Термические и кислотно-катализируемые превращения гидрированных производных имидазо[1,2-b]изоксазола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Чуканов Никита Владимирович

ТЕРМИЧЕСКИЕ И КИСЛОТНО-КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ГИДРИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗО[1,2-Ь]ИЗОКСАЗОЛА

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 о ДЕК 2009

Новосибирск - 2009

003487770

Работа выполнена в Новосибирском Институте органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Резников В.А.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук доцент Колтунов К. Ю.

кандидат химических наук Генаев А. М.

Ведущая организация:

НИИ физической и органической химии ЮФУ (г. Ростов-на-Дону)

Защита состоится « 25 » декабря 2009 года в 915 часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан « » ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д. х. и.

Петрова Т. Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гетероциклические соединения являются объектом изучения химиков-органиков в первую очередь в связи с тем, что они обладают различной биологической активностью. Ещё один аспект химии гетероциклических соединений заключается в том, что они могут являться предшественниками других гетероциклов, а также, ациклических соединений. В этом смысле очень показательным примером являются производные 2,3-дигидроизоксазола, изучение возможных трансформаций которых начато в 60-х годах прошлого столетия и к настоящему времени показано, что они являются полезными исходными соединениями в синтезе представителей широкого класса органических соединений. Однако литературные данные об этих соединениях ограничены сведениями о производных 2,3-дигидроизоксазола, не содержащих гетероатомных заместителей. В то же время, подобные соединения могли бы, по-видимому, претерпевать превращения, которые не являются характерными (и известными) для изученных производных 2,3-дигидроизоксазола.

Одним из малоизученных классов производных 2,3-дигидроизоксазола являются гидрированные производные имидазо[1,2-Ь]изоксазола. Атом азота N1 в этих соединениях в составе имидазольного кольца можно рассматривать как ге-тероатомный заместитель в положении 3 изоксазолинового цикла, способный определять ряд особенностей в химических свойствах этих соединений. В частности, реакции 2,3-дигидроизоксазолов с кислотами практически неизвестны, в то же время, наличие нуклеофильного центра в гидрированных производных имидазо[1,2-Ь]изоксазола позволило бы ожидать протекания подобных реакций. Характерным направлением превращений 2,3-дигидроизоксазолов являются термические перегруппировки. Направление таких перегруппировок и строение продуктов в значительной степени зависят от природы заместителей и их взаимного расположения. В связи с этим, есть основания полагать, что гетероатомный заместитель у изоксазолинового цикла в составе молекулы гидрированных производных имидазо[1,2-Ь]изоксазола будет оказывать заметное влияние на направление таких перегруппировок.

Цель работы - изучение превращений производных 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола и 3,7а-дигидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола в кислой среде, определение продуктов и ключевых стадий процесса. Исследование внутримолекулярных термических перегруппировок производных 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола и выявление их кинетических особенностей: влияние среды и заместителей на скорость процесса, а также изучение механизма перегруппировок с использованием квантово-химических расчётов. Изучение синтетических возможностей этих реакций.

Научная новизна и практическая значимость. В кислой среде, как было показано, производные как 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола, так и 3,7а-дигидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола превращаются в тризамещенные изоксазолы. Производные изоксазола образуются также при действии некоторых электро-фильных реагентов - хлористого бензоила, эфирата трёхфтористого бора, брома. На первой стадии происходит протонирование (присоединение электрофила) по атому азота N1, после чего происходит разрыв связи С7а-ЬИ, отщепление кати-онного фрагмента и образование тризамещённых изоксазолов.

Обнаруженный путь синтеза тризамещённых изоксазолов путём реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов к гетероциклическим нитронам ряда 4,5-дигидро-1#-имидазол-3-оксида и 4#-имидазол-3-оксида и последующего раскрытия образующихся циклоадцуктов в кислой среде отличается от традиционного, основанного на использовании реакции циклоприсоединения нитрилок-сидов к алкенам, образованием единственного региоизомера.

При термолизе производных 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола протекают внутримолекулярные перегруппировки по двум направлениям: с образованием азометиновых илидов, либо с миграцией заместителя из положения 7а к атому азота N4. Первое направление включает, по-видимому, промежуточное образование ацилазиридина. Что касается второй перегруппировки, то на примере производных 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола нами впервые продемонстрирована общность этого направления реакции, выделен ряд продуктов миграции заместителя и выявлены некоторые закономерности. Было показано, что в качестве мигрирующей группы может выступать ароматический заместитель или стирильная группа. Полученные данные позволили составить реакционные серии и выявить кинетические особенности этой перегруппировки с целью выявления механизма процесса.

Показано, что кинетическая кривая подчиняется уравнению первого порядка, что говорит о мономолекулярности процесса. Увеличение полярности растворителя заметно ускоряет процесс миграции заместителя. Этот факт свидетельствует о полярном переходном состоянии. Было показано, что скорость миграции ароматического заместителя заметно увеличивается при наличии я-донорных заместителей в кольце. Полученные экспериментальные данные наиболее адекватно объясняются согласованным механизмом для этой перегруппировки.

На основании того факта, что реакция ускоряется в полярных растворителях, был сделан вывод о том, что она протекает через полярное переходное состояние в котором частичный положительный заряд локализован на ароматическом фрагменте а отрицательный - на енолят-анионном фрагменте. я-Донорные заместители в ароматическом кольце стабилизируют частичный положительный заряд, снижая, тем самым активационный барьер реакции.

Для данной перегруппировки с привлечением ab initio расчётов проведённых в базисе 3z, построен энергетический профиль и определены строение и энергетические характеристики переходных состояний.

Совокупность экспериментальных данных и результатов расчётов позволила предложить модель согласованного процесса, не противоречащую экспериментальным фактам. Использование ab initio расчётов, а также выявленных закономерностей позволяет прогнозировать реакционноспособность производных тет-рагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола в плане миграции заместителя.

Апробация работы. Основные результаты обсуждены на Объединенном семинаре НИОХ СО РАН; отдельные части работы были представлены на Молодежных научных конференциях по органической химии (Екатеринбург 2006, Москва 2006), на Международной конференции по органической химии (Санкт-Петербург 2008).

Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 3 статьях и тезисах 3 докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (112 наименований). Работа содержит 65 схем, 15 таблиц и 9 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы, показаны научная и практическая значимость, выбор объектов и цель исследования.

Первая глава является обзором литературным данных о реакционной способности производных 2,3-дигндроизоксазола.

Вторая глава - обсуждение полученных результатов, включает разделы: Взаимодействие производных 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола с кислотами; Механизм реакции производных 1,2,3,7а-тетрагидроимндазо[1,2-Ь]изоксазола с кислотами; Взаимодействие производных 3,7а-дигидроимидазо[ 1,2-Ь]изоксазола с кислотами; Термически инициируемые перегруппировки; Механизмы термических перегруппировок.

Третья глава - экспериментальная часть. В ней представлены данные по использованным материалам, оборудованию, методикам проведения экспериментов, расчетов, синтеза соединений и данные ЯМР, масс-, УФ- и ИК-спсктров, РСА, температуры плавления и данные элементного анализа.

1. Взаимодействие производных 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь1изокса-зола с кислотами.

Таблица 1. Производные 7а-К-1,2,3,7а-тетрагидроимидазоП,2-Ь1изоксазола 1-

Яз

1а Н Ме С02Ме С02Ме

16 Н ьВи С02Ме С02Ме

1в Н с6н5 С02Ме С02Ме

1г Н 4-Ш2-С6Н4 С02Ме С02Ме

1д Н 4-МеО-С6Н4 С02Ме С02Ме

1е Н Д-Ме^-ОД, С02Ме С02Ме

1ж Н С6н5 С02Ме с6н5

1з Н 4-МеО-С6Н4 С02Ме с6н5

1и Н Ме СОМе с6н5

1 к Н СН=СН-СбН, С02Ме С02Ме

1л Ме С6н5 С02Ме С02Ме

1м Ме 4-Ы02-С6Н4 С02Ме С02Ме

1н Ме 4-МеО-С6Н„ С02Ме СО,Ме

10 Ме с6н5 С02Ме с6н5

1п Н 4-Ме2Ы-С6Н4 С02Ме с6н5

1р н 4-Ме2М-С6Н4 СОМе с6н5

1с н 4-Ме2Ы-С6Н4 СМ СбН5

Отличительной чертой производных 2,2,3,3-тетраметил-7а-Я-1,2,3,7а-тетра-гидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола 1 (табл. 1), является наличие атома азота N1 в качестве заместителя при 4-изоксазолиновом цикле. В связи с этим, протекание ре-

акций, например, электрофилов (протона и др. частиц) по этому атому было бы вполне ожидаемо.

Показано, что при действии протонных кислот («аро-толуолсульфокислоты, трифторуксусной кислоты) на 1, происходит образование тризамещённых производных изоксазола 2 и смеси 1,1,2-триметилпроп-2-ениламина 3 и 2,2,3,3-

тетраметил-азиридина 4.

"N11 Г

I

1*1

За-Л^Н 4а-К, = Н Зб-К, = Ме 4б-К, = Ме

По данным спектров ЯМР 'Н реакционных смсссй, соотношение азирвдина 4 и амина 3 не изменяется во времени, причём это соотношение не отвечает положению термодинамического равновесия, поскольку зависит от структуры исходных циклоаддуктов 1, при прочих равных условиях. При проведении реакции 1в,л в трифторуксусной кислоте, наряду с изоксазолом 2в, образуются амины 3 и, по-видимому, 5, в то время как азиридин 4 не образуется.

^СООСНз

1а,в,е-и,л,о

СООСИз

CFjCOOH

соосн.

Y^OCOCFj

/

N11

Rl 5а,б

a: R| = H, 6: R, = Me

Можно полагать, что на первой стадии происходит протонирование по атому азота N(1) исходного соединения 1, приводящее к разрыву связи C(7a)-N(l) с образованием ароматического катиона б, достаточно устойчивого в условиях реакции. Так, в спектре ЯМР 'Н раствора 1а и пара-толуолсульфокислоты в дейгерометаноле наряду с сигналом протонов мегильной группы С(7а)Ме (1.76 м.д.) наблюдается сигнал протонов метальной группы при 2.62 м.д., который не исчезает в течение нескольких десятков часов и принадлежит, по-видимому, интермедиату 6а.

5

На следующей стадии происходит отщепление изоксазола 2 (сигнал протонов метальной группы для 2а С(3)Мс 2.46 м.д.) с образованием аминов 3 и 4. Возможно протекание по трём путям: первый - образование третичного карбокатио-на 7, который может циклизоваться в азиридин 4 (Бм1) или образовать амин 3 (Е1). Второй путь - согласованное элиминирование типа Е2, приводящее к амину 3. Третий путь - внутримолекулярное нуклеофильное 5^,2 замещение аминогруппой, приводящее исключительно к образованию азиридина 4.

Таблица 2. Содержание аминов За,б, 4а,б и 5а,б в реакционных смесях.

Реагент Дейтерометанол - пара-толуолсульфокислота Трифторуксусная кислота

амин 3 азиридин 4 аминЗ амин 5

1в (Я, = Н) 70% 30% 45% 55%

1л (Я,=Ме) 17% 83% 32% 68%

Относительно высокое содержание амина 3 при переходе от метанольного раствора яд/га-толуолсульфокислоты к трифторуксусной кислоте - значительно менее основной среде (табл. 2), свидетельствует против механизма Е2. С другой стороны, отсутствие устойчивого к действию кислот азиридина 4 при проведении реакции в трифторуксусной кислоте, может свидетельствовать против внутримолекулярного нуклеофильного замещения в катионе 7 (Эм2). Введение заместителя Я) к атому азота должно уменьшать его нуклеофильность в ^2 процессе, снижая тем самым долю продукта 4. В действительности, введение метальной группы, напротив, увеличивает содержание азиридина 4 в реакционной смеси примерно в 11 раз, что также свидетельствует против механизма 8Ы2. Таким образом, наиболее вероятным представляется путь, ведущий через образование катиона 7.

Показано, что взаимодействие циклоадцукгов 1 с другими здеирофилами также приводит к расщеплению имидазолцдинового цикла с образованием изоксазолов 2. Так, при реакции 1л с небольшим избытком эфирата трёхфторисгош бора или хлористым бешоилом в безводном ДМСО при комнатой температуре, по данным спектров ЯМР 'Н, образуется изоксазол 2в. Реакция же с беюилхлорвдом или метилйодвдом в тех же условиях не происходит. Соответствующий изоксазол 2ж также образуется при действии на шшюадлукт 2о брома в хлороформе при О °С.

2. Взаимодействие производных 3,7а-дигндроимидазо[1,2-Ь]изоксазола с кислотами.

Использование обнаруженного превращения 1 в изоксазолы 2, не смотря на высокие выходы и региоселективность процесса, ограничено малой доступностью производных 4,4,5,5-тетраметил-4,5-дигидро-1//-имидазол-3-оксида, реакцией которых с алкинами синтезируют исходные цикпоаддукты I. В отличие от этого, 2,5-дизамещенные 4,4-диметил-4#-имвдазол-3-оксиды являются значительно более доступными соединениями и могли бы выступить в качестве предшественников тех же самых производных изоксазола 2. поскольку при взаимодействии с алкинами образуют циклоаддукты 8.

Показано, что в присутствии кара-толуолсульфокислоты в метанольном растворе соединения 8 также претерпевают растепление имидазолинового цикла с

образованием тризамещённых изоксазолов 2. Согласно данным спектроскопии ЯМР реакционной смеси реакция протекает без каких-либо побочных процессов и конверсия составляет 100 %.

8а Me Ph ОМе С02Ме 86 Ph Ph ОМе С02Ме 8в CN Ph ОМе С02Ме 8г Ph Et ОМе С02Ме 8д Ph Ph Me Ph

Схема реакции, по-видимому, включает первоначальное протонирование атома азота N(1) и разрыв связи C(7a)-N(l) с образованием ароматического катиона 9, который далее превращается в изоксазол 2.

3.1. Термически инициируемые перегруппировки

Таблица 3. Термолиз производных 2,2,3,3-тетраметил-7а-11- 1,2,3,7а-

тетрагидро-имидазоП,2-Ь] изоксазола 1.

Реагент Условия реакции Продукт, выход, %

Растворитель Температура, °С Время, ч 11 . 12 13

1а толуол 105 52 25 - -

16 толуол 105 20 79 - -

1г толуол 135 4 50 - -

1в толуол 110 79 20 - -

ДМСО 130 5 - - 25

1д толуол 131 2.5 22 - -

толуол 135 1.5 - - 30

1е бензол 80 2 - - 88

1м толуол 135 15 29 7 -

1л толуол 105 79 - 78 -

1н толуол 80 4 - 46 -

1к бензол 80 37 - - 50

1п толуол 150 6 - 50

1р толуол 131 6.5 25 50

1с толуол 131 7.5 23 55

Обнаружено, что при термолизе 1 происходит образование производных азо-метиновых илидов 11 (реакция I) и (или) продуктов миграции заместителя Я2 к атому азота N4 12 (реакция II). Реакция II протекает только в случае ароматического заместителя или стирильной группы (Я2 = Аг, -СН=СН-РЬ). В случае, если III = Н = 1^4 = С02Ме, соединения 12 способны претерпевать внутримолекулярную циклизацию с образованием продуктов 13 (габл 3). Строение продуктов перегруппировок доказано с привлечением спектроскопии ЯМР 'Н и |3С, ИК и УФ, а также данных рентгеноструктурного анализа.

1я-е,к-н

11я-д,м,р

1*2

О"0_.

/\ -МеОН N Из К,-Н

Н4 = С02Ме

' |НгО| 1

1*1

Ир'

С02Ме

12.1-4,п-с

3.2. Механизмы термических перегруппировок

Методом спрямления кинетических кривых в координатах: логарифм константы скорости реакции (1п к) от времени, было показано, что реакции I и II имеют первый порядок по реагенту. Методом спектроскопии ЯМР 'Н, исходя из интегральных интенсивностей продуктов реакции и реактанта, были определены состав смеси и концентрации компонентов. Константы скорости кх и кп параллельных процессов определяли по уравнениям (1) и (2).

4 "I _ „ '------- »

(1) к, = к-

(2) км = к

В + С С

В + С

1 А

, где к = к| + кп = - 1п -

г А+ В + С

А, В, С - интегральные интенсивности

1,11,12 (13) соответственно

I-время

Образование азометиновых илидов 11 связано с протеканием перегруппировки, по-видимому, происходящей через первоначальное образование азиридина 10, и его дальнейшее раскрытие. Факт отсутствия сигналов атомов ацилазиридина 10 в спектрах ЯМР 'Н реакционных смесей позволяет предположить, что если реакция происходит через стадию его образования, то она является лимитирующей. Показано, что полярность растворителя (табл. 4), и природа заместителя Я2 (табл. 5), влияют на скорость реакции I незначительно. Такие результаты противоречат стадийному цвитгер-ионному нуги образования ацилазиридина.

Растворитель СС14 Толуол ацетон ДМСО

диэлектрическая проницаемость 2.28 2.38 20.7 49

к^Ю'.с1 (1в, 105 °С) 3.0+0.4 9.3+0.9 5.6±0.5 7.6±0.6

Таблица 5. Зависимость константы скорости к[ реакции I от заместителя Я2 для 1а-д в толуоле._____

Ме МЗи р-МОгСЙН4 РЬ

к,х105,с-1(131°С) - - 7.4+0.1 11.8+0.2

к,*106, с1 (105 °С) 5.5+0.2 15.0±0.5 - 9.3+0.9

Процесс образования соединений 12 (путь II) представляет собой миграцию заместителя 112 из положения 7а в исходной структуре 1 к атому азота N4. Возможность миграции к атому азота N1 исключена, поскольку введение заместителя И, не препятствует протеканию реакции.

Таблица 6. Зависимость константы скорости кп реакции II для 1в,д,е от природы растворителя. ___

*ц, с"1 Т,°С растворитель (е)

СС14 (2.28) Толуол (2.38) Ацетон (20.7) дм со (49)

*цх106 105 РЬ 0.5+0.1 1.6±0.1 2.2±0.3 14.0±0.3

¿„хЮ5 131 РЬ - 2.0±0.1 - 17±2

*цх104 131 4-МеО-С6Н4 - 2.3+0.2 - 21+2

VI о7 20 4-Ме2Ы-С6Н4 7.6+0.5 32+2 130±10 1000±100

Таблица 7. Зависимость константы скорости кп реакции II от заместителей Я] и Я2 при различной температуре для 1в,д,е,к-н в толуоле.__

Т,К кп, с' ЛСт*298, ккал/моль кн (298)*, с"1

1в 378 1.6±0.1х10"6 32.1" 2.5x10"

394 7.4±0.2*10"6

404 2.0±0.1><10"5

413 4.6±0.2хЮ"5

423 9.7±0.7хЮ"5

1д 358 З.б^ЛхЮ-4 29.4 2.1хЮ"9

378 2.0±0.2х10"5

404 2.3±0.2Х10'4

1е"* 293 з.гтгхю-6 24.6 5.6x10"6

333 1.9±0.1х10"4

353 1.1±0.1х10"3

1к 358 9.5±0.5х10"6 29.0 4.2x10"9

378 6,7±0.7х105

404 7.4±0.2х10"4

1м 378 1.4±0.1хЮ'6 32.1 2.5x10-"

404 2.0±0.2х10"5

423 1.1±0.1х10'4

1л 358 2.3±0.1хЮ"6 29.9 9.4x10-'°

378 3.9±0.2хЮ"5

404 4.9±0.5хЮ4

1н 333 4.3±0.2х10"6 27.6 4.2x10"8

353 3.7±0.2х10"'

378 4.8±0.2хЮ'4

константы скорости приведённые к температуре 298 К; '*ДН#29з = 30.8 ккал/моль, Д5#298 = -4.4 кал/мольхК; в дейтеротолуоле Показано, что с ростом полярности растворителя скорость этой перегруппировки заметно увеличивается, что может служить указанием на высокую полярность переходного состояния этого процесса (табл. 6).

и

Обнаружено, что заместители Rb R2 оказывают большое влияние на константу скорости реакции. Значения энергий Гиббса (AG*2g8), энтальпий (ДНЙ298) и энтропии (ASS298) активации вычислены по уравнению Эйринга [Ink = 1п(кТ/Ь) -(AG*298/RT)]. Установлено, что увеличение л-донорной способности заместителя R2 способствует его миграции и наоборот - её снижение замедляет реакцию. Ак-тивационный барьер для миграции стирильной группы (R2 = -CH=C-Ph, 1к) находящейся в положении 7а, на 3 ккал/моль меньше, чем для фенильной (R2 = Ph, 1в) (табл. 7). Введение метильной группы к атому азота N1 R, = Me (1л,н), снижает активационный барьер примерно на 2 ккал/моль по сравнению с N-незамещёнными соединениями (1в,д) R, = Н.

Можно предложить три наиболее вероятных варианта механизма перегруппировки: несогласованный процесс, протекающий либо через бирадикальный ин-термедиат 14 (путь А), либо через цвиттер-ионный интермедиат 15 (путь Б) а также согласованный путь, через переходное состояния 16 (путь В).

С02Ме

Путь А представляется маловероятным поскольку, полярность растворителя, как правило, не оказывает существенного влияния на радикальные реакции. Кроме того, любые заместители, находящиеся в /гара-положении феиильного фрагмента R2, должны облегчать процесс образование бирадикального иптермедиата 14, что не согласуется с экспериментальными данными.

Учитывая, что в спектре ЯМР *Н реакционных смесей не наблюдаются сигналы шггермедиата 15, для оценки возможности протекания реакции по цвиттер-ионному механизму (путь Б), необходимо проанализировать два граничных варианта: лимитирующая стадия - гетеролитический разрыв связи N-0 (к,) с образованием 15, и лимитирующая стадия - миграция заместителя (к2). В первом случае (к) < к2) не должно наблюдаться заметного тс-донороного влияния заместителя R2 на скорость реакции, что противоречит данным эксперимента (табл. 6). В том случае, если бы лимитирующей была вторая стадия, она представляла бы собой реакцию ароматического электрофильного замещения (электрофильного амини-рования). Сравнительно невысокие значения р - -2 - -3 по сравнению с известными чувствительностями реакций электрофильного замещения в ароматическом

ряду (р ~ -6 - -12) свидетельствует о том, что переходное состояние является более ранним, чем в обычных реакциях электрофильного замещения и о меньшей степени переноса положительного заряда на «с-комплекс». Следует отметить, что в случае образования интермедиата 15 в качестве конкурентного процесса могло происходить образование ацилазиридинов 10, и в этом случае скорость реакции образования последних зависела бы от полярности растворителя, что противоречит экспериментальным данным, представленными выше.

Наиболее вероятным для реакции II представляется одностадийный процесс, протекающий через переходное состояние 16. Обратим внимание на то, что переходное состояние 16 более полярно, чем исходное соединение 1. Положительный заряд делокализован на атомах N4, С7а и ароматическом кольце, а отрицательный - эффективно делокализован по л-системе «уходящей группы» в активированном комплексе 16.

Хотя скорость согласованных процессов зачастую не чувствительна к природе растворителя, при полярном переходном состоянии 16, вполне возможно некоторое изменение скорости реакции, что и наблюдается в эксперименте.

С02Ме

16

N С02Ме

N У- СОгМе К, О 14

Приведенные по формуле Эйринга к 25 °С константы скорости миграции в ряду Ы-незамещённых (1*.! = Н) и Ы-метилзамещенных (К] = Ме) соединений 1 представлены в таблице 7. Обнаружено, что влияние заместителя X в пара-положении фенилыюго кольца коррелирует с электрофильными константами Гаммета <т+. Чувствительности реакции в двух реакционных сериях составили -3.2 (Я! = Н) и -2.3 (1*1 = Ме) соответственно (рис. 1).

te "А

0,5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2,0

VOMe

р = -2.3

«8 KA,

-NO,

X -NMe,

P = -3.2

-1.6 -1.2 -0,8 -0,4 0,0

Рис. 1

Таким образом, с позиции полярного переходного состояния может бьггь объяснено влияние заместителя К2: л-доноры, стабилизируют ст-комплекс в переходном состоянии, снижая энергию активации и увеличивая скорость реакции.

:о2ме

С02Ме

При миграции стирилыюй группы, в переходном состоянии должен образовываться аналог бензильного катиона 17, что, очевидно, уменьшает энергетический барьер реакции, по сравнению с процессами, связанными с образованием а-комплекса 16 при К2 = РЬ, поскольку в этом случае не происходит нарушение ароматической системы в составе мигрирующей группы, а делокализация заряда остается достаточно эффективной. С этим, очевидно, связано наблюдаемое заметное увеличение скорости миграции в случае 1к по сравнению с 1в.

Показано, что заместители К, в положениях 6,7 в молекуле 1 также оказывают влияние на энергетику переходного состояния (и скорость реакции): электроноакцепторные группы в данном случае стабилизируют частичный отрицательный заряд в переходном состоянии и ускоряют реакцию. В случае соединения 1п, у которого в положении 6 находится менее электроноакцепторный заместитель - фенильная группа (1*4 = РЬ), изомеризация протекает медленней примерно на три порядка по сравнению с соединением 1е (К^ = С02Ме). Более акцепторные заместители в положении 7 в соединениях 1р,с (Я3 = СОМе, СИ) напротив ускоряют перегруппировку в 2-3 раза по сравнению с 1п (Я3 = С02Ме).

Показано, что необходимым условием для протекания перегруппировки, является сын-расположение мигранта и неподелённой пары атома азота, к которой происходит миграция. Так, в соединении 18 этому условию, в силу стерических препятствий, удовлетворяет только ароматический заместитель. Атом водорода, так же являющийся хорошим мигрантом, находится с противоположной стороны. При термолизе 18 происходит образование продукта миграции ароматического заместителя 20, но не наблюдается образования 19 - продукта миграции атома водорода. Такая стереоселективноегь характерна для согласованных процессов, что также служит подтверждением механизма этой перегруппировки.

Для объяснения наблюдаемых особенностей миграции заместителя и детального рассмотрения механизма, построена квантово-механическая модель этого процесса. Проведённые ОГГ расчеты в приближении РВЕ в базисе Зг, позволили построить энергетическую поверхность реакции в координатах разрывающейся связи

N-0 (г) и валентного угла КГС'-Ы (Ь) (рис 2). За ноль приняты соответственно длина связи г(Ы-О) и угол Ь(Р.ГС-Ы) в исходном соединении 1.

ЦЛг-С-Ы)

Рис. 2 _

Отсутствие локальных минимумов на энергетической поверхности свидетельствует о том, что в газовой фазе наиболее энергетически выгодным является согласованный путь (рис. 2). Это, в частности, ставит под сомнение возможность образования цвиттер-ионного интермедиата 15 на пути к продуктам миграции заместителя 12.

Таблица 8. Величины расчётных активационных барьеров ЛС^п, свободных энергий реакций ЛО°29в и геометрические характеристики Дг, ДЬ переходных

состояний для перегруппировок 1в-е,к-н.

1*2 ДС#298, ккал/моль Дг (N-0) (А) ДЬ (Аг-С-И) ккал/моль

1г 24.60 J 0.953 32.443 -47.76

1в 22.58 0.960 32.052 -48.20

1д 20.26 0.964 31.514 -48.09

1е 16.90 0.966 30.14 -48.57

1к 17.74 - - -50.38

1м 21.58 0.932 30.051 -48.55

1л 19.61 0.930 29.617 -47.87

1н 17.34 0.926 28.898 -51.06

С использованием стандартных расчётных методик, определено строение ряда переходных состояний для 1в-е,к-н (рис 3). Геометрические характеристики переходных состояний, а также величины расчётных активационных барьеров (ДСззд), вычисленные с учётом первого колебательного уровня, и свободных энергий реакций (ДОг°298) представлены в таблице 8.

Значения Л0с'2п свидетельствуют о большой термодинамической выгодности. и. следовательно, необратимости этого процесса. Согласно постулату Хэм-монда. экзотермические реакции протекают через ранние переходные состояния, что находится в соответствии с предложенной выше моделью.

% 1 у

ч

= 22

О "

<

-С^Н^Мс,

. .-СН-С-РЬ

-C.II.-OM«

27 21 » 30 31 32

Рис. 4 АСЛ" (эксперимент), ккал/моль

Сопоставление расчётных и экспериментальных значений ДС8298 демонстрирует хорошее количественное соответствие этих величин в рядах >1-незамешённых 1в»а,е,к и И-метиязамещённых 1л-н (рис. 4). Однако разница между значениями ЛОй293 в расчётах и эксперименте достигает 10 ккал/моль, что может быть объяснено отсутствием в расчётах учёта заметного влияния растворителя, которое наблюдается экспериментально. Расчётное значение чувствительности реакции р (рассчитанные по формуле р = [(ДО*298)х -(Д0"29з)н]/[2.303>:а+]) имеет невысокое значение и составляет в рассматриваемых нами двух реакционных сериях -1.4 (Я, = Н) и -1.3 (Я, = Ме), в то время как экспериментально оценённые значения р составляют -3.2 и -2.3 соответственно. Последний факт свидетельствует о том, что расчёт предсказывает более раннее переходное состояние, с меньшей степенью разделения зарядов и, как следствие, меньшей чувствительностью, чем наблюдается в эксперименте. Кроме того, для обеих серий расчёт даёт очень близкие величины чувствительностей, в то время как в случае перегруппировок 1 при Я, = Н р имеет заметно ббльшую величину.

Общая картина, позволяет говорить о корректности предложенной кваитово-механической модели и возможности использовать её для количественной оценки экспериментальных данных в рамках отдельных реакционных серий.

Особенностью структуры переходного состояния, согласно расчётным данным. является непропорциональная «удлинённость» разрывающейся С(7а)-С(0 (1.669 А) и образующейся С(1)-Ы(4) (1.940 А) связей (рис. 3). Для $р3-гибридных

центров характерные длины этих связей составляют соответственно 1.537 А и 1.472 А. Таким образом, переходные состояния для реакций II можно рассматривать как ст-комплекс на ранней стадии его формирования.

Рассчитанный активационный барьер для К-метилированных производных 1л-н в среднем на 3 ккал/моль меньше, чем для соответствующих N-11езвмещённых соединений 1в-д (табл. 8). Этот результат находится в соответствии с наблюдаемым эффектом этого заместителя (табл. 7). Объяснение такого ускорения процесса миграции при введении метальной группы может быть получено при рассмотрении граничных орбита-лей переходного состояния. ОРТ расчёты показывают, что электронная пара атома азота N1 вносит существенный вклад в ВЗМО переходного состояния (рис. 5) и тем самым оказывает стабилизирующее действие. Введение метального заместителя Я] увеличивает электронодонорную способность атома азота N-1, приводя к наблюдаемому ускорению реакции.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что в кислой среде происходит расщепление имидазолидинового цикла в составе молекулы производных 7а-11-1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола приводящее к образованию тризамещённых изоксазолов. На основании данных о влиянии среды и структуры субстрата на состав реакционных смесей предложен аргументированный механизм, включающий первоначальное кислотно-катализируемое элиминирование (Е1).

2. Продемонстрирована возможность синтеза тризамещённых изоксазолов исходя из производных 3,7а-дигидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола путём кислотно-катализируемого расщепления имидазолинового цикла.

3. Обнаружено, что производные 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изокса-зола претерпевают термически инициируемые перегруппировки в двух направлениях. Продуктами одной перегруппировки являются азометиновые илиды - производные 4,5-дигидро-1#-имидазола, а другой - продукты миграции заместителя- производные имидазолидина, либо метил 2,3,5,6-тетрагидро-1#-пир-роло[ 1,2-а]имидазо л-7-карбоксилата.

4. Определено влияние полярности растворителя и структурных факторов, на скорости наблюдаемых конкурентных процессов. Выявлены факторы, ускоряющие процесс миграции заместителя:

а) увеличение полярности растворителя ускоряет процесс миграции заместителя;

б) влияние заместителя в ароматическом кольце на скорость его миграции коррелирует с электрофильными константами Гаммета;

в) введение метальной группы к атому азота N1 значительно увеличивает скорость перегруппировки.

5. На основании совокупности экспериментальных данных и результатов £>7-7" расчётов, проведённых в базисе Ъг, для перегруппировки, связанной с миграцией заместителя и образованием производных имидазолидина, предложена модель согласованного процесса, имеющего полярное переходное состояние. Эта модель позволяет дать объяснение основным особенностям процесса, а также прогнозировать поведение структурно близких производных 2,3-дигидроизоксазола в отношении термически инициируемых перегруппировок.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Чуканов II.B., Попов С.А., Романенко Г.В., Резников В.А. Превращение производных 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола в изоксазолы // Известия АН Сер. Хим., - 2007. - № б - С. 1382-1387.

2. Чуканов Н.В., Морозов Д.А., Казанцев М.С., Попов С.А., Григорьев И.А., Резников В.А. Превращение производных 3,7а-дигидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола в изоксазолы // Бутлеровские сообщения, - 2007. - Т. 11. №2. - С. 711.

3. Chukanov N.V., Popov S.A., Romanenko G.V., Reznikov V.A. The unusual thermal transformations of the dimethyl 2,2,3,3-tetramethyl-7a-R-l,2,3,7a-tetrahydro-imidazo[l,2-b]isoxazole-6,7-dicarboxylate derivatives // Tetrahedron -2008. - V. 64 - N 31. - P. 7432-7436.

Результаты диссертации доложены на международных и отечественных конференциях:

4. Чуканов Н. В. Перегруппировки в раду производных 2,2,3,3-тетра-метил-7а-Я-1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола // Материалы международной конференции молодых учёных по фундаментальным наукам «Ломоносов 2006» - Москва, 2006 - «Химия» т.2, С. 201.

5. Чуканов Н. В. Перегруппировки в ряду производных 2,2,3,3-тетраметил-7а^-1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола // Тезисы докладов XVI Российской молодёжной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» - Екатеринбург, 2006 - С. 287.

6. Чуканов Н. В., Попов С. А., Романенко Г. В., Резников В. А. Необычные перегруппировки в ряду производных 2,2,3,3-тетраметил-7а-Я-1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола // Материалы международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» - Санкт-Петербург, 2008 - С. 175-176.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объём печати 1 печ. лист. Тираж 100 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии им. Н.Н Ворожцова СО РАН 630090 Новосибирск 90, пр. ак. Лаврентьева

Введение.

2. Синтез и реакционная способность 2,3-дигидроизоксазолов (обзор литературных данных).

2.1 Методы получения и строение 2,3-дигидроизоксазолов.

2.2 Химические реакции, протекающие с сохранением изоксазолинового цикла.

2.3 Реакции 2,3-дигидроизоксазолов, проходящие с раскрытием гетероцикла

2.3.1 Реакции раскрытия цикла при действии восстановителей, окислителей и при алкилировании.

2.3.2 Термически инициируемые реакции раскрытия цикла через образование ацилазиридинов.

2.3.3 Механизм образования ацилазиридинов.

2.3.4 Перегруппировки, сопровождающиеся миграцией атома водорода.

2.3.5 Перегруппировки, сопровождающиеся миграцией заместителя, отличного от атома водорода.

2.3.6 Фотохимические перегруппировки.

Гетероциклические соединения являются объектом изучения химиков-органиков в первую очередь в связи с тем, что они обладают различной биологической активностью. Ещё один аспект химии гетероциклических соединений заключается в том, что они могут являться предшественниками других гетеро-циклов, а также ациклических соединений. В этом смысле очень показательным примером являются производные 2,3-дигидроизоксазолов, изучение возможных трансформаций которых начато в 60-х годах прошлого столетия, и к настоящему времени показано, что они являются ценными исходными соединениями в синтезе представителей широкого класса органических соединений. Однако литературные данные об этих соединениях ограничены сведениями о производных 2,3-дигидроизоксазолов, не содержащих гетероатомных заместителей. В то же время, от них можно было бы ожидать протекания как уже известных типов превращений, так и новых, связанные с наличием такого заместителя.

Недавно с использованием реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения был синтезирован большой ряд гидрированных производных имидазо[1,2-Ь]изоксазола - аннелированных имидазолиновым и имидазолидиновым кольцом производных 2,3-дигидроизоксазола.1'2 Атом азота N1 этих соединений можно рассматривать как гетероатомный заместитель в положении 3 4-изоксазолинового цикла. Наличие этого атома азота даёт основания предполагать возможность протекания химических превращений нехарактерных для большинства 2,3-дигидроизоксазолов. В частности, реакции 2,3-дигидроизоксазолов с кислотами практически неизвестны, в то же время, наличие нуклеофильного центра в гидрированных производных имидазо[1,2-Ь]изоксазола позволило бы ожидать протекания подобных реакций. Одним из наиболее характерных направлений превращений 2,3-дигидроизоксазолов являются термические перегруппировки. Направление таких перегруппировок и строение конечных продуктов в значительной степени зависят от природы заместителей и их взаимного расположения. В связи с этим, есть основания полагать, что гидрированные производные имидазо[1,2-Ь]изоксазола также будут претерпевать внутримолекулярные перегруппировки, причём вероятно проявление особенностей, обусловленных строением этих соединений.

В связи с этим, целями настоящего исследования явилось: во-первых, изучение превращений производных 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола и 3,7а-дигидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола под действием кислот, определение продуктов и ключевых стадий процесса. Во-вторых, исследование внутримолекулярных перегруппировок производных тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола при термолизе и выявление их кинетических особенностей: влияние среды и заместителей на скорость процесса, а также изучение механизма перегруппировок с привлечением квантово-химических расчётов. В-третьих, изучались синтетические возможности вышеупомянутых реакций.

Реакция с кислотами, как было показано, протекает как с производными 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола, так и с производными 3,7а-дигидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола. Её продуктами являются соответствующие тризамещённые изоксазолы. Производные изоксазолов образуются также при действии некоторых электрофильных реагентов - хлористого бензоила, эфира-та трёхфтористого бора, брома. На первой стадии превращение происходит присоединение протона (электрофила) по атому азота N1, после чего происходит разрыв связи С7а-Ш, отщепления катионного фрагмента и образование тризамещённых изоксазолов.

При термолизе производных 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола протекают внутримолекулярные перегруппировки по двум направлениям: с образованием азометиновых илидов, либо с миграцией заместителя из положения

7а к атому азота N4. Первое направление было ранее описано в литературе на большом количестве примеров и включает, по-видимому, промежуточное образование ацилазиридина. Что касается второй перегруппировки, то продукты миграции заместителя ранее обнаружены ранее лишь в единичных случаях на примере принципиально различных по строению производных 2,3-дигидроизоксазолов. Отсутствие достаточного количества литературных данных не позволяло ни выявить закономерности протекания перегруппировки, ни сделать выводы о её механизме. Впервые в случае термолиза производных 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола нами продемонстрирована общность этого направления реакции, выделен ряд продуктов миграции заместителя и выявлены некоторые закономерности. Было показано, что в качестве мигрирующей группы может выступать ароматический заместитель или стириль-ная группа. Продуктов миграции алкильных заместителей обнаружено не было. Полученные данные позволили составить реакционные серии и выявить кинетические особенности этой перегруппировки с целью выявления механизма процесса.

Было показано, что кинетическая кривая подчиняется уравнению первого порядка, что говорит о мономолекулярности процесса. Основываясь на этом, можно предположить, по крайней мере, три принципиально отличающихся варианта протекания процесса - согласованный и, стадийные - цвиттер-ионный и бирадикальный.

Увеличение полярности растворителя заметно ускоряет процесс миграции заместителя. Этот факт свидетельствует о полярном переходном состоянии, что нехарактерно для радикальных процессов. Было показано, что скорость миграции ароматического заместителя заметно увеличивается при наличии п-донорных заместителей в кольце. В случае двухстадийнош процесса с лимитирующей стадией образования цвиттер-иона такого влияния наблюдаться не должно, в случае лимитирующей стадии миграции заместителя низкая чувствительность реакции по сравнению с реакциями электрофильного замещения и, в частности, электрофильного аминирования свидетельствуют против двух-стадийного механизма. Таким образом, полученные экспериментальные данные наиболее адекватно объясняются согласованным механизмом для этой перегруппировки. Строение переходного состояния полярно вследствие локализации частичного положительного заряда на ароматическом фрагменте и частично отрицательного - на енолят-анионном фрагменте, что находится в соответствии с экспериментально наблюдаемом ускорении реакции в более полярных растворителях. 7с-Донорные заместители в ароматическом кольце также стабилизируют частичный положительный заряд, снижая, тем самым актива-ционный барьер реакции.

Для данной перегруппировки с привлечением ab initio расчётов проведённых в базисе 3z, построен энергетический профиль и определены строение и энергетические характеристики переходных состояний.

Совокупность экспериментальных данных и результатов расчётов позволила предложить модель согласованного процесса, в рамках которой находят объяснение многие обнаруженные экспериментальные факты. Использование ab initio расчётов, а также выявленных закономерностей позволяет прогнозировать реакционноспособность производных тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола в плане миграции заместителя.

5. Выводы

1. Показано, что в кислой среде происходит расщепление имидазолидино-вого цикла в составе молекулы производных 7а-К-1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола приводящее к образованию тризамещён-ных изоксазолов. На основании данных о влиянии среды и структуры субстрата на состав реакционных смесей предложен аргументированный механизм, включающий первоначальное кислотно-катализируемое элиминирование (Е1).

2. Продемонстрирована возможность синтеза тризамещённых изоксазолов исходя из производных 3,7а-дигидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола путём кислотно-катализируемого расщепления имидазолинового цикла.

3. Обнаружено, что производные 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изокса-зола претерпевают термически инициируемые перегруппировки в двух направлениях. Продуктами одной перегруппировки являются азометиновые или-ды - производные 4,5-дигидро-1 Я-имидазола, а другой - продукты миграции заместителя - производные имидазолидина, либо метил 2,3,5,6-тетрагидро-1Я-пир-роло[1,2-а]имидазол-7-карбоксилата.

4. Определено влияние полярности растворителя и структурных факторов, на скорости наблюдаемых конкурентных процессов. Выявлены факторы, ускоряющие процесс миграции заместителя: а) увеличение полярности растворителя ускоряет процесс миграции заместителя; б) влияние заместителя в ароматическом кольце на скорость его миграции коррелирует с электрофильными константами Гаммета; в) введение метильной группы к атому азота N1 значительно увеличивает скорость перегруппировки.

5. На основании совокупности экспериментальных данных и результатов ОРТ расчётов, проведённых в базисе Зг, для перегруппировки, связанной с миграцией заместителя и образованием производных имидазолидина, предложена модель согласованного процесса, имеющего полярное переходное состояние. Эта модель позволяет дать объяснение основным особенностям процесса, а также прогнозировать поведение структурно близких производных 2,3-дигидроизоксазола в отношении термически инициируемых перегруппировок.

2.4 Заключение

Таким образом, пути возможных трансформаций производных 2,3-дигидроизоксазола достаточно разнообразны, что позволяет, в зависимости от условий реакции и характера заместителей, получать продукты различного строения. Вполне возможно, что на данном этапе еще трудно разобраться во всех особенностях превращений. Понимание механизмов этих процессов, к тому же, осложнено малой устойчивостью как самих 2,3-дигидроизоксазолов, так и ключевых интермедиатов. Этот факт приводит к появлению различных, зачастую противоречивых суждений о пути, по которому идет тот или иной процесс. Именно поэтому актуальными являются исследования, направленные не только на изучение синтетических возможностей процессов трансформации 2,3-дигидроизоксазолов, но и на изучение механизмов этих превращений.

3. Термические и кислотные превращения гидрированных производных имидазо[1,2-Ь]изоксазола (обсуждение результатов)

Введение.

Производные 2,3-дигидроизоксазола заключают в себе огромный синтетический потенциал, являясь предшественниками разных классов органических веществ (см. главу 1). Однако, продукты химических превращений 2,3-дигидроизоксазолов в большой степени зависят не только от условий реакции, но и от характера заместителей. Гидрированные производные имидазо[1,2-Ь]изоксазола 187 и 189, которые были получены относительно недавно1'2 (схема 49), обладают отличительной структурной особенностью. Атом азота N1 их би-циклического скелета можно рассматривать как гетероатомный заместитель в положении 3 изоксазолиновош цикла. r4 r4 il

Схема 49

Химические свойства 2,3-дигидроизоксазолов, замещённых гетероатомом по положению 3 практически не изучены, в то же время, вполне вероятно ожидать протекания реакций, принципиально отличных от реакций характерных для большинства 2,3-дигидроизоксазолов (см. главу 1), обусловленных такой особенностью строения изучаемых объектов.

При введении в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов 185, замещённых по положению 2 (R2 ^ Н), образующиеся циклоаддукты 187 имеют заметно большую устойчивость, чем их незамещённые производные (R2 Н), поэтому являются удобным объектом для изучения их химических свойств. Целью данной работы является изучение возможных путей превращения производных 7а-11-1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[ 1,2-Ь]изоксазола (таблица 2) и 7а-11-3,7а-дигидроимидазо[1,2-Ь]изоксазола под действием кислот и при термолизе, а также установление кинетических особенностей и механизмов этих процессов.

Ш 1*2 ИЗ И4

187а н Ме С02Ме С02Ме

1876 н г-Ви С02Ме С02Ме

187в н СбНд С02Ме С02Ме

187г н 4->Ю2-С6Н5 С02Ме С02Ме

187д н 4-МеО-С6Н5 С02Ме С02Ме

187е н 4-Ме2М-С6Н5 С02Ме С02Ме

187ж н С6н5 С02Ме РИ

187з н 4-МеО-СбН5 С02Ме РЬ

187и н Ме СОМе РЬ

187к н СН=СН-СбН5 С02Ме С02Ме

187л Ме С6н5 С02Ме С02Ме

187м Ме 4-М02-С6Н5 С02Ме С02Ме

187н Ме 4-МеО-С6Н5 С02Ме С02Ме

187о Ме с6н5 С02Ме РЬ

187п Н 4-Ме2№СбН5 С02Ме РЬ

187р Н 4-Ме2Н-С6Н5 СОМе Р11

187с Н 4-Ме2]чГ-СбН5 сы РЬ

1. Popov, S.A., Chukanov, N.V., Romanenko, G.V., Rybalova, T.V., Gatilov, Y.V., Reznikov, V.A. 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction of 4,5-Dihydro- 1Я-imidazole 3-oxides with Alkynes // J. Heterocycl. Chem. 2006. - V. 43. - P. 277-291.

2. Чуканов, H.B., Морозов, Д.А., Казанцев, M.C., Попов, С.А., Григорьев, И.А., Резников В.А., Бутлеровские сообщения 2007. - Т. 11. - № 2. - С 7-12.л

3. Takahashi, S. Капо, Н. 1,3-Dipolar cycloaddition reaction with 1-methylbenzimidazole 3-oxide // Tetrahedron Letters 1963. - V. 4. - N 25. - P. 16871691.

4. Freeman, J.P. A4-Isoxazolines (2,3-dihydroisoxazoles) // Chem. Rew. 1983. - V. 83.-N3.-P. 241-261.

5. Kerr, J.A. Bond dissociation energies by kinetic method // Chem. Rev. 1966. -V. 66.-N5.-P. 496.

6. Lang, S.A., Lin, Jr., Lin, Y. Isoxazoles and their benzoderivatives // Comprehensive heterocyclic chemistry / Ed. Katritzky. Pergamon, - 1984. - V. 6. - P. 1-130.

7. Fukui, K. Recognition of stereochemical paths by orbital interaction // Acc. Chem. Res. 1971. -V. 4. -N 2. - P. 57-64.

8. Fleming, I. Frontier Molecular Orbitals and Organic Chemical Reactions. — London: William Clowes and Sons. 1976. - P.258.

9. LeBel , N. A., Banucci, E. Intramolecular Nitrone-Allene Cycloaddition // J. Am. Chem. Soc. 1970. - V. 92. - N 17. - P. 5278-5280.

10. Seidl, H., Huisgen, R. Zur Anlagerung der Nitrone an CC-Dreifachbindungen // Chem. Ber. 1969. - Jg. 102. -N 3. - P. 904-914.

11. Coskun, N, Tat, F. T, Guven, О. O. Synthesis of di- and cis-triaryl-3a,4,5,6-tetrahydroimidazol,5-b.isoxazolesand their ring-opening reactions // Tetrahedron2001. V. 57. -N 16. - P. 3413-3417.1 "i

12. Ashburn, S.P, Coates, R.M. Preparation of oxazoline N-oxides and imidate Noxides by amide acetal condensation and their 3+2. cycloaddition reaction // J. Org. Chem.- 1985.-V. 50.-N 17.-P. 3076-3081.

13. Walser, A, Flinn, T, Fryer, R. Nucleophilic displacement of aromatic fluorine, Part 1, synthesis of benzisoxazoles // J. Het. Chem. 1974. - V. 11. - P. 885-888.

14. Adachi, I, Harada, K, Miyazaki, R, Капо, H. A new synthesis of 4-isoxazolines and their thermal conversion into pyrroles // Chem. Pharm. Bull. 1974. - V. 22. -N 1.-P. 61-69.

15. Adachi, I, Miyazaki, R, Капо, H. Synthesis of N-substituted 4-isoxazolines and their conversion into 2-acylaziridines // Chem. Pharm. Bull. 1974. - V. 22. - N 1. -P. 70-77.

16. Mancuso, V, Hootele, C. A new efficient synthesis of p-aminoketones via Д4-isoxazolines //Tetrahedron Letters 1988. -V. 29-N46. - P. 5917-5918.

17. Kang, H.Y, Cho, Y.S, Koh, H.Y, Chang, M.H. Intramolecular 3+2. nitrone-alkyne cycloaddition // Tetrahedron Letters 1991. - V. 32. - N 24 - P. 2779- 2782.

18. Padwa, A, Chiacchio, U, Kline, D. N., Perumattam, J. Peracid Oxidation of 4-Isoxazolines as a Method for the Preparation of a,p-Unsaturated Carbonyl Compounds // J. Org. Chem. 1988. V. 53. -N 10. -P. 2238-2245.

19. Chiacchio, U, Casuscelli, F, Liguori, A, Rescifina, A, Romeo, G, Sindona, G, Uccella, N. Ring-Opening of 4-isoxazolines: competitive formation of enamino derivatives and a,(3-enones // Heterocycles 1993. - V. - 36. N 3. - P. 585-600.

20. Chiacchio, U, Liguori, A, Rescifina, A., Romeo, G, Sindona, G. Novel Approach to the Ring-Opening of 4 Isoxazolines: One-Pot Synthesis of a, (3-enones // Tetrahedron 1992. - V. 48 -N 1. -P.123-132.

21. Lopez-Calle, E, Keller, M, Eberbach, W. Access to isolable azomethine ylides by photochemical transformation of 2,3-dihydroisoxazoles // Eur. J. Org. Chem. 2003. -N. 8-P. 1438-1453.

22. Domnguez, E, Ibeas, E, Marigorta, E.M, Palacios, J.K,SanMartn, R. A Convenient One-Pot Preparative Method for 4,5-Diaiylisoxazoles Involving Amine Exchange Reactions // J. Org. Chem. 1996. - V. 61. - N 16. - P. 5435-5439.

23. Aschwanden, P, Kvarno, L, Geisser, R.W, Kleinbeck, F, Carreira E.M. Reduction of 2,3-Dihydroisoxazoles to /?-Amino Ketones and p-Amino Alcohols // Organic Letters 2005. - V. 7. -N 25. - P. 5741-5742.

24. Padwa, A, Kline, D.N, Perumattam J. Isoxazoline oxidation. An efficient method for the preparation of a,|3-unsaturated carbonyl compounds // Tetrahedron Letters -1987. V. 28. -N 9. - P. 913-916.

25. He, W, Herrick, I.R, Atesin, T.A, Caruana, P.A, Kellenberger, C.A, Frontier A.J. Polarizing the Nazarov Cyclization: The Impact of Dienone Substitution Pattern on Reactivity and Selectivity // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130. - N 3. - P. 1003-1011

26. Lager, M., Dietrich, P., Weinrich, D., Ruck-Braun K. Synthesis of nitrosoalkyl-and amino-substituted a,ß-unsaturated ketones by cleavage of the N-O-bond of bicyclic A^-isoxazolines // Heterocycles 2007. - V. 74. - P. 743 - 761.

27. Chiacchio, U., Rescifina, A., Chiacchio, M.A., Romeo, G., Romeo R. New Rearrangement of 4-Isoxazoline System: Conversion of Ketones into a,ß-Unsaturated Amides // J. Org. Chem. 2003. - V. 68. -N 9. - P. 3718-3720.

28. Takahashi, S., Kano, H. Benzimidazole N-Oxide. Reactions of 1,2-Dimethylbenzimidazole 3-oxide with Acetylenecarboxylates // J. Org. Chem. 1965. -V. 30.-N4.-P. 1118-1122.

29. Acheson, R.M., Bailey, A.S., Selby I.A. Phenanthridine 5-oxides with acetylenic esters and the preparation of dibenzoe,g.indolizine // Chem. Comm. 1966. - N 22. -P. 835.

30. Acheron, R.M., Bailey, A.S., Selby, I.A. The synthesis of phenanthridinium-5-vinyloxides and pyrrolol, 2-f. phenanthridines // J. Chem. Soc. (C) 1967. -N 20. -P. 2066-2071.

31. Huisgen, R., Seidl, H., Wulff, J. Reaktionen heteroaromatischer Aminoxide mit Carbonestern der Äthylen und Acetylenreihe // Chem. Ber. 1969. - Jg. 102. - N 3. -P. 915-926.

32. Kobayashi, Y., Kumadaki, I., Yoshida, T. Synthesis of 2,3-bis(trifluoromethyl)indole by the reaction of aromatic nitrones with hexafluorobut-2-yne // Heterocycles. 1977. - V. 8 - P. 387-390.

33. Baldwin, J.A., Pudussery, R.G., Qureshi, A.K., Sklarz, B. Valence rearrangement of hetero systems. The 4 isoxazolines // J. Am. Chem. Soc. 1968. V. - 90. - N 19. - P. 5325 - 5326.

34. Ishikawa, T., Kudoh, T., Yoshida, J., Yasuhara, A., Manabe, S., Saito S. Dicobalt Octacarbonyl Promoted Rearrangement of 4-Isoxazolines to Acylaziridines:

35. Dramatic Rate Acceleration with Very High Substrate Tolerance // Organic Letters -2002.-V. 4-N 11.-P. 1907-1910.

36. Grigg, R.J. Preparation and rearrangement of some bicyclic isoxazolines // Chem. Com. 1966. -N 17. - P. 607-608.jn

37. Adachi, I., Harada, K., Kano, H. A new synthesis of 4-isoxazolines and their thermal conversion into pyrroles // Tetrahedron Letters 1969. - V. 10. - N 55. - P. 4875-4878.

38. Winterfeldt, E., Krohn, W., Straccke, H.U. Nitron-addukte mit Acetylendicarbonsäure Dimethylester // Chem. Ber. 1969. - Jg. 102. - N 7 - P. 2346-236.

39. Schmidt, G., Stracke, H.U., Winterfeldt, E. Umlagerungen von Isoxazol-Derivaten // Chem. Ber. 1970. - Jg. 103. N 10. - P. 3196-3204.

40. Murray, W.V., Francois, D., Maden, A., Turchi I. An Azomethine Ylide Approach to Complex Alkaloid-like Heterocycles // J. Org. Chem. 2007. - V. 72. - N 8. - P. 3097-3099.

41. Noland, W.E., Modler, R.F. Novel ring expansion and carbon insertion reactions of isatogenes // J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. -N 10. -P. 2086-2087.

42. Huisgen, R.; Niklas, K. The chemistry of an isolable azomethine ylide // Heterocycles 1984. V. - 22. -N 1. - P. 21-26.

43. Tronchet, J.M.J., Mihaly, M.E. Derives Synthese et reactions de nitrones derivees de sucres // Helv. Chim. Act. 1972. -V. 55. -N 128. - P. 1266-1271.

44. Liguori, A., Ottana, R., Romeo, G., Sindona, G., Uccella, N. Rearrangements of regioisomeric 4-isoxazolines: the novel formation of enaminoderivatives // Tetrahedron 1988.-V. 44.-N4.-P. 1255-1265.

45. Horner, M.G, Rudolph, M.J, Wolff, S, Agosta, W.C. Thermal and photochemical decomposition of N-2-(3,3-dimethyl-1 -butynyl)-2,5,5-trimethyl-l -pyrrolidinyl.nitrene // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114. - N 15. - P. 6034-6037.

46. Sar, C.P.; Jeko, J, Fajer, P, Hideg, K. Synthesis and Reactions of New Alkynyl Substituted Nitroxide Radicals // Synthesis 1999. -N 6. - P. 1039-1045.

47. Berezina, T.A, Reznikov, V.A, Volodarsky, L.B, Bagryanskaya, I.Y, Gatilov Y.V. Reactions of heterocyclic paramagnetic aldonitrone, 2,2,5,5-tetramethyl-3-imidazoline-l-oxyl 3-oxide, with alkynes // Russ.Chem. Bull. 2000. - V. 49. - N 1. -P. 116-121.

48. Padwa, A, Meske, M, Ni, Z. Synthesis of novel bicyclic nitrogen heterocycles by the intramolecular dipolar cycloaddition reaction of nitrones with allenes and alkynes // Tetrahedron 1995. - V. 51. - N 1. - P. 89-106.

49. Alcaide, B, and Saez, E. Reverse-Cope elimination versus 1,3-dipolar cycloaddition in the reaction of enantiopure 2-azetidinone-tethered alkynylaldehydes with iV-methylhydroxylamine // Tetrahedron Letters 2000. - V. 41. - N 10. - P. 1647-1651.

50. Padwa, A, Dean, D, Oine, T. Involvement of Azomethine Ylides in the Thermal Rearrangement of Aziridinyl Ketones to Pyrroles // J. Am. Chem. Soc. 1975. - V. 97.-N 10.-P. 2822-2829.

51. Gree, R, Carrie, R. Addition of nitronic esters to alkynes. Formation under kinetic control of aziridine invertomers. Study of the transposition of 4-isoxazolines to acylaziridines // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - N 20. - P. 6667-6672.

52. Tanaka, K, Ohsuga, M, Sugimoto, Y, Okafuji, Y. Synthesis of trifluormethylisoxazolines and their rearrangement into trifluormethylaziridines // J. Fluor. Chem. 1988. - V. 39. - N 1. - P. 39-45.

53. Mullen, G.B, Bennet G.A, Georgiev, V.S. A key aziridine intermediate of the A4-isoxazoline-pyrrole rearrangement // Liebigs Ann. Chem. 1990. - N 1. - P. 109110.

54. Franc es Heaney, T omas McCarthy, M ary Mahon and V. McKee Bridgehead nitrogen heterocycles which contain the quinazoline moiety synthesis and cycloaddition of 1,2-dihydroquinazoline 3-oxides // Org. Biomol. Chem, 2005, 3, 4351-4361

55. Coskun, N, Tuncman S. Synthesis of stable azomethine ylides by the rearrangement of 1,3-dipolar cycloadducts of 3,4-dihydroisoquinoline-2-oxides with DMAD // Tetrahedron 2006. - V. 62. -N 7. - P. 1345-1350.

56. Tsuge, O, Ueno, K, Kanemasa, S. Reacton of nitrones bearing an olefmic dipolarophile with dimethyl acetylendicarboxylate. Inter- and intramolecular double 1,3-dipolar cycloadditions // Chem. Lett. 1984. V. 13. -N 5. - P. 797-800.

57. Liguori, A,Ottana, R, Romeo, G, Sindona, G, Uccella, N. The formation of substituted indoles by acid catalized rearrangement of 4-isoxazolines // Heterocycles 1988. - V. 27.-N6.-P. 1365-1376.

58. Zhao, B-X, Yu, Y, Eguchi, S. Synthesis of stable A4-isoxazolines by 1,3-dipolar cycloaddition of 3,4-dihydroisoquinoline N-oxides with alkynes and their rearrangement to isoquinoline-fused pyrroles // Tetrahedron 1996. - V. 52. - N 37. -P. 12049-12060.

59. Tsuge, O., Torii, A. Reactions of 9-Vinyl- and 9-ethynylacridine with C,N-diarylnitrones // Bull. Chem. Soc. 1976. - V. 49. - N 4. - P. 1138-1141.

60. Tomioka, Y., Nagashiro, C., Nomura., Y., Maruoka, H. Synthesis and 1,3-dipolar Cycloaddition reactions of N-aryl-C,C-dimethoxycarbonylnitrones // J. Het. Chem. -2003.-V. 40.-P. 121-127

61. Bennett, G.A., Mullen, G.B., Georgiev V.S. A New Synthetic Approach Towards the Indole Ring System // Helv. Chim. Act. 1989. - V. 72. - P. 1718-1721.

62. Padwa, A., Wong, G.S.K. 1,3-Dipolar cycloadditions of nitrones derived from the reaction of acetylenes with hydroxylamines // J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - N 16. -P. 3125-3133.

63. Heaney, F., Fenlon, J., McArdle, P., Cunningham D. a-Keto amides as precursors to heterocycles—generation and cycloaddition reactions of piperazin-5-one nitrones // Org. Biomol. Chem. 2003. - N 1. - P. 1122-1132.

64. Yu, Y., Ohno, M., Eguchi, S. Synthesis of 4-azahomoadamant-4-ene N-oxides and their 1,3-dipolar cycloaddition reactivity // Tetrahedron Letters 1991. - V. 32. - N 37.-P. 4965-4968.

65. Blacka, D.S.C., Deb-Dasa, R.B., Kumara, N., Wright, T.A. Synthesis of new heterocyclic systems by 1,3-dipolar cycloaddition reactions of dihydro-(3-carboline noxides with alkynes // Tetrahedron Letters 1992. - V. 33. - N 6. - P. 839-840.

66. Yu, Y., Ohno, M., Eguchi, M. Synthesis and 1,3-dipolar cycloaddition reaction of homoadamantane-incorporated nitrones and rearrangement of the cycloadducts to homoadamantane-fused pyrroles // Tetrahedron 1993. - V. 49. - N 4. - P. 823-832.

67. Friebolin, W., Eberbach, W. Ring transformations of 2,3 dihydroisoxazoles via azomethine ylides formation of annulated 5- and 7-membered N-heterocycles // Tetrahedron - 2001. - V. 57. -N 20. - P. 4349-4358.

68. Sims, J., Houk, K.N. Reversal of nitrone cycloaddition regioselectivity with electron-deficient dipolarophiles // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - N 17. - P. 5798-5800.

69. Caramella, P., Huisgen, R., Schmolke, B. Substituent effects in the ring enlargement of N-aiylidene-2,2-diphenylcycIopropylamines // J. Am. Chem. Soc. -1974. V. 96. - N 9. - P. 2997-2999.

70. Caramella, P., Huisgen, R., Schmolke, B. Racemization and ring expansion of N-arylidene-2,3-diphenylcyclopropylamines via a common trimethylene intermediate // J. Am. Chem. Soc. 1974. - V. 96. -N 9. - P. 2999-3000.

71. Gree, R., Tonnard, F., Carrie, R. Addition d'esters nitroniques aux olefins monoactivees // Tetrahedron 1976. - V. 32. - N 6. - P. 675-682.

72. Gree, R., Carrie, R. Formation sous controle cinetique d'invertomeres stables lors des cycloadditions d'esters nitroniques // Tetrahedron 1976. - V. 32. - N 6. - P. 683688.

73. Co§kun, N, Ozturk, A. Synthesis and new rearrangements of 4-isoxazolin-4,5-dicarboxylic acid derivatives // Tetrahedron 2006. - V. 62. - N 51. - P. 1205712063.

74. Takahashi, S, Kano, H. 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction with 1-methylbenzimidazole 3-oxide // Chem. Pharm. Bull. 1964. - V. 12. - N 11. - P. 1290-1295.

75. Mason, J.C, Tennant, G. Dipolar cycloaddition reactions of quinoxalin-3(4H)-one-1-N-oxides // J. Chem. Soc, Chem. Com. -1972. -N 4. P. 218-219.

76. Bond, C.C, Hooper, M. Synthesis of isatogens via tolan (diphenylacetylene) intermediates // J. Chem. Soc. (C) 1969. -N 18. - P. 2453-2460.

77. Huisgen, R, Giera, H, Polborn, K. 1,3-Dipolar cycloadditions. Part 100. Nitrones and electrophilic acetylenes. A new rearrangement of 2,3-dihydroisoxazoles // Liebigs Ann./ Recueil 1997. -N -8. - P. 1691-1696.

78. Lopez-Calle, E, Eberbach, W. Photochemical rearrangement of 2,3-dihydroisoxazoles. Formation of stable azomethine ylides via acyl aziridines as intermediates // J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1994. -N 3. - P. 301-302.1. О/С

79. Чуканов Н.В, Попов С.А, Романенко Г.В, Резников В.А. Превращение производных 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо1,2-Ь.изоксазола в изоксазолы // Известия АН, Сер. Хим., -2007. -№ 6 С. 1382-1387.

80. Popov, S.A, Andreev, R.V, Romanenko, G.V., Ovcharenko, V.I, Reznikov, V.A. Aminonitrone-N-hydroxyaminoimine tautomeric equilibrium in the series of 1-hydroxy-2-imidazolines // J. Mol. Struct. 2004. - N 697. -P. 49-60.

81. Гордон, А, Форд, P. Спутник химика: пер. с англ. М.: Мир, 1975. - 311 с.

82. Battaglia, A, Dondoni, A, Taddei, F. Isoxazoles from nitrile oxides and acetylenes. Substituent effect on the PMR spectra of disubstituted isoxazoles // J. Heterocycl. Chem. 1970. - V. 7. - N 3. - P.721-724.

83. Григорьев, И.А. Киршпок, И.А. Володарский, Л.Б. Спектры ЯМР циклических нитронов // Хим. гетероцикл. соедин. 1988. - V. 24. - N 12- Р. 16401648. Chem. Heterocycl. Compd. 1989. V. 24. -Р 1355. (Engl. Transl.).

84. Чуканов H. В. Перегруппировки в ряду производных 2,2,3,3-тетраметил-7а-R-l,2,3,7a-TeTpan^p0Hivn^a30l,2-b.H30Kca30na // Материалы международной конференции молодых учёных по фундаментальным наукам «Ломоносов 2006» Москва, 2006 - «Химия» т.2, С. 201.

85. Днепровский, А.С., Темникова, Т.Н., Теоретические основы органической химии. Л.: Химия, 1979 - 520 с.

86. Simunek, P. Bertolasi, V. Peskova, M. Machacek. V., Lycka, A. Solution and solid state structure and tautomerism of azo coupled enaminone derivatives of benzoylacetone // Org. Biomol. Chem. 2005. - N 3. - P. 1217-1226.

87. Adkins, H., Whitman, G.M. Hydrogénation of p-Iminonitriles // J. Am. Chem. Soc.-1942.-V. 64. N 1. - P. 150-154.

88. McKillop, A., Kobylecki, RJ. An investigation of the reaction of primary nitroalkanes with acetic anhydride/sodium acetat // Tetrahedron 1974. - V. 30. - N 11.-P. 1365-1371.

89. Григорова, Т.Н., Оглоблин, К.А., Комендантов, М.И. Взаимодействие хлористого нитрозила с производными циклопропена // Журн. орган, химии -1972.-Т. 8.-№ 10-С. 2197-2198.

90. Sauers, R.R, Hadel, L.M, Scimone, A.A, Stevenson, T. A. Photochemistry of 4-acylisoxazoles // J. Org. Chem. 1990. V. 55. -N 13. - P. 4011-4019.

91. Jorgensen, M, Lee, S, Liu, X, Wolkowski, J.P, Hartwig, J.F. Efficient Synthesis of a-Aryl Esters by Room-Temperature Palladium-Catalyzed Coupling of Aryl Halides with Ester Enolates // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - N 42 - P. 12557-12565.fit1. Af