Разработка методов синтеза производных нитроуксусной кислоты и их использование в синтезе гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ОН

^ О \\0ft Российская Академия Наук

Институт Органической Химии им.Н.Д.Зелинского

На правах рукописи УДК 542.958:547.465:547.447:547.786

Кислый Виктор Петрович

РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОУКОУСНОИ киолотн и их ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1995

Работа выполнена в Институте Органической Химии им.Н.Д.!_кшшского Российской Академии Наук ( ИОХ РАН )

Научшй руководитель - доктор химических ннук И.В.Семенов Офлциалыша оппоненты - д.х.н., проф. 0.А.Шевелев

д.х.н., щюф. И.А.Нмскоа

Ведущая организация -- Московский Государственной Университет им. М.В.Ломоносова, Химический факультет.

Автореферат раэоолан п,р " 1995 г.

Защита диссертации состоится "/С" 1995г. в 10 часов

на заседании специализированного совета ИОХ РАН К.002.62.02 по присувданию ученой степени кандидата химических наук но адресу: 117334, Москва, Ленинский проспект, 47, конференц-зал.

О диссертацией макно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических ннук

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Известно,что введение нитрогруппы в молекулы органических . соединений резко меняет их физические, спектральные и химические овойствв. В ряду кврбонилышх соединений эффект нитрогруппы наиболее сильно проявляется в тех случаях, когда нитрогруппа располагается при углерода, несущем карбонильную функцию (например, в нитроуксусвдх эфирах, нитроацетонитркле, нитроацатоне), поэтому а-нитрокарбонильные соединения (а-ННО) представляют собой интересный я перспективный для последующего практического использования класо ИКС.

Сами нитросоединения редко используются кзк биологически активные вещества, однако а-НКО могут быть евсьмэ полезны как интермедиаты в синтезах ряда гетероциклических систем, таких как изоксазолы, пиразолы, шридонн, в том числе несущие штрогруппу шш без нее. По сравнении с прямым нитрованием цикла такой подход представляется более перспективным в синтезе нитрогетероцгоигав с лабильными к нитрующим смесям функциональными группами.

Гидрирование нитрогруппы в аминогруппу в ряду нитроукоусных вфиров позволяет перейти к аминогаслотям, что представляет несомненный интерес, хотя отсутствие оптической чистоты является в данном случав проблемой. В ряду гетероциклических соединений переход от нитро- к аминогруппе открывает огромные возмошости для дальнейшего наращивания скелета молекулы. Среда соединений, полученных таким образом, обнаружены кардаотошпси, инсектицида, вещества с активностью против вируса иммунодефицита.

Хотя первые а-НКО получены уже около века назад и столько яе развиваются методы их получения, следуот отметить, что нгввг.пш

на момент начала работи способы ик синтеза обладают рядом существенных недостатков, ограничивающих. их практическое использование. Так, методы функцшннлизации нитропарафилов (главным образом нитрометана) ограничены взрывоопасностыо солей штронарвфшюв, что затрудняет наработки в крумномаштабных количествах, в то ко время реакция нитрования протекает илокно и часто приводах к целевым ¡штропродуктам с ¡такими выходами (основными продуктами оказываются соединения фурокоанового ряда).

В то ке время несомненна не завершено развитие химии нитрокарбонильньх соединений в приложении к синтезу соединений ряда аминокислот (а частнооти фторсодаржащих аминокислот ) и га та рециклов ( представляющих интерес как самостоятельные биологически активные вещества, либо как интермедиаты в синтеза) Цель работы.Разработать вйяктивныа способы синтеза а-НКО и . изучить возможности а-НКО в синтезе потенциальных биологически активных препаратов. В том числе в задачи работы входило: -изучить возможности метода менфазного нитрования карбонильных соединений для синтеза штродакарбонильных соединений и их дальнейшего превращения в целевые а-нитромонокарбонильные соединения;

-изучить возможности превращения ооответствущих а-ННО в фюрсодержащие аминокислоты; -исследовать реакции а-ШО и возможности препаративного синтеза на их основе гетероциклических соединений.

Научная новизна работы.Б данной работе впервые разработан общий способ получения нитродикарбонильншс соединений (ВДКС) методом межфазного нитрования и на его основе общий способ получения нитромонокарбогальннх совдинений(НКС). Изучены возможности для

првпаративного получения изоксазолов и изоксазолиноз па основа 2-нитраацетоуксусюго эфира - путам отщепления уксусной кислоты о одновременной генерацией этонсикарбоннлштрилоксида. Показтго, что • реакция енолацетптв ацетоуксусного эфира о пер1>торплгаш,1шми радикалами, генгарируомнми янодпнм окислением перфгоркарбоновых кислот может служить способом синтеза ряда 2-лорфторгшспл-ацетоуксусшх вфиров. 1Га основе одного из последних (п именно 2-трифторивтштцвтоукаусного эфира) синтезирован бактериостптичо-ский препарат - трифгорэланин. Показано, что на основе нитровцетамида, получаемого из нитроуксусного эфяра, могут быть получены аналоги ранее описаштх препаратов, активных против вируса спида ( путем последовательной конденсации с дгасетономи, восстановления в аминопиридош, синтеза оснований Шиффа и ил гидрирования на заключительной стадии ).

Практическая ценность работы.Определяется преяде всего разработкой общего взрывобезопасного способа получения а-ННО, а тают сиптезом ряда новых соединений, представляющих интерес как аналоги известных биологически активных соединений.

Апробация и публикация работы.Материалы работы докладывались на IX Международной конференции по химии фторв - Падуя, 19Э2 ( тезисы опубликованы). Основное содержание диссертации изложено в 5 статьях. Обьем и стуктура работы.Диссертация излоявнз на 1(1 страницах и состоит из введения, литературного обзора по методам синтеза нитрокарбонильных соединений и их применения в реакциях гетероциклизации, обсуждения результатов и экспериментальной части. В работе содержится 16 таблиц, 21 схема, 2 рисунка. Список литературы включает 167 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1 .Нитрование дакарбошлышх соединений

Нами разработан эффективный способ нитрования дикарбонильных соединений в двухфазной системе серно-азотпая смесь хлорорганический растворитель, при котором продукт нитрования оствется в органическом слое и легко выделяется посредством отделения хлороформенного слоя и упаривания растворителя. Так, вцетоуксусный эфир 1а нитруется с практически количественными выходом (93-95Х), давая 2-нитроацетоуксусный вфир 2а.

При попытке проведения синтеза 2а без инертного растворителя основным продуктом реакции становится био(атоксикарбонил)фуроксан 3. В найденных оптимальных условиях, в том числе при оптимальном соотношении компонентов нитрупцей смеси и карбонильного соединения было произведено нитрование рада ацетоуксуснш: вфиров и других активированных кетонов. Метил ацетоацетат 16 также нитруется с высоким выходом до 26, однако,при нитровании трет-Оутт ацетоаце-тата нэ удается зафиксировать оцределеных продуктов, что согласуется с хорошо известной нестабильностью трет-бутильной защиты в кислых средах. Нитрование 2-метил-ацетоуксусного вфира 1в позволило выйти к 2-нитра-2-мэтилацвтоуксусному ефиру 2в - предшественнику для посладуюцего гидрирования до а-метил-треонина. Ци8нацетон 1г дает с высоким выходом нитроцианацетон 2г, ацатилацетон 1д - нитроацотилацетон 2д соответственно. Нитроацетон 4д раалагвется, иэ давая идентифицируемых продуктов.

Е100СЧ ,»№1 1а>

•\ 1а, , .

2серно-азотная смесь

' 1 г

СНаСОСВ Й ЫОа 2

. '" ии О А>»и

роформа

3

- хлороформ

-т-

ТвОлицв 1. Условия получения нитрокарбонилышх соединений 2в-е

й И1 и2 Выход 2, % т/ио (время реакции) т.кип./иа р/Торр п (Т.пл./О)

2а соовг н 85-97 0/14 62-67/0.3

26 ОООЫе и 87-98 О/БОлш 60-65/0.б

2а СООЗД оа, 55-60 10/1ч 95/1

2г ОН н 6Б-7Б -2/1Ч (91-93) из гексана

2д 2а СОСНд ссхж н Н02 30 1О/йОмин 20/Зч 62-55/5 78-80/г

* образуется в смвси о 4е(о0сукдоние в тексте) Нитропцетоуксусннй эфир 2а в атой гэ смеси, но прп более высокой, температура практически количественно нитруется далее до 2,2-динитроац0тоуксусного эфира 2а, который, однако, из-за склонности к гидролизу удоэтся выделить лишь в незначительных количествах (БЗ), - осношшм же продуктом явллотоя дипитроукоусннй эфир До (90—953). Заметное различие скоростей нитровании 1а п 2о позволило разработать селективные одностадийные препаративные методики синтеза нитро- я дшштроуксусных вфяров, а такяе солей дизштрометана непосредственно из вцэтоуксусиого эфира.

Способ межфазного нитрования выгодно атличввтсл от известного ранее метода нитрования 1а ацетилнитратом ( сопровоядащегооя при маштабироввнии спотанпым разложением реакционных смесей и неприменимого при нитровании других дикарбонилышх соединений ) безопасностью при проведении синтезов и широким спектром допустимых субстратов.

Строение синтезированных соединений подтверждено как по

совокупности данных 1Н-,130-,1,УФ-спактров, так и превращением

13

в известные продукты 4а-е. В снектрвх ЯЫР '0 наблюдается

интересная закономерность: па мере накопления алектроноакцепторных

ваместитвлей у центрального матилекового углерода происходит сдвиг

сигнала 00 и ООО группировок в сильное поле. Вероятно, вто

связано о тем обстоятельствам, что дезакранирование этих

углэродов по а-оотову компенсируется чс-вкранираванием от ооседних

атомов кислорода, причем при общем уменьшении влектронной

плотности вкранирование в целом возрастает, т.к. известно,что

я-алектроны экранируют лучше о-алектрошв.

Следует отштить, что 2а,0,г,д могут существовать квк в

котонной, так и в енольной форме. Ранее было показано, что 2а в

зависимости от типа растворителя и температуры содерканиа енола

1

ооотввляет 12-23*. По данным 'Н и 0-спактров, процент енола в 20 составляет 5.6* (СШ13,комнатная температура). Соединения 2г и 2д полностью енолизованц.

2.Реакции нитродикарбонильных соединений

Основной реакцией нитродикарбонильных соединений 2а-е

является реакция дезацилирования до нитромонокарбонильных

соединений (ШКО) 4в-е, протекащая под действием спиртов ( Е1;0Н,

МеОН ) в присутствии каталитических количеств сильных кислот -

ЕШН.Н^ЭО, СНаСОСЯ1»^,--—=-» И1ВяСНЛОа

г 4

1и304, Ш104, ВР30Ег2 для всох соединений 2а-е ( метод А) о весьма высокими выходами(90-95%), а также под действием щелочей, аминов

для соединений без а-водородаого атома: 2в,2е (метод В).

Таблица 2. Получение нитрокарбонильных соединений 4а~е

Я2 Выход, Т.кип./и0

Л И1 Метод % ?Т?гоь/°0)

4а С00Е1 н А 80-97 105-7/25

46 СООН« н А 80-97 99-100/25

4в С00Е1 сн„ А,В 80-96 100-5/10

4г СН н А 70-86 55/2

4Д СНдСО н А БО (45.6)

4о СООЕ1 N0, А,В 97 £8-70/2

Другая реакция - отщепление уксусной кислоты от 1а с образованием этоксикарбонилнитрилоксида будет обсуццвться в главе 4*

3.Синтез г-перфторалкилацегоуксусных ефиров и фторямижжислот

на их основе

Пооле обнаружения у фтораминокислот бактериостатической активности ( по типу субстрат-самоубийца) было выполнено много работ по синтезу соединений этого класса. и изучению их фармакологических свойств, однако метода синтеза фтораминокислот не всегда были аффективны, в связи с чем представлялось целесообразным опробовать для их получения схему, состоящую из стадий нитрования 2-фторалкилацетоуксусных афяров, последующего дезацилирования и восстановления нитроэфиров в соответствующие аминокислоты. С этой целью был предпринят синтез 2-перфторалкилацетоуксусных эфиров.

Иаввстно, что классический способ синтеза 2-аамащэшшх ацатоуксусшх вфгров - алкилированием соответствущим алкилгало-генкдоы - для полу ч шшя 2-трмфторметилвцетоуксусных афиров неприменим, т.к. ' оти соединения претерпевают реакцию дегидрофторирования и другие деструктивные процессы в основной среда. Ранее для получения 2-трифторметилацетоуксусного вфира был попользован метод, основанный на реакции енол ацетата ацотоуксусного бфира 5 о трифтомотилышми радикалами, генерируемых анодным окислением трифторуксуоной кислоты 6а на платиновом анода.

В нашей работе мы изучили процессы синтеза 2-перфторалкил-ацетоуксусных вфиров из 'енолацетата 5 и пер1ггоралкилышх радикалов, гананрируемш анодным окислением пер1<торкарОоновых кислот 6а-п

1.Р1-анод,-ё ¡г соо"-► в_.

£в-Г 2 -002 Р

Кр^р

снв-с-сн-сосес-ОСОСНд Б

СНа-С-СИКр-СС0Е1|—»СНа-СО-СИЯрСООСаНв

ОСОСНп

СН„-С«СН-С00Н1.

25-3036 7а-г

Ойр Эа-г 2-5%

Я-!» СР3(78,9а)1(ГО,90)',С^(7в,9в)10дРд<7г,9г)

Помимо 7в~г, в реакционной массе были зафиксированы продукты замещения ацетильной группы в енолацатате 9, а также (методом 1роматомасо-спектрометрии) енолацетат трифторметилацетоуксусного эфира, продукты дегидрофторирования, продукты димэризации

перфторвлкильных радикалов В, еще насколько соединений, однако ввиду их малого содержания (менее 1-2%) они препаративно но выделялись и спектрально но охврактеризовывались.

При проведении синтеза в вцетонитрилэ наблюдалось постепенное снижение выходов 7 по мэре роста длины пэрфторалкильного радикала. Выхода составляли: 31%, 19», 9% для Та, 76, Тв соответственно, а случае С^РдСООН продукт 7г не был зафиксирован, наблюдалось только образование перфтороктана.

При проведении реакции электрохимического синтеза в ацетоне обнаружилась противоположная тенденция изменения выходов: по мере роота длины пэрфторалкильного хвоста выходы постепенно увеличивались (15%, 22%, 25% для 7а,7б,7в соответственно) и 7г был получен о выходом 27%.

Строение соединений 7 и 9 было подтверждено . 'н, масс-спектрами.

При проведении нитрования 7а в стандартных условиях- был получен 2-трифтормэтил-2-нитровцэтоуксусный эфир 2х, хотя реакция шла четыре часа при 30°0 ( вместо часа при нуле) и выход ооотавил всего 31* . Остальные 2-перфторалкилацвтоуксусннв вфиры 76гг не реагировали при комнатной температуре, а при нагреве происходили сложные деструктивные процессы. Вероятно, такое поведение высших гомологов объясняется тем, что о увеличением длины перфторалкильного хвоста одновременно снижаются процент енола (от 2,8% а 7а до практически нуля в 7б-г ), его способность к принятию нитроний- катиона по стэрическим и электронным причинам, а главное, резко падает коэффициент екстрвкции в слой серной кислоты при нитровании ( первая стадия в механизме нитрования ).

Гидролитическим расдешюшем 2ж получен 4х - перспэктивннй

продовствешшк для синтеза а-трифгормагал-а-амшюкислот. Гидрирование 4и привело к вгаловому вфиру 3,3,3-трифторалатша 10. Гидролиз до аминокислоты 11 бил осуществлен кипячением в смеси соляной и муравьиной кислот за 28 часов.

КО СН(СР )-СООСаНв-► МНаСН(СР )-СООСаНа—» ШаСИ(СР )-сосн

а в а а

4п а 10 С» 11

Отроение соединений 2а,4в подтверждено по совокупности 1Н,130, спектров, строение 10- 1Н,1ЭГ -спектрами и

превращением в описаний ранее гидрохлорид трифтораланина 11 (т. пл. 210°0).

4. Синтез изоксазолов и изоксааолинов из 2-нитроацетоуксус-

ного офнра

Другим полезным применением 2-штроацетоуксусного ефгра (НАУЭ) 2а является синтез изоксазолов и изоксазолинов полупродуктов синтеза 7-гидрокси-а-вминокислот. Ранее было описано превращение НАУЭ в био(втоксшшрбонил)фуроксан 3. Необычно мягкие условия втой реакции (АсОН, 1ч, 20°0) и доотупность 2а благодаря нашей работе побудили нас исследовать возможность использования НАУЭ как нового синтетического эквивалента атоксикарбонил-нитрилокоида (ЭКНО).

При проведении реакции разложения НАУЭ в присутствии алкенов 12а-ж или вшшнов 1Эа-в били получены соответствующие изоксааолины 14о * и изоксазолы 15а-в.

В случае реакции с алкенами, содержащими влектроноакцвпторные заместители, обычно наблюдаются весьма высокие выходы, тогда как

ЛсОН.ЛОоО СНг,СаСШ!0оС00Е t-

3 ¿ «2S04

l3'

'2'

E

113равеи OgHg для 1-la-g и 15a-a; u II дня 14a.

для реакции с алкеишш, содержащими олектронодонорше зама отите ли, требуются более значительные количества, катализаторов и/или большая продолжительность реакции, а выхода продуктов значительно меньше. Так, выход 14е составляет только 302, а для получения 14а необходимо использовать модифицированнную методику, включвицую получение натриевой соли НДУЭ. Такие влквш, как трет-ОутилвинилошЙ &фир, 2-метоксшгропбн, вишшацвтвт, вообще не вступают в реакцию и осмоляются в втих условиях. Ряд алкенов (циклогексвн,этиловый эфир р,р-дюлетилакриловой кислоты, три- и тетрахлорэтилен, диацетат бутиндиола) не образуют адцуктов, хотя и устойчивы в условиях реакции иа-за известной низкой активности в реакциях 1,3-дилолярного циклоприсовдинания.

Следует отметить, что реакция с алканвми рагиоспацифична и образуются только б-замещещше изоксааолшш, тогда как реакция с перфтор-2,Ь,а~'гриокаанан-1 -илацетиланом 13в ведет к образованию смеси 4- и ñ-замещенных изоксазолов ( в соотношении 10:1, соответственно, по данным хроматомасс-сиактрометрии).

Строение получошшх соединений было подтнэрадено соьокуи-

-141

ностыо данных ЯМР Н и О-спектроокопии.

Таблица 3. Выхода продуктов циклоприсоединения* * 14а-х,15а-в

В1 В» Ооотно шение алкен Продолжительность/! Мол.% НавО«, Т.кш./°0 (р/Торр) 1Т.ПЛ/°01 Выход %

низ-1" от НАУЭ

14а сян»оос- Н 1.1 3 30 100(0.1) 91

146 N0- Н 1.1 3 16 80(0.1) 85

14в с,н,оос- СН„ 1.05 3 30 110(0.1) 63

14г СНаСООСНа Н 1.2 а 45 100(0.05) 70

14д ВгСНя- Н 1.3 8 30 152-54°0) 85

14е СНэ(СН,)а Н 2.0 72 45 80(0.07) 18

14ж СВН,- Н [108-9и0) 12

1Ба Н Н 3 8 30 45-8(0.5) 70

160 СН„ООС- СНдООС 1.1 3 30 120(0.5) 82

1Бв Н СР„(ОСУя-СР, )аОСРа 1.5 48 30 110(0.5) 45" >

*1Г,равен О Н для 14а-е и 15а-в; и Н для 14ж.

**Выход определен по данным хроматомасо-опектрометрии.

Следует отметать,что попытки проведения реакции разложения в толуоле в присутствии толуолсулъфокислоты были безуспешны: после часа кипячения не наблюдалось расходования 2а ( контроль спетрофотометрически).

В связи о тем, что реакция генерации ЭКНО из 2а протекает только при кислотном катализе, электронообогащенные влкены осмоляются в реакционной массе, однако условия, требующиеся для генерирования ЭКНО из Н&УЭ, намного мягче тех,что необходимы при кислоткс-катализируемом генерировании ЭКНО из других предшественников.В противоположность методу синтеза изоксазолов в

щелочных условиях,где реакция с влектротодефпцнтшми алкенами проходит о низкими выходами, предлагаемый нами иетод позволяет болев эффективно синтезировать изокоазолы о электронопкцеп-торными заместителями.

Мозаю видеть, однако,что в данном случае штроацэтоуноусшй эфир выступает как синтетический вквинвлонт татрауксусного ефира (ПУЭ). Представляло ¡штерео развить далее хаыаю 1£УЭ и евооти в гатароцшишзацнв но только питрометшшгавув, но и карбонильную группу НУЭ.

Б. Синтез 3-ннтропирид-2-опов (111)

Недавно било показано, что из 3-т1трапирпд-2-анов ( получаемых на основа нитроацотамида ) могут бить получены соответствующий вмииапириданы, один из которых запатентован как Еысакобффектавянй кардиотошш, а другие послукиля полупродуктами в синтезе препаратов, обладающих шсокой активностью против вируса иммунодефицита.

Дальнейшие исследования сдерживались низкой доступность»

нитроацетамида, поэтому в нашей работе методика получения

нитроацетамида была усовершенствована. Вместо нагревания омаси

нитроуксусного эфира и спиртового раствора аммиака в автоклаве в

новой методике нитроуксусный эфир растворяется в водном аммиаке, и

через три дня аммонниевая соль 16а извлекается простым упариванием

раотвора. Для извлечения свободного нитроацетамида аммониевую соль

растворяют в воде, раствор нейтрализуют НО},, упаривают и

f ■

экстрагируют нитроацетамид 16а из смеси с хлоридом аммония горячим ацетоном или спиртом. Таким se способом из 2-штропронисшвого эфира бнл получен амид 2-нитропропионовой кислоты 166.

-1633% водный Л НО ОШМР Ьи_х.л м «Ц ' ЯО ®Г-<Г -» НО «шмг

- >™ =к^яТра V ' ^

Ревкция шггроацетаьшда о вцетллацетоном 17а приводит к пиридону 18а с выходом 43%. В реакции 16а о 1,1,1 -трифторацетилацетопом и 2-форшшгантаноном возможно образование двух изомерных пиридонов, однако только по одному ив возможных изомеров было зафиксировано в продуктах реакций.

ЮСН,^ + ОНдОООНдК® --—►

16в 17а,О

Н

R= СНз 17a,18a;R= 0?э 170,186. 1 18а,б

-.-с Д-™-—•

16а — Н

17в 18в

В то же время такие дикетоны, как банзоилацетон и теноилтри-фторацетон не ревгировали о нитровцэтамидом во всех исследованых условиях. Оледует отметить,что нитроацетамид, по сравнению с рядом других близких ооеданений (цианацэтамид, циантиоацетамид, амид малоновой кислоты) наименее активный. Это очень наглядно видно из сопоставления реакций нктроацетгидразида 19 и цианацетгидразида. Известно, что последний реагирует о дикетонами давая 1-амкно-З-циан-пиридош. Нами уствнозлено, что в реакции нитроацетгидразида 19 с ацетоукоусным эфиром образуются только соответствующие гядразоны 200, а при реакции с ацетилацетоном промежуточно образующийся гидразон 20в претерпевает циклизацию в

1-нитровцетил-2,Б-диыетилотразол 21. \

У=С СОШИЙ^

<4 + 4 -► СНз-О-СНз-ООЕ

У=0 ^ М-№{-С0С1^Ы02

СНЭ 20а,б

18а,г 19 СНз-18а,20а[К= 0Е*-18г,20б.

Таким образом, нуклвофильность цианметиленового аниона в цианацетгидрвзиде больше, чем нуклвофильность свободной аминогруппы, а в нитроацетамиде нуклвофильность питрометиленового аниона.меньше, чем свободной аминогруппы, что и объясняет разичную реакционную споообнооть этих соединений и наглядно показывает пониженную активность нитроацэтаыида.

При каталитическом вооотановлении нитропиридона 18а ( 2%?й/'0) получен соответствующий аминопиридон 22.

СНз ОНз

2ЖР<1/0,ВМР уЛ^ЙН^

н •5 н

18а 22

Изучение свойств аминогруппы в втом соединении показало, что она достаточно активная: о фенилизотиоцианатом получается СН3 СНд

гГм^™2 РЫГ-О-З

22 23

са-шрь

соотватсгвущая 'гиомочевина 23, а при реакции о ароматическими альдегидами с высокими выходами образуются основания Шюффа 24п-д.

СНд

Ал

га1з Н

АгОШ

ОИ3

>Х-Н»СНАГ

Лк^о

НаВН,

СНд

Н ОНд II

22 24а-д 25о-д

Аг=РЬ ( 24а, 25а); 3,4-(ИеО)2Р11 ( 240, 250)» 2,4-01^ ( 24в,

25в)5 4-И02РЬ С 24г, 25г)| пирид-3-ил ( 24д, 25д)5

Гидрированием последних борогидридом натрия в димэтилформамиде получены соответствующие аминоматшгаш 25п-д, предстввляюцио собой весьма близкие структурные аналоги описашшх онтиспидовнх препаратов.

О целью изучения альтернативного пути синтеза широпиридонов (состоящего из стадий присоединения 1штрокарбонш!Ького соединения к а, р-нэнасытцешому котону и окисления образущогосл дкпцфошрвдоаа ) была изучена реакция шпроацотвьтада -16а о левоглйкоззношм 26. В качестве едашствешого продукта был зафиксирован трицикл 27а ( Н=Н, выход 62й ).

Нбегоч 6 тете/

ньелпег | I

ЕЦН

4 16 -2-/ НЗа^О-"/ 1

Ыо0н,20-40 0,2-24 ч. 4

I7

н чЦб)

НЗе

Нбехоч НВепОс/

7

о2ыч1ш и

(7Б)-27в,0

(7й)-2Вб

Аналогично из нитропропиоамида 166 и левоглшозенопа 2в Сила получена смесь двух стереоизомеров 276 и 206 с выходом 69* (Н=СН3, соотношение 4:3, разделялись кристаллизацией).

Отнесение изомеров осуществлено по данным ядерного эффекта Оверхаузера(N0E).

ВЫВОДИ:

1 .Разработан общий способ синтеза 2-1штро-1,3-дикэрбонильных соединений нитрованием дикарбонилышх соединений в двухфазной системе серно-азотнвп смесь - хлороргвначеский растворитель при -10-+10°0 о выходами от умеренных (3056) до почти количественных. Применение мекфазных условий позволяет избежать побочного образования соединений фуроксвнового ряда .и упростить выделение продуктов.

2.Показано, что расщепление нитродикарбонилышх соединений под действием воды, спиртов о кислотным катализом или щелочей является удобным методом синтеза нитромонокарбонильных соединений.

3.Разработаны эффективные селективные способы синтеза нитроуксусного и динитроуксусного эфиров ( ввкных полупродуктов в синтезе лекарственных препаратов и взрывчатых веществ) нитрованием ацетоуксусного эфира.

4.Показано, что реакция енолацетата ацетоуксусного офира о перфторалкильными радикалами, генерируемыми анодным окислением перфторкврбоновых кислот, может служить путем синтеза 2-перфггоралкилацетоуксусных вфиров.

Б.На основе реакций электрохимического иерфторалкилировшшя енолацетата ацетоуксусного эфира и мажфазного нитрования осуществлена новая схема синтеза бактериостатического препарата - трифтораланина.

6.Путем кислотно-катализируемой реакции разложении 2~1штровцетоукоугаюго ефира отработан кислотный способ генерации этоксикарбошшштрилоксида, присоединение которого о высокими Еыходами к алк&нам и алкшшм использовано в синтезе иноксазолов п изоксазолинов - полупродуктов синтеза 7-окси-а-аминокислот.

7.0 помощью реакций конденсации штроацетамида с p-дикарбонилышми соединениями и последующего гидрирования образующихся З-нитроинрид-2-анов разработан удобный путь к структурным аналогам соединений, обладающих . активностью против вируса иммунодефицита. Реакция ' штроацэтпкида, а тамга нитропропиоамида с левоглигазеиокам приводит к трпцикличесюта продуктом, содержащим фрагмент гидрированного пиридинового цикла.

Основное содержание дисортацш опубликовано в следующие работах:

1.V.P.Sialyl, V.A. Grlndberg, М.Л. Kurykin, H.D. Kagramanov,. H.S.Geiman, V.V.Seinenov // J.Pluor.Ohem., v.68, p.228 (1992)

2.A.L.lallditer, V.P.Klelyl, V.V.Semenov // Kerid. Comm., p.20 (1993)

3.В.П.Кислый, А.Л.Лайхтер, Б.И.Уграк, В.В.Семенов // Изв. All ,свр. .ТИМ., (1>,с. 76 (1994)

4.Б.П.Кислый, Л.ЛЛайхтер, Б.И.Уграк, В.В.Семенов // Изв. АН ,сор. хим., (1),0. 103 (1994).

5.A.V-Samat, A.L.lalkheter, V.P.Klslyl,.B.I.Ugrak, V.V.Semenov // Mend. Comm.,p.134 (1994)

6.А.В.Оамот, В.П.Кислый, Д.Н.Резников, Н.В.Чернышево, Б.И.Уграк, В.В.Семенов // Иза. АН, сор. хим., в печати.

/fad—