо-5-арил-3,5-диоксопентановых кислот внутримолекулярно циклизуются в производные пиридазина.

6. Изучено полярографическое восстановление амидов 3-диа-. зо-2-оксопропановой кислоты и предложен механизм их восстановления до амидов пировиноградной кислоты. Установлено, что эФиры 2-диазо-5-арил-3,5-диоксопентановых и 3-диазо-6-арил-2,4,6-триок-. согексановых кислот на ртутно-капельном электроде в зависимости от рН среды циклизуются в производные пиридазина или пиразола, которые далее восстанавливаются с образованием гидрированных ге-тероциклов. Предложен механизм полярографического восстановления.

7. Синтезировано 83 неописанных- ранее соединений, структура которых установлена с помощью элементного анализа, УФ-, 1/1К-, ПМР спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа.

8. Среди синтезированных соединений . обнаружены вещества с выраженной антимикробной активностью.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Запесов В. В., Гейн Л. Ф., Пулина Н.А., Вязникова Н. Г. 5-Арил--2, З-дигидрофуран-2,3-дионы в реакции ароилацетилирования ди-азокарбонильных соединений // VI Международ. Конф. по орг. синтезу: Тез. докл. Москва. 1986. С. 57.

2. Запесов В. В., Вязникова Н. Г.. Андрейчиков Ю. С. ИК спектры и конформационная изомерия эфиров и амидов З-диазо-2-оксопропано-вой кислоты кислоты // КонФ. по спектроскопии: Тез.докл. Пермь. С.

3. Вязникова Н.Г. Синтез и химические свойства производных диазопировиноградной кислоты // Конф. молодых ученых: Тез. докл. Пермь. 1988. С. 11-12.

4. Вязникова Н. Г.., Андрейчиков Ю. С. Синтез и химические свойства производных диазопировиноградной кислоты //Конф. "Ест. науки -здравоохранению":Тез.докл. Пермь. 1989. С. 95.

5. Посягин Г. С., Запесов В. В., Андрейчиков Ю. С.. Посягина Е. Ю., Вязникова Н. Г. Исследование полярографического поведения замещенных амидов З-диазо-2-оксопропановой кислоты // ЖОХ. 1989. Т. 59. N 11. С. 2443-2447.

6. А. с. 1559679 Запесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С.

и др. Бис-Сзтоксалилдиазометил)-ртутъ, проявляющая антимикробную активность // Б. И. 1992. N 29. С. 239.

7. Залесов В. В., Вязникова Н. Г.. Андрейчиков Ю. С. Синтезы на основе алкиловых зфиров З-диазо-2-оксопропановой кислоты // III Всесоюзн. Совещание по хим. реактивам: Тез. докл. Ашхабад. 1989. Т. 2. С. 39.

8. A.c. 1564992 Андрейчиков Ю.С.. Залесов В. В.. Вязникова Н. Г., Люц А. Е. Способ получения 1-ашно-2Н-5,6-диоксо-1,2,3-триазина // Б. И. 1992. N 25. С. 247.

9. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С. Синтез, химические свойства и биологическая активность производных 3-диа-зо-2-оксопропановой кислоты // Всесоюз.семинар по биол.активн. соединениям: Тез. докл. Черноголовка. 1989. С. 98.

10.Вязникова Н.Г. Производные З-диазо-2-оксопропановой кислоты, обладающие биологической активностью // КонФ. молодых ученых: Тез. докл. Пермь. 1990. С. 71-72.

11.Вязникова Н.Г. Синтез биологически активных соединений на основе производных диазопировиноградной кислоты // КонФ. "Мед. наука - практическому здравоохранению": Тез.докл. Махачкала. 1990. С. 418-419.

12.Вязникова Н.Г., Залесов В. В.. Андрейчиков Ю.С. Биологическая активность алифатических диазосоединений //Конф. по актуальным проблемам химиотерапии бактериальных инфекций. Москва. 1991. Т. 1. С. 138.

13. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С. Синтез карбе-нов на основе диазокарбонильных соединений //КонФ. по химии карбенов. Москва. 1992. С. 27.

14. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С. Эфиры ' 3-диазо--2-оксопропановой кислоты в реакциях с NH-нуклеофидами //ЖОрХ. 1993. Т. 23. Вып. И. С. 2317-2319.

15. Залесов В. В.. Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С.. Новоселова Г. Н., Дровосекова Л. П. Синтез и бактериостатическая активность производных З-диазо-2-оксопропановой кислоты // Хим.-Фарм. журнал. 1995. N 5. С. 40-43.

16. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Шуров С. Н., Андрейчиков Ю. С. Химия диазополикарбонильных соединений. I. Синтез и химические свойства алкиловых зфиров З-диазо-2-оксопропановой кислоты // ЖОрХ, в печати.

17. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С. Химия диазополикарбонильных соединений. II. Синтез ароилацетильных произ-

водных зфиров диазопировиноградной кислоты // ЖОрХ, в печати.

18. Вязникова Н. Г., Залесов В. В., Андрейчиков Ю. С. Химия диазопо-ликарбонильных соединений. III. Взаимодействие 5-арил-2,3-ди-гидрофуран-2,3-диона с гидрозидом З-диазо-2-оксопропановой кислоты // ЖОрХ, в печати.

1S. Залесов В. В., Вязникова Н. Г., Андрейчиков Ю. С. Химия диазопо-ликарбонильных соединений. IV. Синтез и химические свойства трифенилфосфазинов алкиловых зфиров диазокарбоновых кислот // ЖОрХ, в печати.